CN106831550A - 一种光学活性二（杂）芳基甲醇及其不对称合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学活性二(杂)芳基甲醇的不对称合成方法。该方法以单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物为催化剂，甲酸钠、或者甲酸/三乙胺、或者异丙醇为氢源，首次实现了对二(杂)芳基甲酮的不对称转移氢化反应，得到光学活性二(杂)芳基甲醇。该方法反应条件温和，操作简便，原料易得、底物适用范围广、对映选择性高，在合成抗组胺手性药物苯海拉明、甲苯海明、卡比沙明、贝他斯汀等方面具有重要的应用前景。

Description

一种光学活性二(杂)芳基甲醇及其不对称合成方法
技术领域
本发明属于不对称催化技术领域，具体涉及一种光学活性二(杂)芳基甲醇的催化不对称合成方法。
背景技术
光学活性二(杂)芳基甲醇是许多天然产物、药物、农药、生物活性物质、手性配体的合成中间体。比如抗组胺药物苯海拉明、甲苯海明、卡比沙明、贝他斯汀等(Chem.Rev.2006,106,2734-2793；Pharmacologist 1959,1,60-78)。目前合成光学活性二(杂)芳基甲醇的方法可以分为三大类:(1)芳香有机金属试剂与杂芳香醛的不对称1,2-加成反应(J.Am.Chem.Soc.2009,131,12483-12493)；(2)生物催化的二(杂)芳基甲酮的不对称还原(Org.Lett.2007,9,335–338)；(3)化学催化的二(杂)芳基甲酮的不对称还原。其中研究较多的四化学催化的不对称还原反应，主要包括：手性噁唑硼烷催化的硼氢化化反应(Tetrahedron Lett.,1996,37,5675-5678)；铜催化的不对称硅氢化反应(Org.Lett.2008,10,4187-4190；Chem.Eur.J.2012,18,7486-7492)；手性双膦双胺钌络合物A(Org.Lett.,2003,5,5039-5042)或B(J.Org.Chem.2012,77,612-616),或者手性双膦C的铑络合物(Org.Lett.,2015,17,4144-4147)催化的不对称氢化反应。在目前报道的光学活性二(杂)芳基甲醇不对称合成方法中，不对称氢化最具有工业应用前景，但是价格昂贵、对氧气和水敏感的手性膦配体的使用限制了这些方法的应用开发。开发操作简单、经济、反应条件温和的不对称合成新方法具有重要的价值。不对称转移氢化具有操作简单，不需要氢气和高压设备等优势，在手性醇的不对称合成中越来越受到重视。手性二胺配体比手性膦配体稳定、合成简单、价格相对便宜，在不对称转移氢化反应中受到广泛欢迎。但是到目前为止，关于光学活性二(杂)芳基甲醇的不对称转移氢化合成鲜有报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种光学活性二(杂)芳基甲醇的制备方法，本发明提供的合成方法是在无溶剂或一定的溶剂下，在氢源，手性催化剂的作用下，通过对二(杂)芳基甲酮(I)进行不对称转移氢化反应，得到光学活性二(杂)芳基甲醇(II)。
其中，Ar1选自以下基团：Ar2选自以下基团：
R1、R2是氢、C1-C10烷基、C1-C10烷基氧基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基；
进一步优选Ar1为Ar2为
R1、R2是氢、C1-C2烷基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基；
上面给出的化合物I或II的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴、碘；
烷基：指直链或支链烷基；
卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代；
本发明提供的不对称合成方法中所涉及的手性催化剂为单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物，具体为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式III、式IV所示，
所述结构通式III和IV中，M为Ru、Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一种；
R’为H、CH3或i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子中的任意一种；
Y为C、O。
本发明提供的不对称合成方法中所涉及的氢源为任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸钠、异丙醇、氢气、汉斯酯以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物。
本发明提供的不对称合成方法中所涉及的溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺，以及一种或多种上述有机溶剂任意比例的混合物。
本发明涉及一种光学活性二(杂)芳基甲醇的催化不对称合成新方法。本发明与现有技术相比具有如下优点：所用手性二胺配体稳定、合成简单、价格相对便宜、市场上可以买到；实验操作方便、安全、反应条件温和等。利用本发明提供的方法所得到的手性产物，是重要的医药或手性配体的中间体，因而本方法具有重要的工业应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明中所用手性催化剂通用制备方法：将手性二胺配体与钌、铑、铱的金属前体溶解在二氯甲烷中，以三乙胺为碱，室温下反应30分钟，浓缩处理后得到固体(用该方法得到催化剂A-G)；该固体与等摩尔当量的三氟甲磺酸银或者四氟硼酸银或者六氟磷酸银通过离子交换得到相应的催化剂(如H)。手性催化剂的制备参见王天利，手性二胺金属络合物催化喹啉衍生物的不对称氢化反应研究，博士毕业论文，2011。
本发明合成的代表性催化剂(编号为A-I，其中催化剂I从TCI直接购买)的结构如下所示：
实施例1：催化剂A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol编号为A-I的催化剂分别加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用核磁共振1HNMR测定反应转化率，HPLC测定产物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值，结果如表1所示。HPLC分离条件：手性柱大赛璐AD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：254纳米，柱温：30摄氏度，t1＝13.70分钟，t2＝17.26分钟；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.38(s,3H,CH3),5.22(s,1H),6.01(s,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.28(m,5H),7.65(d t,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.63-8.86(m,1H),ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.5,72.8,121.2,122.3,126.2,127.9,128.1,130.9,136.3,136.8,140.7,147.8,160.9ppm；
表1催化剂A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
实施例2：不同溶剂中(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂A加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升溶剂，50℃反应24小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用核磁共振1H NMR测定反应转化率，HPLC测定产物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值，结果如表2所示。
表2催化剂A-I催化(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
实施例3：以甲酸/三乙胺为氢源(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂A分别加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲酮，1毫升甲酸/三乙胺(摩尔比1.1/1)，密封试管，用氮气置换3次气体，50℃反应24小时。反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用核磁共振1HNMR测得反应转化率为63％，HPLC测定产物(2-甲基苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为93％。
实施例4：(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂I加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体36.6毫克，产率92％，HPLC测定产物(2-甲基苯基)(3-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为89％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：220纳米，柱温：30摄氏度，t1＝16.3分钟，t2＝20.0分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.62(s,3H),3.89(s,1H),6.04(s,1H),7.18(t,1H),7.24-7.30(m,3H),7.52(t,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),8.41(dd,J1＝1.2Hz,J2＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.4,71.0,123.5,126.3,126.4,127.9,130.7,134.8,135.2,138.7,140.7,148.3,148.5ppm；
实施例5：(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂I加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体45.8毫克，产率92％，HPLC测定产物(2-甲基苯基)(2-喹啉基)甲醇的对映体过量ee值为96％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：254纳米，柱温：30摄氏度，t1＝9.4分钟，t2＝14.6分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.44(s,3H,CH3),5.98(s,1H),6.13(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.19-7.25(m,4H),7.59-7.63(m,1H),7.79-7.87(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.5,73.1,126.2,126.6,126.7,127.4,127.6,128.0,128.7,128.8,129.9,131.0,136.6,137.0,140.3,146.0,160.7ppm.
实施例6：(2-溴苯基)(1-异喹啉基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂I加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-溴苯基)(1-异喹啉基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体58.4毫克，产率93％，HPLC测定产物(2-溴苯基)(1-异喹啉基)甲醇的对映体过量ee值为97％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：254纳米，柱温：30摄氏度，t1＝11.3分钟，t2＝33.5分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.35(s,1H),6.84(m,1H),6.87(s,1H),7.08-7.15(m,2H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.70(m,3H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),8.60(d,J＝6.0Hz,1H)ppm；13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝71.2,121.3,124.3,124.7,125.2,127.4,127.8,128.0,129.4,129.5,130.5,133.2,136.5,139.8,142.3,158.7ppm；
实施例7：(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂I加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体46.5毫克，产率86％，HPLC测定产物(2-氯苯基)(2-喹喔啉基)甲醇的对映体过量ee值为72％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：254纳米，柱温：30摄氏度，t1＝9.9分钟，t2＝13.7分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.39(d,J＝3.6Hz,1H),6.59(d,J＝4.4Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),7.43-7.49(m,2H),7.80-7.88(m,2H),8.15-8.19(m,2H),8.85(s,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝7.03,127.5,128.8,129.1,129.3,129.6,129.9,130.0,130.6,132.9,138.9,140.4,142.1,144.1,154.8ppm；
实施例8：(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂H加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol(4-氯苯基)(2-吡啶基) 甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升MeOH/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体39.5毫克，产率90％，HPLC测定产物(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲醇的对映体过量ee值为66％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐AD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：220纳米，柱温：30摄氏度，t1＝9.3分钟，t2＝11.6分钟；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.76(s,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(t,1H),7.33-7.37(q,4H),7.68(dt,J1＝8.0Hz,J2＝1.6Hz,1H),8.60(d,J＝4.4Hz,1H),ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝74.2,121.2,122.6,128.4(*2),128.7(*2),133.6,136.9,141.7,147.9,160.3ppm；
实施例9：邻甲基二苯甲醇的不对称合成
将0.01mmol催化剂I加到10毫升的Schlenk试管中，加入0.2mmol 2-甲基二苯甲酮，2mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入1毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，分离纯化得白色固体38.0毫克，产率96％，HPLC测定产物邻甲基二苯甲醇的对映体过量ee值为95％。HPLC分离条件：手性柱大赛璐OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝97:3(体积比)，流速：1.0毫升/分钟，波长：254纳米，柱温：30摄氏度，t1＝21.3分钟，t2＝23.0分钟；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.15(d,J＝2.8Hz,1H),2.29(s,3H),6.06(d,J＝3.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(dd,J1＝1.6Hz,J2＝1.6Hz,1H),7.28-7.33(m,3H),7.37(d,J＝1.6Hz,4H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H)ppm；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.4,73.4,126.1,126.2,127.1(*2),127.5,127.6,128.5(*2),130.5,135.4,141.4,142.8ppm；
实施例10：(R)-邻甲苯海拉明的不对称合成
步骤1：将0.25mmol催化剂I加到50毫升的单口烧瓶中，加入5.0mmol 2-甲基二苯甲酮，50mmol甲酸钠，密封试管，用氮气置换3次气体，用注射器加入25毫升DMSO/H2O(1:1)混合溶剂，50℃反应24小时。反应结束后加入乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干柱层析纯化得到产物邻甲基二苯甲醇0.89g，产率90％，HPLC测定产物邻甲基二苯甲醇的对映体过量ee值为95％。
步骤2：将步骤1中得到的邻甲基二苯甲醇(0.89g,4.49mmol),与2-氯-N,N-二甲基-乙酰胺(1.2当量)和氢化钠(2.0当量)的混合物加入到100毫升的单口烧瓶中，室温反应4小时，柱层析纯化得到(R)-N，N-二甲基-2-(苯基(邻甲苯基)甲氧基)乙酰胺1.17g，产率90％。
步骤3：将步骤2中得到的(R)-N，N-二甲基-2-(苯基(邻甲苯基)甲氧基)乙酰胺(1.17g,4.13mmol)加入到盛有50毫升四氢呋喃的100毫升的单口烧瓶中，之后，在0℃下加入依次加入I2(1.2当量)和NaBH4(2.3当量)加热回流4小时，之后用稀盐酸调节pH至中性，分离水相与有机相，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，减压干燥，柱层析纯化得到白色固体(R)-奥芬那君1.06g，产率96％，ee值95％。(R)-Orphenadrine(1):1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.24(s,3H),2.66(s,6H),3.05-3.07(m,2H),3.80-3.83(m,2H),5.52(s,1H),7.13-7.15(m,1H),7.19-7.33(m,7H),7.44-7.45(m,1H)ppm.13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝19.54,52.23,52.51,53.54,63.69,64.50,81.66,126.14,126.67,127.53,127.69,127.73,128.44,130.74,135.67,139.26,140.54ppm.IR(thin film):νmax(cm–1)＝3025,2949,2369,2273,1461,1171,1117,1087,1023,757,701.MS(ESI):270.4[M+H]+.[α]D 20＝–15.3(c＝1.0in CH3OH)；Literature data:[α]D 25＝+12.5°(c＝0.54in CH3OH).

Claims (8)

1.一种光学活性二(杂)芳基甲醇，其特征在于，化合物结构式为：
所述的Ar1选自Ar2选自
R1、R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基或氰基中的任意一种；
上面给出的化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴、碘；
烷基：指直链或支链烷基；
卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代。
2.制备权利要求1所述的光学活性二(杂)芳基甲醇，其特征在于，合成工艺为：
具体步骤是在无溶剂或一定的溶剂条件下，在氢源，手性催化剂的催化作用下，对二(杂)芳基甲酮(I)进行不对称转移氢化反应，得到具有光学活性的二(杂)芳基甲醇(II)；
所述的Ar1选自
R1、R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基或氰基中的任意一种；
上面给出的化合物I或II的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素：指氟、氯、溴、碘；
烷基：指直链或支链烷基；
卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代。
3.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的Ar1选自Ar2选自
R1、R2是氢、C1-C3烷基、C1-C3烷基氧基、三氟甲基、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基或氰基中的任意一种。
4.权利要求2所述的方法，其特征在于，所述手性催化剂为单磺酰手性二胺与金属钌、铑或铱的配合物。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于，所述手性催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或铱的配合物，其结构通式如式III或式IV所示，
所述结构通式III和IV中，M为Ru、Rh或Ir。
6.权利要求5所述的方法，其特征在于，
所述的Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基中的任意一种；
R’为H、CH3或i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子；
Y为C、O。
7.权利要求2所述的方法，其特征在于，所用氢源为任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、甲酸钠、异丙醇、氢气或汉斯酯中的两种或多种任意比例的混合物。
8.权利要求2所述的方法，其特征在于，所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二氧六环，二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种以任意比例的混合物。
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