CN105017189B - 一种稠合环酮类化合物的合成方法 - Google Patents
一种稠合环酮类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种下式(III)所示稠合环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、催化助剂和复合活化剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50‑80℃下反应2‑3小时，然后加入碱，继续反应3‑5小时，从而得到所述(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基；X为卤素。该方法通过选择特定的催化剂、催化助剂、复合活化剂、碱和溶剂等的种类和组分，以及选择合适的碱加入时机，而使得彼此之间发挥了独特的协同作用，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠合环类化合物的合成方法，更特别地涉及一种稠合环酮类化合物的合成方法，属于有机中间体合成领域。
背景技术
稠合环酮类化合物在有机合成，尤其是药物中间体合成技术领域具有重要的作用和用途，由于其中包含了稠合环，以及易于发生进一步反应的羰基，因此是常常用来构建合成药物、天然产物以及材料分子的常用结构片段。也正是由于该类结构化合物的重要潜力，因此，开发稠合环酮类化合物的的新型高效合成方法已日渐成为科学研究的关键问题。
但另一个方面，在现代合成化学技术中，直接构筑C-O键是有机合成领域极具挑战性的课题，这是由于有机分子中C-H键的低氧化态、化学选择性以及区域选择性难于控制，从而难以直接形成C-O键。
近年来，在有机催化化学中，涉及稠合环酮类化合物的C-O键的构筑工艺已经取得了长足的进步和发展，现有技术中也报道了多种合成方法，例如：
Safdar Hayat等(“An improved method for the synthesis of g-lactonesusing sodium bromate and sodium hydrogen sulfite”,Tetrahedron Letters,2001,42,1647-1649)报道了一种以溴酸钠和亚硫酸氢钠为催化剂、乙酸乙酯为溶剂的由邻烷基苯甲酸制备环化产物的方法，其反应式如下：
Ji Min Lee等(“Pt-Catalyzed sp3C–H bond activation of o-alkylsubstituted aromatic carboxylic acid derivatives for the formation of aryllactones”,Tetrahedron Letters,2006,47,1375-1379)公开了一种采用钯或铂催化剂，以邻烷基芳香羧酸为原料来构建芳基环内酯的方法，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中公开了一些合成稠合环酮类化合物的方法，但对于其新型的合成方法，仍存在继续研究的必要，这也是该领域中的研究热点和重点之一，也正是本发明得以完成的动力所在和基础所倚。
发明内容
为了开发新的合成稠合环酮类化合物的方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示稠合环酮类化合物的合成方法
所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、催化助剂和复合活化剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50-80℃下反应2-3小时，然后加入碱，继续保温反应3-5小时，从而得到所述(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)中的任何一种，最优选为三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)。
在本发明的所述合成方法中，所述催化助剂为二甲基二硒醚或二乙基二硒醚，优选为二乙基二硒醚。
在本发明的所述合成方法中，所述复合活化剂为N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与三氟化硼***的混合物，两者摩尔比为1:2-3。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为NaOH、KOH、碳酸钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、二异丙基乙醇胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基乙二胺等中的任何一种，最优选为二异丙基乙醇胺。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、苯、甲苯、聚乙二醇-200(PEG-200)中的任何一种的混合物，其中，1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与选自DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、苯、甲苯、聚乙二醇-200(PEG-200)中的任何一种的的体积比为1:8。
其中，最优选为体积比为1:8的1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二醇-200(PEG-200)的混合物。
所述溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可对其用量进行合适的选择，例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.07，例如可为1:0.04、1:0.05、1:0.06或1:0.07。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与复合活化剂的摩尔比为1:0.07-0.15，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述复合活化剂的两种组分的总摩尔用量的比为1:0.07-0.15，例如可为1:0.07、1:0.09、1:0.11、1:0.13或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5，例如可为1:1、1:1.2、1:1.4或1:1.5。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到所述式(III)化合物。
如上所述，本发明提供了一种稠合环酮类化合物的合成方法，该方法通过选择特定的催化剂、催化助剂、复合活化剂、碱和溶剂等的种类和组分，以及选择合适的碱加入时机，而使得彼此之间发挥了独特的协同作用，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温下，向适量体积比为1:8的1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二醇-200(PEG-200)的混合溶剂中，加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂Pd(TFA)2、10mmol催化助剂二乙基二硒醚和7mmol复合活化剂(为2mmol N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与5mmol三氟化硼***的混合物)，然后升温至50℃，并在该温度下反应3小时，再然后向反应体系中加入100mmol碱二异丙基乙醇胺，并在该温度下继续保温反应3小时；
反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上述式(III)化合物，产率为97.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.35(s,3H),6.02(m,2H),6.87(d,J＝15.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(dd,J＝7.6Hz,J＝0.9Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.67(td,3J＝7.5,J＝1.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.7Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):251.107。
实施例2
在室温下，向适量体积比为1:8的1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二醇-200(PEG-200)的混合溶剂中，加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂Pd(TFA)2、15mmol催化助剂二乙基二硒醚和12mmol复合活化剂(为4mmol N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与8mmol三氟化硼***的混合物)，然后升温至70℃，并在该温度下反应2小时，再然后向反应体系中加入120mmol碱二异丙基乙醇胺，并在该温度下继续保温反应4小时；
反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上述式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ5.95-6.17(m,2H)；6.88(d,J＝14.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.6Hz,2H),7.32-7.41(m,2H),7.48(dq,J＝7.7Hz,J＝0.9Hz,1H),7.54-7.63(m,1H),7.72(dt,J＝7.5Hz,J＝1.2Hz,1H),7.95(dt,J＝7.7Hz,J＝1.0Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):254.073。
实施例3
在室温下，向适量体积比为1:8的1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二醇-200(PEG-200)的混合溶剂中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂Pd(TFA)2、20mmol催化助剂二乙基二硒醚和15mmol复合活化剂(为3.75mmolN-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与11.25mmol三氟化硼***的混合物)，然后升温至80℃，并在该温度下反应2.5小时，再然后向反应体系中加入150mmol碱二异丙基乙醇胺，并在该温度下继续保温反应5小时；
反应完成后，趁热过滤，调节滤液的pH值为中性，然后用饱和碳酸氢钠水溶液充分洗涤2-3次，分离有机相，减压浓缩，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以体积比为1:3的正己烷和丙酮的混合溶剂作为洗脱液，从而得到上述式(III)化合物，产率为97.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.45(s,3H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.07(dd,J＝15.6Hz,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝15.6Hz,1H),7.17-7.41(m,6H),7.48(ddd,J＝7.9Hz,J＝1.5Hz,J＝0.8Hz,1H),7.69(dt,J＝1.6Hz,J＝0.8Hz,1H)。
HRMS(ESI)([M+H]+):250.099。
实施例4-15
实施例4-6：除分别将其中的催化剂替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到4-6。
实施例7-9：除分别将其中的催化剂替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到7-9。
实施例10-12：除分别将其中的催化剂替换为Pd(PPh3)4外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到10-12。
实施例13-15：除分别将其中的催化剂替换为PdCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到13-15。
结果见下表1：
表1
由此可见，并非所有的钯化合物都能显著的促进本发明的反应，其中三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)具有最好的催化效果，即便是与其高度类似的乙酸钯(Pd(OAc)2)，其产率也有着显著的降低，而其它钯化合物则降低更为明显。
实施例16-21
实施例16-18：除省略掉其中的催化助剂外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到16-18。
实施例19-21：除将其中的催化助剂由二乙基二硒醚替换为二甲基二硒醚外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到19-21。
结果见下表2：
表2
由此可见，当不存在催化助剂时，则产物产率有明显降低；而当使用二甲基二硒醚作为催化助剂时，产率虽然比不使用催化助剂时有所增大，但仍显著低于二乙基二硒醚时的效果，这证明二乙基二硒醚具有最佳的助催化协同作用。
实施例22-30
实施例22-24：除省略掉其中的复合活化剂外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到22-24。
实施例25-27：除将其中的复合活化剂由N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与三氟化硼***的混合物替换为原来两者总用量的单一组分N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到25-27。
实施例28-30：除将其中的复合活化剂由N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)与三氟化硼***的混合物替换为原来两者总用量的单一组分三氟化硼***外，其它操作均不变，从而分别重复实施了实施例1-3，顺次得到28-30。
结果见下表3：
表3
由此可见，当不存在复合活化剂时，则产物产率有明显降低。但令人惊讶的是，当仅仅使用N-氟代双苯磺酰胺或三氟化硼***作为单一组分活化剂时，其产率反而要进一步低于不使用任何复合活化剂时的产率，这证明只有两者同时使用，才能发挥协同作用，进而取得本发明的优异效果。
实施例31-40
除使用如下的碱外，其它操作均不变，从而分别按照实施例1-3的相同方式进行了实施例31-40，所使用的碱、对应关系和产物产率见下表4：
表4
由此可见，在所有的碱中，二异丙基乙醇胺具有最好的效果，其它碱均导致产率有一定程度甚至是显著的降低。
实施例41-45
除将其中的PEG-200替换为如下的溶剂组分外，其它操作均不变(即使用1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与如下溶剂组分的混合物作为溶剂)，从而分别按照实施例1-3的相同方式进行了实施例41-45，所使用的溶剂组分、对应关系和产物产率见下表5：
表5
由此可见，在本发明的所述合成方法中，当使用1-正丁基-2,3-二甲基咪唑四氟硼酸盐与聚乙二醇-200(PEG-200)的混合物作为溶剂时，能够取得最好的技术效果，而当将其中的PEG-200替换为其它溶剂组分时，都将导致产物产率有所降低。
实施例46-49
除在一开始就加入碱外(即在室温下加入所有的反应物料)，其它操作均不变，从而分别按照实施例1-3的相同方式进行了实施例46-49，结果发现最终产物的产率为84.7-86.5％。
由此可见，碱的加入时机非常重要，在反应一段时间后再加入碱，则能取得本发明的优异产率。
综合上述，本发明创造性地提出了一种稠合环酮类化合物的合成方法。该方法通过选择特定的催化剂、催化助剂、复合活化剂、碱和溶剂等的种类和组分，以及选择合适的碱加入时机，而使得彼此之间发挥了独特的协同作用，可以高产率得到目的产物，在有机合成领域尤其是中间体合成技术领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种下式(III)所示稠合环酮类化合物的合成方法，
所述方法包括：在溶剂中，于催化剂、催化助剂和复合活化剂存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物在50-80℃下反应2-3小时，然后加入碱，继续保温反应3-5小时，从而得到所述(III)化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素或C1-C6烷基；
X为Br；
所述催化剂为三氟乙酸钯；
所述催化助剂为二甲基二硒醚或二乙基二硒醚；
所述复合活化剂为N-氟代双苯磺酰胺与三氟化硼***的混合物，两者摩尔比为1:2-3；
所述碱为二异丙基乙醇胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化助剂为二乙基二硒醚。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.07。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与复合活化剂的摩尔比为1:0.07-0.15。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-1.5。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Inventor after: Liao Yongping Inventor after: Lin Yi Inventor before: Zhu Yong |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20170511 Address after: Xia Nan Road Jianggao District Private Baiyun District of Guangzhou City, Guangdong Province, No. 1 510450 Applicant after: Guangzhou PURE&MILD Cosmetics Co., Ltd. Address before: On the 415905 Changde city of Hunan province Hanshou County Tan Xiang Liu Jia Kawamura Taeko Temple Group Applicant before: Zhu Yong |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
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Granted publication date: 20170606 Termination date: 20200710 |
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