CN104356092B - 沃替西汀的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体而言涉及一种抗抑郁药物中间体沃替西汀的制备新方法，包括2,4‑二甲基苯硫酚与2‑卤素氯苯反应得到中间体2‑（2,4‑二甲基苯基硫基）氯苯，该中间体再与哌嗪反应得到沃替西汀。本发明中沃替西汀的总收率能够达到68%～75%,该工艺具有起始原料廉价易得，工艺简洁的优点，符合大生产要求。

Description

沃替西汀的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言涉及一种抗抑郁药物中间体沃替西汀的制备新方法。
背景技术
沃替西汀，英文名为Vortioxetine，CAS登录号：508233-74-7，是由美国武田制药公司与美国灵北制药公司共同开发的用于治疗重度抑郁症成人患者的药物，其化学结构式如下：
美国FDA于2013年9月批准Brintellix(Vortioxetine，沃替西汀)上市，此外，2013年12月27日，Brintellix(vortioxetine)在欧盟也获得了最终批准，在我国该药的进口注册申请氢溴酸沃赛汀片也于2014年6月递交到国家局药审中心。
全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司——决策资源公司(DecisionResources)曾发布报告预测，到2022年，抗抑郁新药Brintellix在美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本市场中将有望成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。
目前，报道沃替西汀合成方法的文献并不多，除了原研灵北制药在我国申请的一系列专利外，国内也有少数不同于原研专利的新的合成方法报道。
原研灵北制药申请的世界专利WO2003029232、WO2007144005、WO2010094285中报道的合成方法如下:
该路线中以2,4-二甲基苯硫酚、邻溴碘苯为起始原料合成出2-(2,4-二甲基苯基硫基)溴苯，然后再与单Boc保护的哌嗪发生Buchwald-Hartwig偶联反应，得到带有保护基的沃替西汀，该路线中使用到的邻溴碘苯价格昂贵，导致工艺成本偏高，另外，哌嗪基的保护和脱保护也增加了工艺路线的复杂程度，无形中也使研发的周期加长，同时一定程度上也增加了工艺的成本。
另外，灵北制药在中国申请的专利CN02819025中报道的另外一种合成路线如下：
该路线中在还原硝基的过程中，使用了铁粉做还原剂，会副产大量的铁泥，导致产品被包裹吸附，影响收率；此外，羰基的还原过程中，需要使用到毒性较大的硼烷，不利于车间大生产，因此，使得该路线不适合用于商业化生产中。
世界专利WO2007144005(路线2)和WO201302573(路线3)公开的合成方法是一种经过改进后的一锅法反应，该方法将三个起始原料直接加入同一催化反应体系中，直接反应得到沃替西汀。
这两条改进的路线与原研公司早期申请的的方法相比，由原来的两到三步反应减为一步反应，减少了后处理工序，同时也能大幅缩短反应周期，但是缺点也是显而易见的。一锅法反应中，由于苯环上有两个不同的卤素，除了与2,4-二甲基苯硫酚反应外，还同时会与哌嗪发生竞争反应，在合成出沃替西汀的同时，也产生了许多副反应杂质，这些杂质与沃替西汀的极性相近，难以纯化，使得最终产品的纯度难以达到药用要求，同时也会导致收率的大幅降低。另外，就是这两条路线中均需要使用到价格昂贵的碘代物，使得工艺成本较高，这些都制约了该路线在实际生产中的应用。
中国专利CN201410166305(路线4)与CN201410028213(路线5)报道的合成路线分别如下：
从报道的这两条研发思路来看，大致相同，均是以2，4-二甲基苯硫酚、2-卤素硝基苯为起始原料，经过缩合、还原、环合得到沃替西汀，该方法没有用到原研专利中价格昂贵的2-溴碘苯，因此成本较原研路线成本低，但是在硝基的还原步骤中要用到水合肼、铁粉、氯化亚锡或者氢气等还原剂，水合肼属于高能物质，使用过程中存在安全隐患；而以铁粉或者氯化亚锡为还原剂时，存在着后处理困难，产品吸附严重等缺陷，会严重影响产品收率；氢化反应需要在高压下进行，对设备要求较高，这些因素都不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种沃替西汀的制备新工艺，该工艺路线简短，不涉及到苛刻的反应条件及高毒原料的使用，同时成本也较原研灵北制药的工艺成本低，能够更好的适应工业生产的要求。
本发明沃替西汀的制备方法，包括：
步骤1)2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯通过缩合反应得到中间体2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯以及
步骤2)中间体2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯与哌嗪通过偶联反应得到沃替西汀。
本发明沃替西汀的制备方法中，所述步骤1)2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯的缩合反应是在缩合催化剂为铜、溴化亚铜或碘化亚铜，溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，碱为叔丁醇钠的惰性气氛下加热反应10-20小时。
所述2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯的摩尔配比优选为1:1.0～1:2.0。
所述2-卤素氯苯优选为邻二氯苯、2-溴氯苯或2-碘氯苯，最优选为邻二氯苯。
所述叔丁醇钠的用量为2,4-二甲基苯硫酚摩尔量的2～4倍。
所述缩合催化剂加入量为2,4-二甲基苯硫酚摩尔量的1％～10％，优选为3％-6％。
本发明沃替西汀的制备方法中，所述步骤2)中间体2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯与哌嗪的偶联反应是在偶联催化剂为铜、溴化亚铜或碘化亚铜，溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，碱为叔丁醇钠的惰性气氛下回流反应3-8小时；所述叔丁醇钠的用量为中间体2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯摩尔量的2～4倍。
所述中间体2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯与哌嗪的投料摩尔比优选为1:1.0～1:3.0，最优选为1:2.0～1:2.2。
所述偶联催化剂加入量为2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯摩尔量的1％～10％，优选为3％-6％。
本发明的一种符合工业化生产要求的工艺路线，具体的可采用下述合成路线:
步骤1)反应完成后，将反应混合物冷却，水洗过滤，将滤液用饱和食盐水洗涤，甲苯提取水相，减压浓缩甲苯相，即得精制的油状产物2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯，产率85％以上。
步骤2)反应完全后，将反应混合物冷却，水洗过滤，将滤液用饱和食盐水洗涤，甲苯提取水相，向甲苯相中加入浓盐酸和水，搅拌静置分层，收集水相，冰浴下碱调pH值7～8,二氯甲烷萃取,合并有机相，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩得到类白色粉末，无水乙醇重结晶，即得到精制的白色固体粉末终产品沃替西汀，产率为79％以上，M.p:116～118℃,HPLC纯度不低于99.58％。
同现有技术相比，不难发现，本发明采用的邻二氯苯、2-溴氯苯或2-碘氯苯，比原研专利中用到的邻二溴苯、2-溴碘苯价格要低，同时，以碘化亚铜为催化剂，不需要使用价格昂贵的钯催化剂及消旋1,1’-联萘-2,2-’二苯膦(BINAP)配体，从而大幅降低了沃替西汀的生产成本，本发明中沃替西汀的总收率能够达到68％～75％,该新工艺具有原料易得、成本低廉及工艺简洁的优点，完全符合大生产的要求，最终实现工业化生产。
附图说明
图1是沃替西汀的核磁共振氢谱(1H NMR)谱图。
图2是沃替西汀的HPLC液相色谱图。
具体实施方式
下述实施例是对于本发明内容的进一步说明以作为对本发明技术内容的阐释，但本发明的实质内容并不仅限于下述实施例所述，本领域的普通技术人员可以且应当知晓任何基于本发明实质精神的简单变化或替换均应属于本发明所要求的保护范围。
实施例1
①2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯的合成：
将14g的2,6-二甲基苯硫酚(101.4mmo1)、29.8g的邻二氯苯(202.8mmol)、965mg的CuI(5.1mmol)以及29.2g的NaOtBu(304.2mmol)依次加入210mL的曱苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应16个小时。将反应混合物冷却，加入50mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*100mL)洗涤。接着，将合并的水相用200ml的甲苯提取。然后，将合并的甲苯相减压浓缩，得到21.4g油状物(产率为86％)。
②沃替西汀的合成及纯化：
将21.4g的上述所得油状物2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯(86mmo1)、14.8g的哌嗪(172mmol)、819mg的CuI(4.3mmol)以及24.8g的NaOtBu(258mmol)依次加入300mL的甲苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应5个小时。将反应混合物冷却，加入70mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*150mL)洗涤。接着，将合并的水相用300ml的曱苯提取。合并有机相，向其中加入20mL浓盐酸和100mL水，搅拌1小时，静置分层。收集水相，在冰浴条件下缓慢加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7～8,用二氯甲烷萃取(2*100mL),合并有机相，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩得到22g类白色粉末，无水乙醇中重结晶，得到20.3g白色固体粉末(产率为79％)。M.p:116～118℃,HPLC纯度99.65％，如图2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.33(1H,d,J＝9.6Hz),7.17(s,1H),7.17～7.09(m,3H),6.99～6.43(m,1H),6.41(1H,d,J＝7.2Hz),3.19～3.14(dd,8H),2.245(s,3H),2.329(s,3H)，如图1。
实施例2
③2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯的合成：
将14g的2,6-二甲基苯硫酚(101.4mmo1)、29.1g的2-溴氯苯(152.1mmol)、965mg的CuI(5.1mmol)以及29.2g的NaOtBu(304.2mmol)依次加入210mL的曱苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应16个小时。将反应混合物冷却，加入50mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*100mL)洗涤。接着，将合并的水相用200ml的曱苯提取。然后，将合并的曱苯相减压浓缩，得到22.9g油状物(产率为91％)。
④沃替西汀的合成及纯化：
将22.9g的上述所得油状物2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯(92mmo1)、16.6g的哌嗪(193.2mmol)、876mg的CuI(4.6mmol)以及26.5g的NaOtBu(276mmol)依次加入300mL的甲苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应5个小时。将反应混合物冷却，加入70mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*150mL)洗涤。接着，将合并的水相用300ml的曱苯提取。合并有机相，向其中加入20mL浓盐酸和100mL水，搅拌1小时，静置分层。收集水相，在冰浴条件下缓慢加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7～8,用二氯甲烷萃取(2*100mL),合并有机相，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩得到24g类白色粉末，无水乙醇中重结晶，得到22.2g白色固体粉末(产率为81％)。M.p:116～118℃,HPLC纯度99.58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.33(1H,d,J＝9.6Hz),7.17(s,1H),7.17～7.09(m,3H),6.99～6.43(m,1H),6.41(1H,d,J＝7.2Hz),3.19～3.14(dd,8H),2.245(s,3H),2.329(s,3H).
实施例3
⑤2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯的合成：
将14g的2,6-二甲基苯硫酚(101.4mmo1)、25.4g的2-碘氯苯(106.5mmol)、965mg的CuI(5.1mmol)以及29.2g的NaOtBu(304.2mmol)依次加入210mL的曱苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应16个小时。将反应混合物冷却，加入50mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*100mL)洗涤。接着，将合并的水相用200ml的曱苯提取。然后，将合并的曱苯相减压浓缩，得到22.7g油状物(产率为90％)。
⑥沃替西汀的合成及纯化：
将22.7g的上述所得油状物2-(2,4-二甲基苯基硫基)氯苯(91.2mmo1)、17.2g的哌嗪(200.6mmol)、876mg的CuI(4.6mmol)以及26.3g的NaOtBu(274mmol)依次加入300mL的甲苯中，开启搅拌。将整个反应体系用氮气置换3次(反应需要在氮气保护下进行)，将外温油浴温度升至120℃，保持反应体系处于回流状态，在该温度下保温反应5个小时。将反应混合物冷却，加入70mL的水，并搅拌l小时，然后通过助滤剂过滤所得的混合物。将滤液用饱和食盐水(3*150mL)洗涤。接着，将合并的水相用300ml的曱苯提取。合并有机相，向其中加入20mL浓盐酸和100mL水，搅拌1小时，静置分层。收集水相，在冰浴条件下缓慢加入2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7～8,用二氯甲烷萃取(2*100mL),合并有机相，饱和食盐水洗涤，分层，有机相浓缩得到24.3g类白色粉末，无水乙醇中重结晶，得到22.5g白色固体粉末(产率为83％)。M.p:116～118℃,HPLC纯度99.58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.33(1H,d,J＝9.6Hz),7.17(s,1H),7.17～7.09(m,3H),6.99～6.43(m,1H),6.41(1H,d,J＝7.2Hz),3.19～3.14(dd,8H),2.245(s,3H),2.329(s,3H)。

Claims (7)

1.沃替西汀的制备方法，包括：步骤1）2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯通过缩合反应得到中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯以及步骤2）中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯与哌嗪通过偶联反应得到沃替西汀；所述步骤1）2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯的缩合反应是在缩合催化剂为铜、溴化亚铜或碘化亚铜，溶剂为甲苯或二甲苯，碱为叔丁醇钠的惰性气氛下加热回流反应10-20小时；所述步骤2）中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯与哌嗪的偶联反应是在偶联催化剂为铜、溴化亚铜或碘化亚铜，溶剂为甲苯或二甲苯，碱为叔丁醇钠的惰性气氛下回流反应3-8小时；所述叔丁醇钠的用量为中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯摩尔量的2～4倍；所述2-卤素氯苯为邻二氯苯、2-溴氯苯或2-碘氯苯。
2.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述2,4-二甲基苯硫酚与2-卤素氯苯的摩尔配比为1:1.0～1:2.0。
3.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述步骤1）叔丁醇钠的用量为2,4-二甲基苯硫酚摩尔量的2～4倍。
4.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述缩合催化剂加入量为2,4-二甲基苯硫酚摩尔量的1%～10%。
5.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯与哌嗪的投料摩尔比为1:1.0～1:3.0。
6.如权利要求5所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述中间体2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯与哌嗪的投料摩尔比为1:2.0～1:2.2。
7.如权利要求1所述沃替西汀的制备方法，其特征在于，所述偶联催化剂加入量为2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯摩尔量的1%～10%。
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