CN104321319A - 新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸衍生物及其用作gpr40 受体激动剂的用途 - Google Patents

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S·弗拉蒂尼
D·汉普瑞克
F·希梅尔斯巴克
E·兰格克普弗
I·林加德
S·彼得斯
H·瓦格纳
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Abstract

本发明涉及通式I化合物，其中基团R1、R2及m如权利要求第1项中所定义，所述化合物具有有价值的药理性质，特别是结合至GPR40受体并调节其活性。所述化合物适用于治疗及预防可受此受体影响的疾病，例如代谢疾病，特别是II型糖尿病。

Description

新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸衍生物及其用作GPR40 受体激动剂的用途
发明领域
本发明涉及作为G蛋白偶联受体40(GPR40，亦称作游离脂肪酸受体FFAR 1)的激动剂的新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸、其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可因GPR40的功能调节受影响的疾病的医学用途。特别是，本发明药物组合物适用于预防和/或治疗代谢疾病(例如糖尿病，更具体为II型糖尿病)及与该疾病相关的病症(包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常)。
发明背景
代谢疾病为由异常代谢过程引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病，或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰脏)衰竭而导致的获得性疾病。
糖尿病为源自多种致病因素的疾病状态或过程，且其定义为与所导致器官损伤及代谢过程功能异常相关的慢性高血糖症。根据病因来区分由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20岁的青少年中。假定其具有自体免疫病因，导致胰岛炎，结果为负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在自体免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467,2001)中，β细胞由于自体免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量太低，导致血液葡萄糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人中。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗相关，且亦与胰岛缺陷相关。高血液葡萄糖含量(以及高血液脂质含量)又导致β细胞功能缺损及β细胞凋亡增加。
持续性或控制不足高血糖症与多种病理相关。糖尿病为严重致残性疾病，这是因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖含量以致无法完全防止发生高及低血糖含量。超出血糖含量范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。亦有许多例如肥胖症、高血压、中风、心脏疾病及高脂血症等相关病症，为此，患有糖尿病的人相当危险。
肥胖症与例如心脏血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症等后续疾病的风险增加及死亡率增加相关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的组合(亦称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或致命四重奏(deadly quartet))。所述疾病通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病及心脏血管疾病的重要风险因素。已提出，治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其他事件需要控制脂质含量及葡萄糖含量(参见，例如，Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
游离脂肪酸受体GPR40(亦称作FFAR、FFAR1或FFA1)为细胞表面受体且为G蛋白偶联受体的基因超家族的成员，基于在相应蛋白质中预测存在7个推定跨膜区，其首先识别为所谓孤儿受体，即无已知配体的受体(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。发现GPR40在若干特定细胞类型中高度表达：胰脏β细胞及胰岛素分泌细胞系、以及肠内分泌细胞、味觉细胞，且据报导在免疫细胞、脾细胞中及在人类及猴脑中表达。同时，认为不同链长度的脂肪酸代表GPR40的内源配体，其活化主要与细胞内信号传导G蛋白的Gq家族的调节及升高钙含量的伴随诱导相关联，但亦已报导活化Gs-蛋白及Gi-蛋白可调节cAMP的细胞内含量。GPR40尤其由长链FFA(特别是油酸盐)以及PPAR-γ激动剂罗格列酮(rosiglitazone)活化。
已认识到，用作GPR40的活化剂的脂肪酸经由在胰岛素分泌细胞中表达的GPR40受体由血浆葡萄糖的升高所诱导的胰岛素分泌(Itoh等人，(2003)Nature 422：173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。尽管最初有争议，但使用GPR40激动剂似乎适于增加胰岛素释放用于治疗糖尿病(例如，参见Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。长期糖尿病疗法通常导致胰岛活性逐渐减少，以致于在延长时段治疗后，II型糖尿病患者需要用每日注射胰岛素代替治疗。GPR40激动剂可具有恢复或保持胰岛功能的潜能，因此，GPR40激动剂的益处亦可在于其可延迟或防止II型糖尿病患者中的胰岛功能的减少及损失。
已充分验证，肠降血糖素GLP-1(高血糖素样肽-1)及GIP(葡萄糖依赖型促胰岛素肽；亦称作胃抑制肽)刺激胰岛素分泌且通过DPP-4在活体内快速灭活。所述肽基激素由位于小肠上皮中的内分泌细胞分泌。在所述内分泌细胞感觉葡萄糖于消化道内腔中的浓度增加时，其起肠降血糖素释放的触发剂作用。肠降血糖素经由循环携载至胰脏中的β细胞且引起β细胞分泌更多胰岛素，预期到因消化食物产生的血液葡萄糖增加。表明GPR40对肠降血糖素自肠内分泌细胞(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能其他细胞)释放的调节作用的其他研究提出，GPR40调节剂可亦通过(例如)GLP-1及可能GIP对胰岛素释放的协同效应间接促使增强自胰脏β细胞释放胰岛素，且其他释放肠降血糖素亦可促使GPR40调节对代谢疾病的整体有益贡献。可通过共给药负责肠降血糖素降解的酶的抑制剂(例如DPP-4的抑制剂)进一步加强通过升高肠降血糖素的血浆含量而进行的GPR40调节对胰岛素释放的间接贡献。
胰岛素失衡导致例如II型糖尿病(一种严重代谢疾病)等病症。调节胰岛素分泌中的GPR40功能的调节表明，能够调节GPR40功能的治疗剂可用于治疗例如糖尿病等病症及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常。
发明目的
本发明的目的为提供新的化合物(下文称作式(I)化合物)，特别是新颖的2,3-茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸，其关于G蛋白偶联受体GPR40有活性，尤其是作为G蛋白偶联受体GPR40的激动剂。
本发明的又一目的为提供新颖的化合物，特别是新颖的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸，其对G蛋白偶联受体GPR40具有活体外和/或活体内活化效应且具有适宜药理学及药物代谢动力学性质以将其用作药物。
本发明的又一目的为提供有效GPR40激动剂，特别是用于治疗代谢病症，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。
本发明的又一目的为提供治疗患者中通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症的方法。
本发明的又一目的为提供包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的又一目的为提供至少一种本发明化合物与一或多种其他治疗剂的组合。
本领域技术人员通过上文及下文说明及通过实施例可易知本发明的其他目的。
本领域已知GPR40调节剂，例如WO 2004041266(EP 1559422)、WO2007033002及WO 2009157418中公开的化合物。本发明的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸可提供若干优势，例如增强功效、高代谢性和/或化学稳定性、高选择性及耐受性、增强的溶解性及形成稳定盐的可能性。
发明概述
在第一方面中，本发明涉及式I化合物
其中
R1选自由以下组成的组R1-G1：苯基环、四唑基环及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环；
其中任选的第二环稠合至该苯基或杂芳环，
其中该第二环为5或6元部分不饱和或芳香环且可含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子，条件是仅至多两个杂原子为O及S且不形成O-O、S-S及S-O键，且其中在该第二环中，独立于杂原子的存在，1或2个CH2基团可由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，且
其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环经一个基团R3取代；且
其中苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环各自任选另外经1至4个独立地选自R4的基团取代；且
其中在该杂芳环和/或该第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子由RN或R3替代；
R2选自由以下组成的组R2-G1：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C1-4-烷基氧基及C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代，且其中若m为2或3，则多个R2可相同或不同；
R3选自由以下组成的组R3-G1：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；
或选自C1-4-烷基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、苯基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HO2C-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C3-6-环烷基-O-C(＝O)-、杂环基-O-C(＝O)-、-NHRN、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、苯基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、苯基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至5个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中2个CH2基团由-NH-替代或1个CH2基团由-NH-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
其中杂芳基选自
四唑基环及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NH-C(＝O)-替代；
其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C3-4-烯基、C3-4-炔基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-；
R4选自由以下组成的组R4-G1：F、Cl、Br、I、CN、-OH、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、-NRNH、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；
R5选自由以下组成的组R5-G1：Cl、Br、I、C1-4-烷基-、CN、C3-6-环烷基、杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、苯基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、-NHRN、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、苯基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、苯基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经一或多个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-替代或1个CH2基团由-NRN-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
且其中杂芳基选自
四唑基环及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NRN-C(＝O)-替代，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各自由NRN替代，且
各杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代；
R6选自由以下组成的组R6-G1：F、Cl、Br、I、CN、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-、RNHN-、C1-4-烷基-O-、-S(＝O)-C1-4-烷基及S(＝O)2-C1-4-烷基，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；
RN彼此独立地选自以下RN-G1：H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-；且
m为选自0、1、2及3的整数；
其中在上文所述的任一定义中且若无另外指明，则任何烷基基团或子基团可为直链或支链，
其同型异构体(isoform)、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐(特别是其与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐)或其组合。
在具体实施方式中，本发明涉及作为式I的子结构的式I.I化合物，
其中R1为如上文所述在式I下所定义，
其同型异构体、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐(特别是其与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐)或其组合。
表述“任选经一或多个F原子取代”是指连接至各别基团或子部分的碳原子的H原子可未经替代或一个至多个、直至所有H原子可由F原子替代，优选地1至5个H原子、或更优选地1至3个H原子可由F原子替代。
定义中所用的后缀-Gn意欲标识各别取代基的种属编号n。例如，R1-G1定义取代基R1的种属1。
在又一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的一或多种通式I或I.I化合物或一或多种其药学上可接受的盐、任选以及一或多种惰性载体和/或稀释剂。
在又一方面中，本发明涉及治疗有需要的患者中通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症的方法，其特征在于向该患者给予通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供治疗有需要的患者的代谢性疾病或病症(例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖者)的方法，其特征在于向该患者给予治疗有效量的通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于如上文及下文所述治疗方法的药物。
根据本发明的另一方面，提供通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文及下文所述的治疗方法中。
在又一方面中，本发明涉及治疗患者中通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症的方法，其包括以下步骤：向需要该治疗的患者给予治疗有效量的通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐、以及治疗有效量的一或多种其他治疗剂。
在又一方面中，本发明涉及通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐以及一或多种其他治疗剂的用途，其用于治疗通过活化G蛋白偶联受体GPR40介导的疾病或病症。
在又一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含通式I或I.I化合物或其药学上可接受的盐及一或多种其他治疗剂、任选以及一或多种惰性载体和/或稀释剂。
本领域技术人员自如上文及下文所述的说明书及实验部分将明了本发明的其他方面。
发明详述
以下定义是指式I.I的特定子结构。除非另外指明，否则基团、残基及取代基(特别是R1、R3、R4、R5、R6及RN)为如上文及下文所述。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，如(例如)RN，则其可具有相同或不同含义。本发明化合物的个别基团及取代基的一些优选含义将在下文给出。所述任一定义及每项定义皆可彼此组合。
R1：
R1-G1：
基团R1优选选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2：
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G2：苯基环、含有2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环(条件是不超过一个杂原子为-O-或-S-)及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环；
其中任选的第二环稠合至该苯基环及5及6元杂芳环，其中该第二环为5或6元部分不饱和或芳香环且可含有1或2个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子，条件是不形成O-O、S-S及S-O键，且其中在该第二环中，独立于杂原子的存在，1或2个-CH2-基团可由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，且
其中在该杂芳环和/或该第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子由RN或R3替代，且
其中所述苯基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环各自经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的取代基取代。
R1-G2a：
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G2a：苯基环、含有2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环；
其中在该5元杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子由RN或R3替代，且
其中所述苯基环及杂芳环各自经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的取代基取代。
R1-G2b：
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G2b：苯基环、含有2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中第二个5或6元部分不饱和或芳香环稠合至该苯基环及5及6元杂芳环，其可含有1或2个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子，条件是不形成O-O、S-S及S-O键，且其中在该第二环中，1或2个-CH2-基团可由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，且
其中在所述杂芳环及所述第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子由RN或R3替代，且
其中各稠合的苯基环及稠合的杂芳环经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的取代基取代。
R1-G3：
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G3：
其中各基团经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的基团取代。
R1-G4：
在另一实施方式中，基团R1选自由及组成的组R1-G4，
其中各基团经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的基团取代。
R1-G4a：
在另一实施方式中，基团R1选自由组成的组R1-G4a，
其经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的基团取代。
R1-G5：
在另一实施方式中，基团R1选自由组成的组R1-G5。
R3：
R3-G1：
基团R3优选选自上文定义的组R3-G1。
R3-G2：
在另一实施方式中，基团R3选自由以下组成的组R3-G2：
C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；
或选自杂环基-C(＝O)-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、苯基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、苯基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、苯基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中2个CH2基团由-NH-替代或1个CH2基团由-NH-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
其中杂芳基选自
四唑基环、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O及S的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代，
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2。
R3-G3：
在另一实施方式中，基团R3选自由以下组成的组R3-G3：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经1至3个F原子取代；
或选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O及S的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-。
R3-G3a：
在另一实施方式中，基团R3选自由以下组成的组R3-G3a：C1-4-烷基-O-，其中烷基经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经1至3个F原子取代；且
杂芳基，其中杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂芳基选自
四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O及S的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-O-。
R3-G4：
在另一实施方式中，基团R3选自由以下组成的组R3-G4：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1个选自R5的基团取代且任选经1或2个H3C-基团取代；
或选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、H3C-NRN-C(＝O)-、杂环基-O-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1或2个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代；
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1至3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-。
R3-G5：
根据另一实施方式，基团R3选自由以下组成的组R3-G5：
C4-烷基，其经1个HO-及H3C-基团取代；
C2-3-烷基，其经1个选自H3C-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-及H3C-S(＝O)2-的基团取代；
(H3C)3C-CH2-O-；
环丙基-CH2-O-，其经1个HO-基团取代；
C1-4-烷基-O-，其任选经1或2个H3C-基团取代，但必需经1个选自以下的基团取代：NC-、H2N-C(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、(H3C)2N-、H3C-C(＝O)-NH-、(H3C)3C-O-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基；
其中各杂环基基团及子基团选自下组：氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、1,1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基及1,1-二氧代-四氢噻喃基，其各自任选经1个选自H3C-及HO-的基团取代，且其中若存在NH基团，则该NH基团任选由C1-3-烷基-S(＝O)2-N替代；且
其中杂芳基选自下组：咪唑基、吡唑基、唑基、吡啶基及2-氧代吡啶基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3替代且各杂芳基任选经1个H3C-或H3C-O-基团取代；
C4-5-环烷基-O-，其经1个选自-N(CH3)S(＝O)2CH3及-OH的基团取代，且任选另外经1个H3C-基团取代；
氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、2-氧代吡咯烷基氧基、哌啶基氧基及1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷基(thiazinanyl)氧基，在所述各基团中，NH基团任选由N-CH3或N-S(＝O)2-CH3替代；
四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及1,1-二氧代-四氢噻喃基氧基；
H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、吗啉-4-基-C(＝O)-、四氢呋喃基、3,6-二氢吡喃基、1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、吗啉-4-基、[1,4]氧氮杂环庚-4-基、6-氧代-3,6-二氢-吡喃-4-基；
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；
及
苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、***基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、4-氧代嘧啶基及3-氧代哒嗪基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其任选经1个H3C-基团取代且任选经1个选自以下的基团取代：-CH3、-CH2-CH3、环丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3。
R3-G6：
根据另一实施方式，基团R3选自由以下组成的组R3-G6：
R4
R4-G1：
基团R4优选选自上文定义的组R4-G1。
R4-G2：
在另一实施方式中，基团R4选自由以下组成的组R4-G2：F、Cl、Br、CN、C1-3-烷基、C3-4-环烷基-、HO-C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-C1-3-烷基、-NRNH、C1-4-烷基-O-、C3-5-环烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-，其中任何烷基及环烷基任选经一或多个F原子取代。
R4-G3：
在另一实施方式中，基团R4选自由以下组成的组R4-G3：F、Cl、CN、-CH3、-CF3、异丙基、环丙基、H3C-O-CH2-、H3C-O-及F3C-O-。
R4-G4：
在另一实施方式中，基团R4选自由CH3组成的组R4-G4。
R5
R5-G1：
基团R5优选选自上文定义的组R5-G1。
R5-G2：
在一个实施方式中，基团R5选自由以下组成的组R5-G2：Cl、C1-4-烷基-、-CN、C3-6-环烷基-、杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、-NH2、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基，
其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经一或多个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代，
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代；
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-替代或1个CH2基团由-NRN-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
且其中杂芳基选自四唑基环、2-氧代吡啶基环、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各自由NRN替代，且各杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代。
R5-G3：
在另一实施方式中，基团R5选自由以下组成的组R5-G3：C1-4-烷基-、-CN、C3-6-环烷基-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、-NHC(＝O)-O-C(CH3)3、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基，
其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代，
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-替代或1个CH2基团由-NRN-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
且其中杂芳基选自
2-氧代吡啶基环、含有1或2个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各自由NRN替代，且各杂芳基任选经1或2个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代。
R5-G4：
在另一实施方式中，基团R5选自由以下组成的组R5-G4：-CH3、-CN、1-羟基环丙基、H2N-C(＝O)-、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-O-C(CH3)3、H3C-S(＝O)2NH-、H3C-S(＝O)2N(CH3)-、-OH、C1-3-烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基，
其中杂环基选自
氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、1,1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃基环，其中所述各环任选经1个CH3或1个OH基团取代且其中若存在NH基团，则该NH基团任选由NS(＝O)2-C1-3-烷基替代；
且其中杂芳基选自
2-甲氧基-吡啶基、2-氧代吡啶基、咪唑基、吡唑基及唑基环，其中在具有NH基团的杂芳基中，此单元任选由N-CH3基团替代。
R5-G5：
根据另一实施方式，基团R5选自由以下组成的组R5-G5：
-CH3、-CN、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)-O-C(CH3)3、-NHS(＝O)2CH3、-N(CH3)S(＝O)2CH3、-OH、-O-CH3、-S(＝O)CH3、-S(＝O)2CH3，
R6
R6-G1：
基团R6优选选自上文定义的组R6-G1。
R6-G2：
在一个实施方式中，基团R6选自由以下组成的组R6-G2：F、Cl、-CN、C1-3-烷基、环丙基、HO-C1-3-烷基-、H3C-O-C1-3-烷基-、H3C-O-、-S(＝O)CH3及-S(＝O)2-CH3，其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经1至3个F原子取代。
R6-G3：
在另一实施方式中，基团R6选自由以下组成的组R6-G3：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、环丙基、HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(＝O)CH3及-S(＝O)2-CH3。
R6-G4：
在另一实施方式中，基团R6选自由以下组成的组R6-G4：F、-CH3、-CH2-CH3、环丙基、HO-C(CH3)2-及-OCH3。
R6-G5：
在另一实施方式中，基团R6选自由-CH3及-OCH3组成的组R6-G5。
RN
RN-G1：
基团RN优选选自如上文所定义的组RN-G1。
RN-G2：
在另一实施方式中，基团RN选自由以下组成的组RN-G2：H、C1-3-烷基、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-。
RN-G3：
在另一实施方式中，基团RN选自由以下组成的组RN-G3：H、H3C-、H3C-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-。
本发明的优选分属实施方式(E)的实施例阐述于下表中，其中根据上文所述定义来定义各实施方式的各取代基，且其中根据上文所述定义来定义式I.I的所有其他取代基：
E R1- R3- R4- R5- R6- RN-
E-1 R1-G1 R3-G1 R4-G1 R5-G1 R6-G1 RN-G1
E-2 R1-G2 R3-G2 R4-G2 R5-G2 R6-G2 RN-G2
E-3 R1-G2a R3-G2 R4-G2 R5-G2 R6-G2 RN-G2
E-4 R1-G2b R3-G2 R4-G2 R5-G2 R6-G2 RN-G2
E-5 R1-G3 R3-G3 R4-G3 R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-6 R1-G4 R3-G3 R4-G3 R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-7 R1-G4a R3-G2 R4-G3 R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-8 R1-G4a R3-G3 R4-G3 R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-9 R1-G4a R3-G4 R4-G3 R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-10 R1-G4a R3-G4 R4-G3 R5-G3 R6-G4 RN-G3
E-11 R1-G4a R3-G4 R4-G3 R5-G4 R6-G4 RN-G3
E-12 R1-G4a R3-G4 R4-G3 R5-G5 R6-G4 RN-G3
E-13 R1-G5 R3-G1 - R5-G1 R6-G1 RN-G1
E-14 R1-G5 R3-G2 - R5-G2 R6-G2 RN-G2
E-15 R1-G5 R3-G3 - R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-16 R1-G5 R3-G3a - R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-17 R1-G5 R3-G3a - R5-G4 R6-G4 RN-G3
E-18 R1-G5 R3-G4 - R5-G3 R6-G3 RN-G3
E-19 R1-G5 R3-G4 - R5-G3 R6-G4 RN-G3
E-20 R1-G5 R3-G4 - R5-G4 R6-G4 RN-G3
E-21 R1-G5 R3-G3 - R5-G5 R6-G4 RN-G3
E-22 R1-G5 R3-G4 - R5-G5 R6-G4 RN-G3
E-23 R1-G5 R3-G5 - - - -
E-24 R1-G5 R3-G6 - - - -
使用通式(I.1)阐述式I.I化合物的以下优选实施方式，其中涵盖其任何互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物及盐(特别是其药学上可接受的盐)。
优选式(I.1)化合物，其中
R3选自下组：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经1至3个F原子取代；
或
R3选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O及S的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；
R5选自下组：C1-4-烷基-、-CN、C3-6-环烷基-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、-NHC(＝O)-O-C(CH3)3、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基，
其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代，
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-6-环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-替代或1个CH2基团由-NRN-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
且其中杂芳基选自
2-氧代吡啶基环、含有1或2个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各自由NRN替代，且各杂芳基任选经1或2个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代；
R6为选自以下的组：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、环丙基、HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(＝O)CH3及-S(＝O)2-CH3；
RN选自下组：H、H3C-、H3C-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-；
及其药学上可接受的盐。
更优选式(I.1)化合物，其中
R3选自下组：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1个选自R5的基团取代且任选经1或2个H3C-基团取代；
或选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、H3C-NRN-C(＝O)-、杂环基-O-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中各杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1或2个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代；
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1至3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各自由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；
R5选自下组：-CH3、-CN、1-羟基环丙基、H2N-C(＝O)-、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-N(CH3)2、H3C-C(＝O)NH-、-NHC(＝O)-O-C(CH3)3、H3C-S(＝O)2NH-、H3C-S(＝O)2N(CH3)-、-OH、C1-3-烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基，
其中杂环基选自
氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、1,1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-四氢噻喃基环，其中所述各环任选经1个CH3或1个OH基团取代且其中若存在NH基团，则该NH基团任选由NS(＝O)2-C1-3-烷基替代；
且其中杂芳基选自
2-甲氧基-吡啶基、2-氧代吡啶基、咪唑基、吡唑基及唑基环，其中在具有NH基团的杂芳基中，此单元任选由N-CH3基团替代；
R6为选自以下的组：F、Cl、-CN、-CH3、-CH2-CH3、环丙基、HO-C(CH3)2-、-CF3、-OCH3、-OCF3、-S(＝O)CH3及-S(＝O)2-CH3；
RN选自下组：H、H3C-、H3C-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-；
及其药学上可接受的盐。
尤其优选式(I.1)化合物，其中
R3选自下组：
C4-烷基，其经1个HO-及1个H3C-基团取代；
C2-3-烷基，其经1个选自H3C-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-及H3C-S(＝O)2-的基团取代；
(H3C)3C-CH2-O-；
环丙基-CH2-O-，其经1个HO-基团取代；
C1-4-烷基-O-，其任选经1或2个H3C-基团取代，但必需经1个选自以下的基团取代：NC-、H2N-C(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、(H3C)2N-、H3C-C(＝O)-NH-、(H3C)3C-O-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基；
其中各杂环基基团及子基团选自下组：氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、1,1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基及1,1-二氧代-四氢噻喃基，其各自任选经1个选自H3C-及HO-的基团取代，且其中若存在NH基团，则该NH基团任选由C1-3-烷基-S(＝O)2-N替代；且
其中杂芳基选自下组：咪唑基、吡唑基、唑基、吡啶基及2-氧代吡啶基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3替代且各杂芳基任选经1个H3C-或H3C-O-基团取代；
C4-5-环烷基-O-，其经1个选自-N(CH3)S(＝O)2CH3及-OH的基团取代，且任选另外经1个H3C-基团取代；
氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、2-氧代吡咯烷基氧基、哌啶基氧基及1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷基氧基，在所述各基团中，NH基团任选由N-CH3或N-S(＝O)2-CH3替代；
四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及1,1-二氧代-四氢噻喃基氧基；
H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、吗啉-4-基-C(＝O)-、四氢呋喃基、3,6-二氢吡喃基、1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、吗啉-4-基、[1,4]氧氮杂环庚-4-基、6-氧代-3,6-二氢-吡喃-4-基；
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；
及
苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、***基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、4-氧代嘧啶基及3-氧代哒嗪基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其任选经1个H3C-基团取代且任选经1个选自以下的基团取代：-CH3、-CH2-CH3、环丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3；
及其药学上可接受的盐。
尤其优选化合物(包括其互变异构体及立体异构体、其盐、或其任何溶剂合物或水合物)阐述于下文实验部分中。
本发明化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知且阐述于有机合成文献中的合成方法获得。优选地，所述化合物为类似于下文更全面地加以解释的制备方法，特别是如实验部分中所述的制备方法获得。在一些情形下，用于实施反应式的顺序可有所变化。亦可使用本领域技术人员已知但此处未详细阐述的所述反应的变化形式。本领域技术人员在研究以下反应式后将明了制备本发明化合物的一般方法。起始化合物为市售，或可通过文献或本文中阐述的方法制备或可以类似或相似方式制备。在实施反应之前，可使用常规保护基团保护化合物中的任何相应官能团。所述保护基团可在反应顺序内的适宜阶段使用本领域技术人员公知的方法再次裂解。
式I.I化合物优选自以酯的形式保护的羧酸基团的前体1获得(反应式1)；R1具有如上文及下文定义的含义。酯基团可在酸(例如盐酸或硫酸)或优选碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下水解以产生羧酸。水解优选在水性溶剂(例如水与四氢呋喃的组合、1,4-二烷、醇(例如甲醇、乙醇及异丙醇)或二甲基亚砜)中于0℃至80℃实施。叔丁基酯优选在酸性条件(例如三氟乙酸或盐酸)下在溶剂(例如二氯甲烷、1,4-二烷、异丙醇或乙酸乙酯)中裂解。苄基酯有利地使用氢在过渡金属、优选钯炭存在下裂解。苯基环上具有供电子基团(例如甲氧基)的苄基酯亦可在氧化条件下裂解；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)为此方法的两种常用试剂。
反应式1
R＝C1-4-烷基，其任选经一或多个F原子取代；
CH2-苯基，其中苯基任选经一或多个F原子和/或一或两个独立地选自Cl、Br、CH3、OCH3及NO2的基团取代；
烯丙基
化合物1可使用结构单元2、3及4组合(反应式2)；R1具有如上文及下文定义的含义。
反应式2
X、Y＝例如，B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、ZnHal、MgHal(Hal＝Cl、Br、I)
或例如，Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me；
R＝如反应式1中所定义
结构单元3及4可以立体选择性方式利用Mitsunobu反应或其变化形式的条件组合(反应式3)；R1具有如上文及下文定义的含义。该反应通常利用膦及偶氮二甲酸酯或酰胺在四氢呋喃、1,4-二烷、***、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中于-30℃至100℃实施。常用的膦为三苯基膦及三丁基膦，其通常与偶氮二甲酸二甲基酯、偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二甲酸二-叔丁基酯、偶氮二甲酸双-(二甲基酰胺)、偶氮二甲酸二胡椒酯或偶氮二甲酸二酰吗啉组合。
反应式3
Z＝R1或(例如)Cl、Br、I、OSO2CF3、B(OCMe2CMe2O)
R如方案1中所定义
残基R1优选经由过渡金属催化的偶合反应连接至本发明化合物的茚满部分(反应式3)；R1如上文及下文所定义。优选利用在欲偶合的碳处具有离去基团(例如Cl、Br或I)的R1作为亲电组分来实施偶合。随后利用茚满残基作为亲核配偶体，其在欲偶合的碳处具有金属或伪金属基团(例如B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)或BF3K)。然而，偶合配偶体亦可与其相反的反应性组合，亦即，使用R1作为具有金属或伪金属基团的亲核配偶体且使用茚满残基作为具有离去基团的亲电配偶体。反应优选由源自钯的过渡金属络合物介导。催化剂可为预成型的络合物，例如Pd(PPh3)4、PdCl2[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-咪唑-2-亚基]-(3-氯吡啶基)-二氯化钯(II)(PEPPSI-IPr)或[1,3-双(2,6-二戊-3-基-苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)-二氯化钯(II)(PEPPSI-IPent)，或自过渡金属的盐(例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟甲磺酸盐或三氟乙酸盐)、及配体(例如膦，例如三-叔丁基膦、三环己基膦、任选经取代的联苯-二环己基-膦(例如，S-Phos、Ru-Phos、X-Phos)、任选经取代联苯-二-叔丁基-膦、1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁或三苯基膦)原位形成。使用硼酸或酯或三氟硼酸盐的反应优选在水及碱(例如NaOH、KOH、KF、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3或K3PO4)存在下在甲苯、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、醇、水或其混合物中于10℃至180℃实施。
反应式4
中间体3或作为3”’的其衍生物可自茚满酮7获得，该茚满酮又可自苯基丙酸衍生物6制备(反应式5)；R1具有如上文及下文定义的含义。对于分子内酰化(Friedel-Crafts酰化)6→7而言，已报导大量方法。该反应可以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羰酰氯或羰酰氟或腈开始使用路易斯酸(Lewis acid)作为催化剂实施。以下路易斯酸是一些更常用的路易斯酸：氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脱石、POCl3及PCl5。该反应可(例如)在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中实施，或无额外溶剂在过量路易斯酸中于0℃至180℃实施。羧酸优选在多磷酸或三氟乙酸中于0℃至120℃反应，而羰酰氯优选在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中于0℃至80℃与AlCl3反应。
化合物7中的羰基可使用氢或氢来源(例如甲酸盐或硅烷)及源自(例如)Ir、Rh、Ru或Fe的过渡金属催化剂及手性辅助剂来完成后续还原，得到呈对映异构体富集形式或纯形式的醇3”’。例如，钌络合物(例如{[(1S,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)-酰氨基}-(三甲基苯)氯化钌(II))可使用(例如)甲酸在碱(例如三乙胺)存在下在二氯甲烷中于-20℃至60℃以高对映异构体过量提供羟基化合物3”’。或者，硼烷与对映异构体纯[1,3,2]氧氮硼杂环戊烷(oxazaborol)的组合可用作还原剂(Corey-Bakshi-Shibata反应或Corey-Itsuno反应)。此方法的典型反应条件是于0℃至60℃利用(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氢呋喃或其混合物中的硼烷(与(例如)二甲硫醚络合)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊烷。
反应式5
Z’＝R1或(例如)Cl、Br、I、O-PG；PG＝保护基团，例如，Me、CH2-Ph
式I化合物优选自如反应式1a中所描述具有呈保护或经掩蔽形式的羧酸官能团的前体1a获得；R1、R2及m具有如上文及下文定义的含义。适于羧酸的前体基团可为(例如)羧酸酯、羧酸酰胺、氰基、烯烃、唑或噻唑。所有所述基团均通过有机化学文献中所述且本领域技术人员已知的不同方式转换成羧酸官能团。优选前体基团为甲酸C1-4-烷基酯或甲酸苄基酯，其各自可另外经氟、甲基和/或甲氧基单取代或多取代。可用酸(例如盐酸或硫酸)或碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)水解所述酯基团以产生羧酸官能团；水解优选为在水性溶剂(例如水及四氢呋喃、1,4-二烷、醇(例如甲醇、乙醇及异丙醇)或二甲基亚砜)中于0℃至120℃实施。叔丁基酯优选为在酸性条件(例如三氟乙酸或盐酸)下在溶剂(例如二氯甲烷、1,4-二烷、异丙醇或乙酸乙酯)中裂解。苄基酯有利地使用氢在过渡金属、优选钯炭存在下裂解。芳香环上具有供电子基团(例如甲氧基)的苄基酯亦可在氧化条件下移除；硝酸铈铵(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)为此方法的两种常用试剂。
反应式1a：羧酸官能团的释放以获得本发明化合物
CP＝掩蔽或保护形式的COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH＝CH2、噻唑-2-基、唑-2-基
化合物1a又可自具有离去基团的茚满2a及经羧酸前体基团修饰的酚3a获得(反应式2)；反应式2中的R1、R2及m具有如上文及下文定义的含义。经由亲核取代用3a中的O替代2a中的离去基团LG；适宜LG可为Cl、Br、I、甲基磺酰基氧基、苯基磺酰基氧基、对甲苯基磺酰基氧基及三氟甲基磺酰基氧基。该反应通常在碱(例如三乙胺、乙基二异丙基胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一烯、碳酸盐(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3)、氢氧化物(例如LiOH、NaOH及KOH)、醇化物(例如NaOMe、NaOEt及KOtBu)、氢化物(例如NaH及KH)、酰胺(例如NaNH2、KN(SiMe3)2及LiN(iPr)2)及氧化物(例如CaO及Ag2O))存在下实施。添加物(例如银盐(例如AgNO3、AgOSO2CF3及Ag2CO3)、冠醚(例如12-冠-4、15-冠-5及18-冠-6)、六甲基磷三酰胺(HMPT)及1,3-二甲基-3,4,5,6-二氢-2-嘧啶酮(DMPU))可对进行的反应有益或甚至至关重要。优选溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮、1,4-二烷、四氢呋喃、醇(例如乙醇或异丙醇)、水或其混合物，但并非所有溶剂均可与上文所述各添加剂及碱组合。适宜反应温度在-20℃至140℃范围内。
反应式2a：前体1a的制备
LG＝离去基团，例如Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2Ph、OSO2Tol、OSO2CF3
CP＝经掩蔽或保护形式的COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH＝CH2、噻唑-2-基、唑-2-基
组合结构单元2a及3a的替代反应为Mitsunobu反应或其变化形式(反应式3a)；反应式3a中的R1、R2及m具有如上文及下文定义的含义。该反应通常利用膦及偶氮二甲酸酯或酰胺在四氢呋喃、1,4-二烷、***、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中于-30℃至100℃实施。常用的膦为三苯基膦及三丁基膦，其通常与偶氮二甲酸二甲基酯、偶氮二甲酸二乙基酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二甲酸二-(4-氯苄基)酯、偶氮二甲酸二苄基酯、偶氮二甲酸二-叔丁基酯、偶氮二甲酸双-(二甲基酰胺)、偶氮二甲酸二胡椒酯或偶氮二甲酸二酰吗啉组合。
反应式3a：用以获得前体1a的Mitsunobu反应
CP＝经掩蔽或保护形式的COOH，例如，CO2C1-4-烷基、CO2CH2芳基、CON(C1-4-烷基)2、CN、CH＝CH2、噻唑-2-基、唑-2-基
中间体2’通常为自茚满酮4a获得，该茚满酮又可自苯基丙酸衍生物5a制得(反应式4a)；反应式4a中的R1、R2及m具有如上文及下文定义的含义。对于分子内酰化(Friedel-Crafts酰化)5a→4a而言，已报导大量方法。该反应可以羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羰酰氯或羰酰氟或腈开始，使用路易斯酸作为催化剂实施。以下路易斯酸为更常用的路易斯酸：氢溴酸、氢碘酸、盐酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脱石、POCl3及PCl5。该反应可(例如)在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中实施，或无额外溶剂在过量路易斯酸下于0℃至180℃实施。羧酸优选在多磷酸中于0℃至120℃反应，而羰酰氯优选在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中于0℃至80℃与AlCl3反应。
反应式4a中的酮基团后续还原为有机合成中的标准转换，其可利用硼氢化锂、硼氢化钠、氢化锂铝或二异丁基氢化铝完成。尽管硼氢化钠在水性或醇溶液中于0℃至60℃使用，但所述的其他还原剂优选于惰性溶剂(例如四氢呋喃、***、二氯甲烷及甲苯)中于80℃至60℃使用。酮基的还原亦可以提供呈对映异构体富集或纯形式的醇的立体选择性方式实施。适宜手性还原剂为在对映异构体纯过渡金属催化剂存在下硼烷与对映异构体纯[1,3,2]氧氮硼杂环戊烷(Corey-Bakshi-Shibata反应或Corey-Itsuno反应)或甲酸、甲酸盐、氢或硅烷的组合。前一方法的典型反应条件是硼烷(与(例如)二甲硫醚络合)及(R)-或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氢-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊烷于(例如)二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氢呋喃或其混合物中于0℃至60℃反应。使用手性过渡金属催化剂(例如钌络合物，例如{[(1S,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)-酰氨基}-(三甲基苯)氯化钌(II))可使用(例如)甲酸在碱(例如三乙胺)存在下在二氯甲烷中于-20℃至60℃反应，得到具有高对映异构体过量的羟基化合物。
反应式4a：中间体2’的制备
X＝例如OH，Cl
所提出的合成路径可取决于保护基团的使用。例如，存在的潜在反应基团(例如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基)可在反应期间经常规保护基团保护，所述保护基团在反应后会再次裂解。适用于各别官能团及其移除的保护基团已为本领域技术人员所熟知且阐述于有机合成的文献中。
通式I或I.I化合物可拆分成其对映异构体和/或非对映异构体，如下文所述。因而，例如，顺式/反式混合物可拆分成其顺式及反式异构体，且外消旋化合物可分离成其对映异构体。
顺式/反式混合物可(例如)通过色谱拆分成其顺式及反式异构体。作为外消旋物出现的通式I化合物可通过本身已知的方法分离成其光学对映体且通式I或I.I化合物的非对映异构混合物可通过利用其不同的物理-化学性质使用本身常规的方法(例如色谱和/或分段结晶)拆分成其非对映异构体；若其后所获得的化合物为外消旋物，则其可拆分成对映异构体，如下文所述。
外消旋物优选地通过管柱色谱在手性相上或通过自光学活性溶剂结晶或通过与光学活性物质(其与外消旋化合物形成盐或衍生物，例如酯或酰胺)反应来拆分。碱性化合物与对映异构纯酸、酸性化合物与对映异构纯碱可形成盐。用对映异构体纯辅助化合物(例如酸)、其活化衍生物或醇形成非对映异构衍生物。如此获得盐或衍生物的非对映异构混合物的分离可通过利用其不同的物理-化学性质(例如，溶解度差)达成；游离对映体可通过适宜试剂的作用自纯非对映异构盐或衍生物释放。常用于该目的的光学活性酸以及可用作辅助残余物的光学活性醇已为本领域技术人员所知。
如上文所述，可将式I或I.I化合物转化为盐，尤其针对药物用途转化为药学上可接受的盐。本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物为通过制备其酸盐或碱盐加以修饰。
有利地，亦可使用以下实施例中所阐述的方法获得本发明化合物，出于此目的所述方法亦可与熟练技术人员根据文献所公知的方法组合。
术语及定义
本文未具体定义的术语应给出本领域技术人员根据公开内容及上下文可给出的含义。然而，除非说明相反的情形，否则说明书中所用的以下术语具有所指示含义且遵守以下约定。
术语“本发明化合物”(“compound(s)according to this invention”)、“式(I)化合物”、“本发明化合物”(“compound(s)of the invention”)等表示本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(特别是其药学上可接受的盐)、及所述化合物的溶剂合物及水合物(包括所述互变异构体、立体异构体及其盐的溶剂合物及水合物)。
术语“治疗”(“treatment”及“treating”)涵盖防止性(即预防性)或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗”(“treatment”及“treating”)包含已出现该病症(特别是呈表达形式)的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为减轻特定适应症症状的对症治疗或逆转或部分逆转适应症病症或停止或减缓疾病进展的对因治疗。因此，本发明组合物及方法可用作(例如)一段时间的治疗性治疗以及用于慢性疗法。另外，术语“治疗”(“treatment”及“treating”)包含预防性治疗，即处于出现上文所述病症的风险的患者的治疗，由此降低该风险。
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要涉及哺乳动物(特别是人类)中的治疗。
术语“治疗有效量”是指本发明化合物(i)治疗或防止特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述特定疾病或病症的一或多种症状发作的量。
除非另外指明，否则本文所用术语“调节”(“modulated”或“modulating”或“modulate(s)”)是指利用本发明的一或多种化合物活化G蛋白偶联受体GPR40。
除非另外指明，否则本文所用术语“介导”(“mediated”或“mediating”或“mediate”)是指(i)治疗(包括防止)特定疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病或病症的一或多种症状，或(iii)防止或延迟本文所述特定疾病或病症的一或多种症状的发作。
本文所用术语“经取代”是指指定原子、基团或部分上的任一或多个氢可经选自指定基团的基团替代，条件是不超过原子的正常价且该取代产生可接受的稳定的化合物。
在下文定义的基团(group，radical)或部分中，经常在基团之前指定碳原子的数量，例如C1-6-烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或更多个亚基团的基团而言，最后命名的亚基团为基团连接点，例如，取代基“芳基-C1-3-烷基-”是指连接至C1-3-烷基-基团的芳基，C1-3-烷基-基团连接至核心或连接取代基的基团。
在以化学名称形式及以化学式形式描述本发明化合物的情形下，在任何差异情形下，应以化学式为准。
星号可在子式中用于指示与如所定义核心分子连接的键。
取代基的原子编号始于最靠近核心或连接取代基的基团的原子。
例如，术语“3-羧基丙基-基团”代表以下取代基：
其中羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”代表以下基团：
星号可在子式中用于指示与如所定义核心分子连接的键。
在基团的定义中，术语“其中各X、Y及Z基团皆任选经……取代”等表示各自作为单独基团或各自作为构成基团的部分的各基团X、各基团Y及各基团Z可如所定义经取代。例如，定义“Rex表示H、C1-3-烷基、C3-6-环烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-，其中各烷基任选经一或多个Lex取代”或类似定义是指在包含术语烷基的上文所述基团的各者中，即在基团C1-3-烷基、C3-6-环烷基-C1-3-烷基及C1-3-烷基-O-的各者中，烷基部分可如所定义经Lex取代。
除非具体指明，否则在整个说明书及随附权利要求中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋物以及不同比例的单独对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物、或所述异构体及对映异构体存在的上述形式中的任一者的混合物、以及盐(包括其药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或化合物的盐的溶剂合物)。
本文所用术语“药学上可接受的”是指如下所述化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理医学诊断范畴内、适于与人类及动物组织接触使用而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、及与合理效益/风险比相称。
本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物为通过制备其药学上可接受的酸或碱加以修饰。
除所述上文所述的酸外的酸的盐，例如用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如，三氟乙酸盐))亦构成本发明的一部分。
术语卤素通常表示氟、氯、溴及碘。
术语“C1-n-烷基”(其中n为1至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有1至n个C原子的非环状、饱和、支链或直链烃基团。例如，术语C1-5-烷基涵盖基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
术语“C1-n-亚烷基”(其中n为1至n的整数)单独或与另一基团组合表示含有1至n个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基。例如，术语C1-4-亚烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
术语“C2-n-烯基”用于具有至少两个碳原子的如“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的至少两个所述碳原子通过双键彼此连接。例如，术语C2-3-烯基包括-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2。
术语“C2-n-亚烯基”用于具有至少两个碳原子的如“C1-n-亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的至少两个所述碳原子通过双键彼此连接。例如，术语C2-3-亚烯基包括-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-。
术语“C2-n-炔基”用于具有至少两个碳原子的如“C1-n-烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的至少两个所述碳原子通过叁键彼此连接。例如，术语C2-3-炔基包括-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH。
术语“C2-n-亚炔基”用于具有至少两个碳原子的如“C1-n-亚烷基”的定义中所定义的基团，条件是该基团的至少两个所述碳原子通过叁键彼此连接。例如，术语C2-3-亚炔基包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-CH2-C≡C-。
单独或与另一基团组合使用的术语“C3-n-碳环基”表示具有3至n个C原子的单环、二环或三环、饱和或不饱和烃基团。烃基团优选为非芳香族基团。优选地，3至n个C原子形成一个或两个环。在二环或三环***的情形下，所述环可经由单键彼此连接或可稠合或可形成螺环或桥接环***。例如，术语C3-10-碳环基包括C3-10-环烷基、C3-10-环烯基、八氢并环戊二烯基、八氢茚基、十氢萘基、茚满基、四氢萘基。最优选地，术语C3-n-碳环基表示C3-n-环烷基，特别是C3-7-环烷基。
术语“C3-n-环烷基”(其中n为4至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、饱和、非支链烃基团。环状基团可为单-、二-、三-或螺环，最优选地为单环。所述环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、二环[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎烷基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基等。
术语“C3-n-环烯基”(其中n为3至n的整数)单独或与另一基团组合表示具有3至n个C原子的环状、不饱和但非芳香族、非支链烃基团，所述C原子中的至少二者通过双键彼此连接。例如，术语C3-7-环烯基包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基及环庚三烯基。
除非另外指明，否则本文所用术语“芳基”单独或与另一基团组合表示含有6个碳原子的碳环芳香族单环基团，其可进一步稠合至可为芳香、饱和或不饱和的第二个5或6元碳环基团。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。更优选地，本文所用术语“芳基”单独或与另一基团组合表示苯基或萘基，最优选为苯基。
除非另外指明，否则术语“杂环基”是指含有一或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的饱和或不饱和单环-、二环-、三环-或螺碳环、优选单环-、二环-或螺环-环***，其可另外具有羰基。更优选地，本文所用术语“杂环基”单独或与另一基团组合是指含有1个、2个、3个或4个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的饱和或不饱和、甚至更优选为饱和的单环-、二环-或螺环-环***，其可另外具有羰基。术语“杂环基”意欲包括所有可能的异构体形式。所述基团的实例包括氮丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃酮基、四氢吡喃酮基、吡咯烷酮基、哌啶酮基、哌嗪酮基、吗啉酮基。
因此，术语“杂环基”包括以下例示性结构，所述结构并未绘示为基团的形式，这是因为各形式可经由共价键连接至任一原子，只要维持适当价即可：
除非另外指明，否则术语“杂芳基”是指含有一或多个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的单环或多环、优选单环或二环-环***，其中至少一个所述杂原子为芳香环的部分，且其中该环***可具有羰基。更优选地，本文所用术语“杂芳基”单独或与另一基团组合是指含有1个、2个、3个或4个选自N、O或S(O)r(其中r＝0、1或2)的杂原子的单环或二环-环***，其中至少一个所述杂原子为芳香环的部分，且其中该环***可具有羰基。术语“杂芳基”意欲包括所有可能的异构体形式。
因此，术语“杂芳基”包括以下例示性结构，所述结构并未绘示为基团的形式，这是因为各形式可经由共价键连接至任一原子，只要维持适当价即可：
上文给出的许多术语可重复用于式或基团的定义中且在各情形下彼此独立地具有上文给出的含义之一。
药理学活性
可使用以下分析证实本发明化合物的活性：
分析I：
使用IPOne分析***的IP1累积测量-在分析之前24h将稳定表达人类GPR40受体的1321N1细胞(Euroscreen,Belgium)接种于含有10％FCS、1％丙酮酸Na及400μg/mL G418的培养基中的黑色透明底胶原涂布的384孔板中。根据制备商的说明书分析IP1(Cisbio Bioassays,France)。简言之，通过用无LiCl的刺激缓冲液(10mM Hepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl及5.5mM葡萄糖，pH 7.4)替代培养基开始分析。通过添加稀释于含有LiCl的刺激缓冲液中以得到50mM的最终LiCl浓度的化合物，将细胞于37℃、10％CO2刺激1小时。通过添加由制备商提供的HTRF-缀合物(IP1-d2及抗IP1穴状化合物Tb)及溶解缓冲液停止分析。在室温培育1小时后，使用EnVisionTM,Perkin Elmer对板进行测量。随后使用665/615nM所得荧光比使用GraphPad Prism 5(Graphpad软件公司，USA)，使用IP1参考曲线，随后使用允许可变希尔斜率的S型曲线拟合，通过内插法计算pEC50值。
本发明化合物的EC50值通常在约1nM至约10μM范围内，优选小于1μM，更优选小于100nM。
分析I中测定的本发明化合物的EC50值示于下表中。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
分析II：
使用IPOne分析***的IP1累积测量-在分析之前24h将稳定表达人类GPR40受体的1321N1细胞(Euroscreen,Belgium)接种于含有10％FCS、1％丙酮酸Na及400μg/mL G418的培养基中的白色384孔板中。根据制备商的说明书分析IP1(Cisbio Bioassays,France)。简言之，通过用刺激缓冲液(10mMHepes、1mM CaCl2、0.5mM MgCl2、4.2mM KCl、146mM NaCl、5.5mM葡萄糖及50mM LiCl，pH 7.4)替代培养基开始分析。通过添加稀释于含有LiCl的刺激缓冲液中的化合物将细胞于37℃、5％CO2下刺激1小时。通过添加由制备商提供的HTRF-缀合物(IP1-d2及抗IP1穴状化合物Tb)及溶解缓冲液停止分析。在室温培育1小时后，使用EnVisionTM,Perkin Elmer对板进行测量。随后使用665/615nM所得荧光比使用Assay Explorer 3.3软件(Accelrys公司)，使用IP1参考曲线，随后使用允许可变希尔斜率的S型曲线拟合，通过内插法计算pEC50值。
本发明化合物的EC50值通常在约1nM至约10μM范围内，优选小于1μM，更优选小于100nM。
分析II中测定的本发明化合物的EC50值示于下表中。化合物的编号对应于实验部分中的实施例的编号。
由于本发明的通式I或I.I化合物能够调节G蛋白偶联受体GPR40的活性，尤其为激动活性，因此本发明的通式I或I.I化合物(包括其相应盐)理论上适用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR40活化影响或由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的所有疾病或病症。
因此，本发明涉及通式I或I.I化合物，其用作药物。
此外，本发明涉及本发明的通式I或I.I化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防患者(优选为人类)中由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物的步骤。
由G蛋白偶联受体GPR40的激动剂介导的疾病及病状涵盖代谢疾病或病症。
根据一个方面，本发明化合物及药物组合物尤其适用于治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病、I型糖尿病)、糖尿病并发症(如视网膜病变、肾病变或神经病变，糖尿病足、溃疡或大血管病变)、代谢性酸中毒或酮症、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢障碍、胰岛素抵抗、代谢综合征、不同起因的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心脏衰竭、水肿及高尿酸血症。
本发明化合物及药物组合物也适用于预防β-细胞退化症，如胰腺β细胞凋亡或坏死。本发明化合物及药物组合物也适用于改善或恢复胰脏细胞的功能以及增加胰腺β细胞的数目及大小。
因此，根据另一方面，本发明涉及根据本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展和/或用于治疗代谢疾病，尤其用于改善患者的血糖控制和/或β细胞功能。
在另一方面，本发明涉及本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防、延缓、减慢II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病状的进展和/或治疗II型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病并发症及相关病理性病状。
此外，根据本发明的化合物及药物组合物适用于一或多种以下治疗性方法中：
-用于预防、延缓、减慢代谢疾病的进展或治疗代谢疾病，例如I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抵抗、高血糖症、高脂血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性全身性炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)；
-用于改善血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c；
-用于预防、延缓、减慢或逆转葡萄糖耐受性受损、胰岛素抵抗性和/或代谢综合征向II型糖尿病进展；
-用于预防、延缓、减慢选自糖尿病并发症的病状或疾病的进展或治疗选自糖尿病并发症的病状或疾病，如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变；
-用于减轻体重或预防体重增加或促进体重减轻；
-用于预防或治疗胰腺β细胞降解和/或改善和/或恢复胰腺β细胞的功能和/或恢复胰脏胰岛素分泌的功能；
-用于维持和/或改善胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗。
具体地，根据本发明的化合物及药物组合物适用于治疗肥胖症、糖尿病(包括I型糖尿病及II型糖尿病，优选为II型糖尿病)和/或糖尿病并发症(例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)。
本发明化合物最尤其适用于治疗II型糖尿病。
每天可施用的通式I或I.I化合物的剂量范围通常为每公斤体重0.001mg至10mg，例如每公斤患者体重0.01mg至8mg。各剂量单位宜含有0.1mg至1000mg，例如0.5mg至500mg。
实际治疗有效量或治疗剂量当然将取决于本领域的技术人员已知的因素，如患者的年龄及体重、给药途径及疾病严重程度。在任何情况下，均应根据患者的独特病状以允许递送治疗有效量的剂量及方式给予该化合物或组合物。
可通过口服、经皮、吸入、非经肠或舌下途径给予本发明的化合物、组合物，包括与一或多种其他治疗剂的任何组合。在可能的给药方法中，经口或静脉内给药优选。
药物组合物
本领域的普通技术人员显而易知适合给予式(I)化合物(任选与一或多种其他治疗剂组合)的制剂，且包括例如片剂、丸剂、胶囊、栓剂、***片、糖衣片、溶液、糖浆、酏剂、药囊、注射剂、吸入剂及散剂等。优选为口服调配物，尤其是固体形式，例如片剂或胶囊。药学活性化合物的含量宜在整个组合物的0.1重量％至99重量％范围内，例如1重量％至70重量％。
适合片剂可通过例如混合一或多种式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、界面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)而获得。片剂也可由若干层组成。技术人员根据其专业知识将熟知适用于所要制剂的特定赋形剂、载剂和/或稀释剂。优选适用于所需要的特定调配物及给药方法的赋形剂、载剂和/或稀释剂。本发明的制剂或调配物可使用本身已知且为技术人员所熟知的方法来制备，如通过混合或合并至少一种本发明的式I化合物或该化合物的药学可接受的盐与一或多种赋形剂、载剂和/或稀释剂。
组合疗法
本发明化合物可进一步与一或多种、优选一种其他治疗剂组合。根据一个实施方案，其他治疗剂选自适用于治疗上述疾病或病症(尤其与代谢疾病或病症相关的，如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂血症)的治疗剂。适合这些组合的其他治疗剂尤其包括例如加强一或多种活性物质对于所提及的适应症之一的治疗作用和/或允许减少一或多种活性物质的剂量的治疗剂。
因此，本发明化合物可与一或多种选自以下的其他治疗剂组合：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药物，及用于治疗高血压、心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
抗糖尿病剂为例如二甲双胍、磺酰基脲、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、GLP-1及GLP-1类似物或淀粉素及淀粉素类似物、cycloset、11β-HSD抑制剂。其他适合组合搭配物为蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、影响肝脏中失调的葡萄糖产生的物质(例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、糖原磷酸化酶的抑制剂)、胰高血糖素受体拮抗剂及磷烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶或丙酮酸脱氢酶、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂或葡糖激酶活化剂。一或多种降脂剂也适合作为组合搭配物，如HMG-辅酶A还原酶抑制剂、纤维酸酯(fibrates)、烟酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，如胆汁酸结合物质，如回肠胆汁酸转运抑制剂、MTP抑制剂，或HDL升高化合物，如CETP抑制剂或ABC1调节剂。
用于治疗超重和/或肥胖症的治疗剂为例如类***素1(cannabinoid 1)受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂。
用于治疗高血压、慢性心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂为例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用性抗高血压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂及其他适合药剂或其组合。血管收缩素II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压及糖尿病并发症，该拮抗剂通常与利尿剂(例如氢***(hydrochlorothiazide))组合。
上文所提及的组合搭配物的剂量通常为正常推荐的最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
本发明化合物和/或包含本发明化合物(任选与一或多种其他治疗剂组合)的药物组合物优选配合运动和/或饮食给予。
因此，在另一方面，本发明涉及本发明化合物与一或多种如上下文所述的其他治疗剂的组合的用途，其用于治疗可受G蛋白偶联受体GPR40活化影响或由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症，尤其是上下文中所述的疾病或病症。
在另一方面，本发明涉及治疗患者中由G蛋白偶联受体GPR40活化所介导的疾病或病症的方法，该方法包括向需要该治疗的患者(优选为人类)给予治疗有效量的本发明化合物或药物组合物与治疗有效量的一或多种如上下文中所述的其他治疗剂组合的步骤。
本发明化合物与其他治疗剂的组合可同时或错时使用。
本发明化合物及一或多种其他治疗剂可一起存在于一种调配物中，例如片剂或胶囊，或分别存在于两种相同或不同调配物中，例如呈所谓分装部分试剂盒的形式。
因此，在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物及一或多种如上下文中所述的其他治疗剂，与任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本发明的其他特征及优点根据说明(例如)本发明原理的以下更详细实施例而将变得清楚。
实施例
术语“常温”及“室温”可互换使用且表示约20℃的温度。
前言：
通常，获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。使用Merck硅胶60F254板及254nm UV光测定Rf值。
用于表征产物的分析型HPLC参数(TFA表示三氟乙酸)：
用于表征产物的分析型手性HPLC参数
下述实施例意欲阐释本发明而非对其加以限制：
中间体1
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.0g)及K2CO3(5.5g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(2.95g)。将混合物在室温搅拌12小时且随后分配在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相并干燥(MgSO4)合并的有机相。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：3.5g；LC(方法4)：tR＝1.81min；质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
步骤2：(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
向三乙胺(25.6mL)于二氯甲烷(150mL)中的冰浴中冷冻的溶液中添加甲酸(8mL)。添加4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(14g)并将烧瓶用氩吹扫5分钟。添加氯{[(1S,2S)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰氨基}-(三甲基苯)钌(II)(850mg；或者，催化剂为自N-[(1S,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯磺酰胺己二氯(对异丙基甲苯)-钌(ll)二聚物原位形成)并将混合物在室温搅拌16小时。添加水并用二氯甲烷萃取所得混合物。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：11.95g；LC(方法1)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝213[M+H-H2O]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
于-10℃经45分钟向(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(11g)、(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(11.95g)及三丁基膦(19.3mL)于四氢呋喃(320mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二-叔丁基酯(18g)于四氢呋喃(80mL)中的溶液。将所得溶液搅拌30分钟且随后分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相。干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：10.35g；LC(方法1)：tR＝1.41min；质谱(ESI+)：m/z＝421[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(7.0g)、双-(频哪醇合)-二硼(5.6g)及乙酸钾(4.2g)悬浮于1,4-二烷中并用氩吹扫10分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯-(II)(600mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：5.85g；LC(方法1)：tR＝1.48min；质谱(ESI+)：m/z＝469[M+H]+。
步骤5：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(500mg)、3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(450mg)、K3PO4(450mg)悬浮于甲苯(2.5mL)及水(250μL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(12mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：420mg；LC(方法4)：tR＝1.93min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+Na]+。
中间体2
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯
向(四氢呋喃-3-基)甲醇(3.0mL)及三乙胺(5.7mL)于二氯甲烷(30mL)中的冷却(0℃)溶液中添加甲磺酰氯(3.1mL)。将混合物在室温搅拌12小时。在冷却至0℃后，添加三乙胺(1.3mL)及甲磺酰氯(0.7mL)并将混合物在室温搅拌12小时。将混合物分配在二氯甲烷与饱和NaHCO3水溶液之间并剧烈搅拌30分钟。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：5.6g；TLC：rf＝0.35(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1:1)；质谱(ESI+)：m/z＝181[M+H]+。
步骤2：3-(溴甲基)四氢呋喃
向甲磺酸(四氢呋喃-3-基)甲基酯(5.6g)于丙酮(80mL)中的溶液中添加溴化锂(13.6g)。将混合物加热回流4小时。随后在真空中蒸发溶剂并将残余物分配在二氯甲烷与水之间。分离并干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷中并经小硅胶塞过滤。浓缩，从而得到标题化合物。产量：3.9g；TLC：rf＝0.80(硅胶，环己烷/乙酸乙酯1:1)。
步骤3：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢呋喃
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.5g)及K2CO3(3.2g)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加3-(溴甲基)四氢呋喃(3.6g)。将混合物于80℃搅拌16小时且随后分配在水与乙酸乙酯之间。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：1.72g；LC(方法1)：tR＝1.37min；质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
步骤4：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(170mg)及3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢呋喃(170mg)及K3PO4(290mg)悬浮于四氢呋喃(10mL)中。将混合物用氩吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(27mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物用***稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：47mg；LC(方法1)：tR＝1.48min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+Na]+。
中间体3
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢呋喃
标题化合物自4-溴-3,5-二甲基苯酚及2-(溴甲基)四氢呋喃按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法1)：tR＝1.37min；质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
步骤2：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-四氢呋喃按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法1)：tR＝1.48min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+Na]+。
中间体4
4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
步骤1：4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯
于0℃向3-甲基丁-1,3-二醇(2.5mL)于二氯甲烷(30mL)及吡啶(2.1mL)中的溶液中逐份添加对甲苯-磺酰氯(4.6g)。将混合物在室温搅拌12小时，用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→70:30)色谱纯化产物，得到标题化合物。产量：3.2g；质谱(ESI+)：m/z＝276[M+NH4]+。
步骤2：4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇
标题化合物自4-溴-3,5-二甲基苯酚及4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基丁基酯按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法1)：tR＝1.35min；质谱(ESI+)：m/z＝269[M+H-H2O]+。
中间体5
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丁-2-醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.90min；质谱(ESI+)：m/z＝571[M+Na]+。
中间体6
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-((S)-6-((R)-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并-呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝2.09min；质谱(ESI+)：m/z＝599[M+Na]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
于0℃向2-((S)-6-((R)-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(440mg)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(存于四氢呋喃中的1M溶液3.1mL)。将混合物在室温搅拌2小时，用***稀释并用水及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：280mg；LC(方法4)：tR＝1.79min；质谱(ESI+)：m/z＝485[M+Na]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(280mg)及2-(甲基硫基)-乙醇(54μL)于甲苯(8mL)中的溶液中连续添加1,1’-(偶氮二羰基)-二哌啶(240mg)及三丁基膦(240μL)。将混合物在室温搅拌12小时，分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间并搅拌30分钟。分离各相并干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：235mg；LC(方法4)：tR＝1.97min；质谱(ESI+)：m/z＝537[M+H]+。
步骤4：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(230mg)于甲醇(4mL)及水(2mL)中的溶液中添加过氧单硫酸钾(490mg)。将混合物在室温搅拌1小时且随后分配在二氯甲烷与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到粗产物，其直接于下一步骤中。产量：220mg；LC(方法4)：tR＝1.79min；质谱(ESI+)：m/z＝553[M+H]+。
中间体7
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
向四氢-2H-吡喃-4-醇(20g)于四氢呋喃(150mL)及三乙胺(28.5mL)中的溶液中缓慢添加甲磺酰氯(15.5mL)，同时保持温度低于30℃。将混合物在室温搅拌12小时。过滤沉淀并用四氢呋喃洗涤两次。将合并的有机相浓缩并分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：29.4g；TLC：rf＝0.36(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:1)；质谱(ESI+)：m/z＝198[M+NH4]+。
步骤2：4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(3g)于N-甲基-吡咯烷酮(10mL)中的溶液中缓慢添加Cs2CO3(9.7g)及甲磺酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(5.4g)。将混合物于140℃加热3小时。在冷却至室温后，将混合物分配在饱和Na2CO3水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相并干燥(MgSO4)合并的有机相。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：1.2g；LC(方法4)：tR＝1.83min。
步骤32-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-吡喃按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.92min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+Na]+。
中间体8
(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃
步骤1：(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯
于0℃向(R)-四氢呋喃-3-醇(25.4g)于二氯甲烷(250mL)及吡啶(60mL)中的溶液中逐份添加N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP；1g)及对甲苯-磺酰氯(73g)。将混合物在室温搅拌12小时，用二氯甲烷稀释并用1M HCl水溶液及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并在硅胶(二氯甲烷/甲醇100:0→95:5)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：59.5g；质谱(ESI+)：m/z＝243[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃
标题化合物自(R)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法1)：tR＝1.30min；质谱(ESI+)：m/z＝271[M+H]+。
中间体9
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.89min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+Na]+。
中间体10
(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃
步骤1：(S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯
标题化合物自(S)-四氢呋喃-3-醇按照类似于中间体8的步骤1中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝243[M+H]+。
步骤2：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃
标题化合物自(S)-4-甲基苯磺酸四氢呋喃-3-基酯按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法1)：tR＝1.40min；质谱(ESI+)：m/z＝271[M+H]+。
中间体11
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.89min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+Na]+。
中间体12
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：1-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇
在微波小瓶中，向4-溴-3,5-二甲基苯酚及K2CO3(11g)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的悬浮液中添加2,2-二甲基环氧乙烷(2.2g)。密封小瓶并将混合物加热至120℃并保持48小时。在冷却至室温后，将混合物分配在饱和Na2CO3水溶液与乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次并干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：2.9g；LC(方法4)：tR＝1.76min；质谱(ESI+)：m/z＝273[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙-2-醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝535[M+H]+。
中间体13
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-甲基苯磺酸3-羟基环戊基酯
标题化合物自环戊烷-1,3-二醇按照类似于中间体8的步骤1中所述操作的操作制备。通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→10:90)色谱纯化产物，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.86min；质谱(ESI+)：m/z＝257[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环戊醇
标题化合物自4-甲基苯磺酸3-羟基环戊基酯及4-溴-3,5-二甲基苯酚按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝285[M+H]+。
步骤3：2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环戊醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝547[M+H]+。
中间体14
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(500mg)及Cs2CO3(1.3g)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加2-溴乙腈(290μL)并将混合物于35℃搅拌2小时。将混合物倾倒于水中并搅拌15分钟。过滤并干燥沉淀，得到标题化合物。产量：535mg；质谱(EI)：m/z＝239[M]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(氰基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝502[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(氰基甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(120mg)于甲醇(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(400μL)。将混合物在室温搅拌12小时。在真空中蒸发甲醇并用水稀释残余物。添加1M盐酸(400μL)并将水相用二氯甲烷萃取两次。干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯60:40→0:100)上对残余物实施色谱。自正己烷结晶由此获得的产物，得到标题化合物。产量：75mg；LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝521[M+H]+。
中间体15
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂硫杂环己烷2-氧化物
向2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(1g)于二氯甲烷(10mL)中的冰浴中冷冻的溶液中添加亚硫酰氯(735mL)。将混合物加热至40℃并保持3小时并分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物。产量：535mg；TLC：rf＝0.65(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1)。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
在微波小瓶中，向5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂硫杂环己烷2-氧化物(500mg)及4-溴-3,5-二甲基苯酚(670mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(5.4g)。密封小瓶并将混合物加热至120℃并保持12小时。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机相用2M NaOH水溶液及盐水洗涤三次。在干燥(MgSO4)及浓缩后，在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：372mg；LC(方法7)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝287[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(250mg)、3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(226mg)、K3PO4(230mg)悬浮于甲苯(2mL)及水(200μL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(12mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：99mg；LC(方法8)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝549[M+H]+。
另外，分离2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯。产量：83mg；LC(方法8)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝547[M+H]+。
中间体16
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：甲磺酸3-甲氧基-2,2-二甲基丙基酯
向3-甲氧基-2,2-二甲基丙-1-醇(250mg)及N,N-二异丙基乙基胺(1.1mL)于二氯甲烷(3mL)中的冰浴中冷冻的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(330mL)。将混合物在室温搅拌12小时并分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。将有机相用1N盐酸、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤两次。随后干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：407mg；TLC：rf＝0.75(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1)。
步骤2：2-溴-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-1,3-二甲基苯
在微波小瓶中，向甲磺酸3-甲氧基-2,2-二甲基丙基酯(407mg)及4-溴-3,5-二甲基苯酚(415mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.3g)及KI(50mg)。密封小瓶并将混合物加热至120℃并保持12小时。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机相用水及盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→80:20)上对残余物实施色谱。通过反相HPLC纯化由此获得的产物，得到标题化合物。产量：171mg；LC(方法8)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝301[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-5-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-1,3-二甲基苯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝1.12min；质谱(ESI+)：m/z＝563[M+H]+。
中间体17
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)嘧啶
在微波小瓶中，将2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(1g)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(665mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)及Na2CO3(4mL 2M水溶液)中。将混合物用氩吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷络合物(85mg)，密封小瓶并将混合物于60℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相。随后干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯80:20→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：446mg；LC(方法9)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝263[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)、5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)嘧啶(85mg)、K3PO4(90mg)悬浮于甲苯(1mL)及水(100μL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(2.4mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(8.8mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌12小时。将混合物用四氢呋喃稀释并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。产量：40mg；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
中间体18
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)唑
在微波小瓶中，将4-溴-3,5-二甲基苯甲酰胺(200mg)与2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1mL)混合，密封小瓶并将混合物加热至150℃并保持30分钟。将混合物用乙腈(2mL)稀释并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。产量：125mg；LC(方法7)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝252[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)唑按照类似于中间体17的步骤2中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.27min；质谱(ESI+)：m/z＝514[M+H]+。
中间体19
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
标题化合物自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑按照类似于中间体17的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝265[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑按照类似于中间体17的步骤2中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
中间体20
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑
标题化合物自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑按照类似于中间体17的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.11min；质谱(ESI+)：m/z＝265[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-吡唑按照类似于中间体17的步骤2中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
中间体21
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙腈
在氩下将二异丙基胺(650μL)溶解于四氢呋喃(6mL)中，冷却至-30℃并用正丁基锂(存于正己烷中的1.6M溶液2.75mL)逐滴处理。将混合物搅拌30分钟，冷却至-78℃且随后用2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙腈(350mg)及甲基碘(549μL)于四氢呋喃(6mL)中的溶液逐滴处理。将混合物搅拌2小时，升温至0℃并搅拌1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液骤冷反应，用***萃取水相并干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并在硅胶(石油醚/乙酸乙酯95:5→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：120mg；质谱(EI)：m/z＝267[M]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2-甲基丙腈按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.25min；质谱(ESI+)：m/z＝530[M+H]+。
中间体22
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-氧代丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(83mg)及乙酸(13μL)于1,2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加二甲基胺(95μL存于四氢呋喃中的2M溶液)。将混合物搅拌20分钟且随后用三乙酰氧基硼氢化钠(130mg)处理。在搅拌12小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：20mg；LC(方法13)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝576[M+H]+。
中间体23
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-甲基苯磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯
向1-(2-羟基乙基)吡咯烷-2-酮(500μL)及吡啶(1.5mL)于二氯甲烷(8mL)中的冰浴中冷冻的溶液中逐份添加对甲苯磺酰氯(1g)。将混合物在室温搅拌12小时且分配在1M盐酸与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(乙酸乙酯)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：390mg；质谱(ESI+)：m/z＝284[M+H]+。
步骤2：1-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮
向4-甲基苯磺酸2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基酯(390mg)及4-溴-3,5-二甲基苯酚(200mg)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加Cs2CO3(850mg)。将混合物加热至50℃并保持12小时且分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(乙酸乙酯)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：210mg；质谱(ESI+)：m/z＝312[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)吡咯烷-2-酮按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法8)：tR＝0.68min；质谱(ESI+)：m/z＝574[M+H]+。
中间体24
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：(4-溴-3,5-二甲基苯基)三甲基硅烷
将2,5-二溴-1,3-二甲基苯(500mg)于***(3mL)及四氢呋喃(2.5mL)中的溶液冷却至-78℃并用正丁基锂(200μL存于正己烷中的10M溶液)逐滴处理。将混合物搅拌1小时并用氯-三甲基-硅烷(275μL)逐滴处理。在搅拌2小时后，通过添加饱和NH4Cl水溶液骤冷反应。用***萃取混合物。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→90:10)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：260mg；质谱(ESI+)：m/z＝279[M+Na]+。
步骤2：7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
标题化合物自4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮按照类似于中间体1的步骤4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.36min；质谱(ESI+)：m/z＝277[M+H]+。
步骤3：4-(2,6-二甲基-4-(三甲基硅基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
标题化合物自7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮及(4-溴-3,5-二甲基苯基)三甲基硅烷按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝327[M+H]+。
步骤4：7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
将4-(2,6-二甲基-4-(三甲基硅基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(110mg)溶解于二氯甲烷(2mL)中，冷却至-30℃并用ICl(355μL存于二氯甲烷中的1M溶液)逐滴处理。将混合物搅拌1小时且随后分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。用10％Na2S2O3水溶液及盐水洗涤有机相。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：160mg；LC(方法8)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝381[M+H]+。
步骤5：(S)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
标题化合物自7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮按照类似于中间体1的步骤2中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.65min；质谱(ESI-)：m/z＝381[M-H]-。
步骤6：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自(S)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝595[M+Na]+。
步骤7：2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷按照类似于中间体2的步骤4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝551[M+Na]+。
中间体25
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：氯化4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(10g)溶解于二氯甲烷(100mL)及存于异丙醇(120mL)中的5MHCl中并搅拌12小时。蒸发溶剂，将残余物重新溶解于甲苯中并再次蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：8g；LC(方法11)：tR＝0.68min；质谱(ESI+)：m/z＝210[M+H]+。
步骤2：1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶
向氯化4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(8g)及N-乙基二异丙基胺(12mL)于二氯甲烷(100mL)中的冷却(0℃)溶液中逐滴添加甲磺酰氯(3mL)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物分配在二氯甲烷与0.1M盐酸之间。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并自***结晶残余物，得到标题化合物。产量：7.4g；LC(方法15)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝288[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-碘-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶按照类似于中间体2的步骤4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝628[M+Na]+。
中间体26-1
(1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基)甲醇
将1,1-二氧代-四氢噻吩-3-甲酸(300mg)溶解于无水四氢呋喃(10mL)中。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加硼烷四氢呋喃络合物(2mL)。于0℃搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物，分配在二氯甲烷与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：250mg。
中间体26-2
(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇
标题化合物类似于中间体26-1自1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-甲酸开始制备。
中间体26-3
3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于中间体26-1自1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸开始制备。
中间体26-4
甲磺酸1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基酯
将氮杂环丁-3-醇(3.3g)及DIPEA(20mL)溶解于无水四氢呋喃(40mL)中。在30min后，将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加甲磺酰氯(10.9g)。于常温下搅拌2小时后，在真空下浓缩混合物，分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：5g。
下表中的中间体按照类似于中间体26-4所述操作的操作制备。
中间体26-7
甲磺酸1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基酯
将甲磺酰氯(0.15mL)、(1,1-二氧代-四氢-2H-噻喃-4-基)甲醇(150mg)及三乙胺(0.3mL)于0℃在无水二氯甲烷(2mL)中搅拌。30min后，将反应混合物升温至常温。在搅拌3小时后，将混合物用二氯甲烷稀释，先后用10％KHSO4水溶液及10％K2CO3水溶液洗涤。通过通过相分离柱收集有机相并对其进行浓缩。在硅胶(二氯甲烷/甲醇100:0→95:5)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：197mg。
中间体26-8
反式-4-甲基苯磺酸3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基酯
将反式-氨基甲酸叔丁基-3-羟基环丁基酯(440mg)、对甲苯磺酰氯(498mg)及吡啶(0.74mL)溶解于二氯甲烷(7mL)中并添加催化量的4-(二甲基氨基)吡啶。将反应混合物于常温下搅拌过夜，浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。将有机相用20％柠檬酸水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物。产量：806mg。
中间体26-9
甲磺酸1-甲磺酰基-3-甲基-氮杂环丁-3-基甲基酯
步骤1：3-羟基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
将3-甲基-氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(WO2006/73361A1,2006)(1.1g)溶解于20mL四氢呋喃中。逐滴添加硼氢化锂(存于四氢呋喃中的2M溶液16.8mL)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤并分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：970mg。
步骤2：3-羟基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷盐酸盐
将3-羟基甲基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1g)溶解于5mL***中。添加2M盐酸水溶液(4mL)，将反应混合物搅拌过夜且随后在真空下浓缩，得到标题化合物。产量：600mg。
步骤3：甲磺酸1-甲磺酰基-3-甲基-氮杂环丁-3-基甲基酯
标题化合物按照类似于中间体26-4所述操作的操作制备。
中间体26-10
甲磺酸2-甲磺酰基-2-甲基-丙基酯
标题化合物按照类似于中间体26-7所述操作的操作自2-甲磺酰基-2-甲基-丙-1-醇开始制备(Rouchard,Jean；Moons,Chantal；Meyer,Joseph Bulletin de laSociete Chimique de France,1980，第2卷，第9-10期，第441-443页)。
中间体27-1
1,1-二氧代-3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢噻吩
将中间体26-1(235mg)、4-溴-3,5-二甲基苯酚(318mg)、偶氮二甲酸二-叔丁基酯(396mg)及三苯基膦(451mg)溶解于二氯甲烷(100mL)中。将混合物于常温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释并用水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：260mg。
中间体27-1a
(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氢-噻吩1,1-二氧化物
标题化合物为通过手性HPLC色谱分离外消旋物1,1-二氧代-3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢噻吩获得。
手性HPLC(方法1a)：tR＝18.85min。
绝对构型未知。
中间体27-1b
(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氢-噻吩1,1-二氧化物
自手性管柱进一步洗脱，得到标题化合物。
手性HPLC(方法1a)：tR＝23.57min
绝对构型未知。
中间体27-2
1,1-二氧代-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃
标题化合物类似于中间体27-1自中间体26-2开始制备。
中间体27-2a
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-四氢-噻喃1,1-二氧化物
将3-(溴甲基)四氢-2H-噻喃1,1-二氧化物(1g)溶解于40mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加4-溴-3,5-二甲基苯酚(885mg)及碳酸铯(2.85g)并将反应混合物于130℃搅拌过夜。在真空下浓缩反应混合物。添加水并将混合物用乙酸乙酯萃取，分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：800mg。
中间体27-3
3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷
步骤1：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物自中间体26-3及4-溴-3,5-二甲基苯酚开始如中间体27-1的制备中所述制备。
步骤2：3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷
将3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(900mg)及三氟乙酸(0.3mL)溶解于二氯甲烷(40mL)中。将反应混合物于0℃搅拌6小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物。产量：400mg。
中间体27-4
3-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷
将中间体27-3(400mg)及N-乙基二异丙基胺(0.48mL)溶解于无水二氯甲烷(26mL)中。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加甲磺酰氯(0.1mL)。于常温下搅拌0.5小时后，将混合物分配在二氯甲烷与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：330mg。
下表中的溴-芳基中间体自中间体27-3及相应磺酰氯开始按照类似于中间体27-4所述操作的操作制备。
中间体27-7
3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷
在微波小瓶中，将4-溴-3,5-二甲基苯酚(1g)及氢化钠(100mg)于无水N,N-二甲基乙酰胺(25mL)中搅拌30分钟。添加中间体26-4(1g)，密封小瓶并将混合物于140℃搅拌1.5小时(100W)。在冷却至常温后，将混合物浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：500mg。
中间体27-7a
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲磺酰基-哌啶
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-6a开始制备。
中间体27-7b
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基甲基)-1-甲磺酰基-3-甲基-氮杂环丁烷
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-9开始制备。
中间体27-7c
(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲磺酰基-吡咯烷
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-5a开始制备。
中间体27-7d
(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲磺酰基-哌啶
步骤1：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-6b开始制备。
步骤2：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-哌啶盐酸盐
标题化合物类似于中间体26-9的制备中的步骤2自(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯开始制备。
步骤3：(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲磺酰基-哌啶
标题化合物类似于中间体27-4自(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-哌啶盐酸盐开始制备。
中间体27-7e
(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-1-甲磺酰基-哌啶
标题化合物类似于中间体27-7d自中间体26-6c开始制备。
中间体27-8
1,1-二氧代-4-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)四氢-2H-噻喃
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-7开始制备。
中间体27-8a
2-溴-5-(2-甲磺酰基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-10开始制备。
中间体27-9
N-((1s,3s)-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基)-N-甲基甲磺酰胺
步骤1：顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(450mg)及氢化钠(60mg)于N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中搅拌30分钟。添加中间体26-8(300mg)并将混合物于80℃搅拌3小时。在冷却至常温后，将混合物浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→40:60)色谱，产生标题化合物。产量：200mg。
步骤2：顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁胺
将顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(200mg)及三氟乙酸(0.13mL)溶解于二氯甲烷(6mL)中。反应混合物于0℃搅拌5小时，用饱和NaHCO3水溶液稀释，干燥(MgSO4)并浓缩，产生标题化合物。产量：400mg。
步骤3：N-(顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基)甲磺酰胺
甲磺酰氯(0.16mL)、顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁胺(300mg)及三乙胺(0.3mL)于0℃在无水二氯甲烷(25mL)中搅拌。10min后，将反应混合物升温至常温。在搅拌3小时后，混合物用二氯甲烷稀释，用10％KHSO4水溶液、然后用10％K2CO3水溶液洗。有机相通过相分离器并浓缩。残余物在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→50:50)色谱，产生标题化合物。产量：200mg。
步骤4：N-(顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基)-N-甲基甲磺酰胺
N-(顺式-3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)环丁基)甲磺酰胺(130mg)及氢化钠(16mg)于N,N-二甲基乙酰胺(2mL)中搅拌10分钟。添加碘甲烷(0.1mL)并将混合物于常温搅拌过夜。在冷却至常温后，将混合物浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。残余物在硅胶(增加极性的环己烷/乙酸乙酯梯度)色谱，产生标题化合物。产量：110mg。
中间体27-10
(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(3.5g)、4-(二甲基氨基)吡啶(212mg)及三乙胺(2.7mL)于0℃在二氯甲烷(25mL)中搅拌，随后逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷(19mL)。将反应混合物升温至常温并搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，先后用HCl水溶液(1M,25mL)及饱和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：5.4g
中间体27-11
1-溴-2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯
步骤1：(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷
将3-溴-2-甲基苯酚(0.10g)、3-(甲基硫基)丙醇(0.055mL)、三-正丁基膦(0.12g)及1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.15g)于四氢呋喃中搅拌16小时。添加水并用***萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下移除挥发物。在管柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯梯度100:0至50:50)后获得产物(80mg)。
步骤2：1-溴-2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯
使(3-(3-溴-2-甲基苯氧基)丙基)(甲基)硫烷(0.90g)及3-氯过苯甲酸(1.7g)在二氯甲烷(15mL)中反应16h。在剧烈搅拌下添加K2CO3饱和溶液，收集有机层，洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下移除挥发物。在管柱色谱(硅胶，正己烷/乙酸乙酯梯度100:0至70:30)后获得产物(0.91g)。
中间体27-11a
2-溴-5-(4-甲磺酰基-丁氧基)-1,3-二甲基-苯
标题化合物类似于中间体27-11自4-甲基硫烷基-丁-1-醇及4-溴-3,5-二甲基-苯酚开始制备。
中间体27-12
4-(3-溴-2-甲基-苯氧基)-四氢-噻喃1,1-二氧化物
标题化合物类似于中间体27-7自中间体26-7及3-溴-2-甲基-苯酚开始制备。
中间体27-13
2-溴-5-((R)-3-甲磺酰基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
步骤1：(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
将(S)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(150mg)、4-溴-3,5-二甲基苯酚(98.5mg)及碳酸钾于80℃在5mL乙腈中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，添加水并用***萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：130mg。
步骤2：甲磺酸(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基酯
将(S)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇(130mg)、甲磺酰氯(0.073mL)及三乙胺(0.264mL)在室温在5mL二氯甲烷中搅拌过夜。用柠檬酸饱和水溶液及盐水洗涤反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：148mg。
步骤3：2-溴-5-((R)-3-甲磺酰基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
将甲磺酸(R)-3-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙基酯(148mg)及甲烷亚磺酸钠(215mg)于80℃在3mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，添加水并用***萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。产量：118mg。
中间体27-14
2-溴-5-((S)-3-甲磺酰基-2-甲基-丙氧基)-1,3-二甲基-苯
标题化合物类似于中间体27-13自(R)-3-溴-2-甲基-1-丙醇开始制备。
中间体27-15
2-[2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-乙基]-异噻唑烷1,1-二氧化物
标题化合物类似于中间体27-7自甲磺酸2-(1,1-二氧代-1-异噻唑烷-2-基)-乙基酯开始制备(EP1479684 A1,2004)。
中间体27-16
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(1.14g)及氢化钠(140mg 60％矿物油悬浮液)于25mL N,N-二甲基乙酰胺中的悬浮液中添加2-噻-1-氮杂-二环[3.1.0]己烷2,2-二氧化物(Liang,Jiang-Lin等人，Organic Letters,2002，第4卷，第25期，第4507-4510页)(300mg)。将反应混合物于130℃搅拌5h。添加水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→30:70)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：220mg。
中间体27-17
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物
将4-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物(110mg)及氢化钠(14.5mg 60％矿物油悬浮液)悬浮于2mL N,N-二甲基甲酰胺中。添加碘甲烷(0.02mL)并将反应混合物在室温搅拌3h。移除溶剂，添加水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：110mg。
中间体27-18
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(5g)于100mL丙酮中于-30℃的搅拌的溶液中添加氢氧化钠(31g)及三氯甲烷(6mL)并使反应混合物在30min内达到室温，随后升温至回流温度达3h。在真空下浓缩反应混合物，添加冰水并添加6M HCl溶液直至酸性pH。用乙酸乙酯萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(己烷/乙酸乙酯:50/50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：8g。
步骤2：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙-1-醇
将2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(4.45g)溶解于50mL四氢呋喃中，添加硼烷甲硫醚络合物(2.6mL)并将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加10％HCl水溶液并用二氯甲烷萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：2.6g。
中间体27-19
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酰胺
将2-(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸(500mg)溶解于10mL四氢呋喃中，添加1,1’-羰基二咪唑(217mg)及30％氢氧化铵水溶液并将反应混合物在室温搅拌3h。在真空下浓缩反应混合物，添加乙酸乙酯并用10％HCl水溶液洗涤有机溶液。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物。产量：300mg。
中间体27-20
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯磺酰基)-丙-1-醇
步骤1：3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺酰基)-丙-1-醇
将5-氟-1,3-二甲基-2-硝基苯(2g)、3-巯基-1-丙醇(1.5mL)及碳酸钾(2.4g)于60℃在20mL N,N-二甲基甲酰胺中搅拌4h。将反应混合物冷却至0℃并添加3-氯过苯甲酸(10g)。将反应混合物在室温搅拌1h，添加水并用乙酸乙酯萃取反应混合物。用碳酸氢盐饱和水溶液、5％亚硫酸钠水溶液及盐水洗涤有机相。移除溶剂，产生标题化合物，未经进一步纯化即用于下一步骤。产量：2.8g。
步骤2：3-(4-氨基-3,5-二甲基-苯磺酰基)-丙-1-醇
将3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺酰基)-丙-1-醇溶解于15mL乙醇中，添加Pd/C(5％)(55mg)并将反应混合物在氢气氛(3巴)下搅拌3h。在硅藻土垫上过滤反应混合物，在真空下浓缩溶剂，得到标题化合物。产量：1g。
步骤3：3-(4-溴-3,5-二甲基-苯磺酰基)-丙-1-醇
标题化合物类似于中间体27-21的制备中的步骤3自3-(4-氨基-3,5-二甲基-苯磺酰基)-丙-1-醇开始制备。产量：740mg。
中间体27-21
2-溴-5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-1,3-二甲基-苯
步骤1：5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯
将3-(3,5-二甲基-4-硝基-苯磺酰基)-丙-1-醇(1.4g)溶解于20mL乙腈中，添加碳酸铯(3.34g)及碘甲烷(638mL)并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水并用***萃取反应混合物。分离有机相，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。在硅胶(己烷/乙酸乙酯100:0→50：50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：1g。
步骤2：4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-2,6-二甲基-苯基胺
标题化合物类似于中间体27-20的制备中的步骤2自5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-1,3-二甲基-2-硝基-苯开始制备。
步骤3：2-溴-5-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-1,3-二甲基-苯
将溴化铜(730mg)及亚硝酸叔丁基酯(899μL)于65℃在15mL乙腈中搅拌10分钟，添加4-(3-甲氧基-丙烷-1-磺酰基)-2,6-二甲基-苯基胺(700mg)于乙腈(15mL)中的溶液并将反应混合物于65℃搅拌4h。在真空下浓缩反应混合物，在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：550mg。
中间体28-1
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(130mg)、中间体27-7(104mg)、K3PO4(133mg)悬浮于甲苯(2mL)及水(200μL)中并用氮吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(5mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(8.5mg)，密封小瓶并将混合物于120℃搅拌1小时(100W)。在冷却至常温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：55mg。
下表中的中间体自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及相应起始溴-芳基中间体按照类似于中间体28-1所述操作的操作制备。
中间体28-29
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-((S)-6-((R)-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(500mg)、中间体27-10(500mg)、K3PO4(450mg)悬浮于甲苯(2.5mL)及水(0.2mL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(12mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(44mg)并将混合物于100℃搅拌过夜。在冷却至常温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：440mg。
步骤2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将存于四氢呋喃(1M；3.1mL)中的2-((S)-6-((R)-4-(4-(叔丁基二甲基硅基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(440mg)及四丁基氟化铵于常温下在四氢呋喃(5mL)中搅拌过夜。将反应混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：280mg。
中间体28-30
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(60mg)、中间体26-5及K2CO3(34mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中并于95℃搅拌72小时。将反应混合物在真空下浓缩，分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→75:25)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：29mg。
中间体28-31
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物类似于中间体28-30自中间体26-6及中间体29-29开始制备。
中间体28-32
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及中间体27-11按照类似于中间体28-1所述操作的操作制备。
LC(方法17)：tR＝1.38min。
中间体29
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯
将4-溴-3,5-二甲基苯酚(0.5g)、3-甲基硫基丙醇(0.25mL)、三苯基膦(710mg)及偶氮二甲酸二-叔丁基酯(624mg)溶解于二氯甲烷(10mL)中并搅拌2小时。添加3-氯过苯甲酸(1.3g)并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸钠溶液洗涤混合物，通过通过相分离柱收集有机相并在真空下移除溶剂。通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→0:100)色谱纯化残余物，得到标题化合物(480mg)。
步骤2：2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
在微波小瓶中将2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯(100mg)、双(频哪醇合)二硼(158mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯-(II)(23mg)及乙酸钾(92mg)悬浮于无水1,4-二烷(3mL)中并利用氮气流脱气5分钟。将混合物在微波辐照下于110℃加热60分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥有机相并在真空下移除溶剂。通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→0:100)色谱纯化残余物，得到标题化合物(110mg)。
LC(方法19)：tR＝1.24min；质谱：m/z＝386[M+NH4]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯[中间体1，步骤3](32mg)、2-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(42mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯-(II)(6mg)、1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁(4mg)及碳酸铯(50mg)悬浮于甲苯(2mL)中并利用氮气流脱气5分钟。将混合物在微波辐照下于120℃加热90分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，干燥有机相并在真空下移除溶剂。通过在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)色谱纯化残余物，得到标题化合物(9mg)。LC(方法19)：tR＝1.38min；质谱：m/z＝583[M+H]+。
中间体30
2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
步骤1：2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(200mg)、3-溴-2-甲基苄腈(169mg)、K3PO4(274mg)、乙酸钯(II)(10mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(18mg)悬浮于甲苯(10mL)及水(2mL)中并用氩吹扫10分钟。密封小瓶并将混合物于100℃搅拌4小时。在冷却至常温后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：124mg；LC(方法20)：tR＝8.09min；质谱(ESI+)：m/z＝558[M+-H]+。
步骤2：2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(119mg)于四氢呋喃(1mL)、水(1mL)及甲醇(1mL)中的溶液中添加LiOHxH2O(131mg)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩，冷却至0℃，用水稀释并用4M HCl水溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：103mg；LC(方法20)：tR＝6.30min；质谱(ESI-)：m/z＝442[M-H]-。
中间体31
2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
步骤1：2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(200mg)、4-溴-3,5-二甲基苄腈(90mg)、K3PO4(273mg)、乙酸钯(II)(10mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(17mg)悬浮于甲苯(10mL)及水(2mL)中并用氩吹扫10分钟。密封小瓶并将混合物于100℃搅拌4小时。在冷却至常温后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：85mg；LC(方法19)：tR＝1.52min；质谱(ESI+)：m/z＝471[M+-H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(85mg)于四氢呋喃(1mL)、水(1mL)及甲醇(1mL)中的溶液中添加LiOHxH2O(38mg)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩，冷却至0℃，用水稀释并用4M HCl水溶液酸化。用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并在硅胶(二氯甲烷/甲醇/乙酸9:0.05:0.05)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：41mg；LC(方法20)：tR＝6.91min；质谱(ESI-)：m/z＝456[M-H]-。
中间体32
2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：N,N,3,5-四甲基-4-硝基苯甲酰胺
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(914mg)。将混合物在室温搅拌3小时，添加二甲基胺(7.7mL，2M，存于四氢呋喃中)并将混合物再搅拌30分钟。在浓缩后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐酸(0.2M)、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：1g；LC(方法20)：tR＝5.11min；质谱(ESI+)：m/z＝223[M+H]+。
步骤2：4-氨基-N,N,3,5-四甲基苯甲酰胺
向N,N,3,5-四甲基-4-硝基苯甲酰胺(1g)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯炭(100mg)并在2巴氢气压力下将混合物氢化3小时。随后过滤催化剂并用甲醇洗涤。浓缩合并的母液，得到标题化合物。产量：1g；LC(方法20)：tR＝2.75min；质谱(ESI+)：m/z＝193[M+H]+。
步骤3：4-碘-N,N,3,5-四甲基苯甲酰胺
将4-氨基-N,N,3,5-四甲基苯甲酰胺(500mg)溶解于浓盐酸(2mL)中，冷却至0℃并用NaNO2(269mg)于水(0.5mL)中的溶液逐滴处理。将混合物搅拌1小时且逐滴添加KI(1.3g)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，使其升温至室温且随后分配在二氯甲烷与水之间。将有机相用10％Na2S2O3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：300mg；LC(方法20)：tR＝6.32min；质谱(ESI+)：m/z＝304[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、4-碘-N,N,3,5-四甲基苯甲酰胺(97mg)、K3PO4(102mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)悬浮于甲苯(2mL)及水(0.2mL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(4mg)，密封小瓶并将混合物于120℃搅拌5小时。在冷却至常温后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：70mg；LC(方法25)：tR＝1.41min；质谱(ESI+)：m/z＝518[M+H]+。
中间体33
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：N,3,5-三甲基-4-硝基苯甲酰胺
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)于四氢呋喃(10mL)中的悬浮液中添加1,1’-羰基二咪唑(914mg)。将混合物在室温搅拌3小时，添加甲基胺(7.7mL，2M，存于四氢呋喃中)并将混合物再搅拌30分钟。在浓缩后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐酸(0.2M)、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：1g；LC(方法20)：tR＝4.82min；质谱(ESI+)：m/z＝209[M+H]+。
步骤2：4-氨基-N,3,5-三甲基苯甲酰胺
向N,3,5-三甲基-4-硝基苯甲酰胺(1g)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯炭(100mg)并在3巴氢气压力下将混合物氢化3小时。随后过滤催化剂并用甲醇洗涤。浓缩合并的母液，得到标题化合物。产量：850mg；LC(方法21)：tR＝6.02min；质谱(ESI+)：m/z＝179[M+H]+。
步骤3：4-碘-N,3,5-三甲基苯甲酰胺
将4-氨基-N,3,5-三甲基苯甲酰胺(850mg)溶解于浓盐酸(2mL)中，冷却至0℃并用NaNO2(580mg)于水(0.5mL)中的溶液逐滴处理。将混合物搅拌1小时且逐滴添加KI(2.8g)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，使其升温至室温且随后分配在二氯甲烷与水之间。将有机相用10％Na2S2O3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：850mg；LC(方法20)：tR＝5.88min；质谱(ESI+)：m/z＝290[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、4-碘-N,3,5-三甲基苯甲酰胺(93mg)、K3PO4(102mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)悬浮于甲苯(1.8mL)及水(0.2mL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(4mg)，密封小瓶并将混合物于120℃搅拌5小时。在冷却至常温后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：16mg；LC(方法25)：tR＝1.32min；质谱(ESI+)：m/z＝504[M+H]+。
中间体34
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮
向3,5-二甲基-4-硝基苯甲酸(1g)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(1.66g)。将混合物在室温搅拌3小时，添加吗啉(0.9mL)并将混合物再搅拌30分钟。在浓缩后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用盐酸(0.2M)、饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：1.3g；LC(方法20)：tR＝5.10min；质谱(ESI+)：m/z＝265[M+H]+。
步骤2：(4-氨基-3,5-二甲基苯基)(吗啉基)甲酮
向(3,5-二甲基-4-硝基苯基)(吗啉基)甲酮(1.3g)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯炭(100mg)并在2巴氢气压力下将混合物氢化3小时。随后过滤催化剂并用甲醇洗涤。浓缩合并的母液，得到标题化合物。产量：1.1g；LC(方法20)：tR＝1.94；质谱(ESI+)：m/z＝235[M+H]+。
步骤3：(4-碘-3,5-二甲基苯基)(吗啉基)甲酮
将(4-氨基-3,5-二甲基苯基)(吗啉基)甲酮(1.2g)溶解于浓盐酸(2mL)中，冷却至0℃并用NaNO2(530mg)于水(0.5mL)中的溶液逐滴处理。将混合物搅拌1小时且逐滴添加KI(2.6g)于水(1.5mL)中的溶液。将混合物于0℃搅拌15分钟且在室温搅拌12小时且随后分配在二氯甲烷与水之间。将有机相用10％Na2S2O3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：1.1g；LC(方法20)：tR＝6.13min；质谱(ESI+)：m/z＝346[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(75mg)、(4-碘-3,5-二甲基苯基)(吗啉基)甲酮(110mg)、K3PO4(102mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(7mg)悬浮于甲苯(2mL)及水(0.2mL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(4mg)，密封小瓶并将混合物于120℃搅拌5小时。在冷却至常温步骤，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：55mg；LC(方法25)：tR＝1.38min；质谱(ESI+)：m/z＝560[M+H]+。
中间体35
((S)-6-{(R)-7-氟-4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氧基}-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯
步骤1：N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺。
标题化合物按照类似于中间体34的制备中的步骤1中所述操作的操作自1-氨基-2-甲基-丙-2-醇开始制备(Kasai,Shizuo等人，Journal of MedicinalChemistry,2012，第55卷，第9期，第4336-4351页)。
步骤2：4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲酰胺。
标题化合物按照类似于中间体27-20的制备中的步骤2中所述操作的操作自N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-4-硝基-苯甲酰胺开始制备。
步骤3：4-溴-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲酰胺。
标题化合物按照类似于中间体27-20的制备中的步骤3中所述操作的操作自4-氨基-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲酰胺开始制备。
步骤4：((S)-6-{(R)-7-氟-4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基甲酰基)-2,6-二甲基-苯基]-茚满-1-基氧基}-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲基酯。
标题化合物按照类似于中间体1的制备中的步骤5中所述操作的操作自4-溴-N-(2-羟基-2-甲基-丙基)-3,5-二甲基-苯甲酰胺开始制备。
中间体36
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯
于0℃向3-羟基-2,2-二甲基丙腈(0.5g)于二氯甲烷(8mL)及吡啶(1.5mL)中的溶液中逐份添加对甲苯-磺酰氯(1.0g)。将混合物在室温搅拌12小时，用***稀释并用1M HCl水溶液及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并在硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：770mg；质谱(ESI+)：m/z＝254[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙腈
向4-甲基苯磺酸2-氰基-2-甲基丙基酯(760mg)及4-溴-3,5-二甲基苯酚(500mg)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加Cs2CO3(2.0g)。将混合物于80℃搅拌12小时，用***稀释并用水及盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂并在硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：572mg；质谱(ESI+)：m/z＝282[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙腈按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝544[M+H]+。
中间体37
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(200mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(270mg)及Cs2CO3(810mg)。将混合物在室温搅拌20小时。添加2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(110mg)及Cs2CO3(325mg)并将混合物搅拌4小时。再次添加2-溴乙基氨基甲酸叔丁基酯(110mg)及Cs2CO3(325mg)并将混合物搅拌12小时。将混合物分配在水与***之间。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：320mg；LC(方法8)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝344[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝606[M+H]+。
中间体38
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇
标题化合物自4-溴-3,5-二甲基苯酚及1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷按照类似于中间体2的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.04min；质谱(ESI-)：m/z＝313[M-H]-。
步骤2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基甲基酯及4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝577[M+H]+。
中间体39
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯
于0℃向异丙基氯化镁(存于四氢呋喃中的2M溶液6.15mL)于四氢呋喃(75mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(存于正己烷中的1.6M溶液15.4mL)。将混合物搅拌10分钟，在10分钟内添加2,5-二溴-1,3-二甲基苯(5g)于四氢呋喃(75mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，冷却至-40℃且随后逐滴添加CuCNxLiCl(存于四氢呋喃中的1M溶液5.5mL)。在搅拌5分钟后，逐滴添加3-溴丙烯(6.6mL)，将混合物搅拌1小时，升温至室温并再搅拌12小时。随后通过添加饱和NH4Cl水溶液骤冷反应。用***萃取混合物，干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(二氯甲烷)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：3.76g；LC(方法8)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝225[M+H]+。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇
将5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯溶液(1.0g)冷却至0℃，逐滴添加9-硼二环[3.3.1]壬烷(9-BBN、存于四氢呋喃中的0.5M溶液26mL)并将混合物在室温搅拌2小时。在冷却至0℃后，逐滴添加NaOH(6.7mL,4M)及H2O2(6.7mL,35％)。将混合物搅拌12小时，同时升温至室温。随后将混合物分配在盐水与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯95:5→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：750mg；LC(方法8)：tR＝0.28min；质谱(ESI+)：m/z＝260[M+NH4]+。
步骤3：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙醛
于0℃向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇(250mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷，存于中二氯甲烷的15％溶液2.7mL)。将混合物在室温搅拌12小时，冷却至0℃并添加1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷，存于二氯甲烷中的15％溶液1.6mL)。在搅拌4小时后，添加异丙醇(5mL)，将混合物搅拌15分钟并在真空中蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：120mg；LC(方法8)：tR＝0.38min；质谱(ESI-)：m/z＝239[M-H]-。
步骤4：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-醇
于0℃向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙醛(120mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(800μL存于1:3四氢呋喃/甲苯中的1.4M溶液)。在搅拌30分钟后，将混合物分配在饱和NH4Cl水溶液与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：130mg；LC(方法8)：tR＝0.37min；质谱(ESI+)：m/z＝274[M+NH4]+。
步骤5：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-酮
于0℃向4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-醇(130mg)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷，存于二氯甲烷中的15％溶液1.4mL)。将混合物在室温搅拌12小时。在真空中蒸发溶剂。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：100mg；LC(方法8)：tR＝0.44min；质谱(ESI+)：m/z＝255[M+H]+。
步骤6：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丁-2-醇
于0℃向4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丁-2-酮(100mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(840μL存于1:3四氢呋喃/甲苯中的1.4M溶液)。将混合物搅拌2小时，同时升温至室温且随后分配在饱和NH4Cl水溶液与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：105mg；LC(方法8)：tR＝0.47min；质谱(ESI+)：m/z＝271[M+H]+。
步骤7：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基丁-2-醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
中间体40
1-氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷
向三甲基碘化氧锍(2g)于二甲基亚砜(15mL)中的悬浮液中逐份添加NaH(820mg存于矿物油中的60％分散液)。将混合物搅拌1小时且逐滴添加二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮(2g)于二甲基亚砜(2mL)中的溶液。将混合物搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释并用水及盐水洗涤两次。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：742mg；LC(方法7)：tR＝0.64min；质谱(ESI+)：m/z＝131[M+H]+。
中间体41
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二氧代-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(700mg)于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.7g)及1-氧杂-6-硫杂螺[2.5]辛烷(586mg)。将混合物于100℃搅拌12小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：986mg；LC(方法7)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝348[M+NH4]+。
步骤2：1,1-二氧代-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇
于-10℃向4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇(175mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加间-氯-过苯甲酸(MCPBA,270mg,70％)。将混合物搅拌12小时，同时升温至室温。将混合物用二氯甲烷稀释并用1MNaOH水溶液洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯70:30→0:100)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：152mg；质谱(ESI+)：m/z＝380[M+NH4]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二氧代-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(190mg)、1,1-二氧代-4-((4-溴-3,5-二甲基苯氧基)甲基)四氢-2H-噻喃-4-醇(150mg)、K3PO4(250mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(21mg)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)及水(100μL)中。将混合物用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(6mg)，密封小瓶并将混合物于110℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯50:50→0:100)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：90mg；LC(方法8)：tR＝0.53min；质谱(ESI+)：m/z＝625[M+H]+。
中间体42
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：甲磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基酯
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙-1-醇(250mg)及三乙胺(160μL)于二氯甲烷(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加甲磺酰氯(850μL)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物分配在二氯甲烷与饱和NaHCO3水溶液之间并剧烈搅拌30分钟。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯80:20→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：235mg；LC(方法8)：tR＝0.44min；质谱(ESI+)：m/z＝343[M+Na]+。
步骤2：(3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基)(甲基)硫烷
向甲磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基酯(230mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加NaSMe(65mg)。将混合物搅拌12小时。添加NaSMe(25mg)并将混合物搅拌1小时。随后将混合物分配在水与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：145mg；LC(方法8)：tR＝0.88min。
步骤3：2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯
标题化合物自(3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)丙基)(甲基)硫烷按照类似于中间体41的步骤2中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝305[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-1,3-二甲基-5-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯按照类似于中间体1的步骤5中所述的操作的程制备序。LC(方法8)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝567[M+H]+。
中间体43
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(310mg)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(700μL)。将混合物在室温搅拌12小时。随后添加饱和K2CO3水溶液，将混合物搅拌30分钟并分离各相。将有机相用饱和K2CO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：200mg；LC(方法7)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝244[M+H]+。
步骤2：N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺(100mg)及三乙胺(63μL)于二氯甲烷(2mL)中的冷却(0℃)溶液中添加甲磺酰氯(32μL)。将混合物于0℃搅拌2小时。随后将混合物分配在二氯甲烷与水之间。分离有机相，用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：90mg；LC(方法7)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝322[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.59min；质谱(ESI+)：m/z＝584[M+H]+。
中间体44
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙醇
使O3鼓泡通过5-烯丙基-2-溴-1,3-二甲基苯(2g)于二氯甲烷(70mL)中的冷却(-78℃)溶液直至观察到浅蓝色为止。随后使O2鼓泡通过溶液直至颜色消失为止。其后，添加甲醇(70mL)及NaBH4(1.45g)并将混合物搅拌12小时，同时升温至室温。随后将混合物分配在1M HCl水溶液与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯95:5→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：390mg；LC(方法8)：tR＝0.22min；质谱(ESI+)：m/z＝211[M+H-H2O]+。
步骤2：N,N-二-叔丁氧基羰基-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺
于-10℃经15分钟将偶氮二甲酸二-叔丁基酯(2.85g)于二氯甲烷(10mL)中的溶液逐滴添加至2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙醇(950mg)、亚氨基二甲酸二-叔丁基酯(3.75g)及三丁基膦(4.4mL)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中。将所得溶液搅拌2小时，同时升温至室温且随后分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相。干燥(MgSO4)并浓缩合并的有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：1.19g；LC(方法8)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝451[M+Na]+。
步骤3：4-溴-3,5-二甲基苯乙基氨基甲酸叔丁基酯
向N,N-二-叔丁氧基羰基-2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺(1.19g)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加三氟乙酸(320μL)。将混合物在室温搅拌12小时。随后将混合物分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。干燥(MgSO4)有机相，蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：550mg；LC(方法8)：tR＝0.68min；质谱(ESI+)：m/z＝328[M+H]+。
步骤4：2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺
标题化合物自4-溴-3,5-二甲基苯乙基氨基甲酸叔丁基酯按照类似于中间体43的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝228[M+H]+。
步骤5：N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)乙酰胺
向2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺(100mg)及三乙胺(68μL)于二氯甲烷(3mL)中的冷却(0℃)溶液中添加乙酰氯(31μL)。将混合物于0℃搅拌2小时。随后将混合物分配在二氯甲烷与水之间。分离并干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：25mg；LC(方法7)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝270[M+H]+。
步骤6：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)乙酰胺按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.53min；质谱(ESI+)：m/z＝532[M+H]+。
中间体45
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺
标题化合物自2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙胺按照类似于中间体44的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝286[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(2-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.50min；质谱(ESI+)：m/z＝548[M+H]+。
中间体46
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)甲磺酰胺
标题化合物自2-(4-溴-3,5-二甲基苯基)乙胺按照类似于中间体43的步骤2中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝306[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及N-(4-溴-3,5-二甲基苯乙基)甲磺酰胺按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.58min；质谱(ESI+)：m/z＝568[M+H]+。
中间体47
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(100mg)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加3-溴-1-甲基吡咯烷-2-酮(100mg)及K2CO3(105mg)。将混合物在室温搅拌12小时。随后将混合物分配在水与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯80:20→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：65mg；LC(方法7)：tR＝1.0min；质谱(ESI+)：m/z＝298[M+H]+。
步骤2：2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基吡咯烷-2-酮按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.60min；质谱(ESI+)：m/z＝560[M+H]+。
中间体48
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂硫杂环己烷-2-氧化物
于0℃向2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(1g)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(735μL)。将混合物于40℃搅拌3小时且随后分配在饱和NaHCO3水溶液与二氯甲烷之间。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：1g；TLC：rf＝0.65(硅胶，环己烷/乙酸乙酯3:1)。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(625mg)及Cs2CO3(5g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加5,5-二甲基-[1,3,2]二氧杂硫杂环己烷-2-氧化物(467mg)。将混合物于100℃搅拌12小时且随后分配在水与乙酸乙酯之间。将有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：251mg；LC(方法7)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝287[M+H]+。
步骤3：甲磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙基酯
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇(251mg)及三乙胺(160μL)于二氯甲烷(3mL)中的冷却(0℃)溶液中添加甲磺酰氯(75μL)。将混合物搅拌2天，同时升温至室温。随后将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：271mg；LC(方法7)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝365[M+H]+。
步骤4：2-溴-5-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯
在微波小瓶中，向甲磺酸3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙基酯(271mg)于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(8mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(720mg)。将混合物加热至180℃并保持30分钟。随后将混合物用***稀释，用水及盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：32mg；LC(方法8)：tR＝0.47min；质谱(ESI+)：m/z＝349[M+H]+。
步骤5：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及2-溴-5-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1,3-二甲基苯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.81min；质谱(ESI+)：m/z＝611[M+H]+。
中间体49
3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基环戊醇(对映异构体1及对映异构体2)
步骤1：3-(苄基氧基)环戊醇
在氩下向环戊烷-1,3-二醇(3.6g)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的冷(0℃)溶液中添加NaH(60％存于矿物油中的分散液；2.85g)。将混合物搅拌12小时，之后逐滴添加(4.2mL)并在室温搅拌12小时。其后，将混合物分配在饱和NH4Cl水溶液与***之间。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯50:50→20:80)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：540mg；LC(方法7)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝193[M+H]+。
步骤2：3-(苄基氧基)环戊酮
于0℃向3-(苄基氧基)环戊醇(530mg)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加1,1-二氢-1,1,1-三乙酰氧基-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin过碘烷，存于二氯甲烷中的15％溶液8mL)。将混合物搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用1MNaOH水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂并在硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→40:60)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：430mg；LC(方法7)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝191[M+H]+。
步骤3：3-(苄基氧基)-1-甲基环戊醇
于-78℃在氩下向3-(苄基氧基)环戊酮(420mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加甲基溴化镁(4.8mL，1.4M存于3:1甲苯/四氢呋喃中的溶液)。将混合物搅拌12小时，同时升温至室温并分配在1M HCl水溶液与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：400mg；LC(方法7)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝229[M+Na]+。
步骤4：1-甲基环戊烷-1,3-二醇
向3-(苄基氧基)-1-甲基环戊醇(390mg)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％活性炭上的钯(100mg)并将混合物在2巴压力下氢化12小时。过滤催化剂并用甲醇洗涤。浓缩合并的母液，得到标题化合物。产量：125mg；TLC：rf＝0.18(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:1)。
步骤5：4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基环戊基酯
标题化合物自1-甲基环戊烷-1,3-二醇按照类似于中间体23的步骤1中所述操作的操作制备。TLC：rf＝0.48(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1:1)。
步骤6：3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基环戊醇(对映异构体1及对映异构体2)
向4-溴-3,5-二甲基苯酚(300mg)及Cs2CO3(600mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物中添加4-甲基苯磺酸3-羟基-3-甲基环戊基酯(275mg)。将混合物于50℃搅拌12小时且随后分配在水与***之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→30:70)上对残余物实施色谱。通过手性相SFC(管柱：Daicel IA，5μm，250mm×10mm；洗脱剂：scCO2/(甲醇+0.2％二乙基胺)85:15，10mL/min)分离对映异构体：
对映异构体1：tR＝4.7min；产量：31mg；LC(方法8)：tR＝0.47min；质谱(ESI+)：m/z＝299[M+H]+。
对映异构体2：tR＝5.7min；产量：42mg；LC(方法8)：tR＝0.47min；质谱(ESI+)：m/z＝299[M+H]+。
中间体50
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非对映异构体1)
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基环戊醇(对映异构体1)按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.81min。
中间体51
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非对映异构体2)
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯氧基)-1-甲基环戊醇(对映异构体2)按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.81min。
中间体52
4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮及4-(4-(7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
步骤1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃
在微波小瓶中，将2,5-二溴-1,3-二甲基苯(800mg)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(640mg)及K3PO4(1.3g)悬浮于甲苯(12mL)及水(1.2mL)中并用氩吹扫10分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯-(II)(100mg)，密封小瓶并将混合物于60℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物用***稀释并用饱和NH4Cl水溶液洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯99:1→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：404mg。
步骤2：4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮及4-(4-(7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
在微波小瓶中，将7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(200mg)、4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃(200mg)、K3PO4(310mg)及二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦(S-Phos)(25mg)悬浮于甲苯(2mL)、1,4-二烷(2mL)及水(250μL)中并用氩吹扫10分钟。添加乙酸钯(II)(7mg)，密封小瓶并将混合物于110℃搅拌3小时。在冷却至室温后，将混合物分配在***与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯90:10→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。
4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮：产量：100mg；LC(方法7)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝337[M+H]+。
4-(4-(7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-3,5-二甲基苯基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮：产量：48mg；LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝351[M+H]+。
中间体53
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：7-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
向4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(100mg)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加10％活性炭上的钯(30mg)并将混合物在2巴压力下氢化12小时。过滤催化剂并用甲醇洗涤。浓缩合并的母液并在硅胶(石油醚/乙酸乙酯80:20→50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：55mg；LC(方法8)：tR＝0.36min；质谱(ESI+)：m/z＝339[M+H]+。
步骤2：(S)-7-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
标题化合物自7-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮按照类似于中间体1的步骤2中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝363[M+Na]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自(S)-7-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝531[M+H]+。
中间体54
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：(S)-4-(7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮
标题化合物自4-(7-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮按照类似于中间体2的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝353[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自(S)-4-(7-氟-1-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮及(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
中间体55
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-双(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)间苯二甲酸二甲基酯
将5-羟基间苯二甲酸二甲基酯(500mg)、4-甲基苯磺酸(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基酯(915mg)及碳酸钾(850mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物于50℃搅拌5h。将反应混合物用水稀释且过滤沉淀，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝295[M+H]+。
步骤2：(5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇
标题化合物自5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)间苯二甲酸二甲基酯通过与氢化锂铝在四氢呋喃中反应制备。LC(方法7)：tR＝0.69min；质谱(ESI+)：m/z＝239[M+H]+。
步骤3：(2-溴-5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇
向存于乙腈(5mL)中的((5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇(270mg)中添加NBS(212mg)并将所得混合物在室温搅拌3h。在真空中蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯50:50→0:100)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.76min；质谱(ESI-)：m/z＝315[M-H]-。
步骤4：3-((4-溴-3,5-双(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷
在氩气氛下向于四氢呋喃(10mL)中的(2-溴-5-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)-1,3-亚苯基)二甲醇(370mg)中添加氢化钠(50％于矿物油中；150mg)。将所得混合物在室温搅拌20min，之后添加碘甲烷(546mg)。将反应混合物在室温搅拌3h。添加更多氢化钠(50％，存于矿物油中；110mg)及碘甲烷(200μL)并将将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用冰水骤冷并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯90:10→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝362[M+NH4]+。
步骤5：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-双(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-((4-溴-3,5-双(甲氧基甲基)苯氧基)甲基)-3-甲基氧杂环丁烷按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝607[M+H]+。
中间体56
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：1-(4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
将2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(1.00g)、2-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.11g)及2M Na2CO3水溶液(4.0mL)于N,N-二甲基甲酰胺中的混合物用氩吹扫3min。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷络合物(85mg)并将混合物于60℃搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物用水及乙酸乙酯稀释。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.12min；质谱(ESI+)：m/z＝323、325[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.23min；质谱(ESI+)：m/z＝585[M+H]+。
中间体57
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基硼酸按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝292、294[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.19min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体58
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
标题化合物自2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯及1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝292、294[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.19min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体59
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,4-***
将2-溴-5-碘-1,3-二甲基苯(500mg)、1,2,4-***(340mg)、碳酸钾(770mg)及碘化铜(I)(232mg)于N-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物于130℃搅拌过夜。添加更多碳酸钾(770mg)及碘化铜(I)(232mg)并将混合物加热至150℃并保持4h。在冷却至室温后，将混合物用四氢呋喃稀释并过滤。在真空中浓缩滤液并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝252、254[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及1-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-1,2,4-***按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝514[M+H]+。
中间体60
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
步骤1：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)呋喃
将2,5-二溴-1,3-二甲基苯(2.00g)、1-呋喃-3-基硼酸(856mg)及2M Na2CO3水溶液(11mL)于1,4-二烷(40mL)中的混合物用氩吹扫5min。添加四-三苯基膦-钯-(0)(270mg)并将混合物于100℃搅拌过夜。添加更多四-三苯基膦-钯-(0)(50mg)并将混合物于100℃再搅拌5h。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯及NH4Cl水溶液稀释。用乙酸乙酯萃取水相并将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→90:10)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.22min；质谱(EI+)：m/z＝250[M]+。
步骤2：3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,5-二氢呋喃
向3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)呋喃(580mg)于三氟乙酸中的溶液中逐滴添加三乙基硅烷(3.67mL)并将所得混合物在室温搅拌3h。添加饱和NaHCO3水溶液并分离水相并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯95:5)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝251、253[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2,5-二氢呋喃按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体30的步骤2中所述操作的操作使用NaOH替代LiOHxH2O来制备。LC(方法9)：tR＝0.16min；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
中间体61
2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺
标题化合物自4-溴-2,6-二甲基苯胺按照类似于中间体1的步骤4中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝248[M+H]+。
中间体62
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
6-氯嘧啶-4(3H)-酮(5g)、碘甲烷(2.6mL)及K2CO3(10.6g)于丙酮(100mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物分配在水与乙酸乙酯之间。有机相用盐水洗，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物与二异丙基醚一起研磨，产生标题化合物。产量：5.1g；LC(方法11)：tR＝0.25min；质谱(ESI+)：m/z＝145[M+H]+。
步骤2：6-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
在微波小瓶中，将2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5.6g)及6-氯-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(3g)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)及Na2CO3(26mL 2M水溶液)中。混合物用氩吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯二氯甲烷络合物(508mg)，密封小瓶，并将混合物于65℃搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物分配在水与乙酸乙酯之间。水相用乙酸乙酯萃取两次，并用盐水洗合并的有机相并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，产生标题化合物。产量：2.6g；LC(方法11)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+。
步骤3：6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
于10℃至15℃向6-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮(2.6g)及对甲苯磺酸单水合物(6.5g)于叔丁醇(30mL)中的溶液中逐滴添加NaNO3(1.6g)及KI(4.7g)于水(10mL)中的溶液。混合物于15℃搅拌20分钟并于室温搅拌3小时。其后，用水(50mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)及10％Na2S2O3水溶液(20mL)处理混合物。混合物用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相用10％Na2S2O3水溶液及盐水洗。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂。粗产物直接用于下一步骤。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.19min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体63
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
将5-溴嘧啶-2(1H)-酮(3g)、碘甲烷(1.1mL)及K2CO3(2.4g)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的混合物在室温搅拌5小时。过滤混合物并浓缩母液。将残余物分配在水与二氯甲烷之间。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物。产量：385mg；LC(方法9)：tR＝0.25min；质谱(ESI+)：m/z＝189[M+H]+。
步骤2：5-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物自5-溴-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于70℃搅拌12小时。LC(方法9)：tR＝0.63min；质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+。
步骤3：5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
标题化合物自5-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝341[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法14)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体64
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯胺
标题化合物自4-溴哒嗪氢溴酸盐及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于70℃搅拌12小时。LC(方法9)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝200[M+H]+。
步骤2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)哒嗪
标题化合物自2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝311[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)哒嗪及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.20min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
中间体65
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯胺
标题化合物自4-溴嘧啶盐酸盐及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于70℃搅拌12小时。LC(方法9)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝200[M+H]+。
步骤2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶
标题化合物自2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝311[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.26min。
中间体66
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
将4,5-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1g)溶解于HI水溶液(57％,8.5mL)中并将混合物加热回流12小时。在冷却至室温后，将混合物用Na2S2O3水溶液(30％,100mL)处理并搅拌1小时。随后将混合物用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物与二异丙基醚一起研磨。产量：414mg；质谱(ESI+)：m/z＝145[M+H]+。
步骤2：5-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
标题化合物自5-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于60℃搅拌12小时。LC(方法9)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+。
步骤3：5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
标题化合物自5-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝341[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自5-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法14)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体67
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯胺
标题化合物自4-氯-2-甲氧基嘧啶及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于60℃搅拌12小时。LC(方法14)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+。
步骤2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶
标题化合物自5-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法14)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝341[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.82min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体68
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑
向4-溴-3,5-二甲基苄腈(1g)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加NH4Cl(770mg)及NaN3(800mg)并将混合物加热至100℃并保持12小时。在冷却至室温后，将混合物用水稀释。将所形成沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物。产量：650mg；质谱(ESI+)：m/z＝253[M+H]+。
步骤2：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
中间体69
5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑及5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑
向5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑(780mg)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加KOH(432mg)及MeI(210μL)并将混合物在室温搅拌4小时。随后将混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯95:5→70:30)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。
5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑：产量：135mg；LC(方法11)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝267[M+H]+。
5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑：产量：660mg；LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝267[M+H]+。
中间体70
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-2H-四唑及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝529[M+H]+。
中间体71
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1-甲基-1H-四唑及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.20min；质谱(ESI+)：m/z＝529[M+H]+。
中间体72
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮
将4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲氧基嘧啶溶解于HBr存于乙酸(7.7mL)中的33％溶液中并将混合物在室温搅拌12小时。随后用水稀释混合物。将所形成沉淀过滤，用丙酮洗涤并干燥。产量：1g；LC(方法11)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝327[M+H]+。
步骤2：4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮
将4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)嘧啶-2(1H)-酮(500mg)、碘甲烷(165μL)及K2CO3(254mg)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在室温搅拌12小时。随后将混合物分配在水与二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取水相并用盐水洗涤合并的有机相。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂。将残余物与***一起研磨。过滤并干燥固体，得到标题化合物。产量：380mg；LC(方法11)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝341[M+H]+。
步骤3：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自4-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-1-甲基嘧啶-2(1H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体73
1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇及2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇
向5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-1H-四唑(500mg)于甲醇(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(645mg)及1,1-二甲基环氧乙烷(450μL)。密封小瓶并将混合物加热至60℃并保持3小时。添加Cs2CO3(400mg)及1,1-二甲基环氧乙烷(300μL)并将混合物加热至60℃并保持12小时。在添加1,1-二甲基环氧乙烷(450μL)后，将混合物加热至80℃并保持6小时。随后蒸发溶剂并将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次并干燥(MgSO4)合并的有机相。在浓缩后，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇：产量：310mg；LC(方法11)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝325[M+H]+。
2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇：产量：40mg；LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝325[M+H]+。
中间体74
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自1-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-2-醇及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.24min；质谱(ESI+)：m/z＝587[M+H]+。
中间体75
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-(5-(4-溴-3,5-二甲基苯基)-2H-四唑-2-基)-2-甲基丙-1-醇及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.25min；质谱(ESI+)：m/z＝587[M+H]+。
中间体76
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：(S)-(4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)(叔丁基)二甲基-硅烷
于0℃将(S)-4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(6.8g)及咪唑(5g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(NMP,25mL)中，用叔丁基二甲基氯硅烷(6.3g)处理并在室温搅拌2小时。添加水并将混合物搅拌10分钟。随后将混合物分配在1M盐酸与乙酸乙酯之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：9.25g。
步骤2：(S)-叔丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)二甲基硅烷
标题化合物自(S)-(4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷按照类似于中间体1的步骤4中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝1.30min.；质谱(ESI+)：m/z＝410[M+NH4]+。
步骤3：3-((1S)-1-(叔丁基二甲基硅基氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-氟吡啶
标题化合物自(S)-叔丁基(7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)二甲基硅烷及3-溴-2-氟吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.31min.；质谱(ESI+)：m/z＝362[M+H]+。
步骤4：3-((1S)-1-(叔丁基二甲基硅基氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(新戊基氧基)吡啶
于0℃将2,2-二甲基丙-1-醇(59mg)溶解于N-甲基吡咯烷酮(NMP,2mL)中，用NaH(27mg，存于矿物油中的55％分散液)处理并搅拌15分钟。将混合物升温至室温，用3-((1S)-1-(叔丁基二甲基硅基氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-氟吡啶(200mg)于N-甲基吡咯烷酮(NMP,1mL)中的溶液处理并于75℃搅拌12小时。添加2,2-二甲基丙-1-醇(59mg)及NaH(27mg，存于矿物油中的55％分散液)并将混合物于80℃搅拌4小时。由此获得的混合物直接用于下一步骤。
步骤5：(1S)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇
标题化合物自3-((1S)-1-(叔丁基二甲基硅基氧基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-2-(新戊基氧基)吡啶按照类似于中间体6的步骤2中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.11min。
步骤6：2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自(1S)-7-氟-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-醇及(S)-2-(6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法15)：tR＝1.32min。
中间体77
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
步骤1：6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
标题化合物自6-氯哒嗪-3(2H)-酮按照类似于中间体63的步骤1中所述操作的操作制备。
步骤2：6-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
标题化合物自6-氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮及2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺按照类似于中间体62的步骤2中所述操作的操作制备。将混合物于60℃搅拌12小时。LC(方法9)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝230[M+H]+。
步骤3：6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮
标题化合物自6-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮按照类似于中间体62的步骤3中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝341[M+H]+。
步骤4：2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自6-(4-碘-3,5-二甲基苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体78
2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-溴-N,N-二甲基苯甲酰胺及2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝490[M+H]+。
中间体79
5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑
步骤1：5-(2-氟-6-碘苯基)-2H-四唑
在微波小瓶中，将2-氟-6-碘苄腈(1g)及迭氮基三丁基锡(1.12mL)溶解于甲苯(8.4mL)中。密封小瓶并将混合物加热至125℃并保持72小时。在冷却至室温后，蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物。产量：494mg；质谱(ESI+)：m/z＝291[M+H]+。
步骤2：5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑及5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑
向5-(2-氟-6-碘苯基)-2H-四唑(986mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3.4mL)中的溶液中添加K2CO3(530mg)及MeI(295μL)并将混合物在室温搅拌12小时。随后蒸发溶剂并将残余物分配在水与乙酸乙酯之间。将水相用乙酸乙酯萃取两次并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。在浓缩后，通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。
5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑：产量：547mg；质谱(ESI+)：m/z＝305[M+H]+。
5-(2-氟-6-碘苯基)-2-甲基-2H-四唑：产量：457mg；质谱(ESI+)：m/z＝305[M+H]+。
中间体80
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)、5-(2-氟-6-碘苯基)-1-甲基-1H-四唑(78mg)、K3PO4(136mg)悬浮于1,4-二烷(3mL)中并用氩吹扫10分钟。添加[1,3-双(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)二氯化钯(II)(8.5mg)，密封小瓶并将混合物于100℃搅拌12小时。在冷却至室温后，蒸发溶剂且由此获得的产物直接用于下一步骤。
中间体81
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
标题化合物自4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝262/264(Br)[M+H]+。
中间体82
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
中间体83
{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-溴-3-碘-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝498/500(Br)[M+H]+。
中间体84
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及呋喃-3-硼酸按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝486[M+H]+。
中间体85
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及苯基硼酸按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝496[M+H]+。
中间体86
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
标题化合物自2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体87
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三甲基-吡唑
标题化合物自4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,5-三甲基-吡唑及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝293/295(Br)[M+H]+。
中间体88
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-1,3,5-三甲基-吡唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.24min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体89
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(3,6-二氢吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物的甲基酯自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡喃按照类似中间体56的步骤1于中所述操作的操作制备。按照类似于实施例4所述操作的操作皂化甲基酯，即{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(3,6-二氢吡喃-4-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯，得到标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝488[M+H]+。
中间体90
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶
标题化合物自5-甲基-吡啶-3-硼酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体91
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。
中间体92
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
标题化合物自吡啶-3-硼酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝262/264(Br)[M+H]+。
中间体93
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
中间体94
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-嘧啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-嘧啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.20min；质谱(ESI+)：m/z＝277/279(Br)[M+H]+。
中间体95
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-嘧啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.27min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
中间体96
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪
步骤1：2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯
将装有搅拌棒、2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯(1.0g)、双-(频哪醇合)-二硼(1.0g)、乙酸钾(1.1g)及二甲基亚砜(10mL)的烧瓶用氩吹扫5min。在室温添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)(0.26g)，且将混合物于90℃搅拌3h。在冷却至室温后，添加水并用乙酸乙酯萃取所得混合物。干燥(MgSO4)并浓缩合并的萃取物。在反相(HPLC；乙腈/水)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.30min；质谱(ESI+)：m/z＝311/313(Br)[M+H]+。
步骤2：2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-吡嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝277/279(Br)[M+H]+。
中间体97
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。
中间体98
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-嘧啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及4-溴-2,6-二甲基-嘧啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝291/293(Br)[M+H]+。
中间体99
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-嘧啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.24min；质谱(ESI+)：m/z＝553[M+H]+。
中间体100
4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶
标题化合物自2-甲氧基-吡啶-4-硼酸及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.24min；质谱(ESI+)：m/z＝293/295(Br)[M+H]+。
中间体101
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.30min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体102
5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
标题化合物自2-甲基-吡啶-5-硼酸基2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体103
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.12min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
中间体104
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡嗪
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-6-甲基-吡嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝277/279(Br)[M+H]+。
中间体105
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
中间体106
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-4-甲基-嘧啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝277/279(Br)[M+H]+。
中间体107
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-嘧啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
中间体108
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-哒嗪
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及3-溴-6-甲基-哒嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.11min；质谱(ESI+)：m/z＝277/279(Br)[M+H]+。
中间体109
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-哒嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝0.75min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
中间体110
4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶
步骤1：2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯
标题化合物自5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯及双-(频哪醇合)-二硼按照类似于中间体96的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝552[M+H]+。
步骤2：4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及4-溴-2,6-二甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。质谱(ESI+)：m/z＝246/248(Cl)[M+H]+。
中间体111
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2,6-二甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝552[M+H]+。
中间体112
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡嗪
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-碘-吡嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.12min；质谱(ESI+)：m/z＝263/265(Br)[M+H]+。
中间体113
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.31min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
中间体114
2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-环丙基-吡嗪
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-5-环丙基-吡嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.28min；质谱(ESI+)：m/z＝259/261(Cl)[M+H]+。
中间体115
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-环丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-环丙基-吡嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.31min；质谱(ESI+)：m/z＝565[M+H]+。
中间体116
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2,6-二甲基-苯基硼酸按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。
中间体117
3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-6-乙基-哒嗪
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及3-溴-6-乙基-哒嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝247/249(Cl)[M+H]+。
中间体118
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-6-乙基-哒嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝553[M+H]+。
中间体119
5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶
标题化合物自2-甲氧基-吡啶-5-硼酸及5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.21min；质谱(ESI+)：m/z＝248/250(Cl)[M+H]+。
中间体120
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-2-甲氧基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.29min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体121
3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-哒嗪
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及3-氯-5-甲氧基-哒嗪按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝249/251(Cl)[M+H]+。
中间体122
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-哒嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
中间体123
5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哒嗪
标题化合物自3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-哒嗪及5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝233/235(Cl)[M+H]+。
中间体124
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及5-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-哒嗪按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
中间体125
4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,2-二甲基-咪唑
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及4-溴-1,2-二甲基-咪唑按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。
中间体126
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,2-二甲基-咪唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
中间体127
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-噻唑
在氩气氛下将2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯(0.28g)、2-噻唑基溴化锌(0.5mol/L，存于四氢呋喃中；1.9mL)、四(三苯基膦)钯(0)(52mg)及四氢呋喃(5mL)的混合物于100℃搅拌3h。在冷却至室温后，添加水并用乙酸乙酯萃取所得混合物。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.19min；质谱(ESI+)：m/z＝268/270(Br)[M+H]+。
中间体128
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-噻唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.29min；质谱(ESI+)：m/z＝530[M+H]+。
中间体129
4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑
标题化合物自5-溴-2-氯-1,3-二甲基-苯及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-咪唑按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。
中间体130
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。
中间体131
4-溴-N-羟基-3,5-二甲基-苄脒
将4-溴-3,5-二甲基-苄腈(1.50g)、羟胺盐酸盐(0.90g)、三乙胺(1.8mL)及乙醇(30mL)的混合物于回流温度下搅拌4h。在冷却至室温后，浓缩混合物，将残余物吸收于水中，且用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯7:3→3:7)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法11)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝243/245(Br)[M+H]+。
中间体132
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑
在室温向4-溴-N-羟基-3,5-二甲基-苄脒(0.30g)于可力丁(collidine)(3mL)中的溶液中添加乙酸酐(0.35mL)。将溶液在室温搅拌1h且随后于120℃搅拌3h。在冷却至室温后，浓缩混合物，将残余物吸收于水及乙腈中，并过滤所得混合物。在反相(HPLC；乙腈/水/三氟乙酸)上对滤液实施色谱，得到标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.20min；质谱(ESI+)：m/z＝267/269(Br)[M+H]+。
中间体133
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-[1,2,4]二唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.28min；质谱(ESI+)：m/z＝551[M+Na]+。
中间体134
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-吡啶
标题化合物自5-甲氧基-吡啶-2-三氟硼酸钾及2-溴-5-碘-1,3-二甲基-苯按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝292/294(Br)[M+H]+。
中间体135
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体136
3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-(2-羟基-丙-2-基)-[1,2,4]二唑
在室温向2-羟基-异丁酸(0.18g)及N,N-二异丙基-乙基胺(1.4mL)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加四氟硼酸2-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲盐(TBTU；0.55g)。将溶液在室温搅拌10min，之后添加4-溴-N-羟基-3,5-二甲基-苄脒(0.40g)。将溶液在室温再搅拌10min且随后于110℃搅拌过夜。在冷却至室温后，添加水并用乙酸乙酯萃取所得混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在反相(HPLC；乙腈/水/三氟乙酸)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝313/315(Br)[M+H]+。
中间体137
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羟基-丙-2-基]-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及3-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-5-(2-羟基-丙-2-基)-[1,2,4]二唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.25min；质谱(ESI+)：m/z＝573[M+H]+。
中间体138
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝262/264(Br)[M+H]+。
中间体139
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
中间体140
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-吡啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-3-甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体141
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-3-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
中间体142
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-6-甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体143
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-6-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
中间体144
2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-吡啶
标题化合物自2-溴-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-4-甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝276/278(Br)[M+H]+。
中间体145
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-4-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
中间体146
2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-4,6-二甲基-吡啶
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-4,6-二甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝246/248(Cl)[M+H]+。
中间体147
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-4,6-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝552[M+H]+。
中间体148
2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,4-二甲基-咪唑
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-1,4-二甲基-咪唑按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.82min；质谱(ESI+)：m/z＝235/237(Cl)[M+H]+。
中间体149
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1,4-二甲基-咪唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
中间体150
2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-溴-5-甲基-吡啶按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝232/234(Cl)[M+H]+。
中间体151
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-5-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
中间体152
2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑
标题化合物自2-氯-1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯及2-碘-1-甲基-咪唑按照类似于中间体56的步骤1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝221/223(Cl)[M+H]+。
中间体153
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及2-(4-氯-3,5-二甲基-苯基)-1-甲基-咪唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
中间体154
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(39.2mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：44.5mg；LC(方法23)：tR＝2.09min；质谱(ESI+)：m/z＝557[M+H]+。
中间体155
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(47.3mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：49.6mg；LC(方法23)：tR＝1.96min；质谱(ESI+)：m/z＝584[M+H]+。
中间体156
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((2-甲氧基吡啶-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶盐酸盐(58.2mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：42mg；LC(方法23)：tR＝2.21min；质谱(ESI+)：m/z＝584[M+H]+。
中间体157
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(唑-2-基甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及2-(氯甲基)唑(25.3mg)悬浮于二甲基甲酰胺(2.0mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h。添加另一份2-(氯甲基)唑(25.3mg)及碳酸钾(62mg)并将混合物于60℃再次振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：30.9mg；LC(方法23)：tR＝2.09min；质谱(ESI+)：m/z＝544[M+H]+。
中间体158
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(39.2mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h。添加另一份2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑(39.2mg)及碳酸钾(62mg)并将混合物于60℃再次振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：31.5mg；LC(方法23)：tR＝1.54min；质谱(ESI+)：m/z＝557[M+H]+。
中间体159
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(138mg)及4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(160.3mg)悬浮于二甲基甲酰胺(5mL)中并添加碳酸钾(185.7mg)。将反应混合物于60℃振荡48h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：117mg；LC(方法23)：tR＝2.26min；质谱(ESI+)：m/z＝561[M+H]+。
中间体160
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(50.1mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(62mg)。将反应混合物于60℃振荡24h。添加另一份5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑盐酸盐(50.1mg)及碳酸钾(62mg)并将混合物于60℃再次振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：27.8mg；LC(方法11)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝557[M+H]+。
中间体161
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-29)(46.3mg)及4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(61.1mg)悬浮于二甲基甲酰胺(1.8mL)中并添加碳酸钾(124.4mg)。将反应混合物于60℃振荡24h及于70℃振荡72h。添加另一份4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑二盐酸盐(124.4mg)及碳酸钾(124.4mg)并将混合物于120℃再次振荡24h且随后通过反相HPLC直接色谱。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。产量：10.1mg；LC(方法23)：tR＝2.06min；质谱(ESI+)：m/z＝557[M+H]+。
实施例1
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(420mg)于甲醇(12mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(1.15mL)。将混合物在室温搅拌48小时。将混合物用水稀释并用1M HCl水溶液(1.15mL)中和。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，且将合并的萃取物用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30→20:80)上对残余物实施色谱。将由此获得的产物溶解于乙腈/水(1:1)中并冻干，得到标题化合物。产量：265mg；LC(方法4)：tR＝1.87min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例2
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。使用异丙醇替代甲醇。LC(方法1)：tR＝1.42min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例3
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。使用异丙醇替代甲醇。LC(方法1)：tR＝1.42min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例4
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(155mg)于甲醇(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(420μL)。将混合物在室温搅拌12小时。在真空中蒸发有机溶剂。将残余物用水稀释并用1M HCl水溶液(420μL)中和。将混合物搅拌1小时。将所形成沉淀过滤，用水洗涤并在真空中干燥，得到标题化合物。产量：110mg；LC(方法4)：tR＝1.85min；质谱(ESI+)：m/z＝535[M+H]+。
实施例5
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(180mg)于甲醇(5mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(480μL)。将混合物在室温搅拌12小时。将混合物用1M HCl水溶液中和并分配在***与盐水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯60:40→10:90)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：80mg；LC(方法4)：tR＝1.71min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+NH4]+。
实施例6
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基亚磺酰基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(70mg)于甲醇(1.5mL)及水(0.75mL)中的溶液中添加过氧单硫酸钾(150mg)。将混合物在室温搅拌3小时且随后添加过氧单硫酸钾(80mg)。在室温搅拌12小时后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯50:50→0:100)上对残余物实施色谱。将由此获得的产物溶解于乙腈/水(1:1)中并冻干，得到标题化合物。产量：7mg；LC(方法4)：tR＝1.71min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例7
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.90min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例8
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(125mg)于甲醇(3mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(585μL)。将混合物于40℃搅拌12小时。在添加1N盐酸(585μL)后，将混合物用***稀释且用水及盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30→20:80)上对残余物实施色谱。将由此获得的产物溶解于乙腈/水(1:1)中并冻干，得到标题化合物。产量：55mg；LC(方法4)：tR＝1.82min；质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
实施例9
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例8中所述操作的操作制备。LC(方法4)：tR＝1.82min；质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
实施例10
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.50min；质谱(ESI+)：m/z＝521[M+H]+。
实施例11
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。通过在硅胶(石油醚/乙酸乙酯50:50→0:10)色谱纯化产物，得到标题化合物。LC(方法8)：tR＝0.41min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例12
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在微波小瓶中，将2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(15mg)溶解于甲基胺存于四氢呋喃(1mL)中的2M溶液中。密封小瓶并将混合物加热至80℃并保持12小时。浓缩混合物并通过反相HPLC纯化残余物。产量：8mg；LC(方法9)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝520[M+H]+。
实施例13
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸及二甲基胺存于四氢呋喃中的2M溶液按照类似于实施例12中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝534[M+H]+。
实施例14
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸及存于1,4-二烷中的0.5M氨溶液按照类似于实施例12中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝506[M+H]+。
实施例15
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例8中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.67min；质谱(ESI+)：m/z＝535[M+H]+。
实施例16
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(82mg)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(450μL)。将混合物在室温搅拌12小时。添加1N盐酸(450μL)并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：39mg；LC(方法8)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝549[M+H]+。
实施例17
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(35mg)于甲醇(3mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(167μL)。将混合物于40℃搅拌1小时。在添加1N盐酸(167μL)后，将混合物用乙酸乙酯稀释且用盐水洗涤。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。将由此获得的产物溶解于1,4-二烷中并冻干，得到标题化合物。产量：29mg；LC(方法11)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝511[M+H]+。
实施例18
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(唑-2-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例17中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.19min；质谱(ESI+)：m/z＝500[M+H]+。
实施例19
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例17中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝513[M+H]+。
实施例20
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例17中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝513[M+H]+。
实施例21
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基丙-2-基氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(130mg)于四氢呋喃(2mL)中的溶液中添加1M LiOH水溶液(500μL)。将混合物在室温搅拌48小时。添加1N盐酸(500μL)并通过反相HPLC纯化残余物。在硅胶(石油醚/乙酸乙酯80:20→20:80)对由此获得的产物实施色谱，得到标题化合物。产量：23mg；LC(方法12)：tR＝0.67min；质谱(ESI+)：m/z＝516[M+H]+。
实施例22
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在室温向2-((S)-6-((R)-4-(4-(3-(二甲基氨基)-2,2-二甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(70μL)。将混合物在室温搅拌48小时，用1M NaOH水溶液(70μL)处理并于50℃加热4小时。通过添加1N HCl水溶液中和混合物并通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。产量：11mg；LC(方法14)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝562[M+H]+。
实施例23
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.35min；质谱(ESI+)：m/z＝560[M+H]+。
实施例24
2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将反应在室温运行12小时且于50℃运行3小时。LC(方法8)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
实施例25
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将反应在室温运行12小时且于50℃运行3小时。LC(方法8)：tR＝0.51min；质谱(ESI+)：m/z＝592[M+H]+。
实施例26
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
于常温下向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-(甲基磺酰基)氮杂环丁-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-1,50mg)于水(0.5mL)及异丙醇(0.5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M；39μL)。将混合物于常温下搅拌12小时。将混合物浓缩并用10％柠檬酸水溶液酸化。将所得混合物用二氯甲烷萃取，且干燥(MgSO4)萃取物。蒸发溶剂并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯80:30→0:100)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：35mg。
LC(方法20)：tR＝6.19min；质谱(ESI-)：m/z＝580[M-H]-。
下表中的实施例为自相应起始酯中间体按照类似于实施例26所述操作的操作制备。
实施例编号 tR[Min] LC方法编号 (ESI+)或(ESI-)：m/z
27 6.44 20 579[M-H]-
28 6.52 20 593[M-H]-
29 6.45 20 596[M+H]+
30 6.67 20 608[M-H]-
31 13.48 21 624[M+H]+
32 6.33 20 579[M-H]-
33 6.93 20 610[M+H]+
34 12.8 21 596[M+H]+
35 6.93 20 624[M+H]+
36 6.88 20 583[M+H]+
37 6.92 20 583[M+H]+
38 8.73 20A 567[M+H]+
39 7.07 20 608[M-H]-
40 6.33 20 596[M+H]+
41 6.35 20 580[M-H]-
42 6.81 20 594[M-H]-
43 6.84 20 583[M+H]+
44 6.47 20 596[M+H]+
45 6.53 20 583[M+H]+
46 6.73 20 579[M-H]-
47 6.83 20 579[M+H]+
48 7.20 20 608[M-H]-
49 7.10 20 610[M+H]+
50 7.18 20 610[M+H]+
51 7.04 20 593[M-H]-
52 5.66 20 533[M-H]-
53 6.50 20 569[M-H]-
54 7.78 20A 548[M-H]-
55 6.88 20 519[M-H]-
56 6.57 20 532[M-H]-
实施例57
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体29；9mg)悬浮于乙醇(1mL)中并添加NaOH水溶液(1M；0.2mL)。将混合物搅拌1小时，随后在真空下浓缩，用HCl水溶液(1M)酸化并用二氯甲烷萃取两次。干燥合并的有机萃取物并移除溶剂，得到标题化合物(8.5mg)。LC(方法20)：tR＝6.37min；质谱(ESI-)：m/z＝567[M-H]-。
实施例58
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(2-甲基-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(中间体28-32；64mg)于甲醇(3mL)及NaOH水溶液(1M；0.5mL)搅拌16小时，在真空下浓缩，用HCl水溶液(1M)酸化并用***萃取。通过过滤收集所形成沉淀，用一些正己烷洗涤，干燥且随后与正己烷及***的混合物一起研磨，得到标题化合物(30mg)。
LC(方法20)：tR＝6.15min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例59
2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氨基甲酰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
于0℃向2-((3S)-6-((1R)-4-(3-氰基-2-甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(30mg)于乙醇(5mL)中的溶液中添加30％NH3水溶液(4.2mL)及35％H2O2水溶液(1.4ml)。将混合物在室温搅拌12小时，同时升温至室温。将混合物浓缩，用水稀释并用4M HCl水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：29mg；LC(方法20)：tR＝5.02min；质谱(ESI+)：m/z＝462[M+H]+。
实施例60
2-((S)-6-((R)-4-(4-氨基甲酰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
于0℃向2-((S)-6-((R)-4-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(19mg)于乙醇(2mL)中的溶液中添加30％NH3水溶液(250μL)及35％H2O2水溶液(83μl)。将混合物在室温搅拌12小时，同时升温至室温。将混合物浓缩，用水稀释并用4M HCl水溶液中和。用二氯甲烷萃取所得混合物。干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：19mg；LC(方法20)：tR＝5.33min；质谱(ESI+)：m/z＝476[M+H]+。
实施例61
2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(4-(二甲基氨基甲酰基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(70mg)于乙醇(2.6mL)及水(0.5mL)中的溶液中添加LiOHxH2O(11mg)并将混合物在室温搅拌24小时。在浓缩后，将混合物用水稀释，用柠檬酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取。在浓缩后，将混合物分配在二氯甲烷与柠檬酸之间。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：21mg；LC(方法20)：tR＝5.87min；质谱(ESI+)：m/z＝504[M+H]+。
实施例62
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)于乙醇(0.77mL)及水(0.5mL)中的溶液中添加LiOHxH2O(3mg)并将混合物在室温搅拌24小时。在浓缩后，将混合物用水稀释，用柠檬酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)有机相并在硅胶(环己烷/乙酸乙酯100:0→60:40)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：11mg；LC(方法20)：tR＝5.54min；质谱(ESI+)：m/z＝490[M+H]+。
实施例63
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(吗啉-4-羰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(55mg)于乙醇(1.9mL)及水(0.5mL)中的溶液中添加LiOHxH2O(4.1mg)并将混合物在室温搅拌24小时。在浓缩后，将混合物用水稀释，用柠檬酸水溶液酸化并用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)并浓缩有机相。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯50:50)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：10mg；LC(方法20)：tR＝5.73min；质谱(ESI+)：m/z＝546[M+H]+。
实施例64
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-氰基-2-甲基丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.70min；质谱(ESI+)：m/z＝530[M+H]+。
实施例65
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌2天。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法8)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝592[M+H]+。
实施例66
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。TLC：rf＝0.2(硅胶，乙酸乙酯)；质谱(ESI+)：m/z＝563[M+H]+。
实施例67
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(110mg)于甲醇(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(310μL)。将混合物在室温搅拌12小时且于50℃搅拌2天。添加1M NaOH水溶液(100μL)并将混合物于50℃搅拌1小时。在真空中蒸发甲醇，将残余物用水稀释并用1M HCl水溶液中和。将所得混合物用乙酸乙酯萃取，且将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到标题化合物。产量：80mg；LC(方法8)：tR＝0.59min；质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
实施例68
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(100mg)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(106mg)及1-氧杂-6-噻螺[2.5]辛烷(37mg)。将混合物于100℃搅拌12小时。将混合物用水稀释，用1M HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水及盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯/甲醇80:20:0→0:80:20)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。产量：31mg；LC(方法7)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝579[M+H]+。
实施例69
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二氧代-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1,1-二氧代-4-羟基四氢-2H-噻喃-4-基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(85mg)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(250μL)。将混合物在室温搅拌12小时。随后将混合物用乙酸乙酯稀释并用1M HCl水溶液中和。将所得混合物用饱和NaCl水溶液稀释并分离各相。干燥(MgSO4)并浓缩有机相，得到标题化合物。产量：80mg；LC(方法7)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝611[M+H]+。
实施例70
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
向2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-(甲基磺酰基)丙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(20mg)于甲醇(2mL)中的溶液中添加1M NaOH水溶液(50μL)。将混合物在室温搅拌12小时且于50℃搅拌2天。添加1M NaOH水溶液(18μL)并将混合物于50℃搅拌2小时。在真空中蒸发甲醇，将残余物用水稀释并用1M HCl水溶液中和。用乙酸乙酯萃取所得混合物，并干燥(MgSO4)有机相。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物，得到标题化合物。产量：7mg；LC(方法8)：tR＝0.34min；质谱(ESI+)：m/z＝553[M+H]+。
实施例71
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌2天。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝570[M+H]+。
实施例72
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌12小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝518[M+H]+。
实施例73
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2-乙酰氨基乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌5小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝534[M+H]+。
实施例74
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌20小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
实施例75
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-((1-羟基环丙基)甲氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
在氩下向2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸存于四氢呋喃(4mL)中的溶液中逐滴添加乙基氯化镁(380μL存于四氢呋喃中的1M溶液)。将混合物在室温搅拌30分钟。逐滴添加Ti(OiPr)4(120μL)且在搅拌30分钟后，逐滴添加乙基氯化镁(存于四氢呋喃中的1M溶液1.15mL)。将混合物搅拌2小时，分配在乙酸乙酯与饱和NH4Cl水溶液之间并剧烈搅拌30分钟。在经硅藻土过滤后，分离各相，用***萃取水相并将合并的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残余物。产量：38mg；LC(方法8)：tR＝0.38min；质谱(ESI+)：m/z＝519[M+H]+。
实施例76
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌12小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝546[M+H]+。
实施例77
2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,2-二甲基-3-(甲基磺酰基)丙氧基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。将混合物于50℃搅拌3小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法7)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝597[M+H]+。
实施例78
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(非对映异构体1)
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非对映异构体1)按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.54min；质谱(ESI+)：m/z＝547[M+H]+。
实施例79
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸(非对映异构体2)
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(4-(3-羟基-3-甲基环戊基氧基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯(非对映异构体2)按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.56min；质谱(ESI+)：m/z＝547[M+H]+。
实施例80
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。LC(方法26)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝517[M+H]+。
实施例81
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-氧代-3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法9)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝529[M+H]+。
实施例82
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-双(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-双(甲氧基甲基)-4-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法8)：tR＝0.43min；质谱(ESI+)：m/z＝593[M+H]+。
实施例83
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝571[M+H]+。
实施例84
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例85
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例86
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-1,2,4-***-1-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝500[M+H]+。
实施例87
2-((3S)-6-((1R)-4-(2,6-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(4-(2,5-二氢呋喃-3-基)-2,6-二甲基苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸通过在钯(10％，在炭上)存在下在乙酸乙酯中在室温制备。LC(方法9)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝503[M+H]+。
实施例88
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-5-氰基-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌1小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法11)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例89
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。LC(方法15)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例90
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌4小时。LC(方法15)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝511[M+H]+。
实施例91
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。LC(方法15)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝511[M+H]+。
实施例92
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物在室温搅拌2天。LC(方法14)：tR＝0.82min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例93
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物在室温搅拌4小时。LC(方法8)：tR＝0.60min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例94
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法11)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝501[M+H]+。
实施例95
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌3小时。LC(方法11)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
实施例96
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法11)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
实施例97
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物在室温搅拌6小时。LC(方法11)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例98
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(2-羟基-2-甲基丙基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。LC(方法11)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝573[M+H]+。
实施例99
2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-7-氟-4-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-2,6-二甲基苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。将混合物于40℃搅拌2小时。LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝573[M+H]+。
实施例100
2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(新戊基氧基)吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法15)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝492[M+H]+。
实施例101
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。LC(方法7)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例102
2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1R)-4-(2-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法9)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝476[M+H]+。
实施例103
2-((3S)-6-((1R)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
标题化合物自2-((3S)-6-((1S)-7-氟-4-(3-氟-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯按照类似于实施例1中所述操作的操作制备。通过反相HPLC纯化产物。LC(方法9)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝505[M+H]+。
实施例104
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝510[M+H]+。
实施例105
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-呋喃-3-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝472[M+H]+。
实施例106
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-苯基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝482[M+H]+。
实施例107
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物的甲基酯自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及4-(4-溴-3,5-二甲基-苯基)-2-甲基-吡啶按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。按照类似于实施例4所述操作的操作皂化甲基酯，得到标题化合物；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例108
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-[2-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物的甲基酯自{(S)-6-[(R)-4-(2-溴-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑按照类似于中间体1的步骤5中所述操作的操作制备。按照类似于实施例4所述操作的操作皂化甲基酯，即{(S)-6-[(R)-7-氟-4-[2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯，得到标题化合物；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝514[M+H]+。
实施例109
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1,3,5-三甲基-吡唑-4-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例110
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-四氢吡喃-4-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
将{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-(3,6-二氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸(30mg)、10％钯炭(10mg)及甲醇(3mL)的混合物于氢气氛(3巴)下在室温振荡12h。经硅藻土过滤混合物并浓缩滤液，得到标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝490[M+H]+。
实施例111
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例112
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝510[M+H]+。
实施例113
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.19min；质谱(ESI-)：m/z＝523[M-H]-。
实施例114
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
实施例115
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.15min；质谱(ESI-)：m/z＝537[M-H]-。
实施例116
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.23min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例117
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.84min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例118
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.18min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
实施例119
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-嘧啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.20min；质谱(ESI-)：m/z＝523[M-H]-。
实施例120
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
实施例121
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(2,6-二甲基-吡啶-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
实施例122
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡嗪-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝511[M+H]+。
实施例123
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-环丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-环丙基-吡嗪-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.27min；质谱(ESI+)：m/z＝551[M+H]+。
实施例124
{(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2-(2,6-二甲基-苯基)-吡啶-3-基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝510[M+H]+。
实施例125
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-乙基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝539[M+H]+。
实施例126
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.24min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例127
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-[1,4]氧氮杂环庚-4-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯及[1,4]氧氮杂环庚烷按照类似于实施例128中所述操作的操作制备。LC(方法9)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝505[M+H]+。
实施例128
{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
将{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2-氟-吡啶-3-基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯(0.10g)、吗啉(0.10g)及N-甲基-吡咯烷酮(2mL)的混合物于180℃搅拌48h。在冷却至室温后，添加2N NaOH水溶液(0.5mL)，并将所得混合物于40℃搅拌2h。将混合物用1N HCl水溶液中和并浓缩。在反相(HPLC；乙腈/水)上对残余物实施色谱，得到标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝491[M+H]+。
实施例129
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-哒嗪-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例130
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-哒嗪-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4中所述操作的操作制备。LC(方法11)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝525[M+H]+。
实施例131
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1,2-二甲基-咪唑-4-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例132
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-噻唑-2-基-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝1.21min；质谱(ESI+)：m/z＝516[M+H]+。
实施例133
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法9)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝513[M+H]+。
实施例134
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.20min；质谱(ESI+)：m/z＝515[M+H]+。
实施例135
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法8)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例136
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羟基-丙-2-基]-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(5-[2-羟基-丙-2-基]-[1,2,4]二唑-3-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法11)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝559[M+H]+。
实施例137
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-吡啶-2-基-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝510[M+H]+。
实施例138
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例139
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例140
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例141
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(4.6-二甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝538[M+H]+。
实施例142
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1,4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1.4-二甲基-咪唑-2-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例143
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝524[M+H]+。
实施例144
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-7-氟-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸
标题化合物自{(S)-6-[(R)-7-氟-4-(2,6-二甲基-4-(1-甲基-咪唑-2-基)-苯基)-茚满-1-基氧基]-2,3-二氢-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲基酯按照类似于实施例4所述操作的操作制备；若标题化合物未自水溶液沉淀，则通过HPLC纯化粗制标题化合物。LC(方法7)：tR＝0.94min；质谱(ESI+)：m/z＝513[M+H]+。
实施例145
2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸
将2-((S)-6-((R)-4-(2,6-二甲基-4-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲基酯溶解于甲醇(1mL)及四氢呋喃(1mL)中并添加NaOH水溶液(0.2mL,1Mol/L)。将反应混合物在室温振荡72小时。添加盐酸水溶液(0.2mL,1Mol/L)及二甲基甲酰胺(1mL)并通过反相HPLC纯化产物。收集并冻干产物部分，得到标题化合物。LC(方法14)：tR＝0.69min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
类似于实施例145实施下表中的酯的皂化
实施例编号 tR[Min] LC方法编号 (ESI+)：m/z
146 0.66 14 570[M+H]+
147 0.74 14 570[M+H]+
148 0.68 14 530[M+H]+
149 0.66 14 543[M+H]+
150 0.74 14 547[M+H]+
151 1.04 11 543[M+H]+
152 1.87 23 543[M+H]+

Claims (15)

1.式I化合物，
其中
R1选自下组：苯基环、四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环；
其中任选第二环稠合至该苯基或杂芳环，
其中该第二环为5或6元部分不饱和或芳香环且可含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子，条件是仅至多两个杂原子为O及S且不形成O-O、S-S及S-O键，且其中在该第二环中，独立于杂原子的存在，1或2个CH2基团可由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，且
其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环经一个基团R3取代；且
其中所述苯基环、四唑基环、杂芳环、稠合的苯基环及稠合的杂芳环各任选另外经1至4个独立地选自R4的基团取代；且
其中在该杂芳环和/或该第二环中，若存在一或多个NH基团，则该NH基团中的H原子由RN或R3替代；
R2选自由以下组成的组R2-G1：F、Cl、Br、I、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、NC-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C1-4-烷基氧基及C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代，且其中若m为2或3，则多个R2可相同或不同；
R3选自下组：
C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-6-环烷基-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-6-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2，
其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；
或选自C1-4-烷基-C(＝O)-、杂环基-C(＝O)-、HNRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、苯基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HO2C-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C3-6-环烷基-O-C(＝O)-、杂环基-O-C(＝O)-、-NHRN、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、苯基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、苯基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、HNRN-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中的各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至5个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中2个CH2基团由-NH-替代或1个CH2基团由-NH-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
其中杂芳基选自
四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NH-C(＝O)-替代；
其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基、C3-4-烯基、C3-4-炔基、H2N-、C1-4-烷基-NH-、(C1-4-烷基)2N-、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-；
R4选自下组：F、Cl、Br、I、CN、-OH、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、HO-C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、-NRNH、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；
R5选自下组：Cl、Br、I、C1-4-烷基-、CN、C3-6-环烷基-、杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、C1-4-烷基-NRN-C(＝O)-、C3-6-环烷基-NRN-C(＝O)-、杂环基-NRN-C(＝O)-、苯基-NRN-C(＝O)-、杂芳基-NRN-C(＝O)-、HO-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、-NHRN、C1-4-烷基-NRN-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、苯基-C(＝O)NRN-、杂芳基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、C3-6-环烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-S(＝O)2NRN-、苯基-S(＝O)2NRN-、杂芳基-S(＝O)2NRN-、-OH、C1-4-烷基-O-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-O-、C3-6-环烷基-O-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、C1-4-烷基-S-、C3-6-环烷基-S-、杂环基-S-、苯基-S-、杂芳基-S-、C1-4-烷基-S(＝O)-、C3-6-环烷基-S(＝O)-、杂环基-S(＝O)-、苯基-S(＝O)-、杂芳基-S(＝O)-、C1-4-烷基-S(＝O)2-、C3-6-环烷基-S(＝O)2-、杂环基-S(＝O)2-、苯基-S(＝O)2-、杂芳基-S(＝O)2-、H2N-S(＝O)2-、C1-4-烷基-NRN-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中的任何烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经一或多个F原子取代且任选经1或2个独立地选自H3C-、HO-、H3C-O-及-CN的基团取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NRN-、-O-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-NRN-或-O-替代，第二个CH2基团由-NRN-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；及
饱和或部分不饱和C5-7-环烷基，其中2个CH2基团由-NRN-替代或1个CH2基团由-NRN-替代且另一个由-O-替代，且第三个CH2基团由-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
且其中杂芳基选自
四唑基环，及含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5或6元杂芳环，其中在含有-HC＝N-单元的杂芳香族基团中，该基团任选由-NRN-C(＝O)-替代，且其中在具有一或多个NH基团的杂芳环中，该NH基团各由NRN替代，且
各杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、-CH3、-CN及-O-CH3的取代基取代；
R6选自下组：F、Cl、Br、I、CN、C1-4-烷基、C3-6-环烷基-、HO-C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基-、RNHN-、C1-4-烷基-O-、-S(＝O)-C1-4-烷基及S(＝O)2-C1-4-烷基，
其中所述基团中的任何烷基及环烷基基团或子基团任选经一或多个F原子取代；且
RN彼此独立地选自下组：H、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-NH-C(＝O)-、C1-4-烷基-N(C1-4-烷基)-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-及C1-4-烷基-S(＝O)2-；及
m为0、1、2或3；
其中在上文所述的任何定义中且若无另外指明，则任何烷基基团或子基团可为直链或支链，
或其盐。
2.如权利要求1的化合物，其具有式I.I的子结构
其中R1如权利要求1中所定义，
或其盐。
3.如权利要求2的化合物，其中
R1选自下组：苯基环、含有2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环；
其中在该5元杂芳环中，一或多个NH基团中的H原子由RN或R3替代，且
其中所述苯基环、四唑环及杂芳环各经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的取代基取代；
其中RN、R3及R4如权利要求1中所定义，
或其盐。
4.如权利要求2的化合物，其中
R1为
其经一个基团R3取代且任选另外经1或2个独立地选自R4的基团取代；
其中R3及R4如权利要求1中所定义，
或其盐。
5.如权利要求2的化合物，其具有式I.1的子结构
其中R3如权利要求1中所定义，
或其盐。
6.如权利要求2至5的化合物，其中
R3选自下组：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1至3个独立地选自R5的基团取代且任选经1至3个F原子取代；
或选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、C1-3-烷基-NRN-C(＝O)-、C1-4-烷基-C(＝O)NRN-、C3-6-环烷基-C(＝O)NRN-、杂环基-C(＝O)NRN-、C1-4-烷基-S(＝O)2NRN-、杂环基-O-、苯基-O-、杂芳基-O-、杂环基-S(＝O)2-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中的各烷基、环烷基及杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1至3个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1、2或3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、O及S的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
且其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；
或其盐。
7.如权利要求2至5的化合物，其中
R3选自下组：C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及C3-6-环烷基-O-，
其中所述基团中的各烷基及环烷基基团及各烷基及环烷基子基团经1个选自R5的基团取代且任选经1或2个H3C-基团取代；
或选自
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；及
杂环基-C(＝O)-、H2N-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、H3C-NRN-C(＝O)-、杂环基-O-、杂环基、苯基及杂芳基，
其中所述基团中的各杂环基基团或子基团任选经1或2个独立地选自R5的基团取代且任选经一或多个F原子取代；且
其中各苯基及杂芳基任选经1或2个独立地选自R6的取代基取代；
其中杂环基选自
环丁基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代；
饱和或单不饱和C5-7-环烷基，其中1个CH2基团由-C(＝O)-、-NH-、-O-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；
饱和或单不饱和C5-6-环烷基，其中1个CH2基团由-NH-或-O-替代，第二个CH2基团由-NH-、-C(＝O)-或-S(＝O)2-替代，和/或1个CH基团由N替代；且
其中杂芳基选自
四唑基、含有1至3个彼此独立地选自＝N-、-NH-、-O-及-S-的杂原子的5元杂芳环及含有1或2个＝N-原子的6元杂芳环，其中-HC＝N-单元任选由-NH-C(＝O)-替代；
其中在具有一或多个NH基团的杂芳基及杂环基环中，该NH基团各由NRN或NR5替代；
条件是R3总体不可为C1-4-烷基-、C1-4-烷基-O-C1-4-烷基、HO-C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-；
或其盐。
8.如权利要求2至5的化合物，其中
R3选自下组：
C4-烷基，其经1个HO-及H3C-基团取代；
C2-3-烷基，其经1个选自H3C-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-及H3C-S(＝O)2-的基团取代；
(H3C)3C-CH2-O-；
环丙基-CH2-O-，其经1个HO-基团取代；
C1-4-烷基-O-，其任选经1或2个H3C-基团取代，但必需经1个选自以下的基团取代：NC-、H2N-C(＝O)-、H3CNH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、(H3C)2N-、H3C-C(＝O)-NH-、(H3C)3C-O-C(＝O)-NH-、H3C-S(＝O)2-NH-、HO-、C1-2-烷基-O-、H3C-S(＝O)-、H3C-S(＝O)2-、杂环基及杂芳基；
其中各杂环基基团及子基团选自下组：氮杂环丁基、氧杂环丁基、2-氧代吡咯烷基、四氢呋喃基、环丁砜基、1,1-二氧代-异噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基及1,1-二氧代-四氢噻喃基，其各任选经1个选自H3C-及HO-的基团取代，且其中若存在NH基团，则该NH基团任选由C1-3-烷基-S(＝O)2-N替代；且
其中杂芳基选自下组：咪唑基、吡唑基、唑基、吡啶基及2-氧代吡啶基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3替代且各杂芳基任选经1个H3C-或H3C-O-基团取代；
C4-5-环烷基-O-，其经1个选自-N(CH3)S(＝O)2CH3及-OH的基团取代，且任选另外经1个H3C-基团取代；
氮杂环丁基氧基、吡咯烷基氧基、2-氧代吡咯烷基氧基、哌啶基氧基及1,1-二氧代-[1,2]噻嗪烷基氧基，在上述各基团中，该NH基团任选由N-CH3或N-S(＝O)2-CH3替代；
四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基及1,1-二氧代-四氢噻喃基氧基；
H2N-C(＝O)-、H3C-NH-C(＝O)-、HO-(H3C)2C-CH2-NH-C(＝O)-、(H3C)2N-C(＝O)-、吗啉-4-基-C(＝O)-、四氢呋喃基、3,6-二氢吡喃基、1-甲磺酰基-1,2,3,6-四氢吡啶基、吗啉-4-基、[1,4]氧氮杂环庚-4-基、6-氧代-3,6-二氢-吡喃-4-基；
C3-烷基-S(＝O)2-，其经1个HO-或H3C-O-基团取代；
及
苯基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、***基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、2-氧代吡啶基、2-氧代嘧啶基、4-氧代嘧啶基及3-氧代哒嗪基，其中若存在NH基团，则该NH基团任选由N-CH3、N-CH2-C(CH3)2-OH或N-C(CH3)2-CH2-OH替代，且其任选经1个H3C-基团取代且任选经1个选自以下的基团取代：-CH3、-CH2-CH3、环丙基、-C(CH3)2-OH及-O-CH3；
或其盐。
9.一种如权利要求1至8中一项或多项的化合物的药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或一或多种其药学上可接受的盐，以及任选的一或多种惰性载体和/或稀释剂。
11.在有需要的患者中治疗可受GPR40功能调节影响的疾病或病症的方法，特别是预防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病，更具体为II型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常的方法，其特征在于将如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐给药于所述患者。
12.如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
13.如权利要求1至8中一项或多项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可受GPR40功能调节影响的疾病或病症，特别是用于预防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病，更具体为II型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抵抗、肥胖症、心血管疾病及血脂异常。
14.一种药物组合物，其包含一或多种如权利要求1至8中一项或多项的化合物或一或多种其药学上可接受的盐及一或多种其他治疗剂，以及任选的一或多种惰性载体和/或稀释剂。
15.如权利要求14的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自下组：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药物，及用于治疗高血压、心脏衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
CN201380026597.0A 2012-03-26 2013-03-25 新的茚满基氧基二氢苯并呋喃乙酸衍生物及其用作gpr40 受体激动剂的用途 Pending CN104321319A (zh)

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