CN104177346A - 喹唑啉类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种喹唑啉类化合物的制备方法和抗肿瘤用途，为具有通式I的化合物。本发明通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和人结肠癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗人肺癌、人胃癌、人***癌和人结肠癌的药物。
Description
技术领域
本发明涉及喹唑啉类化合物及其用途，属于医药制备技术领域。
背景技术
全世界每年有上千万人死于肿瘤，抗癌药物的研发深受科学家们的关注了，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成当务之急。
喹唑啉类化合物广泛应用于生物医药领域，有良好的药理活性(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2001，334：357；CN102838600)。表皮生长因子是一种酪氨酸激酶，表皮生长因子受体(epidermal growthfactor receptor EGFR)是erbB家族的成员，这些EGFR族成员的胞外域在与配基结合后便会触发受体的同二聚化或异二聚化，并激活酪氨酸激酶，进而引起受体的自磷酸化且致细胞的增殖及其存活相关各种信号传导级联的激活。因此，表皮生长因子受体成为肿瘤治疗的一个新靶点(化学通报2010，4：314；合成化学2013，1：92)。
喹唑啉类化合物是一类有效的EGFR抑制剂(TKI)，受到了普遍的重视。喹唑啉是一类较早的表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂(EGFR-TKI)，对此类化合物研究很多，一系列的报道证明了喹唑啉化合物通过与ATP的结合位点结合，高度选择性地抑制EGFR的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长，喹唑啉类化合物被证明有良好的抑制性。现已上市的药物(Bioscience Biotechnology Biochemistry，2005，69：2349；WO2009016072)有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib)，还有坦度替尼(Tandutinib)和塞卡替尼(Saracatinib)都是喹唑啉类化合物。
本发明通过在喹唑啉的6位上引入胺基苯并噁唑基团，合成了一类新型的抗肿瘤活性化合物，该类化合物能明显抑制肿瘤细胞的生长，有望成为高效和低毒的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明目的是寻找一类新型、高效、低毒具有抗肿瘤活性的喹唑啉类化合物。
本发明的喹唑啉类化合物，为具有通式I的化合物：
通式I中，R代表如下基团：
本发明通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人***癌和人结肠癌药物的用途。
通式I的喹唑啉类化合物的制备路线如下：
Scheme1
化合物2合成用的试剂是2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺，反应温度在160℃-200℃，反应时间为6-12小时。
化合物3合成用的试剂是6-溴-4-羟基喹唑啉和***，反应温度在80℃-120℃，反应时间为2-8小时。
化合物4合成用的溶剂包含但不限于异丙醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、DMF和甲苯等，反应温度在50-120℃，反应时间为1-24小时。
化合物5a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-120℃。
具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
本发明具有如下的有益效果：
1、本发明的喹唑啉类化合物是一类新型、高效和低毒的化合物，对肿瘤细胞有明显的抑制作用。
2、本发明的喹唑啉类化合物有良好的体内生物利用度，提高了口服吸收效果。
具体实施方式
实施例1：合成6-溴-4-羟基喹唑啉(化合物2)
2-胺基-5-溴苯甲酸(5.4g，25mmol)和甲酰胺(40mL)混合液加热至175℃，反应7小时，冷至室温，加入水(100mL)，振摇，抽滤，水洗，干燥得类白色针状晶体6-溴-4-羟基喹唑啉4.7g，产率：83.9％。EI-MS MS(m/z)：225.0(M+)
实施例2：合成6-溴-4-氯喹唑啉(化合物3)
6-溴-4-羟基喹唑啉(3.2g，14mmol)和POCl3(24mL)，加热回流反应4小时，冷却，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得类白色絮状固体6-溴-4-氯喹唑啉2.8g，产率：82.3％。
EI-MS MS(m/z)：242.9(M+)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.08(s，1H)，8.46(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.97(d，1H).
实施例3：合成6-溴-4-(4-苄氧基苯基)胺基喹唑啉(化合物4)
6-溴-4-氯喹唑啉(150mg，0.62mmol)、4-苄氧基苯胺(123mg，0.62mmol)和异丙醇(8mL)，加热回流2小时，冷却，抽滤，异丙醇洗涤，干燥得金黄色固体6-溴-4-(4-苄氧基苯基)胺基喹唑啉210mg，产率：83.7％。EI-MS MS(m/z)：406.1(M+)
实施例4：合成6-(2-胺基-5-苯并噁唑)-4-(4-苄氧基苯基)胺基喹唑啉(化合物5a)
6-溴-4-(4-苄氧基苯基)胺基喹唑啉(130mg，0.32mmol)、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐(89mg，0.42mmol)、四三苯基磷钯(30mg，0.026mmol)、碳酸钠(170mg，1.6mmol)和二氧六环-水(10mL-3mL)，氮气保护下回流3小时，冷却，抽滤，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐(30mL)水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，快速柱层析(硅胶200～300目)得淡黄色固体6-(2-胺基-5-苯并噁唑)-4-(4-苄氧基苯基)胺基喹唑啉110mg，产率：74.8％。EI-MS MS(m/z)：460.2(M+)
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.87(s，1H)，8.80(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(d，1H)，7.82～7.69(m，4H)，7.52～7.34(m，9H)，7.09(d，1H)，5.14(s，2H).
按照Scheme1实施例中的方法制备通式I的化合物5a-5p，结构式如表1所示。
表1
实施例5：抑制肿瘤活性评估试验
供试靶标：
人肺癌细胞株A549、人胃癌细胞株SGC7901、人***癌细胞PC-3、和人结肠癌细胞株HCT116。
细胞培养及药物处理：
将冻存细胞复苏后，加入适量RPMI-1640培养液(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素)接种于培养瓶，放培养箱(37℃，5％CO2)中培养，每隔2～3天传代1次。将细胞接种于96孔培养板中，细胞密度为5000个/孔。细胞贴壁后加入不同浓度药物(药物用DMSO溶解，再用培养液稀释)，对照组培养液中含相同浓度的DMSO，每种剂量设四个重复。
试验方法(MTT法)：
药物处理48h后，加入MTT(0.25mg/mL)后放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养4h，吸除培养液，每孔加入100uL DMSO溶解颗粒，然后用酶标仪测570nm下的吸光度(OD)值，实验重复三次。
评估对照如表2：
表2(化合物与抑制肿瘤活性表)
抑制肿瘤活性：
++++抗肿瘤活性强，样品浓度小于1uM
+++抗肿瘤活性较强，样品浓度小于10uM大于1uM
++抗肿瘤活性一般，样品浓度小于50uM大于10uM
+抗肿瘤活性弱，样品浓度大于50uM
如表2所述，具有通式I的喹唑啉类化合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人***癌细胞和人结肠癌细胞有抑制作用，可用于制备治疗人肺癌、人胃癌、人***癌和人结肠癌的药物。
Claims (5)
1.喹唑啉类化合物，其特征在于，为具有通式I的化合物：
其中，R代表如下基团：
2.如权利要求1所述通式I的喹唑啉类化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物可用于制备治疗包含但不限于人肺癌、人胃癌、人***癌和人结肠癌药物的用途。
3.具有通式I的喹唑啉类化合物的合成路线：
(a)化合物2合成用的试剂是2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺，反应温度在160℃-200℃，反应时间为6-12小时。
(b)化合物3合成用的试剂是6-溴-4-羟基喹唑啉和***，反应温度在80℃-120℃，反应时间为2-8小时。
(c)化合物4合成用的溶剂包含但不限于异丙醇、乙醇、正丁醇、二氧六环、DMF和甲苯等，反应温度在50-120℃，反应时间为1-24小时。
(d)化合物5a合成用的偶联试剂包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸盐酸盐和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化剂包含但不限于四三苯基磷钯、叔丁基磷钯、PdCl2(dppf)、醋酸钯等，用的碱包含但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等，反应溶剂包含但不限于二氧六环-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反应温度在80-120℃。
4.具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的盐，成的盐包含但不限于盐酸盐、硫酸盐、草酸盐、乙酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐和苹果酸盐等。
5.具有通式I的喹唑啉类化合物可以成为药学上可接受的溶剂合物，所述溶剂合物为有机溶剂或水合物，优选醇合物或水合物。
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