CN103435560A - 一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物有机合成技术领域,具体涉及一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物、其制备方法及应用。本发明所述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物具有通式A的结构,其制备方法是在以苊醌为起始原料,经过溴代、环化、引入柔性胺链等步骤增加母体的共轭面积和水溶性,这类化合物具有广泛的抗肿瘤活性,对肝癌、乳腺癌人***等多种肿瘤细胞的生长具有强的抑制作用,在制备抑制肿瘤细胞药物中具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物有机合成领域中的一类带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的合成及应用。
背景技术
喹喔啉衍生物是一类重要的苯并吡嗪类杂环化合物,这类物质在许多生物领域表现出良好的活性。既可以用作杀菌剂、杀虫剂、除草剂、染料等,还可以用于抗肿瘤物质及HIV-1逆转录酶抑制剂。喹喔啉氮氧化物可以作为一类很好的还原性药物,这类化合物具有缺氧选择性细胞毒作用,能够在缺氧条件下被生物酶活化,可以选择性杀死肿瘤缺氧细胞,而对正常细胞损伤很小。
发明内容
本发明的目的是在苊醌的基础上引入含氮的柔性侧链改善分子的水溶性,并在羰基的位置并上邻苯二胺增加了化合物的共轭面积改变其电子分布情况,进而增强其抗肿瘤效果。
本发明所述的抗肿瘤带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物是在苊并[1,2-b]基础上引入含氮柔性侧链,设计合成了一类含苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物。其目的是:通过溴代、并环等步骤合成目标化合物,试验证明其对体外肿瘤细胞生长具有抑制能力。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是:一类抗肿瘤带柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物,其化学分子结构通式如下:
通式(A)中:
R为N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二乙基乙二胺基、甲氨基、乙氨基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基。
本发明还涉及上述的抗肿瘤苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制备方法,具体操作步骤包括:以苊醌为原料,经过溴代,与邻苯二胺环化,再通过三溴化磷取代羟基,最后与环状胺反应制得,其中所述的环状胺为吗啉、硫吗啉、六氢吡啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪。
其反应式如下:
对照上述反应式,概括具体的操作步骤:以苊醌为起始原料,经过溴代反应后得化合物(a),与邻苯二胺在冰醋酸中反应得式化合物(b);由式化合物(b)在乙二醇甲醚中与乙醇胺反应得到中间体(c);中间体化合物(c)与PBr3在氯仿中反应得中间体(d);化合物(d)与对应环状胺反应得到目标产物。
本发明还涉及上述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。具体所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞、人***Hela细胞或肝癌SMMC-7721细胞。本发明的实施例中,将上述方法合成的含柔性侧链的苊并[1,2-b]喹喔啉化合物,用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人***Hela细胞和肝癌SMMC-7721细胞进行体外抑制肿瘤细胞生长活性的测定,结果表明,该类化合物对肝癌、乳腺癌、***等多种癌细胞具有抑制生长的效果。
用四氮唑盐还原法对乳腺癌MCF-7细胞、人***Hela细胞和胃癌SMMC-7721细胞以1000-2000μL/孔接种于96孔培养板内,培养24h后加入梯度浓度药液200μL/孔,对每个肿瘤细胞株,设置6个复孔,另设无细胞调零孔、如果药物有颜色要做相应药物浓度无细胞调零孔;肿瘤细胞在37℃、5%CO2条件下培养48h后,加5mg/mL的MTT液继续培养4h后,加入二甲基亚砜(Dimethyl sulfoxide或DMSO)溶解结晶,然后用酶标仪测OD570值,利用寇式改良法计算被测物对癌细胞生长的IC50值。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
4-吗啉基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E1)的合成
(1)250ml的单口烧瓶中加入8g苊醌,15ml液溴,磁力搅拌下,缓慢升温至65℃,用饱和亚硫酸钠溶液吸收尾气,保持65℃搅拌两小时。停止加热,向反应体系中加入少量饱和亚硫酸钠溶液,将混合物倒入含少量亚硫酸氢钠的冷水中析出黄色固体,过滤并多次洗涤打浆使滤液呈中性,干燥后得到粗产物11.3g。冰醋酸重结晶,干燥称重得产品化合物a共10.4g,收率87%。
(2)50mL两口瓶中,加入1.1g化合物(a),660mg邻苯二胺,冰醋酸20mL,磁力搅拌下升温至118℃,醋酸回流,此温度下反应3h,TLC跟踪至反应完全。得产物化合物b共1.15g。产率:92%。
(3)两口瓶中加入1.15g化合物(b),125mg五水硫酸铜,2.5mL乙醇胺,20mL乙二醇单甲醚,磁力搅拌下加热至125℃,乙二醇单甲醚回流,保持此温度继续反应,TLC跟踪至反应完全。得产物化合物c共750mg。产率71%。
(4)两口瓶中,加入725mg化合物(c)和无水氯仿,冰水浴下缓慢滴加200μL三溴化磷,冰浴反应0.5h,撤去冰浴,加热至回流,继续反应3h,TLC跟踪至反应完全,停止加热,待体系冷却至室温,向体系中加入适量的甲醇与过量的三溴化磷反应,减压蒸馏出去溶剂。得产物化合物d共780mg.产率:93%。
(5)两口瓶中加入100mg中间体(d)和催化量的碳酸钾,DMF溶剂,33μL***啉加热至80℃,TLC跟踪至反应完全。停止加热,将体系冷却至室温,倒入冰水中,析出棕黄色固体。硅胶柱层析分离(洗脱液为:CH2Cl2:CH3OH=100:1)得固体(E1)88mg.产率:86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.0Hz,1H),8.28(d,J=7.9Hz,1H),8.19–8.13(m,2H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.78–7.69(m,3H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.05(s,1H),3.79(d,J=4.3Hz,4H),3.43(d,J=3.9Hz,2H),2.82(d,J=5.8Hz,2H),2.58(s,4H).
TOF MS(m/z):C24H22N4O,计算值:382.1749,实测值:382.1750。
实施例2
4-硫吗啉基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E2)的合成
除用硫代吗啉替代***啉,其他合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物(E2)138mg.产率:90%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J=6.9Hz,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),8.17(dd,J=13.8,8.0Hz,2H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.73(ddd,J=23.8,15.5,7.3Hz,3H),6.73(d,J=7.9Hz,1H),6.26–5.33(m,1H),3.42(t,J=15.3Hz,2H),2.81(d,J=36.5Hz,10H).
TOF MS(m/z):C24H22N4S,计算值:398.1565,实测值:398.1569。
实施例3
4-哌啶基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E3)的合成
除用六氢吡啶替代***啉,其他合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物(E3)85mg.产率:86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J=11.0Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.76–7.69(m,3H),6.69(d,J=7.9Hz,1H),5.86(s,1H),3.15(m,4H),2.98(m,J=23.0Hz,4H),2.78(t,J=7.2Hz,6H).
TOF MS(m/z):C25H24N4,计算值:380.2001,实测值:380.2002。
实施例4
4-吡咯烷基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E4)的合成
除用吡咯烷替代***啉,其他合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物(E4)76mg.产率:77%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(t,J=10.8Hz,1H),8.33(s,1H),8.11(d,J=10.0Hz,3H),7.69(d,J=30.0Hz,3H),7.05(s,1H),6.58(t,J=9.1Hz,1H),3.94(s,2H),3.65–3.13(m,6H),1.99(d,J=31.3Hz,4H).
TOF MS(m/z):C24H22N4,计算值:366.1844,实测值:366.1855。
实施例5
4-哌嗪基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E5)的合成
除用哌嗪替代***啉,其他合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物(E5)122mg.产率:86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.1Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J=10.0Hz,2H),8.01(d,J=8.6Hz,1H),7.76–7.69(m,3H),6.69(d,J=8.0Hz,1H),5.93(s,1H),3.39(s,2H),3.05(d,J=24.0Hz,6H),2.78(t,J=27.2Hz,5H).
TOF MS(m/z):C24H23N5,计算值:381.1953,实测值:381.1951。
实施例6
4-甲基哌嗪基乙氨基苊并[1,2-b]喹喔啉(E6)的合成
除用甲基哌嗪替代***啉,其他合成及提纯方法同实施例1,得目标化合物(E6)131mg.产率:89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=6.9Hz,1H),8.30(d,J=7.8Hz,1H),8.17(t,J=8.6Hz,2H),8.05(d,J=12.9Hz,1H),7.79–7.67(m,3H),6.72(t,J=9.7Hz,1H),6.06(s,1H),3.47(s,2H),2.90(s,2H),2.74(s,8H),2.44(s,3H).
TOF MS(m/z):C25H25N5,计算值:395.2110,实测值:395.2120。
实施例7
对实施例1~6中制备的化合物E1~E6的体外抑制肿瘤细胞生长活性测定:
用四氮唑盐(microculture tetrozolium,MTT)还原法对三种肿瘤细胞人乳腺癌细胞MCF-7人***细胞Hela和人肝癌细胞SMMC-7721进行体外抑制肿瘤细胞生长活性测定。所述的MTT还原方法如下:
一、接种细胞
1、用胰蛋白酶消化贴壁的单层细胞,将细胞收集到含血清的培养基中。
2、用计数板计数。
3、将细胞稀释,每孔约有2000-5000个细胞,用加样器在平底96孔板中间十列的各孔中加入200μL细胞悬液。
5、PBS加至周围各孔中。
6、将培养板放至37℃、5%CO2的环境中温育2-3天,等细胞进入指数生长期时可加入药物。
二、添加药物
1、用培养基将细胞毒性药物稀释成10-5,10-6,10-7,10-8M四个梯度浓度。
2、对于贴壁生长的细胞,去除第2-11列各孔的培养基。
3、在第2列和第11列的8个孔中加入200μL新鲜配制的培养基,这些细胞作为空白对照。
4、在第3-10列的细胞中加入含细胞毒性药物的培养基。每个药物浓度仅需6个复孔,这样A-D行可用于第一种药物,E-H行可用于第二种药物。
5、将培养板放回37℃、5%CO2的环境中,温育48h。
三、存活细胞数的估算
1、在生长期末,每孔中各加入200μL新鲜的培养基,在第1-11列所有孔中各加入20μLMTT。
2、在37℃、5%CO2的环境中温育4h。
3、弃去孔中的培养基和MTT,在第1-11列所有孔中各加入200μL DMSO,以溶解残留的MTT-甲攒结晶。
4、测试:选择测定波长:570nm,参考波长:630nm,在酶标仪上测定各孔吸光度记录结果,并按下列公式计算出被测物对癌细胞生长的抑制率:肿瘤增长抑制率=(对照组OD值一治疗组OD值)/对照组OD值×100%。
被测物对癌细胞生长的IC50值(IC50是指被抑制一半时抑制剂的浓度),对化合物E1~6的体外生测结果如下:
表1化合物E1-6对肿瘤细胞的IC50值
体外生测结果表1的数据分析可以证明:制备的E系列化合物对人乳腺癌细胞MCF-7人***细胞Hela和人肝癌细胞SMMC-7721肿瘤细胞都有显著的抑制作用。
Claims (4)
2.如权利要求1所述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物的制备方法,是以苊醌为原料,经过溴代,与邻苯二胺环化,再通过三溴化磷取代羟基,最后与环状胺反应制得,其中所述的环状胺为吗啉、硫吗啉、六氢吡啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪。
3.如权利要求1所述的苊并[1,2-b]喹喔啉衍生物在抑制肿瘤细胞药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于所述的肿瘤为乳腺癌MCF-7细胞、人***Hela细胞或肝癌SMMC-7721细胞。
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C14 | Grant of patent or utility model | ||
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