CN104817535A - 一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用。所述的喹啉酮衍生物即3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮,其合成方法为:以对甲苯胺为原料,在醋酸或盐酸存在的条件下,加入乙酸酐进行酰化,得到化合物1;所得化合物1以三氯氧磷关环,得到化合物2;所得化合物2加酸进行水解,得到化合物3;所得化合物3与邻苯二胺进行缩合反应,即得。本发明所述方法简单易操作,产率高;所得目标化合物对多种细胞株都表现出一定的增殖抑制活性,其中对于人胃癌细胞MGC-803活性最高。所述喹啉酮衍生物的结构式如下式(I)所示:
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种喹啉酮衍生物及其合成方法及应用。
背景技术
2(1H)-喹啉酮结构是与喹啉一样广泛存在天然产物中的生物碱,含有2(1H)-喹啉酮结构的化合物具有多种生物活性,在其环上或侧链上引入不同的取代基,可产生诸如抗肿瘤、抗氧化、抗炎等广谱的药理活性。寻求活性优良、毒性低的药物先导化合物母核是当前研发抗肿瘤新药的一种重要方法,由于2(1H)-喹啉酮具有活性较好、结构易于修饰、毒性低等特点,其被广泛应用抗肿瘤药物的设计和筛选中。一些具有2(1H)-喹啉酮骨架的化合物作为抗肿瘤药物已经进入临床,例如:多韦替尼(Dovitinib)是一种口服有效的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养的血管和基质,通过抗增殖活性和抗血管生存活性,表现出抗肿瘤作用;替比法尼(Tipifanib)属于法尼基转移酶抑制剂,它通过抑制法尼基化的蛋白质,可以防止Ras致癌基因的活化,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡,并抑制血管生成。目前尚未见有3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮及其合成和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的2(1H)-喹啉酮衍生物即3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮,以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
上述式(I)所示化合物的化学名称为3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮,分子量为:275.1。
上述式(I)所示化合物的合成思路为:以对甲苯胺为原料,在醋酸或盐酸存在的条件下,加入乙酸酐进行酰化,得到酰化产物(即化合物1);所得酰化产物以三氯氧磷关环,得到关环产物(即化合物2);所得关环产物加酸进行水解,得到水解产物(即化合物3);所得水解产物与邻苯二胺进行缩合反应,即得目标产物(即化合物4)。具体的合成路线如下:
试剂:(a)乙酸酐,醋酸或盐酸;(b)N,N-二甲基甲酰胺,三氯氧磷;(c)酸;(d)邻苯二胺,甲醇和/乙醇。
更为具体的合成方法,包括以下步骤:
1)以对甲苯胺为原料,在醋酸或盐酸存在的条件下,加入乙酸酐进行反应,反应完成后调节体系的pH值为6~8,反应物抽滤,滤饼重结晶,得到化合物1;
2)所得化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入三氯氧磷进行关环反应,所得反应物倒入冰水中,抽滤,得到化合物2;
3)所得化合物2加酸进行水解,得到化合物3;
4)所得化合物3与邻苯二胺在甲醇和/或乙醇存在的条件下进行缩合反应,即得目标产物。
上述合成方法的步骤1)中,所述醋酸的浓度可以是30~90(v/v)%,所述盐酸的浓度可以是15~37w/w%,所述醋酸和盐酸的用量通常分别为对甲苯胺物质的量的0.9~1.2倍,或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述乙酸酐的加入量通常为对甲苯胺物质的量的0.9~1.2倍,或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。该步骤中,由于反应放热,优选反应在冰浴条件下进行。反应是否完全可以可采用薄层层析(TLC)跟踪检测,通常控制反应时间为1~4h较合适。反应完成后采用碱液调节体系的pH值为6~8,所述的碱液可以是乙酸钠、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾等碱性物质的水溶液,所述碱液的浓度优选为5~30/w/w%;优选是采用乙酸钠的水溶液进行调节。收集的滤饼通常采用无水乙醇和/或无水甲醇进行重结晶。
上述合成方法的步骤2)中,所述三氯氧磷的加入量通常为化合物1物质的量的0.9~1.2倍,或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述N,N-二甲基甲酰胺的用量可以根据需要确定,具体可以按10mmol化合物1用5~11ml的量来计算。所述的关环反应通常在加热条件下进行,优选是在60~90℃条件下进行,更优选是在回流装置中于60~90℃条件下进行回流反应。反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测,通常控制反应时间为8~14h较合适。
上述合成方法的步骤3)中,进行水解时所用的酸可以是30~90(v/v)%冰醋酸,或者是2~6mol/L的盐酸,或者是2~6mol/L的硫酸;所述用于水解的酸的用量通常为每10mmol化合物2用50~80ml酸溶液进行水解。所述水解通常在加热条件下进行,优选是在60~90℃条件下进行,更优选是在回流装置中于60~90℃条件下进行回流,在上述温度条件下回流可得到澄清溶液。水解是否完全可以可采用TLC跟踪检测,通常控制反应时间为6~12h较合适。水解完全后,所得反应物冷却,有晶体析出,析出的晶体即为化合物3。
上述合成方法的步骤4)中,所述邻苯二胺的用量通常为化合物3物质的量的0.9~1.2倍,或者是大于对甲苯胺物质的量的1.2倍。所述的甲醇为70~100v/v%甲醇,所述的乙醇为70~100v/v%乙醇;所述甲醇和/或乙醇的用量可以根据需要确定,具体可以按10mmol化合物3用50~80ml的量来计算。所述的缩合反应通常在加热条件下进行,优选是在60~90℃条件下进行,更优选是在回流装置中于60~90℃条件下进行回流反应。缩合反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测,通常控制反应时间为6~12h较合适。反应完成后,所得反应物冷却后抽滤,收集滤饼即为目标产物。
采用本发明所述合成方法合成上述(I)所示化合物的产率为46%以上。
本发明还包括上述(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比,本发明提供了一种新的2(1H)-喹啉酮衍生物即3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮,以及它的合成方法和应用。所述合成方法经酰化、关环、水解、缩合四步得到产物,方法简单易操作,产率高。申请人对本发明所述化合物的体外抗肿瘤活性研究表明,其对人***细胞Hela229、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞株Hep G2和BEL-7404四种细胞株都表现出一定的增殖抑制活性,其中对于人胃癌细胞MGC-803活性最高。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图;
图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱图;
图3为本发明实施例1制得的最终产物的高分辨质谱谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
1)将10.7g(0.1mol)对甲苯胺,50ml水加入250ml圆底烧瓶,逐滴加入8ml浓盐酸,10.2g(0.1mol)乙酸酐,冰浴下反应4小时,然后用20w/w%的乙酸钠溶液调节体系的pH值为7,静置,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶得到化合物1(白色针状晶体,13.3g,产率89%)。
2)将3.5ml DMF和17ml POCl3在冰浴下混合,搅拌均匀后加入2.24g(15mmol)化合物1,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流10小时,冷却后倒入500ml冰水中,抽滤得到化合物2(2.7g,产率87%)。
3)将2.05g(10mmol)化合物2溶于80ml 70%冰醋酸,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流8小时,冷却得到化合物3(黄色针状晶体,1.70g,产率91%)。
4)将1.87g(10mmol)化合物3和1.08g(10mmol)邻苯二胺加入到80ml无水甲醇中,所得溶液置于回流装置中,于90℃回流8小时,冷却,抽滤,得到黄色固体(2.48g,90%)。
对所得黄色固体产物进行鉴定:
(1)核磁共振氢谱和碳谱,它们的谱图分别如图1和2所示。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(s,1H),12.40(s,1H),9.00(d,J=1.7Hz,1H),7.74–7.70(m,1H),7.69(s,1H),7.68–7.63(m,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.22–7.17(m,2H),2.36(s,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ160.79,147.96,142.83,138.90,136.85,134.49,133.15,131.89,128.38,122.41,122.05,119.93,119.19,118.38,115.29,112.88,20.56.
(2)电喷雾质谱,如图3所示,ESI-MS m/z:276.1[M+H]+.
因此,可确定上述黄色固体产物即为3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮,其化学结构式如下:
实施例2
1)将10.7g(0.1mol)对甲苯胺,40ml冰醋酸,加入250ml圆底烧瓶,逐滴加入10.2g(0.1mol)乙酸酐,冰浴下反应4小时,然后减压蒸馏除去溶剂,再用20w/w%的碳酸钠溶液调节体系的pH值为7,静置,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶得到化合物1(白色针状晶体,12.7g,产率85%)。
2)将3.5ml DMF和17ml POCl3在冰浴下混合,均匀搅拌后加入2.24g(15mmol)化合物1,所得溶液置于回流装置中,加热至70℃回流14小时,冷却后倒入500ml冰水中,抽滤得到化合物2(2.5g,产率80%)。
3)将2.05g(10mmol)化合物2溶于80ml 90%冰醋酸,所得溶液置于回流装置中,加热至60℃回流10小时,冷却得到化合物3(黄色针状晶体,1.50g,产率80%)。
4)将1.87g(10mmol)化合物3和1.08g(10mmol)邻苯二胺加入80ml80v/v%甲醇中,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流8小时,冷却,抽滤,得到黄色固体(2.48g,90%)。
所得黄色固体产物经鉴定即为3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮。
实施例3:
1)将10.7g(0.1mol)对甲苯胺,50ml水加入250ml圆底烧瓶,逐滴加入8ml浓盐酸,10.2g(0.1mol)乙酸酐,冰浴下反应4小时,然后用20w/w%的乙酸钠溶液调节体系的pH值为6,静置,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶得到白色针状晶体1(13.3g,产率89%)。
2)将3.5ml DMF和17ml POCl3在冰浴下混合,均匀搅拌后加入2.24g(15mmol)化合物1,所得溶液置于回流装置中,加热至60℃回流10小时,冷却后倒入500ml冰水中,抽滤得到化合物2(2.4g,产率77%)。
3)将2.05g(10mmol)化合物2溶于80ml 4M盐酸水溶液,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流10小时,冷却得到化合物3(黄色针状晶体,1.59g,产率85%)。
4)将1.87g(10mmol)化合物3和1.08g(10mmol)邻苯二胺加入100ml无水乙醇中,所得溶液置于回流装置中,加热至80℃回流6小时,冷却,抽滤,得到黄色固体(2.4g,87%)。
所得黄色固体产物经鉴定即为3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮。
实施例4:
1)将10.7g(0.1mol)对甲苯胺,50ml水加入250ml圆底烧瓶,逐滴加入8ml浓盐酸,10.2g(0.1mol)乙酸酐,冰浴下反应4小时,然后用20w/w%的乙酸钠溶液调节体系的pH值为7.5,静置,抽滤,滤饼用无水甲醇重结晶得到化合物1(白色针状晶体,13.3g,产率89%)。
2)将3.5ml DMF和17ml POCl3在冰浴下混合,均匀搅拌后加入2.24g(15mmol)化合物1,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流8小时,冷却后倒入500ml冰水中,抽滤得到化合物2(2.6g,产率83%)。
3)将2.05g(10mmol)化合物2溶于80ml 40%冰醋酸,所得溶液置于回流装置中,加热至90℃回流6小时,冷却得到化合物3(黄色针状晶体,1.4g,产率75%)。
4)将1.87g(10mmol)化合物3和1.08g(10mmol)邻苯二胺加入80ml90v/v%乙醇中,所得溶液置于回流装置中,加热至60℃回流12小时,冷却,抽滤,得到黄色固体(2.3g,83%)。
所得黄色固体产物经鉴定即为3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮。
申请人对本发明所述的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮进行了体外抗肿瘤活性实验,具体如下:
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人***细胞Hela229、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞株Hep G2和BEL-7404共4种细胞株。
所有肿瘤细胞株均培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养;人正常细胞株则培养在含10wt%小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的DMEM培养液内。
2、待测化合物的配制
所用的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮为按本发明实施例1所述方法制得的产物经柱层析提纯所得,纯度≥95%,将其DMSO储液(浓度为0.001mol/L)通过RMPI1640培养基依次稀释成五个浓度梯度,分别为40、20、10、5、2.5μmol/L,其中助溶剂DMSO终浓度≤1%。首先测试20μmol/L的目标产物对于肿瘤细胞增殖的抑制率,视为初筛结果;再分别测试不同梯度浓度下目标产物对各种肿瘤细胞的增殖抑制程度,用以拟合计算半数抑制浓度,即IC50值。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液,以每孔190μL接种于96孔培养板中,使待测细胞密度至1000~10000个/孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)5%CO2,37℃孵育24h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物10μL,每个浓度梯度设4个复孔;
(3)5%CO2,37℃孵育48小时,倒置显微镜下观察;
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入150μL DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。
利用公式:
肿瘤细胞生长抑制率
计算化合物对肿瘤细胞生长的抑制率。其测试结果如以下表1所示。
表1:本发明所述化合物在20μmol/L时对不同肿瘤细胞株的生长抑制率(%)
对于在初筛浓度下抑制率超过50%的细胞株,进一步通过SPSS软件对五个浓度梯度的抑制率数据进行拟合,求出产物对不同肿瘤株的半数抑制浓度(IC50值,单位μmol/L),本发明所述化合物对于不同细胞株的IC50值如表2所示。
表2:本发明所述化合物各细胞株的IC50值(μM)
从体外抗肿瘤活性测试结果来看,本发明所述的3-(1H-苯并咪唑-2-基)-6-甲基-2(1H)-喹啉酮对人***细胞Hela229、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞株Hep G2和BEL-7404四种细胞株都表现出一定的增殖抑制活性,其中对于人胃癌细胞MGC-803活性最高。
Claims (10)
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述化合物的合成方法,其特征在于:以对甲苯胺为原料,在醋酸或盐酸存在的条件下,加入乙酸酐进行酸化,得到化合物1;所得化合物1以三氯氧磷关环,得到化合物2;所得化合物2加酸进行水解,得到化合物3;所得化合物3与邻苯二胺进行缩合反应,即得目标产物。
3.权利要求2所述化合物的合成方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)以对甲苯胺为原料,在醋酸或盐酸存在的条件下,加入乙酸酐进行反应,反应完成后调节体系的pH值为6~8,反应物抽滤,滤饼重结晶,得到化合物1;
2)所得化合物1溶于N,N-二甲基甲酰胺中,加入三氯氧磷进行关环反应,所得反应物倒入冰水中,抽滤,得到化合物2;
3)所得化合物2加酸进行水解,得到化合物3;
4)所得化合物3与邻苯二胺在甲醇和/或乙醇存在的条件下进行缩合反应,即得目标产物。
4.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤1)中,反应在冰浴条件下进行。
5.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤1)中,用碱液调节体系的pH值为6~8。
6.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤2)中,所述关环反应在60~90℃条件下进行。
7.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤3)中,进行水解时所用的酸为30~90(v/v)%醋酸,或者是2~6mol/L的盐酸,或者是2~6mol/L的硫酸。
8.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤3)中,所述水解在60~90℃条件下进行。
9.根据权利要求3所述的合成方法,其特征在于:步骤4)中,所述缩合反应在60~90℃条件下进行。
10.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105622574A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-06-01 | 桂林师范高等专科学校 | 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN108003150A (zh) * | 2016-10-31 | 2018-05-08 | 河南工业大学 | 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用 |
CN110938061A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-03-31 | 渤海大学 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1483028A (zh) * | 2000-09-11 | 2004-03-17 | ϣ | 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹啉酮衍生物 |
WO2004030620A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
CN103570678A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-02-12 | 山西大学 | 一种2-喹啉酮类化合物及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-03-19 CN CN201510121135.8A patent/CN104817535A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1483028A (zh) * | 2000-09-11 | 2004-03-17 | ϣ | 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹啉酮衍生物 |
WO2004030620A2 (en) * | 2002-09-30 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel tyrosine kinase inhibitors |
CN103570678A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-02-12 | 山西大学 | 一种2-喹啉酮类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
杨照等: "多韦替尼的合成工艺研究", 《药物合成》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105622574A (zh) * | 2016-02-04 | 2016-06-01 | 桂林师范高等专科学校 | 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN105622574B (zh) * | 2016-02-04 | 2018-12-25 | 桂林医学院 | 3-苯并咪唑-2(1h)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
CN108003150A (zh) * | 2016-10-31 | 2018-05-08 | 河南工业大学 | 4-杂芳基喹啉酮衍生物的制备方法及其应用 |
CN110938061A (zh) * | 2019-11-27 | 2020-03-31 | 渤海大学 | 2-(2-苯并呋喃基)-2-喹喔啉甲酸衍生物的合成 |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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