PT1848718E - Inibidores de enzimas de activação e1 - Google Patents

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PT1848718E
PT1848718E PT06734691T PT06734691T PT1848718E PT 1848718 E PT1848718 E PT 1848718E PT 06734691 T PT06734691 T PT 06734691T PT 06734691 T PT06734691 T PT 06734691T PT 1848718 E PT1848718 E PT 1848718E
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Stephen Critchley
Steven P Langston
Stephane Peluso
Thomas G Gant
Edward J Olhava
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Millennium Pharm Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO "INIBIDORES DE ENZIMAS DE ACTIVAÇÃO El"
Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente US Provisório N° 60/650.433, depositado em 4 de Fevereiro de 2005, que é pelo presente documento incorporado por referência na sua totalidade.
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de vários distúrbios, particularmente distúrbios de proliferação celular, incluindo cancros, e distúrbios inflamatórios. Em particular, a invenção fornece compostos que inibem a actividade de enzimas de activação do tipo El.
Antecedentes da invenção A modificação pós-traducional de proteínas por moléculas do tipo ubiquitina (ubls) é um importante processo regulador nas células, desempenhando papéis chave no controlo de muitos processos biológicos incluindo divisão celular, sinalização celular e a resposta imune. Ubls são proteínas pequenas que são covalentemente unidas a uma lisina numa proteína alvo via uma ligação isopeptídica com uma glicina C-terminal da ubl. A molécula do tipo ubiquitina altera a superfície molecular da proteína alvo e pode afectar tais propriedades como interacções proteína-proteína, actividade enzimática, estabilidade e localização celular do alvo.
Ubiquitina e outras ubls são activadas por uma enzima El específica que catalisa a formação de um intermediário acil-adenilato com a glicina C-terminal da ubl. A molécula de ubl activada é então transferida ao resíduo de cisteína catalítico dentro da enzima El através da formação de um intermediário de ligação tioéster. O intermediário de El- 2 ubl e um associado E2, resultando numa permuta de tioéster em que a ubl é transferida à cisteina de local activo do E2. A ubl é então conjugada à proteína alvo, directamente ou em conjunto com uma ligase E3, através da formação de ligação isopeptídica com o grupo amino de uma cadeia lateral de lisina na proteína alvo. A consequência biológica da modificação de ubl depende do alvo em questão. A ubiquitina é a melhor caracterizada das ubls e uma consequência de modificação por ubiquitinação é a degradação de proteínas poli-ubiquitinadas pelo proteassoma 26S. A ubiquitina é conjugada às suas proteínas alvo através de uma cascata enzimática envolvendo a sua enzima de activação EI específica, Ubal (enzima de activação de ubiquitina, UAE), uma enzima de conjugação da família de E2s, e uma ubiquitina ligase das classes ANEL ou HECT de E3s. Veja-se, Huang et ai., Oncogene. 23:1958-71 (2004). Especificidade ao alvo é controlada pela combinação particular de proteína E2 e E3, com >40 E2s e >100 E3s sendo conhecidas actualmente. Além de ubiquitina, existem pelo menos 10 proteínas do tipo ubiquitina, acredita-se que cada uma seja activada por uma enzima de activação EI específica e processada através de vias de conjugação a jusante similares, mas distintas. Outras ubls para as quais as enzimas de activação EI foram identificadas incluem Nedd8 (APPBP1-Uba3), ISG15 (UBE1L) e a família SUMO (Aosl-Uba2). A ubl Nedd8 é activada pela enzima de activação de heterodimérica Nedd8 (APPBP1-Uba3) (NAE) e é transferida a uma única E2 (Ubcl2), o que acaba por resultar na ligação a proteínas culina. A função de nedilação é a activação de ligases de ubiquitina à base de culina envolvidas na ubiquitinação e portanto no turnover de muitas proteínas de ciclo celular e sinalização celular, incluindo p27 e I-kB. Veja-se Pan et al., Oncogene. 23:1985-97, (2004). A ubl SUMO é activada pela enzima de activação heterodimérica 3 sumo (Aosl-Uba2) (SAE) e é transferida a uma única E2 (Ubc9), seguido por coordenação com múltiplas ligases E3, resultando por fim na sumoilação de proteínas alvo. A modificação pela sumo pode afectar a localização celular de proteínas alvo e proteínas modificadas por membros da família SUMO estão envolvidas em transporte nuclear, transdução de sinal e resposta a stress. Veja-se Seeler e Dejean, Nat Rev Mol Cell Biol. 4:690-9, (2003). A função de sumoilação inclui activação de vias de sinalização celular (por exemplo, citocina, WNT, factor de crescimento, e sinalização de hormona esteróide) envolvidas na regulação da transcrição; bem como vias envolvidas no controlo de integridade genómica (por exemplo, replicação de ADN, resposta a danos no ADN, recombinação e reparação). Veja-se Muller et al, Oncogene. 23:1998-2006, (2004). Existem outras ubls (por exemplo, ISG15, FATIO, Apgl2p) para as quais as funções biológicas estão ainda sob investigação.
Uma via particular de importância que é regulada via actividades de enzima de activação EI é a via ubiquitina-proteassoma (UPP). Como foi discutido acima, as enzimas UAE e NAE regulam a UPP em duas etapas diferentes na cascata de ubiquitinação. UAE activa ubiquitina na primeira etapa da cascata, enquanto NAE, via activação de Ned8, é responsável pela activação das ligases à base de culina, que por sua vez são necessárias para a transferência final de ubiquitina a certas proteínas alvo. Uma via UPP funcional é necessária para a manutenção celular normal. A UPP desempenha um papel central no turnover de muitas proteínas reguladoras chave envolvidas em transcrição, progressão do ciclo celular e apoptose, todas as quais são importantes em estados de doença, incluindo células tumorais. Veja-se, por exemplo, King et al., Science 274:1652-1659 (1996); Vorhees et al., Clin. Câncer Res., 9: 6316-6325 (2003); e Adams et al., Nat. Rev. Câncer, 4: 349-360 (2004) . Células de proliferação são particularmente sensíveis a inibição da 4 UPP. Veja-se, Drexler, Proc. Natl. Acad. Sei., USA 94: 855-860 (1977) . O papel da via UPP em oncogénese tem levado à investigação de inibição de proteassoma como uma potencial terapêutica anticancro. Por exemplo, a modulação da via UPP pela inibição do proteassoma 26S por VELCADE® (bortezomib) provou ser um tratamento eficaz em certos cancros e está aprovado para o tratamento de mieloma múltiplo refractário e com recaída. Exemplos de proteínas cujos níveis são controlados por ligases de ubiquitina à base de culina que estão a jusante da actividade de NAE e UAE incluem o inibidor de CDK p27Kipl e o inibidor de NFKB, IKB. Veja-se, Podust et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 97: 4579-4584, (2000), e Read et al., Mol. Cell Biol., 20: 2326-2333, (2000). Espera-se que a inibição da degradação de p27 bloqueie a progressão de células através das fases G1 e S do ciclo celular. A interferência com a degradação de IKB deve impedir a localização nuclear de NF-KB, a transcrição de vários genes dependentes de NF-KB associados ao fenótipo maligno, e resistência a terapêuticas citotóxicas padrão. Adicionalmente, NF-KB desempenha um papel chave na expressão de um número de mediadores pró-inflamatórios, o que implica num papel para tais inibidores em doenças inflamatórias. Além disso, a inibição de UPP tem sido implicada como um alvo útil para terapêuticas adicionais, tais como distúrbios inflamatórios, incluindo, por exemplo, artrite reumatóide, asma, esclerose múltipla, psoríase e lesão por reperfusão; distúrbios neurodegenerativos, incluindo, por exemplo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, distúrbios de repetição de tripleto; dor neuropática; distúrbios isquémicos, por exemplo, acidente vascular cerebral, enfarte, distúrbios renais; e caquexia. Veja-se, por exemplo, Elliott e Ross, Am J Clin Pathol. 116:637-46 (2001); Elliott et al., J Mol Med. 81:235-45 (2003); Tarlac e Storey, J. Neurosci. Res. 74: 406-416 (2003); Mori et al., Neuropath. Appl. Neurobiol., 31: 53-61 5 (2005); Manning, Curr Pain Headache Rep. 8: 192-8 (2004);
Dawson e Dawson, Science 302: 819-822 (2003); Kukan, J
Physiol Phannacol. 55: 3-15 (2004); Wojcik e DiNapoli, Stroke. 35:1506-18 (2004); Lazarus et al. , Am J Physiol. 27:E332-41 (1999) . A utilização das enzimas de activação EI fornece uma oportunidade única para interferir com um variedade de vias bioquímicas importantes para manter a integridade de divisão celular e sinalização celular. As enzimas de activação EI funcionam na primeira etapa das vias de conjugação de ubl; assim, a inibição de uma enzima de activação EI modulará especificamente as consequências biológicas a jusante da modificação de ubl. Como tal, a inibição de estas enzimas de activação, e a inibição resultante dos efeitos a jusante de conjugação a ubl, representa um método de interferência com a integridade de divisão celular, sinalização celular, e diversos aspectos da fisiologia celular que são importantes para os mecanismos da doença. Assim, as enzimas EI tais como UAE NAE, e SAE, como reguladores de funções celulares diversas, são alvos terapêuticos potencialmente importantes para a identificação de novas abordagens ao tratamento de doenças e distúrbios.
Descrição da Invenção
Esta invenção fornece compostos que são inibidores eficazes de enzimas de activação El, particularmente NAE. Os compostos são úteis para inibir actividade de El in vitro e in vivo, e são úteis para o tratamento de distúrbios de proliferação celular, particularmente cancros, e outros distúrbios associados a actividade de El. Os compostos da invenção são da fórmula geral I-A:
(I-A) 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Anel A é seleccionado a partir do grupo que consiste em: ai „| -Rk Rk °Ν«Ν R' R1 RlV\ yR’yw &<' Όϊ *%$· ^ N=/ Ν==( NF=/ Rh r* frHh
A-í R A-il A-iii A-lv
À*T A-n
em que um átomo de azoto no Anel A é oxidado opcionalmente; X é —CH2 —, -CHF-, -CF2, -NH-, ou -0-; Y é -o-, -s-, ou -C (Rm) (Rn) cada Rh é independentemente hidrogénio, halo, -CN, -OH, -0-(alifático Ci_4) , -NH2, -NH-(alif ático Ci_4), N(alifático Ci_4)2^ -SH, -5-(alif ático Ci_4) , ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído; R^ é hidrogénio, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo heteroarilo, arilo, ou alifático opcionalmente substituído;
Rk é hidrogénio, halo, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído;
Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, e Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C(R5)2; 7 8 9 R1 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -NR R , -R , -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -OCH3, ou -0-R11; R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alifático Ci-4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, 7 NH (R21) , -Ν (Η) C02R2\ -N(H)C(0)R21, -CON(H)R21, OC (O) N (H) R21, -0C(0)R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y), C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) ; ou R3a e R3c juntos formam uma ligação; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático C 1-41 e fluoroalif ático Ci- -4 r r3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, NH (R21) , -N (H) C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, OC (0) N (H) R21, -OC (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático C1-4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y) , - C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) ; OU Ra e Rc juntos formam uma ligação; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático C1-4, ou f luoroalif ático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomados juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; ou dois R4 juntos formam =0; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; R5' é hidrogénio, ou alifático Ci_4; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; R7 é um grupo alifático Ci_i0, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; 8 R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; R9 é -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, -R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; R10 é um alifático C2-10 não substituído, um alifático C2-10 substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático C2-10 não substituído, um alifático C2-10 substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R4x é hidrogénio, alquil Ci_4, fluoroalquil Ci_4, ou C6_i0 ar (Ci-4) alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y é hidrogénio, alquil Ci_4, fluoroalquil Ci_4, C6_i0 ar (Ci-4) alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída, ou um anel heterociclilo, heteroarilo ou arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4y, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos de anel independentemente seleccionados a partir de N, O, e S; cada R5x é independentemente hidrogénio, alquil Ci_4, fluoroalquil Ci_4, ou um arilo C6-10 opcionalmente substituído ou C6-10 ar (Ci-4) alquilo; V é -S(0 )2-, -S(O)-, -C(0)0-, -C(O)-, -C(NR13)=N-, - C (=N (R13 ) —N (R13 ) -, -C (OR11) =N-, -CON(R13)-, -N (R13) C (O)-, - N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)S(0), -, -N(R13) S02-N(R13)-, N(R13)C02-, -S02N(R13)-, -OC(O)-, -0C(0)0-, -OC(O) N(R13) -, -N (R13 ) -N (R13 ) -; Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C(R13)=C (R13)-, -C=C-, -O-, -S-, N (R13) -, -N(R13)CO-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(O)-, - C(0)-C(0)-, -CO2-, -OC(O)-, -oc (0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, 9 -N(R13)N(R13)-, —OC (O) N (R13 ) -S(O)-, -S(0)2-, N(R13)S(0)2-, -S(0)2N(R13)-; R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -0R14, -SR15, -N(R16)2, N(R16) C (0) R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N (R16 ) C02R14, -0- C02-R14, -0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(R16)-N(R16) 2, -N(R16)-0R15, - N (R16 ) S (0) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C- R14, -S (0) R15, -so2r15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N-0R14, -C02R14, -C (0)-C (0) R14, -C (0) R14, -C(0)N(R16)2, -C (=NR16 )-N (R16) 2, ou -C (=NR16) -0R14 R12c é -N02, -CN, -S (0) R15 , -so2r15, -so2-n(r16; 2 r -C(R14)=N-
OR 14
-N (R16) C (0) R 15 -N(R16)C(0)N(R16)2, -o- co2-r14-, - 0C(0)N(R16)2, C(0)N(R16)2, -OC (0) R14, -C02R -C(=NR16)-N(R16)2, 14 -C (0) -C (0) R14, -C (0) R14, -c 15 (=NR16) -OR14,
-N(R 16 , N(R16)2, -N(R16)-OR15 -N(R16) S (0) 2R“, OU cada R13 é independentemente hidrogénio, heterociclilo, heteroarilo ou alifático substituído; cada R14 é independentemente hidrogénio, heterociclilo, heteroarilo ou alifático substituído; -N(R16)S02-N(R16)2; ou um grupo opcionalmente ou um grupo opcionalmente cada R é independentemente um alifático opcionalmente substituído, ou grupo arilo; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterociclilo de cinco a oito membros opcionalmente substituído gue tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos de anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S;
cada R 21 independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático
C 1-10 opcionalmente substituído; e m é 1,2, ou 3. 10
Os compostos da invenção incluem aqueles descritos geralmente acima, e são definidos e ilustrados ainda pela descrição detalhada e exemplos no presente documento.
Como é usado no presente documento, o termo "EI", "enzima El", ou "enzima de activação El" refere-se a qualquer um de uma família de enzimas de activação dependentes de ATP relacionadas envolvidas na activação ou promoção da conjugação da ubiquitina ou do tipo ubiquitina (colectivamente "ubl") a moléculas alvo. As enzimas de activação El funcionam através de uma adenilação/formação de intermediário tioéster para transferir a ubl apropriada à respectiva enzima de conjugação E2 através de uma reacção de transtiolação. A ubl-E2 activada resultante promove a última conjugação da ubl a uma proteína alvo. Uma variedade de proteínas celulares que desempenham um papel na sinalização celular, ciclo celular, e produção de proteína são substratos para conjugação de ubl que é regulada através de enzimas de activação El (por exemplo, NAE, UAE, SAE). A menos que seja indicado de outra forma pelo contexto, o termo "enzima El" pretende referir-se a qualquer proteína de enzima de activação El, incluindo, sem limitação, enzima de activação ned8 (NAE (APPBP1/Uba3)), enzima de activação de ubiquitina (UAE (Ubal)), enzima de activação sumo (SAE (Aosl/Uba2)), ou enzima de activação ISG15 (UbelL) , preferentemente NAE, SAE ou UAE humana, e mais preferentemente NAE. O termo "inibidor de enzima El" é usado para significar um composto que tem uma estrutura como é definida no presente documento, que é capaz de interagir com uma enzima El e inibir a sua actividade enzimática. Inibir a actividade de El enzimática significa reduzir a capacidade de uma enzima El para activar conjugação do tipo ubiquitina (ubl) a um substrato péptido ou proteína (por exemplo, ubiquitinação, nedilação, sumoilação). Em várias formas de realização, tal redução de actividade de enzima 11 EI é pelo menos de cerca de 50 %, pelo menos de cerca de 75 %, pelo menos de cerca de 90 %, pelo menos de cerca de 95 %, ou pelo menos de cerca de 99 %. Em várias formas de realização, a concentração de inibidor de enzima El requerido para reduzir uma actividade enzimática de El é inferior a cerca de 1 μΜ, inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM, inferior a cerca de 50 nM, ou inferior a cerca de 10 nM.
Em algumas formas de realização, tal inibição é selectiva, isto é, o inibidor de enzima El reduz a capacidade de uma ou mais enzimas El (por exemplo, NAE, UAE, ou SAE) para promover conjugação de ubl ao substrato péptido ou proteína numa concentração que é mais baixa que a concentração do inibidor que é requerido para produzir outro efeito biológico não relacionado. Em algumas de tais formas de realização, o inibidor de enzima El reduz a actividade de uma enzima El numa concentração que é mais baixa que a concentração do inibidor que é requerido para reduzir a actividade enzimática de uma enzima El diferente. Em outras formas de realização, o inibidor de enzima El também reduz a actividade enzimática de outra enzima El, preferentemente um que esteja implicado na regulação de vias envolvidas em cancro (por exemplo, NAE e UAE). O termo "cerca de" é usado no presente documento para significar aproximadamente, na região de, grosseiramente, ou ao redor. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunto com um intervalo numérico, modifica esse intervalo por meio da extensão dos limites acima e abaixo dos valores numéricos apresentados. Em geral, o termo "cerca de" é usado no presente documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variância de 10 %. O termo "alifático", como é usado no presente documento, significa hidrocarbonetos C1-C12 cíclicos, ramificados ou de cadeia linear que são completamente 12 saturados ou que contêm uma ou mais unidades de insaturação, mas que não são aromáticos. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquilo, alquenilo, alquinilo cíclicos, ramificados ou lineares substituídos ou não substituídos e híbridos dos mesmos, tais como cicloalquilo, (cilcoalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo ou (cicloalquil)alquenilo. Em várias formas de realização, o grupo alifático tem um a dez, um a oito, um a seis, um a quatro, ou um, dois, ou três carbonos.
Os termos "alquilo", "alquenilo", e "alquinilo", usados em separado ou como parte de uma fracção maior, referem-se a um grupo alifático de cadeia linear e ramificada que tem desde um até doze átomos de carbono. Para os propósitos da presente invenção, o termo "alquilo" será usado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao resto da molécula é um átomo de carbono saturado. No entanto, um grupo alquilo pode incluir insaturação em outros átomos de carbono. Assim, os grupos alquilo incluem, sem limitação, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo, e hexilo. 0 termo "alcoxi" refere-se a um radical -O-alquilo.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "alquenilo" será usado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao resto da molécula forma parte de uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenilo incluem, sem limitação, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, e 1-hexenilo.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "alquinilo" será usado quando o átomo de carbono que une o grupo alifático ao resto da molécula forma parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinilo incluem, sem limitação, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo, e 1-hexinilo. 0 termo "cicloalifático", usado em separado ou como 13 parte de uma fracção maior, refere-se a um sistema de anel alifático cíclico saturado ou parcialmente insaturado que tem desde 3 até cerca de 14 membros, em que o sistema de anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, o cicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico que tem 3-8 ou 3-6 átomos de carbono de anel. Exemplos não limitativos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, e ciclooctadienilo. Em algumas formas de realização, o cicloalifático é um hidrocarboneto bicíclico fusionado ou ponteado que tem 6-12, 6-10, ou 6-8 átomos de carbono de anel, em que qualquer anel individual em the sistema de anel bicíclico tem 3-8 membros.
Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes num anel cicloalifático, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 3 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Assim, o termo "cicloalif ático" inclui anéis alifáticos que são fusionados a um ou mais anéis arilo, heteroarilo, ou heterociclilo. Exemplos não limitativos incluem indanilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinoxalinilo, decahidronaftilo, ou tetrahidronaftilo, onde o radical ou ponto de união é no anel alifático.
Os termos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" e "haloalcoxi" referem-se a um grupo alifático, alquilo, alquenilo ou alcoxi, conforme seja o caso, que é substituído com um ou mais átomos de halogéneo. Como é usado no presente documento, o termo "halogéneo" ou "halo" significa F, Cl, Br, ou I. O termo "fluoroalifático" refere-se a um haloalifático em que o halogéneo é flúor.
Os termos "arilo" e "ar-", usado em separado ou como 14 parte de uma fracção maior, por exemplo, "aralquilo", "aralcoxi", ou "ariloxialquilo", referem-se a um hidrocarboneto aromático C6 a C14, que compreende um a três anéis, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Preferentemente, o grupo arilo é um grupo arilo C6_io. Grupos arilo incluem, sem limitação, fenilo, naftilo, e antracenilo. Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes num anel arilo, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Assim, o termo "arilo", como é usado no presente documento, inclui grupos em que um anel aromático é fusionado a um ou mais anéis heteroarilo, cicloalifático, ou heterociclilo, onde o radical ou ponto de união é no anel aromático. Exemplos não limitativos de tal sistemas de anel fusionados incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo, e benzodioxolilo. Um grupo arilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferentemente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferentemente mono- ou bicíclico. O termo "arilo" pode ser usado de maneira intercambiável com os termos "grupo arilo", "fracção arilo", e "anel arilo".
Um grupo "aralquilo" ou "arilalquilo" compreende um grupo arilo covalentemente unido a um grupo alquilo, qualquer um dos quais é independentemente substituído opcionalmente. Preferentemente, o grupo aralquilo é C6-10 15 aril (Ci-6) alquilo, incluindo, sem limitação, benzilo, fenetilo, e naftilmetilo.
Os termos "heteroarilo" e "heteroar-", usado em separado ou como parte de uma fracção maior, por exemplo, heteroaralquilo, ou "heteroaralcoxi", referem-se a grupos que tem 5 a 14 átomos de anel, preferentemente 5, 6, 9, ou 10 átomos de anel; que tem 6, 10, ou 14 electrões π partilhados num arranjo cíclico; e que tem, além de átomos de carbono, a partir de um a quatro heteroátomos. O termo "heteroátomo" refere-se a azoto, oxigénio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de azoto ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um azoto básico. Assim, quando usado em referência a um átomo de anel de um heteroarilo, o termo "azoto" inclui um azoto oxidado (como em piridina N-óxido). Certos átomos de azoto de grupos heteroarilo de 5 membros também são substituíveis, como é definido adicionalmente a seguir. Grupos heteroarilo limitação, tienilo, furanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, indolizinilo, purinilo, incluem, sem imidazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, naftiridinilo, e pteridinilo.
Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes num anel heteroarilo, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 4 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Assim, os termos "heteroarilo" e "heteroar-", como é usado no presente documento, também incluem grupos em que um heteroanel aromático é fusionado a um ou mais arilo, cicloalifático, ou heterociclilo anéis, onde o radical ou ponto de união está no anel heteroaromático. Exemplos não limitativos incluem indolilo, isoindolilo, benzotienilo, 16 benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferentemente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferentemente mono- ou bicíclico. 0 termo "heteroarilo" pode ser usado de maneira intercambiável com os termos "anel heteroarilo", ou "grupo heteroarilo", qualquer um de cujos termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroaralquilo", refere-se a um grupo alquilo substituído por um heteroarilo, em que as porções alquilo e heteroarilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Como é usado no presente documento, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" referem-se a um grupo mono-, bi-, ou tricíclico opcionalmente substituído que tem 0-6, preferentemente 0-4 heteroátomos de anel, e que tem 6,10, ou 14 electrões π partilhados num arranjo cíclico. Assim, os termos "anel aromático" e "sistema de anel aromático" abrangem tanto grupos arilo como heteroarilo.
Como é usado no presente documento, os termos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico", e "anel heterocíclico" são usados de maneira intercambiável e referem-se a um monocíclico de 3 a 7 membros estável, ou a uma fracção de heterocíclico bicíclico de 6 a 10 membros ponteados ou de 7 a 10 membros fusionados que é saturado ou parcialmente insaturado, e que tem, além de átomos de carbono, um ou mais, preferentemente um a quatro, heteroátomos, como foi definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "azoto" inclui um azoto substituído. Como um exemplo, num 17 anel heterociclilo que tem 1-3 heteroátomos seleccionados a partir de oxigénio, enxofre ou azoto, o azoto pode ser N (como em 3,4-dihidro-2H-pirrolil) , NH (como em pirrolidinil), ou +NR (como em pirrolidinil N-substituido). Um anel heterocíclico pode ser unido ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta numa estrutura estável, e qualquer um dos átomos de anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, e quinuclidinilo.
Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes num anel heterocíclico, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel não aromático de 3 a 8 membros ou aromático de 5 a 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. Assim, os termos "heterociclo", "heterociclilo", "anel heterociclilo", "grupo heterocíclico", "fracção heterocíclica", e "radical heterocíclico", são usados de maneira intercambiável no presente documento, e incluem grupos em que um anel heterociclilo é fusionado a um ou mais anéis arilo, heteroarilo, ou cicloalifáticos, tais como indolinilo, 3H-indolilo, chromanilo, fenantridinilo, ou tetrahidroquinolinilo, onde o radical ou ponto de união está no anel heterociclilo. Um grupo heterociclilo pode ser mono-, bi-, tri-, ou policíclico, preferentemente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferentemente mono- ou bicíclico. O termo "heterociclilalquilo" refere-se a um 18 grupo alquilo substituído por um heterociclilo, em que as porções alquilo e heterociclilo independentemente são opcionalmente substituídas.
Como é usado no presente documento, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fracção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos de anel. 0 termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger anéis que tem múltiplos locais de insaturação, mas não se destina a incluir fracções arilo ou heteroarilo, como são definidas no presente documento. 0 termo "grupo ligante" ou "ligante" significa uma fracção orgânica que liga duas partes de um composto. Ligantes tipicamente compreendem um átomo tal como oxigénio ou enxofre, uma unidade tal como -NH-, -CH2-, -C(0)-, C (0) NH-, ou uma cadeia de átomos, tais como uma cadeia de alquileno. A massa molecular de um ligante é tipicamente no intervalo de cerca de 14 a 200, preferentemente no intervalo de 14 a 96 com um comprimento de até cerca de seis átomos. Em algumas formas de realização, o ligante é uma cadeia de alquileno Ci_6 que é opcionalmente substituída. O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquilo bivalente. Uma "cadeia de alquileno" é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, em que n é um número inteiro positivo, preferentemente desde um até seis, desde um até quatro, desde um até três, desde um até dois, ou desde dois até três. Um substituído cadeia de alquileno é um grupo polimetileno em que um ou mais átomos de hidrogénio de metileno é substituído com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos a seguir para um grupo alifático substituído. Uma cadeia de alquileno também pode ser substituída numa ou mais posições com um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
Uma cadeia de alquileno também pode ser opcionalmente interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia de 19 alquileno é "interrompida" por um grupo funcional quando uma unidade de metileno interna é substituída com o grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais de interrupção" adequados incluem -C(R*)=C(R*)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R+)-, -N(R*)-, -N(R+) C0-, -N(R+)C(0)N(R+)-, -N(R)C02-, -C(0)N(R+)-, -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -0C (0) N (R+) -C (NR+)=N, -C(0R*)=N-, -N(R+)- N (R+) - , ou —N (R+) S (0) 2—. Cada R+, independentemente, é hidrogénio ou um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos de anel seleccionados a partir de N, 0, e S. Cada R* é independentemente hidrogénio ou um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído.
Exemplos de cadeias de alquileno C3_6 que foram "interrompidas" com -0- incluem -CH2OCH2-, -CH20 (CH2) 2-, CH20(CH2)3-, -CH20(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)20(CH2)2-, - (CH2)20(CH2)3-, -(CH2)30(CH2)-, -(CH2)30(CH2)2-, e (CH2)40(CH2) - · Outros exemplos de cadeias de alquileno que são "interrompidas" com grupos funcionais incluem -CH2GCH2-, -CH2G(CH2)2-, -CH2G(CH2)3-, -CH2G(CH2) 4-, -(CH2)2GCH2-, - (CH2) 2G (CH2) 2 -(CH2)2G(CH2)3-, -(CH2)3G(CH2)-, -(CH2)3G(CH2)2- e - (CH2) 4G(CH2)-, em que G é um dos grupos funcionais "de interrupção" listados acima.
Para os propósitos de claridade, todos os grupos bivalentes descritos no presente documento, incluindo, por exemplo, os ligantes de cadeia de alquileno descritos acima e as variáveis V e Z, são destinadas a serem lidas da esquerda para a direita, com uma leitura da esquerda para a direita correspondente da fórmula ou estrutura em que a variável aparece.
Um perito na especialidade reconhecerá que quando uma 20 cadeia de alquileno que tem uma interrupção é unida a um grupo funcional, certas combinações não são suficientemente estáveis para utilização farmacêutica. Somente compostos estáveis ou quimicamente possíveis estão dentro do âmbito da presente invenção. Um composto estável ou quimicamente possível é um em que a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida numa temperatura desde cerca de -80 °C até cerca de +40 °C, preferentemente desde cerca de -20 °C até cerca de +40 °C, na ausência de humidade ou outras condições quimicamente reactivas, durante pelo menos uma semana, ou um composto que mantém a sua integridade o tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profiláctica a um paciente. 0 termo "substituído", como é usado no presente documento, significa que um radical hidrogénio da fracção designada é substituído com o radical de um substituinte especificado, com a condição de que a substituição resulte num composto estável ou quimicamente possível. O termo "substituível", quando usado em referência a um átomo designado, significa que unido ao átomo é um radical hidrogénio, que pode ser substituído com o radical de um substituinte adequado. A frase "um ou mais substituintes", como é usado no presente documento, refere-se a um número de substituintes que iguala desde um até o número máximo de substituintes possível com base no número de locais de ligação disponíveis, com a condição de que as condições acima de estabilidade e exequibilidade química sejam cumpridas. A menos que seja indicado de outra forma, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Como é usado no presente documento, o termo "independentemente seleccionado" significa que os mesmos ou diferentes valores podem ser seleccionados para múltiplos exemplos de uma dada variável 21 num único composto.
Um arilo (incluindo a fracção arilo em aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo e similares) ou heteroarilo (incluindo a fracção heteroarilo em heteroaralquilo e heteroaralcoxi e similares) grupo pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo incluem -halo, -N02, -CN, -R*, -C (R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S02(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2 -0-C(0)R*, -C02R*' -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, —C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR*, -N(R)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e -P(0) (NR+)-N (R+) 2, em que R° é um grupo alifático ou arilo opcionalmente substituído, e R+ e R* são como definido acima, ou dois substituintes adjacentes, tomados juntamente com os seus átomos intervenientes, formam um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5 a 6 membros que tem 0-3 átomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S.
Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído com um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo arilo ou heteroarilo e os seguintes: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R°, ou =N-R*, onde cada R* e R° é como foi definido acima. Para os propósitos de claridade, o termo "substituído alifático" refere-se a um grupo alifático que tem pelo menos um substituinte não alifático.
Substituintes adequados num átomo de azoto substituível de um anel heteroarilo ou heterocíclico incluem -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R* - 22 C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C (=NH) -N (R*) 2r e -NR*S02R*; em que cada R* é como foi definido acima.
Será aparente a um perito na especialidade que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, todas tais formas tautoméricas dos compostos estando dentro do âmbito da invenção. A não ser que indicado de outro modo, pretende-se que as estruturas representadas no presente documento também incluam todas as formas estereoquimicas da estrutura; isto é, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isómeros estereoquimicos individuais bem como misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos são dentro do âmbito da invenção. Por meio de exemplo, os compostos de fórmula I em que R3a é hidroxi pode ter R ou S configuração no átomo de carbono que possui R3a . Tanto os isómeros estereoquimicos R como o S , bem como todas as misturas dos mesmos, sao incluídos dentro do âmbito da invenção. A não ser que indicado de outro modo, pretende-se também que as estruturas representadas no presente documento incluam os compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos que têm a presente estrutura excepto para a substituição de um átomo de hidrogénio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido 13C- ou 14C- estão dentro do âmbito da invenção.
Os compostos de fórmula (I-A) são úteis na diminuição da actividade de enzima EI e tratamento ou melhora de distúrbios. Certos destes compostos, como é proporcionado em mais pormenores a seguir, são novos. Consequentemente, um aspecto desta invenção refere-se a tais compostos, como é representado pela fórmula (I-A), como é descrito acima, com a condição de que se o Anel A for A-i, X é -0-, Y é -0- 23 ou -CH2-, R2 é hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -OCOR21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -OCOR21, R3d é hidrogénio, R4 e R5 são cada um hidrogénio, e m é 1; então R1 é bromo, flúor, -NR7R8, -R9, -SR10, ou -0R11, R7 é um alifático substituído, ou um arilo opcionalmente substituído, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo, e R9 é diferente de imidazol não substituído.
Nos compostos de fórmula (I-A), X é -CH2-, -CHF-, CF2-, -NH-, ou -0-. Em algumas formas de realização, X é - CH2-, -NH-, ou -0-. Em certas formas de realização, X é -0-
Nos compostos de fórmula (I-A), Y é -0-, -S-, ou - C(Rm) (Rn) -, onde Rm e Rn são como é descrito acima. Em algumas formas de realização, Rm é hidrogénio, flúor, -NH2, -NH (alifático Ci_4), -N(alifático 04_4)2, ou alifático Ci_4. Em algumas formas de realização, Y é -0- ou -CH2.
Nos compostos de fórmula (I-A), R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, -NH (R21) , -N(H)C02R21, -N (H) C (0) R21, -C (0) R21, -CON (H) R21, -0C (0) N (H) R21, -0C(0)R21, -0C(0)0R21, - fluoroalif ático C1-4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R , N(R4x)(R4y), -C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) . Em algumas formas de realização R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, alifático Ci_4, flúor, -CN, fluoroalif ático Ci_4, -0R21, -NH (R21) , N(H)C02R21, -N(H) C(0)R21, -C(0)NHR21, -C(0)R21, -0C(0)NHR21, - OC (0) R21, e -0C (0) OR21. Em algumas formas de realização, R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -OH, -OCH3, alifático Ci_4, fluoroalif ático Ci_4, e flúor. Em certas formas de realização, R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, -OH, -0CH3, - 24 CH3, e flúor. Em certas formas de realização particulares, R3a é -OH.
Nos compostos de fórmula (I-A), R3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, -NH (R21) , -N(H)C02R21, -N (H) C (0) R21, -CON (H) R21, -0C (0) N (H) R21, -0C(0)R21, -0C(0)0R21, fluoroalif ático C1-4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, - N(R4x)(R4y), -C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) . Em algumas formas
de realização, R3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, -alifático Ci_4, flúor, -CN, -fluoroalif ático Ci_4, -0R21, -NH(R21), -N (H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, -0C(0)N(H)R21, -0C (0) R21, e -0C(0)0R21. Em certas formas de realização, R3c é hidrogénio, -OH, -0CH3, ou flúor. Em certas formas de realização particulares, R3c é hidrogénio ou -OH.
Nos compostos de fórmula (I-A), R3b e R3d são, cada um, independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalifático Ci_4. Em algumas formas de realização, um de R3b e R3d é alifático Ci_4 e o outro é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R3b e R3d são cada um hidrogénio.
Numa forma de realização, R3a e R3c são cada -OH, e R3b e R3d são, cada um, hidrogénio. Em outra forma de realização, R3a é -OH, e cada de R3b, R3c, e R3d é hidrogénio. Em outra forma de realização, R3a é -OH, R3c é flúor ou -OCH3, e R3b e R3d são, cada um, hidrogénio. Em outra forma de realização, R3a é -OH, R3b é -CH3, R3c é hidrogénio ou -OH, e R3d é hidrogénio. Em outra forma de realização, R3a e R3c juntos formam um bond, e R3b e R3d são, cada um, hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I-A), cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, ou fluoroalif ático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o 25 átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbociclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomados juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; ou dois R4 juntos formam =0. Em algumas formas de realização, cada R4 é independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4. Em algumas de tais formas de realização, cada R4 é independentemente hidrogénio ou -CH3. Em certas formas de realização, um R4 é hidrogénio ou -CH3, e the other R4 é hidrogénio. Em certas formas de realização particulares, cada R4 é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I-A), R5 é hidrogénio ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros. Em algumas formas de realização, R5 é hidrogénio ou alifático Ci_4. Em algumas de tais formas de realização, R5 é hidrogénio ou -CH3. Em certas formas de realização, R5 é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I-A), R5' é hidrogénio ou alifático Ci-4. Em algumas formas de realização, R5' é hidrogénio ou alifático Ci_4. Em algumas de tais formas de realização, R5' é hidrogénio ou -CH3. Em certas formas de realização, R5' é hidrogénio.
Nos compostos de fórmula (I-A), o Anel A é seleccionado a partir do grupo que consiste em: B1, R1
A-L R*
Ri A-U R* Rk CvRi νΝ-Πι R* A-iii * R1. A-iv
N
Rt/V. .R1 N R*
v*, V Rh A-vl T^WR1
onde R1, R2, Rh, Rj e Rk sao como foi definido acima e como é definido adicionalmente a seguir. 26
Nos compostos de fórmula (I-A), R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alifático Ci_ 4), -OH, -SR6, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído. Em algumas formas de realização, R2 é hidrogénio, cloro, ou -N(R6)2. Em certas formas de realização, R2 é hidrogénio ou cloro. Em certas formas de realização particulares, R2 é hidrogénio.
Em algumas formas de realização, o composto de fórmula (I-A) é caracterizado por pelo menos um das seguintes características: (a) X é -0-; (b) Y é -0- ou -CH2- (c) R3a é -OH; (d) R3b e R3d são, cada um, independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; (e) R3c é hidrogénio, flúor, ou -0R5; (f) R5 e R5' são, cada um, hidrogénio; (g) cada R4 é hidrogénio; (h) cada R2 é hidrogénio; (i) Rh é hidrogénio; (j) Rj é hidrogénio; e (k) Rk é hidrogénio, halo, ou alifático Ci_4.
Uma forma de realização da invenção refere-se a um subgénero dos compostos de fórmula (I-A) representado pela fórmula (I):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que Q é =N— ou =CH—, e as variáveis X, Y, R1, R2, R3a, R3b, r3c, R3d, R4, e R5 têm os valores e valores preferidos descritos acima para a fórmula (I-A). A invenção também refere-se a um composto de fórmula (I), 27 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é -CH2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, ou -CH2-; Q é =N- ou =CH; R1 é cloro, bromo, flúor, iodo, -NR7R8, -R9, -S-R10, ou -0- R11; R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alifático Ci_4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, -alifático C4-4, flúor, -CN, fluoroalif ático Ci_4, -0R21, -NH (R21) , -N(H)C02R21, N (H) C (0) R21, -CON (H) R21, -0C (0) N (H) R21, -0C(0)R21, e OC (0) OR21; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático C4_4, e fluoroalif ático C4_4; R3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, -alifático C4_4, flúor, -CN, fluoroalif ático Ci_4, -OR21, -NH(R21), -N(H)C02R21, N (H) C (0) R21, -CON (H) R21, -OC (O)N(H) R21, -0C(0)R21, e OC (0) OR21; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático C4_4, e fluoroalif ático C4_4; cada R4 é independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbociclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomado juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; R5 é hidrogénio, ou alifático C4_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; R7 é um grupo alifático Ci_i0, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; 28 R9 é -V-Z-R12a, -V-Z-R12b , -R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; R10 é um alifático C2_i0, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático opcionalmente substituído, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo; V é -S(0)2 , -S(0)-, -C(0)0-, -C(0)-, -C(NR13)=N-, - C (=N (R13 ) ) -N (R13 ) -, -C (OR11) =N-, -CON(R13)-, -N (R13) C (0)-, - N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13) S (0) 2, -N(R13) S02-N(R13)-, -N(R13)C02-, -S02N(R13)-, -0C(0)-, -0C (0) 0-, -0C(0) N (R13 ) -, -N (R13 ) - N (R13) -; Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C(R13)=C (R13)-, —C=C—, -0-, -S-, -N (R13) -, -N(R13)C0-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -C02-, - 0C(0)-, -0C (0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)N(R13)-, OC (0) N (R13 ) , -S(0)-, -S(0)2-, -N(R13) S (0) 2-, -S (0) 2N (R13) - ; R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -OR14, -S0, -N(R16)2, -N (R16C (0) R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N(R16) C02R14, -0-C02R14, -0C(0)N(R16)2, - OC (0) R14, -N (R16) -N (R16) 2, -N(R16S (0) 2R15, OU -N (R16 ) S02-N (R16) 2, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -S (0) R15, -S02-N (R16) 2, -C(R14=N- OR14, -C02R14, -C (0)-C (0) R14, -C(0)R14, -C(0)N(R16)2, -C(=NR16- N(R16)2, ou -C (=NR16 ) -OR14; R12c é -N02, -CN, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N-OR14, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C(0)N(R16) , -0- C02—R14—, OC (O)N(R16) 2, -OC (0) R14, -C02R14, -C (0) -C (0) R14, -C(0)R14, - C(0)N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -C (=NR16)-0R14 -N(R16)-N(R16) 2, -N(R16) S (0) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2; cada R13 é independentemente hidrogénio, ou um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído; 29 29 ou um grupo opcionalmente cada R14 é independentemente hidrogénio, heterociclilo, heteroarilo ou alifático substituído; cada R15 é independentemente um alifático opcionalmente substituído, ou grupo arilo; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterociclilo de cinco a oito membros opcionalmente substituído gue tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos de anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S; e cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído. Vários particular formas de realização da invenção referem-se a subgéneros dos compostos de fórmula (I-A), representados pelas fórmulas (II-A), (II-B), (III-A), (III-B), (IV-A), e (IV-B):
(Π-Β)
(UI-B)
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis Q R1, R2, R3a, e R3c têm os valores e valores 30 preferidos descritos no presente documento for fórmulas (I) e (I-A).
Outra forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é um grupo arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído. Em algumas de tais formas de realização, o composto é caracterizado por fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Anel B é um anel arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que tem de zero a três átomos de azoto de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel adicional seleccionado a partir de oxigénio e enxofre. Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes no Anel B, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem de zero a três heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em 0, N, e S; e as variáveis Q X, Y, Rj, R2, R3a , R3b, R3c, R3d, R4, R5, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para as fórmulas (I) e (I-A).
Em algumas formas de realização, o Anel B é um furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou triazinilo opcionalmente substituído, em que um átomo de azoto de anel no Anel B é oxidado opcionalmente. Em certas formas de 31 realização particulares, o Anel B é um fenilo, imidazolilo, ou triazolilo opcionalmente substituído. Átomos de carbono de anel substituíveis no Anel B preferentemente são substituídos com zero a dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, π η η-, al 7 obl 7 _vy 17_-q 3.17 ^ 17 -q tol 7 ~ , η Η ^ -í o
tlcL 10 r R f R f Z R f G Z R f OU O.OIL S substituintes adjacentes no Anel B, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S. As variáveis Z17, Ral7, e Rbl7 têm os valores descritos a seguir. Z17 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2- , -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R3)C(0)-, -NR15C(0)N(R15)- , -N(R15)C02-, -N(R15)S02-, -C(0)N(R15)-, -C(O)-, -co2-, - OC(O)-, -0C(0)0-, ou -OC (O)N(R15)-, e em que Z17 ou uma porção do mesmo forma parte opcionalmente de um anel de 3 -7 membros. Em algumas formas de realizaçao, Z e uma cadeia de alquileno Ci_6, C1-4, ou C1-4 opcionalmente substituída com um ou dois Rx ou Ry, em que Rx e Ry têm os valores e valores preferidos descritos acima.
Cada Ral7 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada Rbl7 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -S02R15, -S02N (R16)2, - N(R16)2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16 ) 2, -nr16co2r14, -o-co2r14, -0C(0)N(R16)2, -0-C(0)R14, -C02R14, -C(0)R14, -C(0)N(R16)2, - C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -C (=NR16)-OR14, -C(R14)=N-OR14, -N (R16)C(=NR16)-N(R16)2, -N(R16) so2r15, N (R16) S02N (R16) 2 . Em algumas formas de realização, cada Rbl7 é independentemente -CN, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4-C (O) N (R4) 2, 32 -NR4C02R6, -C(0)N(R4)2, -co2r5, ou -or5.
Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel substituíveis no Anel B são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0(alquil Ci_3) , -CN, -N (R4) , -C (0) (alquil C^), -C02H, -C02(alquil Ci_3) , - C (0) NH2, -C (0) NH (alquil C1-3), -alifático C1-3, fluoroalif ático C1-3, -0 (Ci_3fluoroalif ático) , arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído. Grupos halo preferidos em substituições em R17 incluem F e Cl.
Outra forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é alifático Ci_ ry -p 12a 17 012^ t Ί 20^ —^—-tx f —Zj±\ r —J_i — Zj—Γ\ ψ —L —Z—R12b, —L—R12a ou -L-R onde L é -C (R13) =C (R13) - ou -C=C-; R12d é -N02, 1 0 s (0) R15, -S02R15, -S02-N (R16) 2, -co2r14, -C (0) R14, ou C(0)N(R16)2; e as variáveis Z, R12a, R12b e R13 são como foi definido acima para a fórmula (I-A). Em algumas de tais formas de realização, R1 é -L-Z-R12a, -L-Z-R12b, -L-R12a ou - L-R12d, onde L é -C=C-.
Outra forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, ou —R12c . A invenção também refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é -Z-V-R12a ou -V-R12a. As variáveis V, Z, R12a, R12b, e R12c são como foi definido acima para as fórmulas (I) e (I-A).
Preferentemente, V é seleccionado a partir do grupo que consiste em -S(0)2-, -C(0)0-, -C(0)-, -C0N(R13)-, N(R13)C(0)-, -N (R13)C(0)N(R13)-, -N(R)S(0)2-, -N(R13)S02- N(R13)-, -N (R13) C02-, e -S02N(R13)-. Mais preferentemente, V é seleccionado a partir do grupo que consiste em -C0N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13) S (0) 2-, -N(R13)S02- N(R13)-, e -N (R13) C02. Em certas formas de realização particulares, V é -N(R13)C(0)- ou -N (R13) C (0) N (R13) - .
Preferentemente, Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 33 opcionalmente substituída com um a quatro substituintes. Substituintes adequados para Z incluem aqueles descritos geralmente acima para grupos alifáticos substituídos. Em formas de realização preferidas, Z é opcionalmente substituído com um ou dois Rx ou Ry, onde cada Rx é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -halo, -OH, -0(alquil Ci_4) , -0 (haloalquil Ci_4) , -CN, -N (R4) 2, -C(0)(alquil Ci_4), -C02H, -C02(alquil Ci_4), - C (0) NH2, -C (0) NH (alquil Ci_4), ou arilo opcionalmente substituído; e cada Ry é independentemente um alifático Ci_3 opcionalmente substituído com Rx ou um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou dois Ry no mesmo átomo de carbono, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos formam um anel cicloalifático de 3 a 6 membros. Mais preferentemente, Z é uma cadeia de alquileno C2_4, opcionalmente substituído com alifático C1-3, fluoroalifático Ci_3, -F, -OH, -0 (alquil C1-3), -C02H, C02 (alquil 02_3), -C(0)NH2, -C(0)NH (alquil Ci_4) , -CN, - N (R) 2, ou -C(0) (alquil Ci_3).
Preferentemente, R12c é seleccionado a partir do grupo que consiste em -CON(R16)2, -N (R16) C (0) R15, -N (R16) C (0) N (R16) 2, -N(R16) S (0) 2R15, -N(R16) S02-N(R16) 2, e -N (R16) C02R15 . Em certas formas de realização particulares, R12c é -N (R16) C (0) R15, - N(R16)C(0)N(R16)2,
Outra forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (VI):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W1 é -Z-, -L-, -V-, -V-Z-, ou -Z-V-; o Anel C é um anel heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático ou arilo de 6 ou 6 membros opcionalmente 34 substituído que tem de zero a três átomos de azoto de anel e opcionalmente um heteroátomo de anel adicional seleccionado a partir de oxigénio e enxofre; e ,3d as variáveis Q, X, Y, L, V, Z, Rj, R2, R3a, R3b, R3c, RJU, R4, R5, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para as fórmulas (I), (I-A), e (V).
Em algumas formas de realização, W1 é -Z- ou -L-.
Em algumas formas de realização, dois substituintes adjacentes no Anel C, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros fusionado opcionalmente substituído que tem de zero a três heteroátomos de anel seleccionados a partir do grupo que consiste em 0, N, e S.
Em algumas formas de realização, o Anel C é um grupo mono- ou bicíclico arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalifático opcionalmente substituído. Anel C mono- ou bicíclico arilo, heteroarilo, heterociclilo ou anéis cicloalifáticos exemplares incluem opcionalmente substituído furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, 35 benzodioxanilo, benzodioxolilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ou ciclooctadienilo grupos. Em certas formas de realização particulares, o Anel C é um anel fenilo opcionalmente substituído ou um anel cicloalifático C3^6 opcionalmente substituído.
Substituintes adequados no Anel C incluem aqueles geralmente descritos acima para grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo e cicloalifático substituídos. Átomos de carbono de anel substituíveis no Anel C preferentemente são substituídos com zero a quatro, preferentemente zero a dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6f fluoroalifático Ci_6, halo, —Ral2, —Rbl2, —Z12—Ral2, e -Z12-Rb12. As variáveis Z12, Ral2, e Rbl2 têm os valores descritos a seguir. Z12 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, -NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02~, -N(R15)S02-, -C(0)N(R5)-, -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, ou -0C (0) N (R15)-, e em que Z12 ou uma porção do mesmo forma parte opcionalmente de um anel de 3 - 7 membros. Em algumas formas de realização, Z12 é uma cadeia de alquileno Ci_6 ou Ci_4 opcionalmente substituída com um ou dois Rx ou Ry, em que Rx e RY têm os valores e valores preferidos descritos acima.
Cada Ral2 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada Rbl2 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -0R14, -SR15, -S (0) R15, -S02R15, -S02N (R16)2, - N(R16)2, -NR16C(0)R14, -NR16C(0)N(W) , -NR16C02R14, -0-C02R14, - 0C(0)N(R16)2, -O-C(R)14, -C02R14, -C (0)R14, -C(0)N(R16) 2, - C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -C (=NR16)-N(R16) 2, -C (=NR16)-0R14, - 36 C(R14)=N-OR14, -N(R16) C(=NR16)-N(R16)2, -n(r16) so2r15, N (R16) S02N (R16) 2 · Em algumas formas de realização, cada Rbl2 é independentemente -CN, -N (R)2, -NR4C(0)R5, -NR4-C (0) N (R4) 2, -NR4C02R6, -C(0)N(R4)2, -C02Rs, ou -0R5.
Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel substituíveis no Anel C são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0(alquil Ci_3) , -CN, -N(R4)2, -C(0)(alquil Ci_3), -C02H, -C02(alquil Ci_3), - C (0) NH2, -C (0) NH (alquil Ci_3), -alifático Ci_3, fluoroalif ático Ci_3, -0 (fluoroalif ático Ci_3), arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído. Substituintes halo preferidos no Anel C incluem F e Cl.
Em outra forma de realização, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é -NR7R8, e R7 é um grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalifático opcionalmente substituído. Em formas de realização mais particulares, R7 é um anel heteroarilo ou arilo bicíclico de 8 a 10 membros ou monocíclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído, ou um anel cicloalifático ou heterociclilo bicíclico de 6 a 10 membros ou monocíclico de 3 a 8 membros. R8 é hidrogénio ou alifático Ci-4, e preferentemente é hidrogénio.
Uma forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (VII):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; o Anel D é um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído; e 37 as variáveis X, Y, Rj, R2, R3a, R3b, R3c, R3a, R4, R5, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para as fórmulas (I) e (I-A).
Em algumas formas de realização, o Anel D é um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo ou cicloalifático mono-ou biciclico. Em algumas de tais formas de realização, o Anel D seleccionado a partir do grupo que consiste em furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, chromanilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, bicicloheptanilo e biciclooctanilo.
Substituintes adequados no Anel D incluem aqueles geralmente descritos acima para grupos arilo, heteroarilo, heterociclilo e cicloalifático substituídos. Cada átomo de carbono de anel saturado substituível preferentemente é substituído ou não substituído com =0, =S, =C(R14)2, =N-N(R16)2, =N-0R14, =N-NHC (0) R14, =n-nhco2r15, =n-nhso2r15, =N— R14, ou -Rd. Cada substituível átomo de anel de carbono 38 insaturado preferentemente é substituído ou não substituído com - Rd. 0 Anel D pode ser não substituído ou pode ser substituído em qualquer um ou mais dos seus anéis componentes, em que os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
Cada Rd é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -0R14, -SR15, -S (0) R15, -S02R15, -S02N (R16)2, - N(R16)2, -NR16C(0)R14, -NR6C(0)N(R16)2, -NR16C02R14, -0-C02R14, - 0C(0)N(R16)2, -0-C(0)R14, -C02R14, -C(0)R14, -C(0)N(R16)2, - C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -c (=NR16)-or14, - C(R14)=N-OR14, -N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -N(R16) so2r15, N (R16) S02N (R16) ou um grupo heterociclilo, heteroarilo ou alifático opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização, cada Rd é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Ra7, -Rb7, -Z7-Ra7, e -Z7-Rb7. As variáveis Z7, Ra7, e Rb7 têm os valores descritos a seguir. Z7 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-. -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2 , -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, -NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02-, -N(R15)S02-, -C(0)N(R15)-, -C(0)-, -C02-, -0C(0)-, —OC (0) 0—, ou -0C (0) N (R15)-, e em que Z7 ou uma porção do mesmo forma parte opcionalmente de um anel de 3 - 7 membros. Em algumas formas de realização, Z7 é uma cadeia de alquileno Ci_6 ou Ci_4 opcionalmente substituída com um ou dois Rx ou Ry, em que Rx e RY têm os valores e valores preferidos descritos acima.
Cada Ra7 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada Rb7 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -OR14, -SR15, -S (0) R15, -S02R15, -S02N (R16)2, - N(R16)2, -NR16C(0)R14, -NR16C(0)N(R16)2, -nr16co2r14, -o-co2r14, 39 -0C(0)N(R16)2, -0-C(0)R14, -C02R14, -C(0)R14, -C(0)N(R16)2, - C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -C(=NR16)-OR14, - C(R14)=N-OR14, -N (R16)C(=NR16)-N(R16)2, -N(R16) so2r15, N (R16) S02N (R16) 2. Em algumas formas de realização, cada Rb7 é independentemente -CN, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4-C (0) N (R4) 2, -NR4C02R6, -C(0)N(R4)2, -C02R5, ou -0R5.
Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel substituíveis no Anel D são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0(alquil C1-3) , -CN, -N(R4)2, -C (0) (alquil C1-3), -C02H, -C02(alquil C1-3), - C (0) NH2, -C (0) NH (alquil Ci_3), -alifático Ci_3, fluoroalif ático Ci_3, -0 (fluoroalif ático Ci_3) , e arilo opcionalmente substituído. Substituintes de grupo halo preferidos no Anel D incluem F e Cl.
Em certas formas de realização, o Anel D é um anel fenilo, naftilo, ou indanilo opcionalmente substituído. Em certas outras formas de realização, o Anel D é um anel cicloalifático ou heterociclilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. Opcionalmente, dois substituintes adjacentes no anel cicloalifático ou heterociclilo, tomados juntamente com os átomos de carbono intervenientes, formam um opcionalmente substituído fusionado anel fenilo.
Em certas formas de realização particulares, o Anel D é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
onde cada R8p é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em =0, flúor, -0R5x, ou um alifático Ci-4 ou fluoroalifático Ci_4 opcionalmente substituído com -0R5x, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x, OU -C (0) N (R4x ) (R4y) , com a 40 condição de que R8p é diferente de -OR5x quando estiver localizado numa posição adjacente a um átomo de oxigénio de anel; s é 0, 1, ou 2; t é 0; e as variáveis R4x, R4y, e R5x têm os valores descritos acima para as fórmulas (I) e (I-A).
Outra forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou (I-A), em que R1 é -O-R11, -S- R10, ou -NR7R8, e R7 é um alifático Ci_i4 opcionalmente substituído. Preferentemente, R8 é hidrogénio. Em algumas formas de realização, R7 é alifático C^-io ou um grupo alifático substituído da fórmula -ZaR18, -ZbR19, ou -ZaR20; R10 é alifático C2-10 ou um grupo alifático substituído da fórmula -ZaR18, -ZbR19, ou -ZaR20; e R11 é alifático C2-10 ou um grupo alifático substituído da fórmula -ZaR18, -ZbR19, ou -
ZaR20. As variáveis Za, Zb, R18, R19, e R20 têm os valores descritos a seguir.
Za é uma cadeia de alquileno C1-6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) =C (R13) -, -C= O 1 1 O 1 -s-, - -N (R13) -, -N(R13)C(0) -, -N (R13) 0 0 N) 1 > -C(0)N( R13) - -C(0)- , -C(0 )-0(0)-, 0 0 0 1 1 (N O O 1 )-, -oc 0 0 1 ·, -N (R13) O O N(R13)-, -N (R13 )N(R13)-, -OC (0) N (R3) -, -s(0)- -£ ;(o)2 , -N (R 13)S(0)2, -s (0) 2N(R13)-. Em algumas formas de realização, Za é opcionalmente substituído com um a quatro Rx ou Ry, em que Rx e Ry são como foi definido acima para a fórmula (VI).
Preferentemente, Za é substituído com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, -0(alquil Ci_3), -CN, N(R4)2, -C(O) (alquil C1-3), -C02H, -C02 (alquil C^), C(0)NH2. -C(0)NH (alquil Ci_3), -alifático Ci_3, fluoroalifático Ci_3, e arilo opcionalmente substituído. Em certas formas de realização particulares, Za é uma cadeia de alquileno Οχ_4 que é opcionalmente substituída com zero, 41 um ou dois grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, alifático Ci_3 e arilo opcionalmente substituído.
Zb é uma cadeia de alquileno C2-6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) =C (R13)-, -C=C-, -0-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)C(0)-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(0)- , -C (0) -C (0) -, -CO2-, -0C (0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, N(R13)N(R13)-, -0C (0) N (R13) , -S(0)-, -S(0)2 , -N(R)S(0)2-, - S (0) 2N (R13) -. Em algumas formas de realização, Zb é opcionalmente substituído com um a quatro Rx ou Ry, em que Rx e Ry são como foi definido acima para a fórmula (VI) . Preferentemente, Zb é substituído com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, -0(alquil C1-3) , -CN, N(R4)2, -C (0) (alquil Ci_3), -C02H, -C02(alquil C^), C(0)NH2, -C (0) NH (alquil Ci_3), -alifático Ci_3, fluoroalifático Ci_3, e arilo opcionalmente substituído. Em certas formas de realização particulares, Zb é uma cadeia de alquileno C2-4 que é opcionalmente substituída com zero, um ou dois grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, alifático Ci_3 e arilo opcionalmente substituído. R18 é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou opcionalmente substituído. R19 é -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -S (0) R15, -S02R15, -S02- N (R16) 2, -C(R14)=N-OR14, -C02R14, -C(0)-C(0) R14, -C(0)R14, - C (0) N (R16) 2, -C (=NR16)-N(R16) 2, ou -C (=NR16 ) -0R14 R20 é halo, -no2, “CN, -0R14, SR15 -, -N(R16)2, -N (R16 ) C (0) R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N (R16) C02R14, -0- C02R14, - 0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(RI6) -N(R1\, -N(R16) S (0) 2r15, ou - N (R16) S02-N (R16 ) 2 .
Uma forma de realização da invenção refere-se a um composto de fórmula (VIII): 42 42
o4 R4 R5 °Τ* ^Ή'"3' n H2N R3b R3d ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
Anel E é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo mono- ou bicíclico ; W é -0-, -S-, ou -N(R8) -;
Za é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C(R13) =C(R13)-, -C=C-, -0-, -S-, - N (R13) -, -N(R13)C(0)-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(0)- , -C(0)-C(0)-, -C02-, -0C (0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, —N (R13) N (R13) —, —OC (0) N (R13) —, -S (0)-, -S(0)2 N (R13) S (0) 2-, -S (0) 2N (R23 ) e as variáveis Q, X, Y, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5, R8, e m têm os valores e valores preferidos descritos acima para as fórmulas (I) e (I-A).
Em algumas de tais formas de realização, o Anel E é um anel furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, fenilo, naftilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo, quinuclidinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indanilo, fenantridinilo, 43 tetrahidronaftilo, indolinilo, benzodioxanilo, e benzodioxolilo opcionalmente substituído. Em certas formas de realização preferidas, o Anel E é um anel fenilo, naftilo, indanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, ou morfolinilo opcionalmente substituído.
Substituintes adequados para o Anel E incluem aqueles descritos geralmente acima para grupos arilo, heteroarilo, ou heterociclilo substituídos. Cada átomo de azoto de anel substituível no Anel E é substituído ou não substituído, preferentemente com -C (0)R14, -C (0) N (R16) 2, -C02R14, -S02R15, -S02N(R16)2, ou um alif ático opcionalmente substituído. Átomos de carbono de anel substituíveis no Anel E preferentemente são substituídos com zero a quatro, preferentemente zero a dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci—6, fluoroalifatico Ci_6, halo, R , R , -Z -R , e Z -Rbl8. As variáveis Z18, Ral8, e Rbl8 têm os valores descritos a seguir. Z18 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, - S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, -NR15C(0)N(R15) -, -N(R15)C02-, -N(R15)S02-, -C(0)N(R15)-, -C(0)-, -co2-, - 0C(0)-, -0C(0)0-, ou -0C (0) N (R15) -, e em que Z18 ou uma porção do mesmo forma parte opcionalmente de um anel de 3 -7 membros. Em algumas formas de realização, Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 ou Ci_4 opcionalmente substituída com um ou dois Rx ou Ry, em que Rx e Ry têm os valores e valores preferidos descritos acima.
Cada Ral8 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído.
Cada Rbl8 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R14, -0R14, -SR15, -S (0) R15, -S02R15, -S02N (R16)2, - 44 N(R16)2, -NR16C (0) R14, -NR16C(0)N(R16) 2, jsir16co2r14, -o-co2r14, -0C(0)N(R16)2, -0-C(0)R14, -C02R14, -C(0)R14, -C(0)N(R16)2, - C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -c (=nr16)-or14, -C(R14)=N-OR14, -N (R16)C(=NR16)-N(R16)2, -N(R16) so2r15, N (R16) S02N (R16) 2 · · Em algumas formas de realização, cada Rbl8 é independentemente -CN, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4- C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -C(0)N(R4)2, -co2r5, ou -or5.
Em algumas formas de realização, os átomos de carbono de anel substituíveis no Anel E são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0(alquil Ci_3) , -CN, —N (R4) 2, -C(0)(alquil Ci_3), -C02H, -C02(alquil Ci_3), - C (0) NH2, -C (0) NH (alquil Ci_3), -alifático Ci_3, fluoroalif ático Ci_3, -0 (fluoroalif ático Ci_3), arilo opcionalmente substituído, e opcionalmente substituído heteroarilo. Substituintes halo preferidos no Anel E incluem F e Cl.
Em algumas formas de realização, a invenção refere-se a um composto de fórmula (VIII), em que R8 é hidrogénio, Za é alquil Ci_3eno, e Anel E é um anel fenilo, naftilo, indanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo, benzotiofenilo, ou benzodioxolilo opcionalmente substituído. Em algumas de tais formas de realização, os átomos de carbono de anel substituíveis no Anel E são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, -OH, -metoxi, -CN, -0(alquil Ci-3) , -trifluorometilo, e -fluoroalifático Ci_3.
Definições de subgénero para R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, e R5 descritos para as fórmulas (I) e (I-A) também se aplicam a fórmulas (II)-(VIII). Os compostos que incorporam qualquer combinação dos valores preferidos para as variáveis descritas no presente documento estão dentro do âmbito da presente invenção. 45
Exemplos representativos de compostos de fórmula (I-A) são mostrados no Quadro 1. QUADRO 1: Inibidores de enzima de activação El
1-7 1-8 1-9 46
1-17 1-18
1-20
1-21 4 7 ζ Ο
1-28 1-29 1-30 48 CA« cCf" Hld <Ά N'^SkKr 0a; <Xj y* N o^^d""0H ’ N o Λ 0,1 H ?>>OH o.s.N-vy M Λ 'OH HaN o Η^'? ÕH 1-31 1-32 1-33 9 çh3 ch3 ιΛ \ MU KfN HN^ ΝΓΙ <νΛ Ν'^'λΓ n^ivt y4 n H ?>"OH OwNd{ t-feN'? ÕH 1' IN HaN'? ÕH H l)"OH ΟνΝ^ H2N'| ÕH 1-34 1-35 1-36
1-37 1-38 1-39 49
1-46 1-47 1-48 50
Cl
NH
1-55
N'
1-58 HÓ OH 1-56
1-59 HO OH 1-57
1-60 51
1-61
1-64
Hd 1-67
HO 1-70
1-71 1-72 52
1-76 1-77 1-78
1-82 1-83 1-84 53
1-95 1-96 54
1-97
1-98
Cl
1-99
1-103 1-104 55
° Ηθ' 'ΟΗ 1-105
CI
ο''( HÕ1-106
Ό ΗΟ ΗΝ μ ΗΝ"^0 η ΟΗ 1-108
1-111 1-112 56 0-CF3 11 o i*TfS O .-—ó HO OH «4-0^»^;» HCJ ÍJH 1-113 1-114 O F n_l í? n iXj HíN-pyy n'; HÕ ÓH £0 η24*°"^γν n" ° HO' ''OH 1-115 1-116 HO'' Νς^Ν HO' 1-117 Cl 1-118 ò HN^O ° HÒ "OH & p <*V/ ΗζΝ/°Λ^·ν~Οι h<5 OH 1-119 1-120 0 r-cP N ΗΝ··<Τ H=N'lcrXT^ HO F /^"Ti N 8 <;iN*« H2l^|-O^OyN N h<5 ''oh 1-121 1-122 57 η2ν· cr™»
H.-Ô» ihcrCf
Nts/ h2n|.c HO OH O h2n-|v( o HO 1-123 c 1-124 HO'' VOH P H r õ X oh“° r-> ZX X 1-125 ΙΊ26
1-130
h2n-s O 1-129
HO
1-132 1-131 58
h<5 Í)H 1-137
ÕHÓH
1-139 1-138
1-140
HaN HN’ 9
HzN-S-0‘ o p.
OH
HO
O 1-141 1-142 59 59 HO 1-143 - O-CH,
| „ ÍÍ^N h(5 1-144
1-147
HO OH 1-148 60 60
ΗΝ
‘o-ch3
Η2Ν.Ο .NU 'Á <
HO OH 1-150
α
II
o ihfS
o H HO OH 1-151 1-152
Os compostos no Quadro 1 acima podem também ser identificados pelos seguintes nomes químicos:
Nome Químico 1-1: sulfamato de ((2R, 3S, 5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-2: sulfamato de ((2R, 35, 4R, 5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il)metilo 1-3: sulfamato de ( (2R,3S,4R,5R)-5-{2-cloro- 6 — [ (1 S)-2,3-dihidro-1 H-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-4: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(l- naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-5: sulfamato de { (2R, 3S, 4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-2-il}metilo 1-6: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H- purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}metilo 61 1-7: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6- [(ciclohexilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-8: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[ (2-6-[denilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-9: sulfamato de ((2R, 3S, 4R, 5R)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-10: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-11: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[ (3- metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-12: sulfamato de { (2R, 3S, 4R, 5R)-5-[6-(benzoilamino)-9H- purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}metilo 1-13: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-([(IR,2S)-2- hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-2-il]metil}sulfamida 1-14: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6- {[(lR,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino} -9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-15: N—[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran- 2- il)metil]sulfamida 1-16: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorofenil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-17: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2- feniletil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-18: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(2-amino-6-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-19: N-([{(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H-purin-9-il]- 62 3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iljmetil)sulfamida 1- 20: N—{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(1S)— hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran- 2- il]metil}sulfamida 1-21: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[( metoxietil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-22: sulfamato de [(2R, 3S, 4R, 5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{ [ ( metilpirazin-2-il)metil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il] metilo 1-23: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-( { [ (IS)-2-hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2- il]metilo 1-24: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-( {[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2- il]metilo 1-25: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[( morfolin-4-iletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-26: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{ [(piperidin-4-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-27: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[ ( metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-28: sulfamato de [ (2R, 3S,4R,5R)-5-(6-{ [2-( benzilpiperazin-l-il)etil]amino}-9H-purin-9-il) -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il]metilo 1-29: sulfamato de ((1 R,2R,3S,4R)-4-{6-[(IS)-2,3-dihidr lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2,3-dihidroxiciclopentil) metilo 1-30: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[ (trifluorometoxi)benzi1]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il] metilo 1-31: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden- 63 ilamino]-9H-purin-9-il} - 3,4-dihidroxitetrahidrofuran- 2- il)etanossulfonamida 1-32: 2-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{ [(IR,2S)-2- hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-2-il]etanossulfonamida 1-33: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[ (3- metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metil] sulfamida 1-34: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2- fenoxietil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il) metil] sulfamida 1-35: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2- metoxietil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il) metil] sulfamida 1-36: N-([(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-( [ (5- metilpirazin-2-il)metil]amino)-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran- 2-il]metil)sulfamida 1-3 7: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{ 6-[(2- tienilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il) metil] sulfamida 1-38: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(1-metil-1H- pirazol-4-il)metil]-amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]metil}sulfamida 1- 39: N-[((2R-3S,4R,5R)-5-(6-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran- 2- il)metil]sulfamida 1-40: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6[(4- metoxibenzil)sulfanil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il)metil] sulfamida 1-41: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(4-fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1-42: N-[((2R,3S,4R,5R)-S-{6-[(2,2-difeniletil)amino]-9H- purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metil] sulfamida 1-43: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(1- 64 naftil)amino]amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metil] sulfamida 1- 44: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(1-benzotien-3-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran- 2- il) metil]sulfamida 1- 45: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran- 2- il]metil}sulfamida 1-46: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(IR)-2,3-dihidro-lH-inden-l- ilarmino]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil]sulfamida 1-47: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- fluorobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-48: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6- [(fenilsulfonil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1- 49: 2-((2 R, 3S, 4R, 5R) - 5- {6— [ (3,5— difluorobenzil) amino]- 9H- purin- 9- il}- 3,4- dihidroxitetrahidrofuran- 2- il) etanossulfonamida 1-50: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4-clorobenzil)amino] -9H- purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)etanossulfonamida 1-51: 2-((2-R,3S,4R,5R)-5-{6-[(difenilmetil)amino] -9H- purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)etanossulfonamida 1-52: 2-{(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(biciclo [ 2.2.1]hept-2- ilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il} etanossulfonamida 1-53: sulfamato de ( (2S,4R,5R)-5-(6-[(IS)-2,3-dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il)-4-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-54: sulfamato de ((2R,3R,4R,5R)-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro- lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofuran-2-il)metilo 65 1-55: sulfamato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metil-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-56: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[3- (lH-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-57: sulfamato de ((2R, 3S, 4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[3- (trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-58: sulfamato de (R)-1-((2S,3S,4R,5R)-5-(6-( (S)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il)etilo 1-59: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[6-fenetil-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}metilo 1-60: sulfamato de (2R,3R,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-[6- ((S)-indan-l-ilamino)-purin-9-il]-tetrahidro-furan-2-ilmetilo 1-61: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro- lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-62: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidro furan-2-il]-metilo 1- 63: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran- 2- il) metilo 1-64: sulfamato de ( (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2- pirrolidin-l-iletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-65: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[ (4- fluorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-66: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3,5-
Dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-67: sulfamato de ( (2R,3S,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro- 66 ΙΗ-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il)metilo 1-68: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(2R)-2- hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]metil}-sulfamida 1- 69: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(E)- 2- fenilvinil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il)metilo 1-70: sulfamato de [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-etil-9H-purin-9-il)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-71: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2- clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1- 72: N-({(2R,3R,4S,5R)-5-[6-(2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino)-9H-purin-9-il]-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran- 2- il}metil)sulfamida 1-73: sulfamato de [(2R,3R,4S,5R)-3-hidroxi-5-(6-isobutil-9H-purin-9-il)-4-metoxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-74: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H- purin-9-il]-4-hidroxi-3-metoxitetrahidrofuran-2-il}metilo 1-75: sulfamato de {(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H- purin-9-il]-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il}metilo 1-76: N-({(2R,3R,4R,5R)-5-[6-(2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-4-metiltetrahidrofuran-2-il}metil)sulfamida 1- 77: 2-((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2-metoxi-2,3- dihidro-lH-inden-l-il)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran- 2- il)etanossulfonamida 1-78: Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(2-cloro-6- isobutil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-79: Sulfamato de { (IR, 2R, 3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6- (2-feniletil)-9H-purin-9-il]ciclopentil}-metilo 1-80: Sulfamato de [(lR,2S,4R)-2-hidroxi-4-(6-metil-9H- purin-9-il)ciclopentil]metilo 1-81: 2 — [ (1 R,2S,4R)-2-hidroxi-4-(6-isobutil-9H—purin- 67 9-il)ciclopentil]-etanossulfonamida 1-82: 2 — [ (1 R,2S,4R)-2-hidroxi-4-(6-isobutil-9H—purin- 9-il)ciclopentil]-etanossulfonamida 1-83: N-({(lR,2R,3S,4R)-4-[6-(2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino)-9H-purin-9-il]-2,3-dihidroxi-3-metilciclopentil} metil)sulfamida 1- 84: sulfamato de { (2R, 3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidrofuran- 2- iljmetilo 1-85: sulfamato de {(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-3-metil-4- [6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]-ciclopentiljmetilo 1-86: N-({(2R,3S,4R,5R)-5-[4-(2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il]-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-iljmetil)sulfamida 1-87: N-[((IR,2R,3S,4R)-4-{6[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l- ilamino] -9H-purin-9-il)-2,3- dihidroxiciclopentil)metil]sulfamida 1-88: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3- fluorofeniljetinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1- 89: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-[(2-trifluorometilfenil)etinil]-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran- 2— 11)metilo 1-90: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-[(2- metoxifenil)etinil]-9H-purin-9-il)-tetrahidrofuran-2-il) metilo 1-91: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1-92: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-[6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-2-il}-metilo 1-93: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(6-fenil-9H- purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-94: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(2-furil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)-metilo 68 1-95: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(ciclopropiletinil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-ilJmetilo 1-96: sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6- propil-9H-purin-9-il)ciclopentil]metilo 1-97: sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6- isobutil-9H-purin-9-il)ciclopentil]metilo 1-98: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6- isobutil-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]-metilo 1-99: sulfamato de [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-9H-purin-9- il)-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-100: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3,3-dimetil-2,3-dihidro-lH- inden-l-il)amino]-9H-purin-9-il}-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)etanossulfonamida 1-101: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-102: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H- purin-9-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1-103: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3- bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il} - 3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-104: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6- metil-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-ilJmetilo 1-105: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6- ([(piridin-3-ilcarbonil)amino]metil)-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il] metilo 1-106: sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-(4-cloro-lH-pirrolo[3,Ιο] piridin-l-il) -3 -h idroxitetr ah idrofur an-2-il Jmetilo 1-107: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(4- fluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-ilJmetilo 1-108: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6- [(anilinocarbonil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-ilJmetilo 1-109: sulfamato de {(IR,2S,4R)-2-hidroxi-4-[6- 69 (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentil}metilo 1-110: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2,4- difluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-111: sulfamato de { (2R, 3S,4R,5R)-5-[6-(2,3-dihidro-lH- inden-2-ilmetil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il} metilo 1-112: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6[(4- bromobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-113: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-114: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-ciclopropil-9H- purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-115: N—({(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(feniletinil)- 9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-2-il}metil)sulfamida 1-116: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{ [ (2-metoxibenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2-il] metilo 1- 117: sulfamato de { (2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-[5-iodo-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidrofuran- 2- il}metilo 1-118: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-119: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-120: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(l,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-121: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(lH)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilaminol-9H-purin-9-il}-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-122: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(1,3-dihidro-2H- 70 isoindol-2-ilmetil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il} metilo 1-123: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(4-metoxifenil)etinil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il) metilo 1-124: sulfamato de {(2R, 3S, 5R)-5-[5-etil-4-(2- feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il} metilo 1-125: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-{ [ (3,5- difluorobenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] metilo 1-126: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4-fluorobenzil)amino] -9H- purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metil]sulfamida 1-127: sulfamato de ((1 R,2S,4R)-4-{-6[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}-2-hidroxiciclopentil) metilo 1-128: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(benzoilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1-129: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6- [ (benzoilamino)metil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-130: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-131: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-[3-(dietilamino)prop-l-in-l-il]-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-iljmetilo 1-132: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-etil-9H-purin-9- il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-133: sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-(5-etil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il]metilo 1-134: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3- clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4- 71 dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-135: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-etinil-4-(2- feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il} metilo 1-136: sulfamato de ((2R, 3S,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirirmidin-7-il} -3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-137: sulfamato de { (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(2- metoxietil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-2-il}metilo 1-138: sulfamato de { (IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[ 6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentil}metilo 1-139: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-[(IS)-2,3-dihidro-ΙΗ-inden-1-ilamino]-lH-imidazo[4,5-d]piridazin-l-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-140: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(2- bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-141: sulfamato de ((IR, 2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il}-2- hidroxiciclopentil)metilo 1-142: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(1H- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-143: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(berlamino)-1H- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il}metilo 1-144: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(4-metoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofuran-2-il]metilo 1-145: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[3-(trifluorometil)fenil]fenil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuran-2 — i1] metilo 1-146: sulfamato de ( (2R, 3S,4R,5R)-5-{6-[(3,5- difluorofenil)etinil]-9H-ptuin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il) metilo 1-147: sulfamato de {(2R,3R,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuran-2-iljmetilo 72 1-148: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-({2- [(acetilamino)metil]benzil}amino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2- il}metilo 1-149: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il)metilo 1-150: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[ (2-metoxibenzoil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuran-2-il) metilo 1-151: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-metoxi-5-[6-(2- feniletil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuran-2-il}metilo 1-152: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2- fluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran-2-il)metilo Metodologia de Síntese Geral
Os compostos desta invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos aos peritos na especialidade para compostos análogos, como é ilustrado pelos esquemas gerais a seguir, e por referência aos exemplos preparativos mostrados a seguir. Em particular, os compostos da invenção podem ser preparados por vários métodos conhecidos na técnica de química orgânica e síntese de análogo de nucleósido e nucleótido em particular. Por exemplo, revisões gerais da preparação de análogos de nucleósido e nucleótido são incluídas em "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides", Ed. L.B. Townsend, Plenum Press, 1991; e S. Simons, "Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties", Gordon e Breach Science Publishers, 2001. 73
Esquema 1:
73 NHR
Reagentes e condições: a: 2,2-Dimetoxipropano, pTsOH, Acetona; b: amina, TEA, EtOH, refluxo ou irradiação de microondas; c: H2NS02C1, TEA, DMF, AcCN; d: TFA-água; e: Quinuclidina, EtOH, em seguida amina. 0 Esquema 1 acima mostra uma via geral aos compostos de fórmula (IV-A). Os materiais de partida para as sínteses estão disponíveis de fontes comerciais, são conhecidos, ou podem ser preparados por meio de técnicas de rotina conhecidas na especialidade. Composto i (Y = 0: comercialmente disponível; Y = C: Shealy, Y. F.; Clayton, J. D. J. Am. Chem. Soc.1969, 91, 3075-308) é convertido ao composto ii ou iii por tratamento com 2,2-dimetoxipropano na presença de um ácido tal como ácido para-toluenossulfónico num solvente apropriado, tal como acetona (a) . Será entendido que estratégias de grupo de proteção alternativas que facilitam a derivatização do álcool primário (5'-posição) de nucleósidos podem ser utilizadas, e são conhecidas aos peritos com habilidade normal na especialidade e ensinadas por Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, 3a Edição, 1999.
Em seguida à introdução do grupo de protecção, o 74 deslocamento de um grupo abandonante da 6-posição de uma purina, por meio de, por exemplo, uma amina nucleófila, é conhecido e produz análogos de nucleósido derivatizados na 6-posição. Procedimentos foram adaptados a partir daqueles descritos por Golding (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1997,185). Por exemplo, o composto ii é produzido por tratamento com uma amina primária, na presença de uma amina terciária tal como trietilamina e um solvente apropriado tal como EtOH ou água sob condições tal como refluxo ou microondas (b). 0 composto iv pode ser produzido por tratamento do composto resultante ii com clorosulfonamida num solvente apropriado tal como acetonitrilo e uma base tal como trietilamina num solvente apropriado tal como N,N-dimetilformamida (c) seguido por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético num solvente apropriado tal como água (d).
Alternativamente, a sulfamoilação pode ser efectuada antes da reacção com uma amina nucleófila. Assim, em seguida à introdução do grupo de protecção, a sulfamoilação do álcool não protegido pode ser alcançada pela reacção com clorosulfonamida num solvente apropriado tal como acetonitrilo e uma base tal como trietilamina num solvente apropriado tal como N,N-dimetilformamida(c) para propiciar o composto iii. 0 composto iv pode então ser produzido por meio da adição de uma amina primária a uma solução de composto iii num solvente apropriado, tal como etanol, na presença de uma base apropriada, tal como quinuclidina(e), seguido por tratamento com um ácido, tal como ácido trifluoroacético e um solvente apropriado tal como água (d) .
Os compostos de fórmula (I-A) em que R1 é um substituinte amida ou sulfonamida podem ser preparados pela reacção do grupo 6-amino de um derivado de adenosina adequadamente protegido com um ácido carboxilico apropriadamente activado ou cloreto de sulfonilo. 75
Algumas formas de realização envolvem a derivatização da fracção ribose, além de sulfamoilação na 5'-posição. Exemplos incluem ribonucleósidos 2'-C-ramifiçado, derivados desoxi, derivados fluoro-desoxi e compostos O-alquilados. Tais compostos podem ser preparados por meio do acoplamento de um derivado de ribose adequadamente protegido a uma base purina. Métodos para efectuar esta reacção de acoplamento são conhecidos aos peritos com habilidade normal na especialidade, por exemplo, o método ensinado por Vorbruggen H. et al. "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley e Sons, 2001. Grupos de protecção adequados são também conhecidos aos peritos com habilidade normal na especialidade, e podem ser encontrados descritos, por exemplo, em Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, 3a Edição, 1999. Numa forma de realização particular, derivados 2'-C-metilados podem ser preparados seguindo os procedimentos descritos em Franchetti (J. Med. Chem. 1998, 41,1708) e Wolfe (J. Org. Chem. 1997, 62,1754).
Algumas formas de realização envolvem a derivatização da fracção purina, além da sulfamoilação na 5'-posição. Exemplos incluem anéis A-ii, A-iii, A-iv, A-v, A-vi, e A-vii. Tais compostos podem ser preparados por meio do acoplamento de um derivado de ribose adequadamente protegido a estas bases. Métodos para efectuar esta reacção de acoplamento são conhecidos aos peritos com habilidade normal na especialidade, por exemplo, o método ensinado por Vorbruggen H. et al. "Handbook of Nucleoside Synthesis", John Wiley e Sons, 2001. Grupos de protecção adequados são também conhecidos aos peritos com habilidade normal na especialidade, e podem ser encontrados descritos, por exemplo, em Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, 3a Edição, 1999. Numa forma de realização particular, análogos de 2'-desoxi-ribose podem ser preparados por meio do acoplamento de cloreto de 76 l-a-cloro-2-desoxi-3,5-bis(p-toluoil)-a-D-ribofuranosilo com uma variedade de análogos de base nucleósido seguindo os procedimentos descritos em Robins (J. Am. Chem. Soc 1984, 106, 6379) . Esquema 2: 9
0=C=N-S-CI , o I » 'J A a VH, m a
°. o=s=o f W - -Λ vl h,b l
o *VTRH^-B'YrR3N
HO OH
n ^V-(NHR viii Y = O ou C vii
Reagentes e condições: f) tert-BuOH, NH3; g) Ph3P, DIAD, EtOAc; h) TFA, DCM; b) amina, TEA, EtOH, refluxo, ou irradiação de microondas; d) TFA-água.
De uma maneira análoga à preparação de derivados de sulfamato de composto (IV-A) descritos no esquema 1, derivados de sulfamida podem ser preparados na 5'-posição. O esquema 2 acima mostra uma via geral à síntese de compostos de fórmula (II-A).
Por exemplo, o composto v, preparado de acordo com a etapa (a) de esquema I acima, pode ser tratado com carbamato de terc-Butil (aminosulfonil) (composto xxi), na presença de trifenilfosfina e um azodicarboxilato (g) para formar o composto sulfamida vi. Desprotecção de sulfamida por tratamento com um ácido tal como ácido trifluoroacético 77 num solvente apropriado, tal como diclorometano (h) , seguido por tratamento com uma amina primária na presença de uma amina terciária, tal como trietilamina e um solvente apropriado tal como EtOH ou água sob condições tal como refluxo ou microondas (b) então propicia o composto vii. 0 composto vii é então tratado com um ácido, tal como ácido trifluoroacético num solvente apropriado tal como água (d) para formar o composto viii.
Esquema 3
Reagentes e condições: j) periodinano de Dess-Martin, DCM; k) n-BuLi, THF;1) NaBH4, EtOH; m) Bu4NI, acetona, refluxo; n) SO2CI2, DCM, DMF; p) NH3, MeOH; r) amina, DIPEA, EtOH, refluxo, ou irradiação de microondas; d) TFA-água.
Além disso, análogo à preparação de derivados de sulfamato de composto (IV-A) descritos no esquema I, derivados de sulfonamida podem ser preparados na 5'-posição. 0 esquema 3 acima mostra uma via geral à síntese de compostos de fórmula (III-A)
Assim, oxidação do álcool de composto v (preparado como na etapa (a) de Esquema 1) com um agente de oxidação padrão, tal como periodinano de Dess-Martin, e diclorometano (j) propicia aldeído ix. Tratamento de 78 composto ix com um éster de ácido fosforil metano sulfónico (xxii) e n-butillítio num solvente apropriado, tal como tetrahidrofurano (k) produz o composto alceno x. Redução e subsequente grupo funcional interconversão de composto x, por exemplo, sob as etapas, (1), (m), (n), (p), (r), e (d), dá o composto sulfonamida xi.
XV Y = O ou C xvi
Reagentes e condições: s) quando X = Cl, e R = alquilo, então (PPh3)4Pd, RZnCl, THF calor; ou quando X = Br, e R = arilo, então Ar-B(0H)2, Pd(dppf)Cl2, DCM, K3PO4, dioxano, calor; ou quando X = Br, e R = acetileno, então RC=CH, Pd(pPh3) 2CI2, Cul, DIPEA, DMF, calor; ou quando X = I, e R = acetileno então RC=CH, Pd (PPh3) 2C12, Cul, DIPEA, DMF; t) NH3/MeOH; c) H2NS02C1, TEA, DMF, AcCN; d) TFA, água. 0 Esquema 4 acima mostra uma síntese geral de compostos de fórmula (IV-A), em que R1 é um grupo alifático, arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído. 0 composto xii pode ser preparado pela reacção de composto v (preparado como é descrito acima no esquema 2) com piridina, dimetilaminopiridina e anidrido acético em cloreto de metileno.
Os compostos xiii podem ser produzidos por meio da introdução de uma variedade de funcionalidade alquilo ou 79 arilo na 6-posição do anel purina através de um acoplamento catalisado por paládio com um reagente organometálico adequado, ácido aril borónico, ou alcino (por exemplo, Esquema 4 etapa (s)). Synthetic procedimentos são conhecido na técnica e pode ser adaptado como applicable. Por exemplo, os procedimentos descritos no presente documento foram adaptados a partir daqueles descritos em, por exemplo, Lakshman (J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 7779); Hocek (Collect. Czech. Commun., 2001, 66, 483; Robins (Org. Lett., 2004, 6, 2917). Para uma revisão de vias assistidas por paládio a análogos de nucleósido veja-se Agrofoglio (Chem. Rev., 2003.103.1875).
Tratamento de composto resultante xiii com amónia em metanol, seguido pelas etapas (c) e (d) como é descrito acima como no esquema 1, resulta em síntese do composto 5'-sulfamoilado xv.
Enquanto o Esquema 4 representa a síntese de fórmula (IV-A), os procedimentos podem ser prontamente adaptados para a síntese de compostos de fórmulas (II-A), (III-A), (II-B), (III-B), e (IV-B) utilizando procedimentos análogos proporcionados ao longo dos esquemas gerais e exemplos, bem como a aplicação de vias de síntese alternativas conhecidas na técnica.
Um perito na especialidade reconhecerá que numerosas variações em condições de reacção incluindo variações em solvente, reagentes, catalisadores, temperaturas e tempos de reacção são possíveis para cada uma das reacções descritas. Vias sintéticas alternativas são também possíveis.
Utilizações de Compostos da Invenção
Os compostos desta invenção são inibidores úteis de actividade de enzima El. Em particular, os compostos são projectados para serem inibidores de NAE, UAE, e/ou SAE. Pretende-se que os inibidores incluam compostos que reduzem os efeitos de promoção de enzimas El em conjugação de ubl a 80 proteínas alvo (por exemplo, redução de ubiquitinação, nedilação, sumoilação), reduzem a sinalização intracelular mediada pela conjugação de ubl, e/ou reduzem a proteólise mediada pela conjugação de ubl (por exemplo, inibição de ubiquitinação dependente de culina e proteólise (por exemplo, a via de ubiquitina-proteassoma)). Assim, os compostos desta invenção podem ser ensaiados para a sua capacidade de inibição da enzima EI in vitro ou in vivo, ou em células ou modelos animais de acordo com os métodos proporcionados em mais pormenores no presente documento, ou métodos conhecidos na técnica. Os compostos podem ser valorizados para a sua capacidade de ligação ou mediação da actividade de enzima EI directamente. Alternativamente, a actividade de compostos pode ser valorizada através de ensaios celulares indirectos, ou ensaios de efeitos a jusante de activação EI para valorizar a inibição de efeitos a jusante da inibição de EI (por exemplo, inibição de ubiquitinação dependente de culina e proteólise) . Por exemplo, a actividade pode ser valorizada por meio da detecção de substratos conjugados com ubl (por exemplo, conjugados ubl-E2, culinas nediladas, substratos ubiquitinados, substratos sumoilados); detecção da estabilização de substrato proteína a jusante (por exemplo, a estabilização de p27, estabilização de IkB); detecção de inibição de actividade UPP; detecção de efeitos a jusante de inibição de proteína EI e estabilização de substrato (por exemplo, ensaios repórter, por exemplo, ensaios repórter NFkB, ensaios repórter p27). Ensaios para valorizar actividades são descritos a seguir na secção Experimental e/ou são conhecidos na técnica.
Uma forma de realização desta invenção refere-se a uma composição que compreende um composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Será apreciado que os compostos desta invenção podem ser derivatizados em grupos 81 funcionais para proporcionar derivados de pró-fármaco que são capazes de conversão de volta aos compostos parentais in vivo. Exemplos de tais pró-fármacos incluem os derivados de éster fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como metoximetil ésteres, metiltiometil ésteres, ou pivaloiloximetil ésteres derivados de um grupo hidroxilo do composto ou uma fracção carbamoilo derivada de um grupo amino do composto. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos presentes compostos, similares aos ésteres ou carbamatos metabolicamente lábeis, que são capazes de produção dos compostos parentais descritos no presente documento in vivo, estão dentro do âmbito desta invenção.
Se sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção forem utilizados nestas composições, os sais preferentemente são derivados de ácidos e bases inorgânicas ou orgânicas. Para revisões de sais adequados, veja-se, por exemplo, Berge et al, J. Pharm. Sei. 66:1-19 (1977) e Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Exemplos não limitativos de sais de adição de ácido adequados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfor sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodato, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2- naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
Sais de adição de base adequados incluem, sem limitação, sais de amónio, sais de metal alcali, tais como sódio e potássio sais, sais de metal alcalino terroso, tais 82 como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas, tais como sais de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina, e assim por diante.
Em certas formas de realização particulares, a invenção refere-se a um sal de adição de base de um composto de fórmula I formado pela desprotonação da fracção sulfamato (X = 0) , a fracção sulfamida (X = NH) , ou a fracção sulfonamida (X = CH2), como aplicável. Em algumas de tais formas de realização, a invenção refere-se a um sal de sódio ou potássio de um composto de fórmula I.
Também, grupos que contêm azoto básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquil de cadeia curta, tais como cloreto de metilo, etilo, propilo, e butilo, brometos e iodetos; sulfatos de dialquilo, tais como dimetilo, dietilo, dibutilo e sulfatos de diamilo, haletos de cadeia longa tais como cloretos, brometos e iodetos decilo, laurilo, miristilo e estearilo, haletos de aralquilo, tais como brometos de benzilo e fenetilo e outros. Produtos dispersáveis ou solúveis em água ou óleo são deste modo obtidos. 0 termo "veiculo farmaceuticamente aceitável" é usado no presente documento para referir-se a um material que é compatível com um indivíduo receptor, preferentemente um mamífero, mais preferentemente um ser humano, e é adequado para administrar um agente activo ao local alvo sem terminar a actividade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se existir algum, associado ao veículo preferentemente são comensurados com uma razão razoável de risco/benefício para a utilização pretendida do agente activo.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas pelos métodos bem conhecidos na técnica tais como processos de granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização, ou emulsificação convencionais, 83 entre outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados, ou particulados, pós, incluindo secagem por congelamento, secagem por rotação ou pós de secagem por congelamento, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injecções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções. As formulações podem opcionalmente conter estabilizantes, modificadores de pH, surfactantes, agentes de solubilização, modificadores de biodisponibilidade e combinações destas.
Formulações farmacêuticas podem ser preparadas como liquido suspensões ou soluções utilizando um liquido, tal como, mas não está limitado a, um óleo, água, um álcool, e combinações destas. Agentes de solubilização tal como ciclodextrinas podem ser incluídos. Surfactantes farmaceuticamente adequados, agentes de suspensão, ou agentes de emulsificação, podem ser adicionados para administração oral ou parentérica. Suspensões podem incluir óleos, tais como, mas não estão limitados a, óleo de amendoim, óleo sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho e azeite de oliva. Preparação de suspensão pode também conter ésteres de ácidos gordos tais como oleato de etilo, miriestato de isopropilo, glicéridos de ácido gordo e glicéridos de ácido gordo acetilados. Formulações de suspensão podem incluir álcoois, tais como, mas não estão limitados a, etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico, glicerol e propileno glicol. Éteres, tais como, mas não estão limitados a, poli(etilenoglicol), hidrocarbonetos de petróleo tais como óleo mineral e petrolato; e água podem também ser usados em formulações de suspensão.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nestas composições incluem, mas não são limitados a, permutadores iónicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tampão tais como fosfatos e carbonatos, 84 glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicérido parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogénio e dissódio, fosfato de hidrogénio e potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trisilicato de magnésio, pirrolidona de polivinilo, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxi- propileno, polietileno glicol e lanolina.
De acordo com uma forma de realização preferida, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamífero, preferentemente um ser humano. Tais composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parentericamente, por inalação spray, topicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou via um reservatório implantado. 0 termo "parentérico" como é usado no presente documento inclui técnicas de injecção ou infusão subcutânea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. Preferentemente, as composições são administradas oralmente, intravenosamente, ou subcutaneamente. As formulações da invenção podem ser projectadas para serem de curta acção, libertação rápida, ou de longa duração. Ainda adicionalmente, os compostos podem ser administrados num meio local ao invés de sistémico, tal como administração (por exemplo, por injecção) num local de tumor.
Formas injectáveis estéreis das composições desta invenção podem ser aquosa ou suspensão oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na especialidade utilizando agentes molhantes ou de dispersão adequados e agentes de suspensão. A preparação 85 injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Além disso, óleos fixos estéreis são utilizados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Ácidos gordos, tais como ácido oleico e os seus derivados glicéridos são úteis na preparação de injectáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tais como azeite de oliva ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes de dispersão similares que são comummente usados na formulação de formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros surfactantes comummente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou potenciadores de biodisponibilidade que são comummente usados no fabrico de sólido, líquido farmaceuticamente aceitável, ou outras formas farmacêuticas podem também ser usadas para os propósitos de formulação. Os compostos podem ser formulados para administração parentérica por injecção tal como por injecção em bolus ou infusão contínua. Uma forma farmacêutica unitária para injecção pode ser em ampolas ou em containers multi- dose.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas oralmente em qualquer forma farmacêutica oralmente aceitável incluindo, mas não está limitada a, cápsulas, comprimidos, suspensões aquosas ou soluções. No caso de comprimidos para utilização oral, veículos que são 86 comummente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se for desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes podem também ser adicionados.
Alternativamente, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração rectal. Estas podem ser preparadas por meio da mistura do agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido à temperatura ambiente, mas liquido na temperatura rectal e portanto derreterá no recto para libertar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do tracto intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos. composto
Aplicação tópica para o tracto intestinal inferior pode ser efectuada numa formulação de supositório rectal (veja-se acima) ou numa formulação de enema adequada. Topicamente-emplastros transdérmicos podem também ser usados. Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada adequada que contém o componente activo suspenso ou dissolvido num ou mais veículos. Veículos para a administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de 87 polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa loção ou creme adequado que contém os componentes activos suspensos ou dissolvidos num ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Veículos adequados incluem, mas não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
Para utilização oftálmica, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em salinas estéreis de pH ajustado isotónicas, ou, preferentemente, como soluções em salinas estéreis de pH ajustado isotónicas, tanto com o presente como sem um conservante tal como cloreto de benzilalcónio. Alternativamente, para utilizações oftálmicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas numa pomada tal como petrolato.
As composições farmacêuticas desta invenção podem também ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na especialidade de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salina, utilizando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para potencializar biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais.
As composições farmacêuticas desta invenção são particularmente úteis em aplicações terapêuticas relacionadas com distúrbios como são descritos no presente documento (por exemplo, distúrbios de proliferação, por exemplo, cancros, distúrbios inflamatórios, neurodegenerativos). Preferentemente, a composição é formulada para administração a um paciente que tem ou está em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência do distúrbio relevante a ser tratado. 0 termo "paciente", como é usado no presente documento, significa um animal, preferentemente um mamifero, mais preferentemente um ser humano. Composições farmacêuticas preferidas da invenção são aquelas formuladas para administração oral, intravenosa, ou subcutânea. No entanto, quaisquer das formas farmacêuticas acima que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção estão bem dentro dos limites de experimentação de rotina e portanto, bem dentro do âmbito da presente invenção. Em certas formas de realização, a composição farmacêutica da invenção pode compreender ainda outro agente terapêutico. Preferentemente, tal outro agente terapêutico é um normalmente administrado a pacientes com o distúrbio, doença ou condição a ser tratada.
Por "quantidade terapeuticamente eficaz" pretende-se que signifique uma quantidade de composto ou composição suficiente, após administração de dose única ou múltipla, para causar uma diminuição detectável na actividade de enzima EI e/ou a gravidade do distúrbio ou estado da doença a ser tratada. "Quantidade terapeuticamente eficaz" é também pretendido que inclua uma quantidade suficiente para tratar uma célula, prolongar ou prevenir o avanço do distúrbio ou estado da doença a ser tratada (por exemplo, prevenir crescimento tumoral adicional de um cancro, prevenir resposta inflamatória adicional), melhorar, aliviar, atenuar, ou melhorar os sintomas de um indivíduo de um distúrbio além desse esperado na ausência de tal tratamento. A quantidade de inibidor de enzima EI requerido dependerá do composto dado da composição particular, o tipo de distúrbio a ser tratado, a via de administração, e a extensão do tempo requerido para tratar o distúrbio. Deve também ser entendido que uma dosagem e regime de tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de factores, incluindo a actividade do 89 composto específico utilizado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente, tempo de administração, taxa de excreção, combinações de fármaco, o critério do médico que está a tratar, e a gravidade da doença particular a ser tratada. Em certos aspectos onde o inibidor é administrado em combinação com outro agente, a quantidade de agente terapêutico adicional presente numa composição desta invenção tipicamente será não superior à quantidade que seria administrada normalmente numa composição que compreende esse agente terapêutico como o único agente activo. Preferentemente, a quantidade de agente terapêutico adicional variará desde cerca de 50 % até cerca de 100 % da quantidade normalmente presente numa composição que compreende esse agente como o único agente terapeuticamente activo.
Uma forma de realização da invenção refere-se a um método de inibição ou diminuição da actividade de enzima EI numa amostra que compreende contactar a amostra com um composto desta invenção, ou composição que compreende um composto da invenção. A amostra, como é usado no presente documento, inclui, sem limitação, a amostra que compreende enzima El purificada ou parcialmente purificada, células cultivadas ou extractos de culturas celulares; células biopsadas ou fluido obtido de um mamífero, ou extractos do mesmo; e fluido corporal (por exemplo, sangue, soro, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas) ou extractos do mesmo. A inibição da actividade de enzima El numa amostra pode ser levada a cabo in vitro ou in vivo, in cellulo, ou in situ.
Em outra forma de realização, a invenção fornece um método para tratar um paciente que tem um distúrbio, um sintoma de um distúrbio, em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência de um distúrbio, compreende administrar ao paciente um composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção. O tratamento pode 90 ser para curar, cicatrizar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, melhorar, paliar, melhorar ou afectar o distúrbio, os sintomas do distúrbio ou a predisposição ao distúrbio. Embora não seja desejado estar ligado pela teoria, acredita-se que o tratamento cause a inibição de crescimento, ablação, ou destruição de uma célula ou tecido in vitro ou in vivo, ou de outra maneira reduza a capacidade de uma célula ou tecido (por exemplo, uma célula aberrante, um tecido doente) para mediar um distúrbio, por exemplo, um distúrbio como é descrito no presente documento (por exemplo, um distúrbio proliferativo, por exemplo, um cancro, distúrbio inflamatório). Como é usado no presente documento, "inibir o crescimento" ou "inibição de crescimento" de uma célula ou tecido (por exemplo, um célula proliferativa, tecido tumoral) refere-se a desacelerar, interromper, deter ou parar o seu crescimento e metástases e não indica necessariamente uma eliminação total de crescimento.
Aplicações em doenças incluem aqueles distúrbios em que a inibição de actividade de enzima EI é prejudicial à sobrevida e/ou expansão de células ou tecido doente (por exemplo, células são sensíveis a inibição de El; inibição de actividade de El quebra mecanismos da doença; redução de actividade de El estabiliza a proteína que são inibidores de mecanismos da doença; redução de actividade de El resulta em inibição de proteínas que são activadores de mecanismos da doença). Pretende-se que aplicações em doenças inclua qualquer distúrbio, doença ou condição que requeira actividade de culina e/ou ubiquitinação eficaz, cuja actividade pode ser regulada por meio da diminuição da actividade de enzima El (por exemplo, actividade NAE, UAE).
Por exemplo, os métodos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios envolvendo proliferação celular, incluindo, mas não estão limitados a, distúrbios que requerem um via de proteólise e ubiquitinação dependente de 91 culina eficaz (por exemplo, a via ubiquitina proteassoma) para manutenção e/ou progressão do estado da doença. Os métodos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios mediados pela via de proteínas (por exemplo, activação NFkB, activação p27Kip, activação p21WAF/CIP1, activação p53) que são regulados pela actividade de EI (por exemplo, actividade NAE, actividade UAE, actividade SAE). Distúrbios relevantes incluem distúrbios proliferativos, mais notavelmente cancros e distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma, doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD), osteoartrite, dermatose (por exemplo, dermatite atópica, psoríase), distúrbios proliferativos vasculares (por exemplo, aterosclerose, reestenose) doenças auto-imunes (por exemplo, esclerose múltipla, tecido e rejeição de órgão)); bem como inflamação associada a infecção (por exemplo, respostas imunes), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de neurónio motor, dor neuropática, distúrbios de repetição de tripleto, astrocitoma, e neurodegeneração como resultado de doença hepática alcoólica), lesão isquémica (por exemplo, acidente vascular cerebral), e caquexia (por exemplo, degradação de proteína muscular acelerada que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos, (por exemplo, lesão do nervo, jejum, febre, acidose, infecção por VIH, aflição do cancro, e certos endocrinopatias)).
Os compostos e composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para o tratamento de cancro. Como é usado no presente documento, o termo "cancro" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular não controlada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, habilidade inapropriada para invadir o tecido circunjacente, e/ou habilidade para estabelecer novo crescimento em locais ectópicos. 0 termo "cancro" inclui, mas não é limitado a, tumores sólidos e tumores que se 92 transmitem pelo sangue. 0 termo "cancro" abrange doenças de pele, tecidos, órgãos, osso, cartilagem, sangue, e vasos. 0 termo "cancro" abrange ainda cancros primário e metastático.
Em algumas formas de realização, o cancro é um tumor sólido. Exemplos não limitativos de tumores sólidos que podem ser tratados pelos métodos da invenção incluem cancro pancreático; cancro de bexiga; cancro colorrectal; cancro de mama, incluindo cancro de mama metastático; estado pró-cancro, incluindo estado pró-cancro dependente de androgénio e independente de androgénio; cancro renal, incluindo, por exemplo, carcinoma célula renal metastático; cancro hepatocelular; cancro do pulmão, incluindo, por exemplo, cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma bronquíolo alveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; cancro do ovário, incluindo, por exemplo, cancro epitelial progressivo ou peritoneal primário; cancro cervical; cancro gástrico; cancro esofágico; cancro de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma célula escamosa da cabeça e pescoço; melanoma; cancro neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto, e astrocitoma anaplásico adulto; cancro ósseo; e sarcoma de tecido mole.
Em algumas outras formas de realização, o cancro é um malignidade hematológica. Exemplos não limitativos de malignidade hematológica incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mieógena crónica (CML), incluindo CML acelerada e fase de blasto da CML (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocitica crónica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de célula do manto; linfoma de célula B; linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM) ; macroglobulinemia de Waldenstrom; sindromes 93 mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com siderblastos em anel (RARS), (anemia refratária com excesso de blastos (RAEB), e RAEB em transformação (RAEB-T); e sindromes mieloproliferativas.
Em algumas formas de realização, o composto ou composição da invenção é usado para tratar um paciente que tem ou está em risco de desenvolver ou experimentar uma recorrência num cancro seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro colorrectal, cancro do ovário, cancro do pulmão, cancro de mama, cancro gástrico, estado pró-cancro, e cancro pancreático. Em certas formas de realização preferidas, o cancro é seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro do pulmão, cancro colorrectal, cancro do ovário e um cancro hematológico.
Dependendo do distúrbio ou condição particular a ser tratado, em algumas formas de realização, o inibidor de enzima EI da invenção é administrado em conjunto com agente terapêutico adicional ou agentes. Em algumas formas de realização, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é/são um que é administrado normalmente a pacientes com o distúrbio ou condição a ser tratada. Como é usado no presente documento, adicional agentes terapêuticos que são administrados normalmente para tratar um distúrbio ou condição particular são conhecidos como "apropriado para o distúrbio ou condição a ser tratada." 0 inibidor de EI da invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico numa única forma farmacêutica ou como uma forma farmacêutica separada. Quando é administrado como uma forma farmacêutica separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes de, ao mesmo tempo que, ou após a administração do inibidor de EI da invenção.
Em algumas formas de realização, o inibidor de enzima EI da invenção é administrado em conjunto com um agente terapêutico seleccionado a partir do grupo que consiste em agentes citotóxicos, radioterapêutica, e imunoterapia 94 apropriada para o tratamento de distúrbios proliferativos e cancro. Exemplos não limitativos de agentes citotóxicos adequados para utilização em combinação com a inibidores de enzima EI da invenção incluem: antimetabolitos, incluindo, por exemplo, capecitibina, gemcitabina, 5-fluorouracil ou 5-fluorouracil/ leucovorina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina, e metotrexato; inibidores de topoisomerase, incluindo, por exemplo, etopósido, tenipósido, camptotecina, topotecan, irinotecan, doxorubicina, e daunorubicina; alcaloides da vinca, incluindo, por exemplo, vincristina e vinblastina; taxanos, incluindo, por exemplo, paclitaxel e docetaxel; agentes de platina, incluindo, por exemplo, cisplatina, carboplatina, e oxaliplatina; antibióticos, incluindo, por exemplo, actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, adriamicina, daunorubicina, idarubicina, doxorubicina e doxorubicina lipossómica pegilada; agentes alquilantes tais como melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, e ciclofosfamida; incluindo, por exemplo, CC-5013 e CC-4047; inibidores da proteína tirosina cinase, incluindo, por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib; proteassoma inibidores, incluindo, por exemplo, bortezomib, talidomida e análogos relacionados; anticorpos, incluindo, por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab, e bevacizumab; mitoxantrona; dexametasona; prednisona; e temozolomida.
Outros exemplos de agentes que os inibidores da invenção podem ser combinados com incluem agentes anti-inflamatórios tais como corticosteróides, bloqueadores de TNF, I1—1 RA, azatioprina, ciclofosfamida, e sulfasalazina; agentes imunomoduladores e imunossupressores tais como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato mofetil, interferões, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, e sulfasalazina; agentes antibacterianos e 95 antivirais; e agentes para o tratamento de Alzheimer tal como donepezil, galantamina, memantina e rivastigmina.
Com a finalidade de que esta invenção seja mais completamente entendida, os seguintes exemplos preparativos e de teste são apresentados. Estes exemplos são para o propósito de ilustração somente e não são para ser interpretados como limitativos o âmbito da invenção de nenhuma maneira.
EXEMPLOS
Abreviações
AcCN acetonitrilo AcOH acético ácido aq aquoso
ATP adenosina trifosfato DIPE diisopropiletilamina A DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N—dimetilformamida DCM diclorometano DMSO dimetilsulfóxido eq equivalentes EtOA acetato de etilo c
EtOH etanol ES+ electrospray modo +ve ES- electrospray modo -ve FRET transferência de energia por ressonância de fluorescência h horas HPLC cromatografia de líquidos em alta pressão 96 LCMS cromatografia de líquidos espectro de massas
MeOH metanol MHz megahertz min minutos ml mililitro mM milimolar mm milímetro MS espectro de massas nM nanomolar RMN ressonância magnética nuclear pTsO ácido para ti toluenossulfónico t.a. temperatura ambiente T.r. tempo de retenção s segundos SDS dodecil sulfato de sódio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
Os seguintes métodos analíticos foram utilizados na preparação e análise dos compostos como é especificado nos exemplos de seguida: LCMS: compostos foram analisados numa coluna Fenomenex Luna [C18, 30 x 4,6 mm, 5 pm], taxa de fluxo 2,5 ml/min. Método do ácido fórmico: fase móvel A que consiste em 5 % de acetonitrilo/água/0,1 % de ácido fórmico e fase móvel B de 99 % de acetonitrilo/água/O,1 % de ácido fórmico. Método do acetato de amónio: fase móvel A que consiste em 1 % de acetonitrilo/10 mM de acetato de amónio aquoso e fase móvel B de 95 % de acetonitrilo/10 mM de acetato de amónio aquoso. O ciclo de 5 min consistia num gradiente de 5 % a 97 100 % de B em 3,5 min; 100 % de B durante 1 min; 100 % de B a 100 % de A em 0,1 min; então re-equilibração com fase móvel A durante 0,49 min. RMN: espectros de protões foram registados num espectrómetro Bruker 300 ou ultrashield de 400 MHz. Os deslocamentos químicos são notificados com relação a metanol (õ 3,31) ou dimetil sulfóxido (õ 2,50).
Microondas: todas as reacções em microondas foram levadas a cabo utilizando um sistema Personal Chemistry 'Creator' que funciona numa única cavidade de modo a 2450 MHz com um potência máxima de 300 W. A química foi levada a cabo em tubos vedados com uma capacidade de 0,5 a 8 ml e um corte de pressão de 22 bar.
Exemplo 1: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2-il)metilo (1-2)
Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetixiltetahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metixanol 6-Cloro-£-D-ribofuranosilpurina (8,17 g, 28,5 mmol), ácido p-toluenossulfónico monohidratado (5,42 g, 28,5 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (17,5 ml, 142,5 mmol) foram misturados em acetona (500 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Solução de NaHC03 saturado aquoso (400 ml) foi então adicionada e a mistura foi evaporada sob pressão reduzida para remover a maior parte da acetona. O resíduo aquoso restante foi então extraído com clorofórmio (4 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04, e em seguida evaporados para dar o produto como um sólido amorfo branco (9,22 g, 99 %) · LCMS: T.r. 1,22 min ES+ 327 (ácido fórmico).
Etapa b: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(IS)-23-dihidro-lH-inden-l- ilamino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidrofuro_[3,4- d] l,3]dioxol-4-il)metanol [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2- 98 dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol (736 mg, 2,26 mmol)), (S)-(+)-1-aminoindano (360 mg, 2,71 mmol) e trietilamina (380 pL, 2,71 mmol) foram adicionados ao etanol (2,5 ml) e a mistura foi aquecida a 140 °C durante 10 minutos utilizando irradiação de microondas. A mistura arrefecida foi diluída com dietil éter (5 ml) e o produto precipitado isolado por filtração. Produto adicional foi isolado a partir dos filtrados por evaporação, seguido por recristalização de etanol / éter. Rendimento total foi 630 mg, 66 %. LCMS: T.r. 1,64 min ES+ 424 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo
Uma solução a 2 M de clorosulfonamida em acetonitrilo foi preparada como se segue: Ácido fórmico (2,3 ml, 60 mmol) foi adicionado gota a gota, com agitação a Isocianato de clorosulfonilo (5,2 ml, 60 mmol) sob azoto a 0 °C. Após a adição ter sido completada e a mistura ter sido solidificada, acetonitrilo (30 ml) foi adicionado. A solução resultante foi deixada em repouso sob uma fonte ventilada de azoto durante a noite à temperatura ambiente. ((3aR,4R,6R,6aR)— 6 —{6 —[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}—2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4— d][1,3]dioxol-4-il)medianol (525 mg, 1,24 mmol) e trietilamina (260 pL, 1,86 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (3 ml) sob azoto. A solução foi arrefecida até 0 °C e solução de clorosulfonamida preparada recentemente (2M) (0,93 ml, 1,86 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C, até ser completada por LCMS. A mistura foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente, diluída com diclorometano (20 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (2 x 10 ml), água (10 ml) e evaporada para dar um 99 produto bruto, 445 mg (71 %) . Este foi usado sem purificação adicional. LCMS: Rt. 1,62 min ES+ 503 (ácido fórmico).
Etapa d: ((2R,3S,4R,SR)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-1-ilamino]9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidrofuran- 2-il)metilo (1-2)
Sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(lS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}—2,2- dimetiltetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo (400 mg, 0,80 mmol) foi dissolvido numa mistura pré-formada de ácido trifluoroacético (1,8 ml) e água (0,2 ml). A solução foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 10 minutos e evaporada até a secura. Esta foi evaporada duas vezes a partir de metanol e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para dar 248 mg (67 %) de composto final. LCMS: Rt. 1,27 min ES+ 463 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,31 (s, 1H), 8, 28 d 1H) , 8,16 (1, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,19 (m, 4H) , 5, 97 (m 2H) , 5,67 (1, 1H), 5,47 (1, 1H), 4,63 (t, 1H, J = 4, 9 Hz) 4, 22 (m, 4H), 3,01 (m, 1H) , 2,83 (m, 1H), 2,10 (1, 1H) Exemplo 2: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)- 5- {6- [ (4 clorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-3, 4dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo (I — 10) 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas b-d, utilizando 4-Cloro- benzilamina na etapa b. LCMS : Rt.1,23 min ES+ 471 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,34 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H), 7,35 (s, 4H) , 5,94 (d, 1H , J = 5,3 Hz) , 4,63 (m, 1H), 4,31-4,11 (m, 4H) . Exemplo 3: sulfamato de ((2R,3S,4R, 5R)-5-{6- [(ciclohexilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-7) O composto do título foi preparado seguindo o 100 procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas b-d, utilizando ciclohexil- metilamina na etapa b. LCMS: T.r. 1,15 min ES+ 443 (ácido fórmico). ^-RMN (300 MHz, d6 -DMSO) : δ 8,28 (s, 1H) , 8,21 (s 1H) , 7,84 (s 1, 1H, 7 ,59 (s, 2H) , 5, 93 (d, 1H, J = 5, 3 Hz) 4, 62 (m, 1H) , 4,31-4, 11 (m, 4H),1,68 (m, 6H),1,15 (m, 3H) 0, 94 (m, 2H) .
Exemplo 4: ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(4-Clorofenil)amino]-9H- purin-9-il)-3,4dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo sulfamato (1-16) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas b-d, utilizando 4-cloro- anilina na etapa b. LCMS: T.r. 1,39 min ES+ 457 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,47 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 4,62 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,21 (m, 4H) .
Exemplo 5: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-feniletil)amino]-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-17) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas b-d, utilizando fenetil- amina na etapa b. LCMS: T.r. 1,10 min ES+ 451 (ácido fórmico). -RMN (300 MHz, d6- DMSO ) : δ 8, 29 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7, 88 (s 1, 1H), 7, r 57 (s, 2H) , 7, 31-7,18 (m, 5H) , ! 5, 94 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5, 59 (d, 1H, J = 5,8 Hz) , 5, 42 (d, 1H, J = 5,5 Hz) , 4,i 61 (dd, 1H , J : = 5,5 Hz , J = 1 1,0 Hz), 4, ,30- 4, 11 (m , 4H) , 3, 71 (s 1 , 2H) , 2,91 (t, 2H, J = 8, 2 Hz) .
Exemplo 6: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6[(3-metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-2-il)metilo (I—11)
Etapa a: Éster metílico do ácido 6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]-dioxol4-il 101 sulfámico [6-(6-Cloro-purin-9-il)-2, 2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-metanol (6,53 g, 20 mmol) e trietilamina (4,17 ml, 30 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 ml) sob azoto e arrefecidos num banho de gelo. Solução de clorosulfonamida (10 ml, 20 mmol) foi então adicionada ao longo de 5 minutos e a mistura agitada durante 90 minutos. Duas porções adicionais de clorosulfonamida (5 ml, 10 mmol) foram adicionadas com a mistura de reacção agitada durante uns 60 minutos após cada adição. A mistura foi em seguida evaporada sob vácuo a 50 °C e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna em sílica (120 g) utilizando gradiente de acetato de etilo 0 a 100 % em hexano para dar o produto desejado, como uma espuma (6, 88 g, 85 %) .
Etapa b: 1-[9-(2,2-Dimetil-6-sulfamoiloximetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]-dioxol-4-il)-9Hpurin-6-il]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano cloreto
Quinuclidina (785 mg, 7,06 mmol) foi dissolvido em etanol (39 ml) e 1,5 ml, (0,2716 mmol) da solução foi adicionado a éster metílico do ácido 6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4—d] [1,3]dioxol-4-il sulfámico (100 mg, 0,246 mmol) num vial de 10 ml. O vial de reacção foi vedado e agitado durante 1 hora, em seguida evaporado até a secura para dar o produto bruto, que foi usado directamente na etapa seguinte.
Etapa c: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(3-metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il]-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-11) 3-Metoxibenzilamina (4,0 eq, 0,986 mmol) foi dissolvida em EtOH (1,5 ml) e adicionada ao produto bruto descrito acima (0,246 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite, e em seguida evaporada até a secura. O resíduo resultante foi tratado com 1 ml de TFA/água (9:1) durante 20 minutos. A solução foi evaporada 102 e o produto purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,35 min, ES+ 467 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, de-DMSO) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,25 (s,
1H), 7,23 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,95 (s, 2H), 6,81 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,68 (1, 1H) , 5,50 (1, 1H), 4,68 (dd, 2H, J = 7,8 Hz, J = 13,6 Hz), 4,26 (m, 4H), 3, 73 (s, 3H) .
Exemplo 7: sulfamato de ( (2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-tienilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-8) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 2-metilaminotiofeno. LCMS: Rt. 1,31 min, ES+ 443 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,31 (s,
1H), 7,62 (s, 2H), 7,36 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,05 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 3,5 Hz, J = 5,0 Hz), 5,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,47 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,88 (1, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,24 (m, 4H).
Exemplo 8: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(5-metilpirazin-2-il)metil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-22) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 3-metil-5-metilaminopirazina LCMS: T.r. 1,06 min, ES+ 453 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,50 (1, 2H) , 8,40 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,00 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,55 (1, 2H), 4,86 (1, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,27 (m, 4H) , 2, 49 (s, 3H) .
Exemplo 9: sulfamato de [ (2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{ [ (IS)-2-hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-23) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando (S)-alfa-hidroximetil benzilamina. LCMS: T.r. 1,19 min, ES+ 467 (ácido fórmico). 103 1H-RMN (300 MHz, d6-DN4SO) : δ 7,58 (1, 2H) , 7,42 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,19 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 5,93 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,62 (1, 2H) , 5,40 (1, 2H), 4,60 (q, 1H, J = 7,0 Hz), 4,20 (m, 4H), 3,76 (td, 2H, J = 11,1 Hz, J = 15,9 Hz).
Exemplo 10: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-2 4) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando (R)-alfa- hidroximetilbenzilamina LCMS: T.r. 1,23 min, ES+ 467 (ácido fórmico). 1H-NNM (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,38 (s, 1H) , 820 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,61 (s, 2H), 7,46 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,32 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 7,22 (t, 1H, J = 7,2
Hz), 5,97 (d, 1H, J = 5,2 Hz), 5,63 (1, 1H), 5,45 (1, 2H), 4.98 (1, 1H), 4,24 (m, 4H), 4,64 (1, 1H) , 3,79 (td, 2H, J = 10,5 Hz, J = 15,6 Hz).
Exemplo 11: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(1,3-
Benzodioxol-5-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2-il)metilo (1-63) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 3,4-metilenodioxibenzilamina LCMS: Rt. 1,32 min, ES+ 481 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,35 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (d, 2H, J = 0,5 Hz), 5.98 (m, 3H), 5,64 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 4,66 (dd, 2H, J = 5,3 Hz, J = 10,7 Hz), 4,25 (m, 4H) .
Exemplo 12: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-metoxietil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano2-il)metilo (1-21) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando O-metil etanolamina. LCMS: T.r. 0,95 min, ES+ 405 (ácido fórmico). 104 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,39 (1, 2H) , 6,20 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,78 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,48 (m, 4H), 3,91 (1, 2H), 3,77 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,52 (m, 3H).
Exemplo 13: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[ (2-pirrolidin-l-iletil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-64) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando N-etilamino-tetrahidropirrol e isolado como o sal formato. LCMS: T.r. 0,92 min, ES+ 444 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,41 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,00 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,67 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,25 (m, 4H), 3,86 (1, 2H), 3,68 (1, 2H) , 3,45 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 3,10 (1, 2H),1,95 (1, 4H).
Exemplo 14: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4-
Fluorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-65) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 4-fluorobenzilamina. LCMS: T.r. 1,38 min, ES+ 455 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,35 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H), 7,61 (s, 2H) , 7,40 (dd, 2H, J = 5,7 Hz, J = 8,5 Hz), 7,13 (t, 2H, J = 8,9 Hz), 5,97 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,64 (d, 1H, J = 5,9 Hz), 5,46 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,68 (m, 2H), 4,24 (m, 4H).
Exemplo 15: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-morfolin-4-iletil)amino]-9H-purin-9-il} tetrahidrofurano-2-il) metilo (1-25) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando N-etilamino-morfolina LCMS: T.r. 1,05 min, ES+ 460 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,41 (s, 1H) , 8,34 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 6,00 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,26 (m, 4H), 5,57 (1, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 3,88 (1, 8H), 3,42 d, 4H) . 105
Exemplo 16: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(1-naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-4) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 1-metilamino naftaleno. LCMS: T.r. 1,42 min, ES+ 487 (ácido fórmico). 1H-RMN ( 300 MHz r d6-DMSO): δ 8, 46 (s, K t—1 8, 33 (s, 1H) , 8,23 (s, 2H) , 7 ,9 4 (dd, 1H, J = 2, , 7 Hz, J : = 6, 7 Hz) , 7, 81 (dd, 1H, J = 1, 8 Hz, J = 7, .3 Hz) , 7, 57 (m, 4H) t 7, 43 (t, 1H, J = 6 ,3 Hz) , 5, 95 (d, 1H, J = 5, 3 Hz) , 5, 61 ( :d, 1H, J = 5,9 Hz) , 5,44 (d r 1H, J = 5, .3 Hz) , 5, 18 d, 2H) t 4, 64 (dd, 1H, J = 5,0 Hz, j = 10,3 Hz) t 4, 21 (m, 4H) .
Exemplo 17: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(piperidin-4-ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-26) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 4-metilamino piperidina e isolado como o sal formato. LCMS: T.r. 1,88 min, ES+ 444 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMS0) : δ 8,35 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 5,98 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 4,66 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,25 (m, 4H) , 3,36 (m, 4H) , 2,86 (dd, 2H, J = 11,6 Hz, J = 23,0 Hz), 1,99 (1, 1H), 1,85 (d, 1H, J = 14,5
Hz), 1,37 (dd, 2H, J = 13,1 Hz, J = 24,6 Hz).
Exemplo 18: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-27) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 2-metoxibenzilamina. LCMS : T. r. 1 , 35 min , ES+ 467 (áci do fórmico). 1H-RMN ( ;300 MHz , d6-DMS0) : δ 8,37 (s, 1H) , 8, 22 (s, 1H) , 7,62 (s, 2H) , 7, 24 (t, 1H, J = 7, 7 Hz) , 7, 13 (d, 1H, J = 7, 4 Hz) , 7, r 01 (d, 1H, J = 8, 1 Hz) , 6, 87 (t, 1H , J = 7,4 Hz) , 5, 98 (d, , 1H , J = 5 ,3 Hz) , 5,65 (d , 1H, J = 5, 9 Hz) , 5, 47 (d, 1H, J = 5,3 Hz) , 4,69 (1, 2H ) , 4,26 (m, 4H) , 3,87 106 (s, 3H).
Exemplo 19: sulfamato de [(2R, 3S,4R,5R)-5-(6-{ [2-(4-
Benzilpiperazin-l-il)etil]amino}-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (1-28) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 1-N-etilamino(4-N-benzil)piperazina, e isolado como o sal formato. LCMS: Rt. 0,94 min, ES+ 549 (ácido fórmico). H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,30 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H), 7,64 (s, 2H), 7,45 (m, 5H) , 5,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,59 (1, 2H), 4,66 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 4,25 (m, 4H), 3,82 (1, 4H), 3,09 (1, 10H).
Exemplo 20: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[4-(trifluorometoxi)benzil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-30) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando 4- trifluorometoxibenzilamina. LCMS: T.r. 1,49 min, ES+ 521 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-Dh4SO) : δ 8,38 (s, 1H) , 8,27 (s,
1H), 7,63 (s, 2H), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 5,99 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 5,9
Hz), 5,48 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 4,77 (1, 2H), 4,67 (dd, 1H, J = 5,5 Hz, J = 10,9 Hz), 4,26 (m, 4H) .
Exemplo 21: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-[6-(Benzilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-iljmetilo (I- 6) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 6, etapa c, utilizando benzilamina. LCMS: T.r. 1,16 min, ES+ 437 (ácido fórmico). 1 H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,25 (m, 2H) ppm 7,30 (m, 5H) ppm 6,06 (d, 1H, J = 4,9 Hz) ppm 4,64 (dd, 1H, J = 4,3 Hz, J = 9,1 Hz) ppm 4,36 (m, 4H)
Exemplo 22: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4- 107 dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-15)
Etapa a: carbamato de terc-Butil (aminosulfonilo)
Uma solução de álcool terc-butílico (5,930 g, 0,080 mol) em acetato de etilo (100 ml) foi arrefecida num banho de acetonitrilo/ gelo seco sob azoto e isocianato de clorosulfonilo (6,964 ml, 0,080 mol) foi adicionado gota a gota. A solução transparente foi agitada a cerca de -40 °C sob azoto durante 2 h. O banho de arrefecimento foi mudado para um clorofórmio/ banho de gelo seco, o balão de reacção foi completado com um dedo frio que contém acetona/ gelo seco, e amónia foi condensada na reacção durante 20 min para levar à formação rápida de um sólido branco. A reacção foi agitada a cerca de -60 °C durante 3h. O dedo frio e o banho de arrefecimento foram removidos e a reacção deixada que aquecesse até temperatura ambiente sob uma corrente de azoto. Água (100 ml) foi adicionada. As fases foram separadas e a aquosa foi lavada uma vez com EtOAc (50 ml). A aquosa foi arrefecida em banho de gelo/água e acidificada até pH-2 por meio da adição de 20 % aq H2S04 gota a gota para obter um precipitado branco, que foi isolado por filtração e lavado com água. O produto foi seco durante a noite em forno a vácuo a 40 °C e obtido como um sólido branco (9,440 g, 60 %). LCMS: Rt. 1,07 min ES-195 (ácido fórmico).
Etapa b: terc-Butil (aminosulfonil){[(3aR,4R, 6R, 6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [l,31dioxol-4-il]metil}carbamato (2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diol (6,352 g, 0,01944 mol), N- Boc-sulfamida (5,717 g, 0,02913 mol) e trifenilfosfina (6,119 g, 0,02333 mol) foram dissolvidos em acetato de etilo (200 ml) sob azoto e azodicarboxilato de diisopropilo (5,742 ml, 0,02916 mol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada durante 2 h, e então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de 108 cromatografia flash (Hex/EtOAc 25 % to 65 %) para propiciar 5, 460 g de produto como um sólido branco e 1,40 g de produto com impureza de óxido de trifenilfosfina. Este segundo lote foi purificado por meio de cromatografia flash (Hex/EtOAc 20 % a 60 %) . O produto foi obtido como um sólido branco (6,160 g, 63 %) . LCMS: Rt. 1,66 min ES+ 505 (ácido fórmico).
Etapa c: N-[((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil]sulfamida terc-Butil (aminosulfonil){[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6- cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-il]metil}carbamato (6,160 g, 0,01220 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético / cloreto de metileno 12 (60 ml) durante 30 min. Tolueno foi adicionado e a solução foi concentrada até a secura para obter um sólido branco que foi purificada por meio de cromatograf ia flash (MeOH/DCM 1 % a 6 %) . O produto foi obtido como um sólido branco (4,939 g, 83 %). LCMS: Rt. 1,18 min ES+ 405 (ácido fórmico).
Etapa d: N-[((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d][l,3]dioxol-4-il)metil]sulfamida N-[((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil] sulfamida (4,100 g, 0,01013 mol), (S)-(+)-1-aminoindano (1,624 ml, 0,01266 mol) e trietilamina (3,529 ml, 0,02532 mol) foram submetidos a refluxo em etanol (100 ml) durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash DCM/ EtOAc 25 % a 60 %) . O produto foi obtido como um sólido branco (4,185 g, 82 %). LCMS: T.r. 1,56 min ES+ 502 (ácido fórmico).
Etapa e: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}—3,4-diydroxitetrahidrofurano- 2- 109 il)metil]sulfamida (1-15) N-[((3aR,4R,6R,6aR)— 6 —{6 —[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il} - 2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4— d] [1,3]dioxol-4-il)metil]sulfamida (4,185 g, 0,008344 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético / água 9:1 (50 ml) à temperatura ambiente durante 15 min. A solução rósea foi concentrada a vácuo e o resíduo precipitado a partir de metanol/éter. O produto foi obtido como um sólido branco pérola (3,434 g, 89 %) . LCMS: T.r. 1,31 min ES+ 463 (ácido fórmico). 1H-RMN (30 0 MHz , d6- -DMSO + D20) : δ 8,40 (s 1, 1H) , 8,33 (S, 1H), 7, 29- 7, 11 (m, 4H) , 5, 86 (m, 1H) , 5, ,17 (m, 1H) , 4,68 (m, 1H ) , 4 ,13 (m, 2H) , 3, 18 (m, 2H) , 3, , 02 (m, 1H) , 2,85 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
Exemplo 23: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin- 9- il)tetrahidrofurano-2-il]metil}sulfamida (1-13) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando (1R,2S)- 2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il amina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,98 min ES+ 478 (ácido fórmico). 1H-RMN (3 00 MHz, d6-DMSO + D20) : δ 8,33 (s, 1H), 8,30 (s 1, 1 H), 7,28-7,13 (m, 4H) , 5,85 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,68 (s 1, 1H), 4,72 (dd, 1H, J = 6,9 Hz, J = 4,9 Hz), 4,57 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 3H), 2,88 (d, 1H, J = 15,5 Hz).
Exemplo 24: N-[((2R,3S,4R,5R)—5—{6—[(IR)-2,3-Dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4- dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-46) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando (R)-(-)- 1-aminoindano, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,25 min ES+ 462,5 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,34 (s, 1H) , 8,28 (s, 110 1Η), 8,21 (m, 1H), 7,61 (m, 1H) , 7,28-7, 09 (m, 4H) , 6,62 (s, 2H), 5,95 (m, 1H) , 5,86 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 5,46 (m, 1H), 5,27 (m, 1H), 4,77 (m, 1H) , 4,17-4,11 (m, 2H) , 327- 3,10 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,16 (m, 1H).
Exemplo 25: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(1- metil-lH-pirazol-4-il)metil]-amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metil}sulfamida (1-38) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 1-metil- 1 H-pirazol-4-ilo metilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,74 min ES+ 440 (ácido fórmico). XH-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,33 (s, 1H) , 8,26 (m, 2H), 8,02 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,57 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,84 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 6,6 Hz, J = 5,4 Hz,), 4,51 (m, 2H), 4,16-4,06 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,26-3,10 (m, 2H). Exemplo 26: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(1- naftilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-43) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 1-naftilmetil amina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,28 min ES+ 486 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6- -DMSO): δ 8, 53 (m, 1H) , 8, 36 (s, 1H) , 8,26 (m, 1H) , 8, 22 (s, 1H) 1 , 7, 95 (m, 1H) , 7, 81 (m, 1H) , 7,56 ( m, 3H), 7,45 ( m, 2H), 6 , 60 (s, 2H) , 5, 85 i (d, 1H, J = 6,6 Hz) , 5,45 (d, 1H , J = 6, Γ 0 Hz ) , 5, 26 (m, 1H) , 5 ,19 (m, 1H), 4, 75 (dd, 1H, J = 11,3 H z, J = 5, 6 Hz) , 4, 31 (m, 1H) , 1 kO \—1 ,10 (m, 2H) , , 3 ,26-3,0S ) (m, 2H) * Exemplo 27 l N-[ : ( (2R, r 3S, 4R,5R)-5 -{6- -[ (2 ,2-
Difeniletil)amino]-9H-purin-9-il}—3,4- dihidroxitetrahidrofurano-2-il) metil]sulfamida (1-42) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando a- 111 fenilbenzilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,39 min ES+ 526 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,29 (s, 1H) , 8,27 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,34-7,26 (m, 8H) , 7,20-7,15 (m, 2H), 6,60 (s, 2H), 5,81 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,72 (m, 1H), 4,60 (m, 1H) , 4,14-4,10 (m, 4H) , 3,25-3, 08 (m, 2H) .
Exemplo 28: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(l-Benzotien-3- ilmetil)amino]-9H-purin-9-il}—3,4- dihidroxitetrahidrofurano- 2-il)metil]sulfamida (1-44)
O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 1-benzotien-3-ilmetilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,27 min ES+ 492 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,51 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,97 (m, 1H), 7,55 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, J = 4,5 Hz), 7,52 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H), 6,60 (s, 2H) , 5,84 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 6,4 Hz), 5,26 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 4,75 (dd, 1H, J = 11,6 Hz, J = 6,4 Hz), 4,16-4,06 (m, 4H), 3,23-3,09 (m, 2H) .
Exemplo 29: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(3- metoxibenzil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-33) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 3-metoxibenzilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS : R. t 1, 08 min ES+ 46 6 (ác: ido fórmico). 1H-RMN (3 00 MHz, d6- DMSO) : δ 8 ,45 (s 1, 1H) , 8 ,35 (s, 1H) , 8,21 (S, 1H ), 7,55 (m , 1H) , 7,21 3 (m, 1H) , 6 , 90 (m, 2H) , 6, 78 (m, 1H) , 6,59 (s, 2H) , 5, 84 (d, 1H , J = 6 , 9 Hz) , 5, 44 (m, 1H) , 5, 25 (m, 1H) , 4 , 75 (m, 1H) , 4,18· -4 , 05 (m, 4H) , 3, 70 (s, 3H) , 326-3, 08 (m, 2H) • Exemplo 30: N-[((2R,3S , 4R, 5R) - -3,4 -Dihidroxi- 5- {6- [ (2- 112 tienilmetil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-37) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 2-tienilmetilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,03 min ES+ 442 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,54 (s 1, 1H) , 8,36 (s, 1H), 8, 27 (s 1, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7 , 33 (dd, 1H, , J = 5 , i Ή N II = 1 ,3 Hz) , 7,03 (dd , 1H , J 3,5 Hz, J = 1,1 Hz ) , 6,93 (dd, 1H, r J = 5, 1 Hz, J = 3,4 Hz) i , < 5,61 (s, 2H) , 5, 85 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 4, 86 (m, 2H) , 4 , 75 (dd, 1H , J = 6 ,8 Hz, J = 5, 2 Hz) , 4, 16 -4, 10 (m, 2H) , 3, 26- 3,10 (m, 2H) . Exemplo 31: N—{ [ (2R, 3S,4R, 5R) - 3,4- -Dih .idr oxi-5 -(6- -{ [ ( 2R) - 2- hidroxi- -2- (3- -hidroxifenil)- et il ] ami .no} -9H -pur i n-9- -il) tetrahii dro furano -2-il ]metil }sulfamida d- 68) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando (2R)-2- hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,81 min ES+ 482 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,33 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 7,8 Hz,), 6,83 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,84 (d, 1H, J = 6,8 Hz) 5,49 (m, 1H) , 5,45 (d, 1H, J = 6,4 Hz) , 5,25 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,76 (m, 2H), 4,15-4,06 (m, 2H) , 3,71 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,26-3,10 (m, 2H).
Exemplo 32: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-16-[(1,3-Benzodioxol-5- ilmetil)amino]-9H-purin-9-il)--3,4- dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-39) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 1-(1,3- benzodioxol-5-il)metanamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,06 min ES+ 480 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,43 (m, 1H) , 8,35 (s, 113 1Η), 8,22 (s, 1H), 7,55 (m, 1H) , 6,92 (s, 1H) , 6,78 (m, 1H), 6,82 (m, 2H) 6,60 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 5,84 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 4,74 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz), 4,60 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 2H).
Exemplo 33: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2- metoxietil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-35) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 2-metoxietilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T . r . 0, 6 8 mi n ES + 404 (ácido f órmi co) . 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,34 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,85 (m , 1H) , 7,54 (m, 1H) , 6,60 (s , 2H) , 5, 84 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 4, 73 (dd, 1H, J = 6 i,7 Hz, J = 5,2 Hz), 4, 16- 4, 10 (m, 2H) , 3,65 (m, 2H) , 3,52 (t, 2H , J = 5, 7 Hz) , 3 , 26 (s, 3H), 3,2 5-3,10 (m, 2H) . Exemplo 34: N-{ [ ( 2R, 3S ,4R, 5R)-3, 4-Dihidroxi- -5-(6 -{[(IR) -2- hidroxi-l-feniletil]-amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metil}sulfamida (1-45) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando (lR)-2- hidroxi-l-feniletil]amino, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,94 min ES+ 466 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,59 (s, 2H), 5,83 (d, 1H, J = 6,7 Hz) 5,42 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,95 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 2H) , 3..84-3,68 (m, 2H), 3,26-3,10 (m, 2H) .
Exemplo 35: N-{[(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(5- metilpirazin-2-il)metil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metil]sulfamida (1-36) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 5- 114 metilpirazin-2-il-metilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,79 min ES+ 452 (ácido fórmico). -RMN (3 ;oo mhz , d6- DMSO): δ 8 , 50 (m, 1H) t 8, 45 (m 2H) , 8, 38 (s, 1H) , 8,20 (s, 1H), 7 , 50 (m, 1H) t 6, 59 (s 2H) , 5, 85 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 4,80 (m, 2H) , 4, 74 (dd, 1H J = 6,6 . Hz J = 5,4 Hz) , 4,16-4,09 (m, 2H) , 3, 26- -3, 10 (m 2H) , 2, 45 (s, 3H) .
Exemplo 36: N-({(2R, 3S,4R,5R)-5-[6-(Benzilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-iljmetil)sulfamida (1-19) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando benzilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,02 min ES+ 436 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,48 (m, 1H) , 8,35 (s, 1H), 8,21 (s, 1H) , 7,56 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 3,7 Hz), 7,36-7,18 (m, 5H), 6,60 (s, 2H) , 5,85 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 6,4 Hz) , 5,26 (m, 1H), 4,74 (m, 3H), 4,14 (m, 2H), 3,27-3,09 (m, 2H).
Exemplo 37: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2- fenoxietil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil]sulfamida (1-34) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando 2-fenoxietilamina, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,11 min ES+ 466 (ácido fórmico). ΧΗ- -RMN (300 MHz, d6 -DMSO): δ 8, 35 (S, 1H), 8, , 26 (s 1, i—1 8, 04 (s 1, 1H) , 7, 53 (m, 1H) , 7, ,21 (dd, 2H, J = 8,9 Hz, J = 7, 1 Hz) , 6, 93 (m , 3H), 6,60 (s , 2H), 5, 85 (d, 1H , J = 6, 8 H [z) , 5, 44 (d, 1H, J = 6, 4 Hz) f 5,25 (d, 1H, . J = 4,3 Hz) , 4, 74 (dd, 1H, J = ] L1, 7 Hz, r J = 6, ,4 Hz), 4 ,19 -4, 09 (m, 4H) , 3, 87 (m, 2H) , 3, 27- 3,09 (m , 2H) • Exemplo 38: N— { [ (2R, 3S, 4R,5R)- 3,4-Dih idroxi-5- (6- { [ ( IS) -2- hidroxi-l-feniletil]amino}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 115 2-il]metil}sulfamida (1-20) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 22, etapa d, e exemplo 22, etapa e, utilizando (S)-2- amino-2-feniletanol, e purificado por HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,90 min ES+ 466 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,36 (s, 1H) , 8,16 (s, 1H), 8,12 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,53 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,59 (s, 2H) , 5,83 (d, 1H, J = 6,7 Hz) 5,42 (m, 2H), 5,25 (m, 1H), 4,95 (m, 1H) , 4,72 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 2H) , 3,84-3,68 (m, 2H) , 3,26-3,10 (m, 2H) .
Exemplo 39: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[23—d]-pirimidin-7-i1}—3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-9)
Etapa_aj_[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) - 6- (4-Cloro-pirrolo- [2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il- metanol. A uma suspensão de (2R,3R,4S,5R)-2-(4-cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-5-hidroximetil-tetrahidro-furan- 3,4-diol (0,5 g, 1,75 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (1,12 ml, 8,75 mmol) em acetona (40 ml) foi adicionado 333 mg (1,75 mmol) p-TsOH monohidratado. A solução transparente resultante foi agitada durante 13 horas e então NaHC03 saturado aq foi adicionado. Aproximadamente metade do solvente foi removido a vácuo e a suspensão resultante foi diluída com água e extraído com CH2CI2 (4x) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo. O produto bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,49 min, ES+ 326 (ácido fórmico).
Etapa_b_{ (3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-( (S) -Indan-l-i lamino) - pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-dimetiltetrahidro-furo[3,4-d] [l,3]dioxol-4-il}-metanol.
Uma solução de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Cloro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-tetrahidro- 116 furo[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-metanol (574 mg, 1,76 mmol), diisopropiletilamina (1,2 ml, 7,04 mmol) e (S)—(+)—1— aminoindano (680 pL, 5,27 mmol) em n-butanol 3,3 ml) foi dividido em duas porções e cada porção foi irradiada por microondas a 190 °C durante 900 s. O solvente foi removido a vácuo e as porções brutas combinadas foram purificadas por cromatograf ia em sílica gel (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para propiciar 460 mg (62 % ao longo de duas etapas) do composto do título. LCMS: T.r. 1,31 min, ES+ 423 (ácido fórmico).
Etapa c: éster metílico do ácido (3aR,4R,6R,6aR)-6-[4-((S)- indan-l-ilamino)-pirrolo[2,3-d]_pirimidin-7-il]-2,2- dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il sulfámico. A uma solução do álcool formado no Exemplo 39, etapa b (349 mg, 0,83 mmol), e trietilamina (231 pL, 1,66 mmol) em DMF (14 ml) foi adicionado gota a gota 620 pL de uma solução a 2M da clorosulfonamida em acetonitrilo e a solução turva foi agitada durante 50 minutos. A reacção foi diluída com EtOAc e água/salmoura, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0 a 5 % de Μβ0Η/0Η2012) para propiciar 233 mg (56 %) do composto do título. LCMS: Rt. 1,48 min, ES+ 502 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-9) O diol protegido por isopropilideno descrito no Exemplo 39, etapa c (100 mg) foi dissolvido em aproximadamente 3 ml de 10 % água em TFA. Após 18 minutos o solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC para obter 26 mg (28 %) de produto. LCMS: T.r. 1,08 min, ES+ 462 (ácido fórmico). 117 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ (s, 1H) ; 7,39 (d, J = 3,8
Hz, 1H); 7,33-7, 20 (m, 4 H); 6,76 (d, J = 3,7 Hz, 1H) ; 6,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H) ; 5,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ; 5,55 (s, 1H); 4,51 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 4,44-4,31 (m, 3H); 3,16-3,09 (m, 1H) ; 3,03-2,95 (m, 1H) ; 2, 74-2,66 (m, 1H) ; 2,13-2,04 (m, 1H).
Exemplo 40: sulfamato de ((2-R,3S,4R,5R)-5-(4-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (I—1)
Etapa a: (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-tetrahidrofurano-3-ol A uma solução de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-(hidroximetil)-tetrahidrofurano-3-ol (3,78 g, 15,04 mmol) e imidazol (2,46 g, 36,10 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsililo (2,38 g, 15,80 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas. A mistura de reacção foi diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos combinados foram secos em Na2S04 e concentrados a vácuo. O produto foi isolado como um sólido branco (4,138 g, 75 %) e foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,31 min, ES+ 366 (ácido fórmico).
Etapa b: acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2-({[fcerc-butil(dimetil)silil]oxi}metil) tetrahidrofurano-3-ilo
Uma solução de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi Jmetil)tetrahidrofurano-3-ol (4,138 g, 11,32 mmol) e quantidade catalítica de DMAP em piridina foi arrefecida com um banho de gelo. Anidrido acético (1,124 ml, 11,89 mmol) foi adicionado lentamente e a mistura de reacção foi agitada enquanto se aquecia até temperatura ambiente durante aproximadamente 5 horas. A reacção foi extinta com solução de HC1 IN e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de CuS04 aquoso e secas em Na2S04. Um 118 sólido branco foi isolado após a remoção do solvente (4,143 g, 90 %) e o material bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,61 min, ES+ 409 (ácido fórmico).
Etapa c: acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-bromo-9H-purin-9-il)-2-({[fert-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-({[terc-butil- (dimetil)silil]oxijmetil)tetrahidrofurano-3-ilo (2,00 g, 4,91 mmol) em dibromometano (98,2 ml) foram adicionados trimetilsililbrometo (0,717 ml, 5,55 mmol) então t-butilnitrite (3,98 ml, 33,44 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas antes de ser lentamente deitada numa mistura 1:1 de NaHCCb saturado: CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com água então salmoura. Após secar em Na204, o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (0 % a 30 % de EtOAc/Hex) para obter o composto do titulo como um óleo amarelo (1,26 g, 55 %). LCMS: Rt. 2,16 min, ES+ 473 (ácido fórmico).
Etapa_d_acetato_de_(2R, 3S, 5R)-2-({ [terc-
Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il} tetrahidrofurano-3-ilo
Uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-bromo-9H-purin-9-il)-2-({[terc-butil(dimetil)- silil]oxijmetil)tetrahidrofurano- 3-ilo (359 mg, 0,76 mmol), diisopropiletilamina (265 pL, 1,52 mmol) e (S)—(+)— 1-aminoindano (146 pL, 1,14 mmol) em etanol (13 ml) foi aquecida até refluxo durante 17 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (10 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar 322 mg (81 %) de produto. LCMS: Rt. 2,31 min, ES+ 525 (ácido fórmico).
Etapa e: acetato de (2R,3S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH- 119 inden-l-ilamino] -9H-purin-9_il} —2- (hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxijmetil)— 5 —{6 —[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-3-ilo (440 mg, 0,84 mmol) em piridina/tetrahidrofurano (1:1, 3,4 ml) foi adicionado aproximadamente 20 gotas de ácido fluoridrico em piridina (2,0 M). Após agitar durante 17 h, a reacção foi extinta com NaHCC>3 saturado aquoso e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo. Purificação via cromatografia flash (40 a 100 % de EtOAc/ hexanos) propiciou 314 mg (91 %) do composto do título. LCMS: T.r. 1,39 min, ES+ 410 (ácido fórmico).
Etapa_fj_acetato_de_(2R, 3S, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)oxi]mety}-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-1H-inden-l-ilamino ]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-3-ilo
Acetato de (2R,3S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}—2- (hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ilo (199 mg, 0,29 mmol) foi tratado com clorosulfonamida como é descrito no Exemplo 39, etapa c. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para propiciar 105 mg (74 %) do composto do título. LCMS: Rt.1,52 min, ES+ 489 (ácido fórmico).
Etapa g: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-i1}—3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-1)
Acetato de (2R,3S,5R)-2-{[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-(6-[(1 S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9- il}tetrahidrofurano-3-ilo (96 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 2,6 ml de 7M NH3/MeOH e agitada for um hora. Aproximadamente 1 ml tetrahidrofurano foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante 3 horas. O solvente 120 foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (0 % a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para propiciar 59 mg (66 %) do composto do título. LCMS: R.t 130 min, ES+ 447 (ácido fórmico). RMN (400 MH z , CD3OD): δ 8, 31 (s, 1H) ; 8 , 25 (s, 1H) ; 7, 29- -7, 13 (m, 4H) ; 6 ,49 (t, J = 6, 8 Hz, 1H) ; 5, 87 (sl, 1H) ; 4, 64- -4, 61 (m, 1H) ; 4,39-4,29 (m, 2H) ; 4, 25- -4, 21 (m, 1H) ; 3, 32- -3, 31 (m, 1H) ; 3 ,12-3,03 (m, 1H) ; 2, 98- 2, 87 (m, 1H) ; 2, 85- -2, 76 (m, 1H) ; 2,72-2,62 (m, 1H) ; 2,54- -2, 46 (m, 1H) ; 2, 08- -i, 95 (m, 1H) . Exemplo 41: sulfamato de ( (2R, 3S, 4R, ,5R)-5 -{ 4- [ (IS) -2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-53)
Etapa a: acetato de (2R,3R,5S)-2-(6-Cloro-purin-9-il)-5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-tetrahidro-furan-3- ilo. A uma solução de (2R,3R,5S)-2-(6-amino-purin-9-il)-5-(terc-butil-dimetilsilaniloximetil)tetrahidrofurano-3-ol (727 mg, 1,99 mmol) (Norbeck, D. W.; Kramer, J. B. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110,7217-7218) em piridina (10 ml) a 0 °C foi adicionado gota a gota anidrido acético (207 pL, 2,19 mmol). Após agitar durante duas horas, a solução foi aquecida até temperatura ambiente e um pouco de cristais de DMAP foram adicionados. Após uma hora, a reacção foi
extinta com NaHC03 saturado aquoso e deitada em água/1 N HCl/EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x) . Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, secos em Na2S04, filtrados, e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (20 a 70 % de EtOAc/hexanos) para propiciar 610 mg (75 %) do composto acilado. LCMS: T.r. 1,66 min, ES+ 408 (ácido fórmico).
Deste material, 394 mg (0,97 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (29 ml) e arrefecida até 0 °C. A este foi adicionado 121 trimetilsililcloreto (1,1 ml, 8,73 mmol) gota a gota, seguido por uma solução de terc-butilnitrito (692 pL, 5,82 mmol) em CH2CI2 (10 ml) . Após agitar durante 30 minutos a solução foi aquecida até temperatura ambiente. Após agitar for uma hora, a solução foi extinta com saturado aquoso NaHCCh e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados uma vez com salmoura, secos em Na2S04, filtrados, e o solvente removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (5 a 30 % de
EtOAc/hexanos) para propiciar 136 mg (33 %) do composto do título. LCMS: T.r. 2,23 min, ES+ 427 (ácido fórmico padrão). Etapa b: acetato de (2R,3R,5S)-5-(terc-Butil-dimetil- silaniloximetil)-2-[6-((S)-indan-l-ilamino)-purin-9-il]tetrahidro-furan-3-ilo.
Uma solução de acetato de (2R,3R,5S)-2-(6-cloro-purin-9—il)—5—(terc-butildimetilsilaniloximetil)tetrahidrofurano-3-ilo (167 mg, 0,39 mmol), diisopropiletilamina (109 pL, 0,78 mmol) e (S)-(+)-1-aminoindano (75 pL, 0,59 mmol) em etanol (6,3 ml) foi aquecida até refluxo durante 15 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0 a 5 % de
MeOH/CH2C12) para propiciar 109 mg (53 %) de produto. LCMS: Rt. 2,43 min, ES+ 524 (ácido fórmico).
Etapa c: acetato de (2R,3R,5S)-5-Hidroximetil-2-[6-((S)-indan-l-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofurano-3-ilo. A uma solução de (2R,3R,5S)-5-(terc-butil-dimetilsilan iloximetil ) -2 - [6-((S)-indan-l-ilamino)purin-9-il]tetrahidrofurano-3-ilo acetato (109 mg, 0,20 mmol) em piridina/tetrahidrofurano (1:1, 2 ml) foi adicionado aproximadamente 6 gotas de ácido fluorídrico em piridina (2,0 M). Após agitar durante 5 h a reacção foi extinta com saturado aquoso NaHC03 e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo para propiciar 122 uma quantidade quantitativa do produto bruto. LCMS: Rt. 1,45 min, ES+ 410 (ácido fórmico).
Etapa d: acetato de (2R,3R,5S)-2-[6-(S)-Indan-l-ilamino)-purin-9-il]-5-sulfamoiloximetiltetrahidrofurano-3-ilo. A uma solução de acetato de (2R,3R,5S)-5-hidroximetil-2-[6-((S)-indan-l-ilamino)-purin-9-il]tetrahidrofurano-3-ilo (0,20 mmol) e trietilamina (56 pL, 0,0.40 mmol) em DMF (3,3 ml) foi adicionado gota a gota 150 pL de uma solução a 2M da clorosulfonamida em acetonitrilo e a solução turva foi agitada. Quantidades idênticas de trietilamina e da solução de clorosulfonamida foram adicionadas após 2,5 e 4 horas. A reacção foi diluída com EtOAc e água, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (0 % a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para propiciar 51 mg (52 %) do composto do título. LCMS: T.r. 1,52 min, ES+ 489 (ácido fórmico).
Etapa e: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-53)
Acetato de (2R,3R,5S)-2-[6-((S)-Indan-l-ilamino)-purin-9-il]-5-sulfamoiloximetil-tetrahidrofurano-3-ilo (50 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 1,3 ml de 7M NH3/MeOH e agitada for uma hora. Aproximadamente 1 ml metanol foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante 1,5 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (de 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2) para propiciar 34 mg (76 %) de produto. LCMS: Rt. 1,33 min, ES+ 447 (ácido fórmico). RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,38 (sl, 1H) ; 8,31 (s, 1H); 7,35-7,20 (m, 4H); 6,11 (m, 1H); 5,95 (sl, 1H) ; 4,81-4,78 (m, 2H) ; 4,52-4, 49 (m, 1H) ; 4,36 (dd, J = 4,2, 11,1 123
Hz, 1H) ; 3,41 (s, 2H) ; 3,18-3,11 (m, 1H) ; 3,04-2, 96 (m, 1H) ; 2, 77-2,69 (m, 1H) ; 2, 47-2, 40 (m, 1H) ; 2,23-2,18 (m, 1H); 2,13-2,04 (m, 1H).
Exemplo 42: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-61)
Etapa a: 6-cloro-9-[(6aR,8R,9S,9aR)-2,2,4,4-Tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo-[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisi-locin-8-il]-9H-purina. A uma suspensão de (6aR,8R,9S,9aS)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro-6H-furo[3,2-f] [1.3.5.2.4] trioxadisilocin-9-ol (300 mg, 0,57 mmol) e CS2CO3 (1,86 g, 5,7 mmol) em DMF (5,7 ml) a 0 °C foi adicionado Mel (350 pL, 5,7 mmol) gota a gota. The suspensão foi agitada durante 3 horas, extinta com saturado aquoso NH4CI e CH2C12. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (0 a 20 % de EtOAc/hexanos) para propiciar 221 mg (71 %) do composto do título. LCMS: T.r. 3,12 min, ES+ 543 (ácido fórmico padrão).
Etapa_bj_N- [ (IS) - 2,3-Dihidro-lH-inden-l-il ] - 9- [(6aR,8R,9S,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo [3,2-f] [1,3,5,2, 4]trioxadisilocin-8-il]-9H-purin-6-amina.
Uma solução de 6-cloro-9-[(6aR,8R,9S,9aR)-2, 2, 4, 4-tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo[3,2-f] [1.3.5.2.4] trioxadisilocin-8-il]-9H-purina (221 mg, 0,41 mmol), diisopropiletilamina (114 pL, 0,82 mmol) e (S)-(+)-1- aminoindano (78 pL, 0,61 mmol) em etanol (7 ml) foi aquecida até refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (10 a 30 % de EtOAc/hexanos) para propiciar 239 mg (91 %) do composto do título. 124 LCMS: Rt. 3,20 min, ES+ 641 (ácido fórmico padrão). Etapa c: 3-{[(2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden- 1- ilamino]-9H-purin-9-il}-2-(hidroximetil)-4-metoxitetrahidrofurano-3-il]oxi}-l,1,3,3-tetraisopropildisiloxan-l-ol. A uma solução de N-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-9-[(6aR,8R,9S,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il]-9H-purin-6-amina (238 mg, 0,37 mmol) em metanol/dioxano (1:4, 8 ml) foi adicionado 3,2 ml 0,2N HC1. Após agitar durante duas horas o solvente foi removido a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (10 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar 32 mg (13 %) do composto do título. LCMS: T.r. 2,31 min, ES+ 659 (ácido fórmico padrão). Etapa d: sulfamato de {(2R,3R,4S,5R)-5-1{6-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-[(3-hidroxi- 1,1,3,3-tetraiso-_propildisiloxanil) oxi } -4- metoxitetrahidrofurano-2-il}-metilo. 3-{[(2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2-(hidroximetil)-4-metoxitetrahidrofurano-3-il]oxi]-l, 1,3,3- tetraisopropildisiloxan-l-ol foi reagido com clorosulfonamida como é descrito no Exemplo 41, etapa d. O produto bruto foi reagido directamente. LCMS: Rt. 2,62 min, ES+ 737 (ácido fórmico padrão). Etapa e: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-61)
Sulfamato de {(2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-[(3-hidroxi-l,1,3,3-tetraisopro- pildisiloxanil)oxi]-4-metoxitetrahidrofurano- 2- il}metilo foi reagido com ácido fluorídrico em piridina (2,0 M) essencialmente como é descrito no Exemplo 41, etapa c. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash 125 (de 0 a 10 % Me- OH/CH2CI2) propiciando 17 mg (74 %) LCMS: Rt. 1,35 min, ES+ 477 (ácido fórmico padrão). RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,38 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,38-7,21 (m, 4H); 6,62-6,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; 5, 98-5, 93 (m, 1H) ; 5,50 (s, 2H) ; 4, 52-4, 43 (m, 3H) ; 4,25- 4,10 (m, 2H); 3,31 (s, 3H) ; 3,21-3,08 (m, 1H) ; 3,05-2,95 (m, 1H); 2,79-2,69 (m, 1H); 2,15-2,03 (m, 1H).
Exemplo 43: sulfamato de ((2R,3S,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il)metilo (1-67)
Etapa_aj_(2R, 3S, 4S, 5R) -2- (6-Amino-9H-purin-9-il) -5- { [ (triisopropilsilil)oxi] metil}-tetrahidrofurano-3,4-diol Adenina 9-p-D-arabinofuranósido (0,25 g, 0,936 mmol) foi agitada em DMF (2,5 ml) e arrefecida até 0 °C. Imidazol (0,143 g, 2,1 mmol) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de cloreto de triisopropilsililo (2,89 g, 1,49 mmol). A reacção foi agitada durante sete horas então diluída com água e extraída utilizando acetato de etilo (3x) . A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O óleo claro foi colocado em alto vácuo durante a noite e usado tal qual (0, 780 g, 98 %) com base em duas (0,25 g) reacções. LCMS: T.r. 1,53 min ES+ 424 (ácido fórmico padrão)
Etapa_bj_(2R, 3S, 4R, 5R) -2- (6-Amino-9H-purin-9-il) -5- {[triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3,4-diilo diacetato (2R,3S,4R,5R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil]-tetrahidrofurano-3, 4-diol (0,858 g, 2,03 mmol) foi agitada em piridina (6 ml) e arrefecida até 0 °C. Anidrido acético (0,456 g, 0,42 ml) foi adicionado gota a gota seguido por uma quantidade catalítica de dimetilaminopiridina. A reacção foi agitada durante duas horas, deitada em bicarbonato de sódio saturado e extraída com acetato de etilo (3x) . A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2S04) , filtrada e 126 concentrada. 0 óleo claro foi purificado por meio de cromatografia flash (25-100 % acetato de etilo/hexanos) para dar o produto (0,605 g, 59 %). LCMS: T.r. 1,94 min ES+ 508 (ácido fórmico)
Etapa c diacetato de -(2R,3S,4R,5R)-2-(6-Bromo-9H-purin-9-il)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3,4-diilo diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3, 4-diilo (0,605 g, 1,19 mmol) foi dissolvido em dibromometano (24 ml). Brometo de trimetilsililo (0,17 ml, 1,35 mmol) foi adicionado gota a gota seguido por terc-butilnitrito (0,97 ml, 8,12 mmol). A solução laranja foi agitada durante 2,5 horas então lentamente deitada numa mistura 1:1 de bicarbonato de sódio saturado e diclorometano e extraída. A camada orgânica amarela pálida foi lavada com água e salmoura, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O sólido amarelo foi purificado por meio de cromatografia flash eluindo com 25 % acetato de etilo/hexanos para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,402 g, 52 %). LCMS: T.r. 2,53 min ES+ 572 (ácido fórmico)
Etapa d: diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-5- {[(triisopropilsilil)oxi]metil]tetrahidrofurano-3,4-diilo diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(6-Bromo-9H-purin-9-il)-5-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3,4-diilo (0,402 g, 0,703 mmol) foi agitada em etanol (10 ml) e S-(+)-1-aminoindan (0,14 ml, 1,06 mmol) foi adicionado seguido por trietilamina (0,2 ml, 1,41 mmol). A mistura de reacção foi aquecida durante a noite. A solução de cor castanha foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash, eluindo com 10 a 35 % acetato de etilo/hexanos para dar o composto do título como um sólido branco (0,142 g) e produto desacetilado (0,161 g, 37 %). LCMS: T.r. 2,61 min ES+ 624 (ácido fórmico) 127
Etapa e: diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano- 3,4-diilo diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-(6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il} - 5- { [ (triisopropilsilil)oxi]metil) tetrahidrofurano-3,4-diilo (0,305 g, 0,49 mmol) foi agitada em piridina (2 ml) e tetrahidrofurano (2 ml). Ácido fluorídrico em piridina (2,0 M) foi adicionado (15 gotas) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante trinta minutos. A reacção foi extinta utilizando bicarbonato de sódio saturado então extraída utilizando acetato de etilo (3x10 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O resíduo de cor castanha foi purificado por meio de cromatografia em coluna (30-50 % acetato de etilo/hexanos seguido por acetato de etilo) para dar o composto do título como um sólido branco (0,188 g, 82 %). LCMS: T.r. 1,49 min ES+ 468 (ácido fórmico padrão)
Etapa_fj_diacetato_de_(2R,3R,4S,5R)-2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-3,4-diilo diacetato de (2R,3S,4R,5R)-2-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il} - 5- (hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diilo (0,188 g, 0,40 mmol) foi agitado em cloreto de metileno anidro (0,6 ml) arrefecido até 0 °C. Trietilamina (0,081 ml, 0,80 mmol) foi adicionada seguido pela adição gota a gota de uma solução a 2 N de clorosulfonamida em acetonitrilo (0,6 ml). A solução amarela foi concentrada após uma hora. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna utilizando 0-5 % metanol/cloreto de metileno concentrada para dar o composto do título como um sólido amarelo (0,104 g, 48 %). LCMS: T.r. 1,49 min ES+ 547 (ácido fórmico)
Etapa g: sulfamato de ((2R,3S,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3, 4- 128 dihidroxitetrahidrofurano-2-il) metilo (1-67) diacetato de (2R,3R,4S,5R)-2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}— 5 —{6 —[(1S)—2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-3,4-diilo (0,104 g, 0,19 mmol) foi agitada numa solução a 7 N de amónia/metanol como é descrito no Exemplo 41, etapa e. O produto foi purificado numa placa prep utilizando 10 % metanol/cloreto de metileno como solvente de desenvolvimento (0,018 g, 20 %) . LCMS: T.r. 1,38 min ES+ 463 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 8,28 (sl, 1H); 8,18-8,06 (sl, 2H); 7,59 (sl, 1H); 7,30-7,07 (m, 4H); 5,95 (sl, 1H); 5,80 (sl, 1H); 5,75 (sl, 1H); 4,38-4,26 (m, 4H); 4,18 (sl, 2H) ; 4,05 (sl, 1H); 3,87 (q, J = 7,0 Hz, 1H) ; 3,10-2,97 (m, 1H) ; 2,91-2,78 (m, 1H) .
Exemplo 44: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[3-(lH-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-56)
Etapa a: acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Amino-9H-purin-9- il)-2,2-dimetiltetrahidro_furo[3,4-d]-[l,3]dioxol-4-il] metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que é descrito em 43, etapa b, 2',3'-isopropilideno adenina (10 g 32,5 mmol)) foi reagido com anidrido acético para dar o produto como um sólido branco (7,65 g, 67 %). LCMS: T.r. 1,03 min ES+ 350 (ácido fórmico padrão) Etapa b: acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9- il)-22-dimetiltetrahidro_furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il) metilo O composto do titulo foi preparado utilizando essencialmente o mesmo procedimento que é descrito no Exemplo 43, etapa c. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (25-50 % acetato de etilo/hexanos) para dar uma espuma amarela (1,621 g, 69 %). LCMS: T.r. 1,50 min ES+ 413, 415 (ácido fórmico) 129
Etapa c: acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[3-(lH-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d] [l,3]diox- ol-4-il) metilo acetato de ácido [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (0,1 g, 0,242 mmol), 3-(1-H-pirazol-l-il)fenilborónico (0,137 g, 0,726 mmol), fosfato de potássio (0,154 g, 0,726 mmol), e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) , diclorometano complexo (1:1) (0,040 g, 0,048 mmol) foram colocados num vial seco em forno microondas e desgaseifiçado com árgon. Dioxano anidro (1,5 ml) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 150 °C durante dez minutos no microondas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite lavando com diclorometano então concentrada. O resíduo foi absorvido em diclorometano e purificado numa placa prep utilizando 60 % acetato de etilo/hexanos como solvente de desenvolvimento para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (0,061 g 53 %). LCMS: T.r. 1,84 min ES+ 477 (ácido fórmico)
Etapa d: ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[3-(lH-pirazol-1-il)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]diox-ol-4-il)metanol
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 43, etapa g, acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-{6-[3-(1 H-pira- zol-1-il)fenil]-9H-purin-9- il[tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]-dioxol-4-il) metilo (0,217 g, 0,46 mmol) foi desprotegido e purificado por meio de cromatografia flash (30-65 % acetato de etilo/hexanos) para dar o composto do título como um sólido branco (0,209 g). LCMS: T.r. 1,67 min ES+ 435 (ácido fórmico)
Etapa e: sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[3-( lH-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d] [l,3]diox- ol-4-il)metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o 130
Exemplo 43, etapa f, ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-{6-[3-(1 H-pira- zol-1-il)fenil]-9H-purin-9- il}tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]-dioxol-4-il)metanol (0,2 g, 0,46 mmol) foi reagido com clorosulfonamida, como é descrito no Exemplo 43, etapa f, e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash utilizando 40-75 % acetato de etilo/hexanos para dar o composto do titulo como um sólido amarelo (0,208,88 %). LCMS: Rt. 1,63 min ES+ 514 (ácido fórmico)
Etapa f: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[3-(lH-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-56)
Sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[3-(1 H-pirazol-l-il)fenil]-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]di- oxol-4-il)metilo (0,207 g, 0,439 mmol) foi agitada em ácido trifluoroacético/água (9:1, 3 ml) durante 1,5 horas então concentrada. O resíduo foi absorvido em metanol e purificado numa placa prep utilizando 10 % metanol/cloreto de metileno como solvente de desenvolvimento para dar o produto como um sólido amarelo pálido (0,093 g, 45 %). LCMS: T.r. 1,30 min ES+ 474 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 9,28 (s, 1H) ; 9,04 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,55 (ds, J = 2,4 Hz, 1H) ; 8,01 (dd, J = 1,5 Hz, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,79 (ds, J = 1,5 Hz 1H) ; 7,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,60 (s, 2H); 6,57 (t, J = 2,3 Hz, 1H); 6,35 (sl, 1H); 6,12 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 4,68 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 4,32-4,17 (m, 4H). Exemplo 45: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-57)
Etapa a: acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[3-trifluorometil)fenil]purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il) metilo acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9-il)- 131 2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (0,60 g, 1,45 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (0,414 g, 2,18 inmol), paládio (II) acetato (0,033 g, 0,145 mmol), racémico-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,136 g, 0,218 mmol), e fosfato de potássio (0,617 g, 2,91 mmol) foram colocados num balão seco em forno e desgaseifiçado utilizando árgon. Dioxano anidro (9 ml) foi adicionado e a reacção foi aquecida até 90 °C durante a noite. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite lavando com cloreto de metileno. O filtrado foi concentrado e purificado por meio de cromatografia flash utilizando 25-40 % acetato de etilo/hexanos. Fracções relevantes foram colhidas e concentradas para dar o produto (0,224 g, 32 %). LCMS: T.r. 2,05 min ES+ 479 (ácido fórmico)
Etapa b: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-(3-(trifluorometil)fenil]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-57) O produto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 44, as etapas d-f. LCMS: T.r. 1,56 min ES+ 476 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 9,19 (s, 1H); 9,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 9,09 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) ; 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,60 (sl, 1H); 6,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; 5,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 5,51 (sl, 1H); 4,70 (t, J = 4,7 Hz, 1H); 4,35-4,23 (m, 4H).
Exemplo 46: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidro furan-2-il]metilo (1-62) Etapa a: acetato de [(3aR, 4R, 6R, 6aR)-2,2-Dimetil-6-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidro furo[3,4-d]-[1,3]dioxol-4-il] metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 45, etapa a, acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-bromo-9H-purin-9-il)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d] [1,3]dioxol-4-il] metilo (0,60 g, 1,45 mmol) foi reagido 132 com ácido fenilborónico (0,22 g, 1,8 mmol) e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (20-50 % acetato de etilo/hexanos) (0,322 g, 44 %) . LCMS: T.r. 1,79 min ES+ 411 (ácido fórmico)
Etapa b: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihdroxi-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidro furan-2-il]-metilo (1-62) O produto foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 44, as etapas d-f. LCMS: T.r. 1,20 min ES+ 408 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 9,02 (s, 1H) ; 8,82-8,84 (m, 3H) ; 7, 65-7, 57 (m, 4H) ; 6,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 5,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 5,49 (sl, 1H) ; 4,72 (q, J = 5,2 Hz, 1H); 4,34-4,19(m, 4H).
Exemplo 47: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(3,5-
Dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-9-il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-66)
Etapa a: {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]diox-ol-4-il]acetato de metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 45, etapa a, [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-bromo-9H-purin-9-il)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il]acetato de metilo (0,60 g, 1,45 mmol) foi reagido com ácido 3,5-dimetilisox- azol-4-borónico (0,25 g, 1,88 mmol) a 90 °C durante 2,5 dias e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (10-40 % acetato de etilo/hexanos) (0,180 g, 22 %). LCMS: T.r. 1,50 min ES+ 430 (ácido fórmico)
Etapa_bj_sulfamato_de_{ (2R,3S,4R, 5R) -5- [6 - (3,5-
Dimetilisoxazol-4-il)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-66) O produto foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 44, as etapas d-f. LCMS: Rt.1,09 min ES+ 427 (ácido fórmico) XH RMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,00 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 133 6,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,54-4,36 (m, 4H); 3,36 (s, 1H); 2,63 (s, 3H): 2,46 (s, 3H).
Exemplo 48: sulfamato de ((2R,3R,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-54) O produto foi preparado seguindo uma sequência de reacções análoga que é descrita no Exemplo 42. LCMS: T.r. 1,38 min ES+ 477 (ácido fórmico) 1H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 8,42 (sl, 1H) ; 7,93 (s, 1H); 7,76 (sl, 1H); 7,58 (s, 1H); 6,17 (sl, 1H); 6,01 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 5,93 (sl, 1H); 5,49 (sl, 2H); 4,61-4,44 (m, 3H) ; 3,49 (m, 1H) ; 3,10 (s, 1H) ; 3,08-2,89 (m, 2H) ; 2,54 (m, 1H); 2,03-1,93 (m, 1H).
Exemplo 49: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(1 S)-2,3-Dihidro-l H- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3, 4- dihidroxitetrahidrofurano-2-il)etanossulfonamida (1-31) Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d]-[1,3]dioxol-4-carbaldeído A uma suspensão de periodinano de Dess-Martin (16,42 g, 0,03872 mol) em cloreto de metileno anidro (88,0 ml) arrefecida num banho de gelo/água foi adicionado [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (11,50 g, 0,03520 mol) em cloreto de metileno (200 ml). A reacção foi agitada sob uma atmosfera de azoto e deixada que aquecesse até temperatura ambiente. Após 2 horas, uma porção adicional de periodinano de Dess-Martin (1,00 g, 0,00236 mol) foi adicionado. Após 3 horas, uma solução (200 ml) de tiosulfato de sódio (50 g em 200 ml de bicarbonato de sódio saturado aquoso) foi adicionado e a mistura agitada durante 10 min. O aquoso foi extraído 2 x 250 ml de cloreto de metileno e 8 x 50 ml de clorofórmio. Os orgânicos combinados foram lavados com água e secos em sulfato de magnésio e concentrados a vácuo até a secura. O resíduo foi absorvido em tolueno seco (200 ml) e 134 concentrado a vácuo, e então absorvido em cloreto de metileno seco e concentrado a vácuo para dar o produto como uma espuma (9,83 g, 86 %).
Etapa b: éster etílico do ácido (Dietoxifosforil)- metanossulfónico. A uma solução de ácido metanossulfónico, éster etílico (11,00 ml, 0,1068 mol) em THF (200,0 ml, 2,466 mol) a -78 °C foi adicionado 2,500 M de n-butillítio em hexano (50,00 ml) ao longo de 15 minutos e a mistura foi agitada durante 20 minutos. Ácido fosforoclorídrico, éster dietílico (10,0 ml, 0,0694 mol) foi adicionado à mistura a -78 °C. A mistura foi agitada durante 3,5 horas, permitindo o aquecimento até 0 °C. A reacção foi extinta com 5 M de cloreto de amónio em água (100 ml) e a mistura foi concentrada a vácuo para remover THF. O aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 150 ml) e os orgânicos foram combinados e concentrados a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o produto como um óleo (9,07 g, 50 % + 10,4 g de um fracção mista).
Etapa c: 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]etenesulfonato de etilo A uma solução de éster etílico do ácido (dietoxi- fosforil)-metanossulfónico (7,991 g, 0,03070 mol) em THF (100 ml), a -78 °C sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado gota a gota 2,5 M de n-butillítio em hexano (13 ml), e a solução foi agitada durante 30 minutos. 6 — (6 — cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]— di- oxole-4-carbaldeído preparado recentemente (13,10 g, 0,03026 mol) em THF (100 ml) foi adicionado ao longo de 15 min a -78 °C A reacção foi permitida que aquecesse lentamente até -10 °C ao longo de 4 horas com agitação. A reacção foi extinta com água (400 ml) e 5 M de cloreto de amónio em água (100 ml) e extraído com cloreto de metileno 135 (600 ml) . A fase orgânica foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 30 a 100 % de EtOAc:hexanos) para dar o produto como uma espuma (10,5 g, 81 %) .
Etapa d: etanossulfonato de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-il] etilo etenossulfonato de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] etilo (10,500 g, 0,024370 mol) foi dissolvido em etanol (200 ml, 3 mol) num balão de fundo redondo 1 tubuladura. Borohidreto de sódio (507,1 mg, 0,01340 mol) foi adicionado em 2 porções, 10 min de intervalo. A reacção foi agitada durante 15 min adicionais a 25 °C. A reacção foi diluída com água (400 ml) e 5 M de cloreto de amónio em água (50 ml) e foi concentrada a vácuo para remover a maior parte do etanol. 0 resíduo aquoso foi extraído com cloreto de metileno (2 x 250 ml) e a fase orgânica foi concentrada a vácuo para dar o produto bruto (9,83 g).
Etapa e: etanossulfonato de 2-[ (3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il]- tetrabutil-amónio. etanossulfonato de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il] etilo (1,8900 g, 0,0043661 mol) e iodeto de tetra-n-butilamónio (1,613 g, 0,004366 mol) foram dissolvidos em acetona (70,00 ml) e aquecida até refluxo durante 26 h. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada a vácuo até a secura para dar o produto bruto (2,84 g).
Etapa f: etanoscloreto de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d]-[l,3]dioxol-4-il] sulfonilo. etanossulfonato de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro- purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]di-oxol-4-il]- tetrabutil-amónio (250,0 mg, 0,0003481 mol) foi 136 dissolvido em cloreto de metileno (5,00 ml, 0,0780 mol) e N, N-dimet ilf ormamida (100,0 pL, 0, 001292 mol). Cloreto de etionilo (228 pL, 0,00313 mol) foi adicionado e a reacção foi agitada a 0 °C durante 45 minutos, concentrada a vácuo até a secura e seguido por azeotropia com tolueno. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (10 % THF em DCM) para dar o produto (115 mg, 78 %) .
Etapa g: 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida. etanoscloreto de 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] sulfonilo (100,0 mg, 0,0002362 mol) foi dissolvido em N, N-Dimet ilf ormamida (2,0 ml). 7,00 M de Amónia em Metanol (0,500 ml) foi adicionado a 0 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos, permitindo o aquecimento até temperatura ambiente. A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com salmoura e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, lavada com água e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (de 0 a 100 % de EtOAc/Hexanos) para dar o produto (40 mg, 42 %).
Etapa h: 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(Indan-l-ilamino)-purin-9- il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-_4-il]- etanossulfonamida 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida (45,0 mg, 0,000111 mol), (S)—(+)—1— aminoindano (20,0 pL, 0,000156 mol) e N,N-diisopropiletilamina (24,0 pL, 0,000138 mol) foram dissolvidos em etanol (1,25 ml, 0,0214 mol) e reagido num microondas a 140 °C durante 10 minutos. A mistura foi então concentrada a vácuo e usado bruto na etapa seguinte.
Etapa i: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2- 137 il)etanossulfonamida (1-31) Ácido trifluoroacético (3,60 ml, 0,0467 mol) foi adicionado a água (0,40 ml, 0, 022 mol) e a mistura foi adicionada a 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-(indan-l-ilamino)-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida (bruto, 0,000111 mol). A reacção foi deixada em repouso (com agitação adicional) durante 25 minutos. A reacção foi concentrada a vácuo até a secura e o resíduo purificado por meio de HPLC preparativa para dar o composto do título 23 mg. LCMS: Rt. 1,31 min ES+ 461 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,45 (s, 1H) , 8,32 (s, 1H), 7,35 (m, 4H) , 6,10 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,93 (m, 1H), 4,41
(t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,26 (dd, 1H, J = 6,2 Hz, J = 12,2 Hz), 3,35 (td, 2H, J = 6,8 Hz, J = 13,8 Hz), 3,22 (ddd, 1H, J = 3,8 Hz, J = 8,7 Hz, J = 15,9 Hz), 3,07 (td, 1H, J = 8,2 Hz, J = 16,1 Hz), 2,81 (m, 1H), 2,43 (dd, 2H, J = 7,2 Hz, J = 15,2 Hz), 2,15 (ddd, 1H, J = 8,4 Hz, J = 12,7 Hz, J = 16,1 Hz).
Exemplo 50: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4-Chorobenzil)amino]- 9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il) etanossulfonamida (1-50) 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida foi reagido com 4-clorobenzilamina como é descrito no Exemplo 43, etapa h, e desprotegido como é descrito em 43, etapa i. LCMS: Rt. 1,25 min ES+ 469 (ácido fórmico padrão) ^-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,47 (1, 1H) , 8,36 (1H), 8,20 (s, 1H), 7,35 (1, 4H), 6,78 (1, 2H), 5,86 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,65 (m, 2H), 4,14 (t, 1H, J = 4,7 Hz), 3,95 (dd, 1H, J = 6,0 Hz, J = 11,3 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 0,7 Hz), 3,03 (dd, 2H, J = 5,5 Hz, J = 9,8 Hz), 2,09 (m, 2H).
Exemplo 51: 2-((2R,3S,4R,5R)—5—{6—[(3,5-
Difluorobenzil)amino]-9H-purin-9-il})-3,4- 138 dihidroxitetrahidrofurano-2-il) etanossulfonamida (1-49) 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida foi reagido com 35-difluorobenzilamina como é descrito no Exemplo 43, etapa h, e desprotegido como é descrito em 43, etapa i. LCMS: Rt. 1,22 min ES+ 471 (ácido fórmico) -RMN (300 MHz, . d6-DMSO): δ 8,50 d, 1H) , 8,3 9 (s, 1H) , 8, 22 (s, 1H) , 7, 06 (ddd, 3H , J = 2, 5 Hz, J = 5,8 Hz , J = 12 ,2 Hz ), 6,77 (s, 2H) , 5,87 (d, . 1H, J = 4,8 Hz) , 4 , 72 (m, 2H) r 4,66 (t , 1H :, J = 5,0 Hz) , 4, 14 (t , 1H, r J = 5, 0 Hz) , 3, 96 (dd, 1H , J = 6,2 Hz, J = 11,5 Hz) , 3,04 (t, 2H , J = 4, 8 H z) , 2,10 ( td, 2H, J = 4,8 Hz , J = = 9,6 Hz) .
Exemplo 52: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(Difenilmetil)aminol-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il) etanossulfonamida (1-51) 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida foi reagido com α-fenilbenzilamina como é descrito no Exemplo 49, etapa h, e desprotegido como é descrito no Exemplo 49, etapa i. LCMS: Rt. 1,42 min ES+ 511 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,73 (1,1H), 8,40 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7, 43 (d, 4H, J = 7,4 Hz), 7,32 (t, 4H, J = 7, 4 Hz), 7, 23 (t, 2H, J = 7,1 Hz) , 6, 78 (s, 2H), 5, 87 (d, 1H, J = 4, 8 Hz) , 4 :, 66 (dd, 1H, J = = 4, ,3 Hz, J = 8, 8 Hz) , 4, 14 (m, 1H) , 3,95 (dd, 1H, J = 6,2 Hz r J = 11,4 Hz) , 3, 03 (dd, 2H, J = 5,4 Hz , J = = 9,9 Hz) , 2, 09 (m, 2H) .
Exemplo 53: 2-[(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-([(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino)-9H-purin- 9-il)tetrahidrofurano-2-il]etanossulfonamida (1-32) 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida foi reagido com (IR, 2S) l-amino-2-hidroxiindano como é descrito no Exemplo 49, etapa h, e 139 desprotegido como é descrito em 49, etapa i. LCMS: Rt. 1,03 min ES+ 477 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,43 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,80 (s, 2H) , 5,91 (d, 1H, J = 4,7 Hz), 4,68 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,59 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 4,17 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 6,1 Hz, J = 11,3
Hz), 3,16 (m, 1H) , 3,06 (dd, 2H, J = 5,3 Hz, J = 9,6 Hz), 2,91 (d, 1H, J = 16,0 Hz), 2,12 (m, 2H).
Exemplo 54: 2-{(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(Biciclo[2.2.1]hept-2- ilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il} etanossulfonamida (1-52) 2-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-etanossulfonamida foi reagido com (exo)-1-amino norbomano como é descrito no Exemplo 49, etapa h, e desprotegido como é descrito em 49, etapa i. LCMS: T.r. 1,06 min ES+ 439 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, ds-DMSO) : δ 8,41 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H), 6,78 (1, 2H), 5,88 (d, 1H, J = 4,6 Hz), 4,65 (q,1H, J = 4,3 Hz), 4,14 (t, 1H, J = 3,5 Hz), 3,97 (dd, 2H, J = 5,8 Hz, J = 11,2 Hz), 3,04 (dd, 2H, J = 5,1 Hz, J = 9,3 Hz), 2,24 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,66 (m, 3H),1,47 (q, 2H, J = 8,1 Hz),1,27 (t, 1H, J = 10,6 Hz),1,12 (dd, 2H, J = 7,9 Hz, J = 14,9 Hz).
Exemplo 55: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(1 R,2S)-2-hidroxi-23-dihidro-l H-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il) tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-14)
Etapa a: diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-{[(IR, 2S)-2- (Acetiloxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diilo A uma suspensão de 6-clorop-D-ribofuranosilpurina (0,573 g, 0,002 mol) em etanol (20 ml) foi adicionado (IR, 2S)-l-amino-2-indanol (0,33 g, 0,0022 mol) e diisopropiletilamina (0,38 ml, 0,0022 mol) e a mistura de reacção foi aquecida até refluxo durante 4 h. A mistura foi 140 colhida e concentrada a vácuo até a secura e dissolvida em piridina (20 ml). Cloreto de 4,4'-dimetoxitritilo (0,74 g, 0,0022 mol) foi adicionado e a reacção foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida (banho de gelo) e anidrido acético (0,8 ml, 0,008 mol) adicionado gota a gota. A reacção foi agitada durante 90 min permitindo o aquecimento até temperatura ambiente. A reacção foi concentrada a vácuo, absorvida em acetato de etilo (50 ml), lavada com água (2 x 25 ml), seca e concentrada a vácuo até a secura. O resíduo foi absorvido em cloreto de metileno (100 ml) e triisopropilsilano (3,0 ml, 0,015 mol) foi adicionado seguido por ácido trifluoroacético (1,0 ml, 0,013 mol) e a reacção agitada durante 10 min e concentrada a vácuo.
Cromatografia flash (cloreto de metileno:acetato de etilo de 30 a 70 %) deu o produto (0,25 g) contaminado com sobre material acilado. LCMS: Rt. 1,75 min ES+ 526 (acetato de amónio).
Etapa b: diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-{[(IR, 2S)-2- (acetiloxi)-23-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il)-5-{ [(aminosulfonil)oxi]metilltetrahidrofurano-3, 4-diilo diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6 —{[(IR, 2S)-2- (acetiloxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diilo (0,225 g, 0,0003 mol) foi reagido com clorosulfonamida como é descrito no Exemplo 43 etapa f. O produto foi purificado por meio de cromatografia flash (cloreto de metileno:acetato de etilo 20 a 60 %) (0,11 g, 60 %). LCMS: T.r. 1,64 min ES+ 605 (acetato de amónio).
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[(IR,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino} -9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-14) diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-{[(IR,2S)-2- (acetiloxi)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]amino}-9H-purin-9- 141 il)-5-{[(aminosulfonil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3,4-diilo foi agitada em 7 M de amónia em metanol (2 ml) durante 8 horas e a reacção foi concentrada a vácuo. 0 produto foi purificado por meio de HPLC para dar 0,024 g, 30 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,21 min ES+ 479 (acetato de amónio). ΤΗ- -RMN (300 MH z, CD3 OD) : δ 8,46 (s, 1H), 8 ,37 (s, 1H) 7,38- -7, 45 (m, 4H) , 6,23 (m, 1H) , 5,91 (1), 4 , 71- -4, 91 (m 3H) , 4, 41-4,60 (m, 4H) , 3,30 (m, 1H), 3,07- -3, .17 (m, 2H) 2, 90 (m , 1H) . Exemplo 56: sulfamato de ( (2R, 3R,4R,5R)- -5- (6- ( (S)- 2,3- dihidro -lH-inden-1- ilamino)-9H-purin-9-il)-3, 4- dih idrox :i—4- metil-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-55)
Etapa a: (2R,3R,4R,5R)-2-(6-((S)-2,3-Dihidro-lH-inden-l- ilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3-meti1- tetrahidrofurano-3,4-diol dibenzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-[(Benzoiloxi)metil ]-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-3-metiltetrahidrofurano-3,4-diilo foi preparado de acordo com o método descrito por M. Wolfe, J. Org. Chem. (1997), 62:1754 e P. Franchetti, J. Med. Chem. (1998), 41:1708.
Uma solução de dibenzoato de (2R,3R,4R,5R)-5-[(benzoiloxi)metil]-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-3-metiltetrahidrofurano-3,4- diilo (0,35 g, 0. 57 mmol), (S)- (+)-1-aminoindano (0,32 g, 2,3 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmol) em etanol (3 ml, 0,05 mol) foi reagido num microondas a 150 °C durante 15 min. A mistura de reacção foi transferida a um tubo de pressão e o solvente foi removido por meio de borbulhamento de azoto através de. O resíduo foi absorvido em amónia metanólica (7 M) (10,0 ml) e a mistura de reacção foi aguecida durante 5 h a 45 °C. A mistura de reacção foi arrefecida e concentrada a vácuo. Cromatografia flash (6 % de metanol em clorofórmio) deu o produto, 0,22 g, 97 %. 142 LCMS: T.r. 1,3 min ES+ 369 (acetato de amónio).
Etapa b: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((S)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-2,2,6a-trimetil-tetrahidrofuro [3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il)metanol
Uma solução de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)-3- metil-tetrahidrofurano-3,4-diol (0,21 g, 0,53 mmol), ácido p-toluenossulfónico monohidratado (0,10 g, 0,53 mmol), 2,2-dimetoxipropano (1,0 ml, 8,1 mmol) em acetona (5 ml) foi agitada durante 8 h. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e dividida em partições entre acetato de etilo (25 ml) e bicarbonato de sódio saturado (15 ml), o aquoso foi extraído com acetato de etilo e as fases orgânicas combinadas, secas (MgS04) e concentradas a vácuo. Cromatografia flash (2 % metanol em clorofórmio) deu o composto do título 0,155 g, 67 % de rendimento. LCMS: Rt. 1,74 ES+ 438 (acetato de amónio).
Etapa c: sulfamato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-((S)-23-pihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metil-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-55) A uma solução de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-2,2,6a-trimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (0,12 g, 0,27 mmol), N,N-diisopropiletilamina (100 pL, 0,8 mmol) em acetonitrilo (2,0 ml) foi adicionado uma solução de clorosulfonamida em acetonitrilo (2,0 M) (0,4 ml) gota a gota. A reacção foi agitada durante 3h e evaporada até a secura.
Cromatografia flash (4 % metanol em cloreto de metileno) deu o sulfamato protegido 70 mg. LCMS: T.r. 1,75 ES+ 517 (acetato de amónio).
O sulfamato protegido foi dissolvido numa solução de ácido trif luoroacético em água (9:1, 3,0 ml) e agitada durante 20 min. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo e metanol adicionado e concentrada de novo a vácuo. O 143 produto foi purificado por meio de HPLC. LCMS : Rt. 1,39 min ES+ 477 (acetato de amónio) • 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,28 (s, lh), 8,19 (s, 1H) , 7, 11-7,25 (m, 4H) , 6,08 (s, 1H), 4,52 (dd J 11,2 Hz, 2, 0 Hz , 1 H) 4,42 (dd Jll, 2, 3,3 Hz, 1H), 4,15-4,21 (m, 2H) , 2, 98-3,07 (m, 1H), 2, 83-2,93 (m, 1H) , 2,56-2,66 (m, 1H) , 1, 90-2,03 (m, 1H) , 0,90 (s, 3H).
Exemplo 57: sulfamato de ((2R,3S,4R,SR)-5-{2-Cloro-6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-3 )
Etapa a: (2-Cloro-9H-purin-6-il)-(S)-indan-l-il-amina (S)-(+)-1-Aminoindano (266,0 mg, 2,0 mmol), 2,6-dicloropurina (380 mg, 2,0 mmol) e N,N-diisopropiletil-amina (380 pL, 2,2 mmol), foram dissolvidos em Etanol (4,0 ml) e reagido num microondas a 120 °C durante 600 s. Um sólido amarelo formado que foi filtrado, lavado com etanol (20 ml) e seco para dar o composto do titulo 0,455 g, 80 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,77 ES+ 286, 288 (acetato de amónio).
Etapa b: (2S,3R,4R,5R)-2,4-Diacetoxi-5-sulfamoiloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo acetato O composto do titulo foi preparado a partir de (2S,3R,4R,5R)-2,4-diacetoxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-3-ilo acetato pela reacção com clorosulfonamida seguindo um procedimento análogo a esse descrito no Exemplo 43, etapa f.
Etapa_cj_diacetato_de_(2R, 3R, 4R, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-{2-cloro-6-[(lS)-2,3-dihidro- lH-inden-l-ilaminol-9H-purin-_9-il}tetrahidrofurano-3,4- diilo A uma suspensão de (2S,3R,4R,5R)-2,4-diacetoxi-5-sulfamoiloximetil-tetrahidro-furan-3-ilo acetato (200 mg, 0,6 mmol), (2-cloro-9H-purin-6-il)-(S)-indan-l-il-amina (180 mg, 0,62 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (420 pL, 2,8 mmol) em acetonitrilo (8 ml) arrefecida por um 144 banho de gelo/cxgua foi adicionado trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (610 pL, 3,4 mmol) gota a gota. A reacção tornou-se clara e após 5 min a reacção foi aguecida até 60 °C durante 4h. A reacção foi deixada para arrefecer, diluída com acetato de etilo (30 ml) e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, HC1 aq (0,05 M), e salmoura. O orgânico foi seco (MgS04) e concentrado a vácuo.
Cromatografia flash (2 % de MeOH em cloreto de metileno) deu o produto, 105 mg, 30 % de rendimento.
Etapa d: sulfamato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-4-metil-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-55) A uma solução de diacetato de (2R,3R,4R,5R)-2-{[(aminosulfonil)oxi]metil}-5-{2-cloro-6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1- ilamino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-3,4-diilo (90 mg, 2,2 mmol) em metanol (2,0 ml) foi adicionado uma solução de amónia em metanol (7M), (2,0 ml) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. LCMS mostrou reacção completa. A reacção foi concentrada a vácuo até a secura. Purificação por HPLC preparativa deu produto, 23 mg, 30 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,76 ES+ 497,499 (acetato de amónio). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8, 75 (d, J 8,6 Hz, 1H, permuta D20) , 8,33 (s, 1H) , 7,60 (s 1, 1H, permuta D20) , 7,11-7,27 (m, 4H), 5,90 (d J 5,3 Hz, 1H) , 5,76-5,86 (m, 1H), 5,70 (s 1, 1H , permuta D20), 5,51 (s 1, 1H, permuta D20) , 4, 46-4,57 (m, 1H), 4,17-4,30 (m, 4H) , 3,25-3,30 (m, 1H), 2,73-2,92 (m, 1H), 2,03-2,22 (m, 1H ) ·
Exemplo 58: sulfamato de (R)-1-((2 S,3S,4R,5R)-5-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)etilo (1-58)
Etapa a: 1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-dl[1,3ldioxol-4-il)etanol A uma suspensão de periodinano de Dess-Martin (1,4 g, 145 3,3 iranol) em cloreto de metileno (8 ml), arrefecidos num banho de gelo/água, foi adicionado gota a gota uma solução de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro [3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il)metanol (0, 978 g, 3,0 mmol) em cloreto de metileno (10 ml). A reacção foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente enquanto se agitava durante 2 h.
Uma solução de tiosulfato de sódio (25 %) em bicarbonato de sódio sat. (25 ml) foi adicionada e a mistura agitada durante 15 min e extraída com cloreto de metileno (3 x 15 ml). O orgânico foi seco (MgS04) e evaporado para dar uma espuma incolor, 0,66 g. A uma solução do aldeído (0,65 g, 2,0 mmol) em THF anidro (20 ml) a -78 °C foi adicionada gota a gota uma solução a 3,0 M de brometo de metilmagnésio em dietil éter (1,2 ml, 4,0 mmol) e a reacção foi deixada que aquecesse até -20 °C ao longo de 2 h ao mesmo tempo em que é agitada sob uma corrente de azoto. A reacção foi extinta com solução de cloreto de amónio saturado (20 ml) que contém ácido acético (0,5 ml) e extraído com acetato de etilo (3 x 50 ml).
Cromatografia flash (3:2 metilenocloreto : EtOAc) deu o composto do título (0,32 g, 27 % de rendimento). LCMS: T.r. 1,36 ES+ 339,341 (acetato de amónio).
Etapa b: (R)-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-((S)-2,3-Dihidro-lH- inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]dioxol-4-il)etanol (S)-(+)-1-Aminoindano (40,0 mg, 0,3 mmol), 1- ((3aR,4F,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)etanol (68 mg, 0,2 mmol) e trietilamina (40 pL, 0,3 mmol), foram dissolvidos em etanol (2,0 ml) e reagido num microondas a 140 °C durante 600 s. A mistura de reacção foi concentrada a vácuo.
Cromatografia flash (4:1 a 2:1 cloreto de 146 metileno:EtOAc) deu produto, 73 mg, 83 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,83 ES+ 438 (acetato de amónio).
Etapa c: sulfamato de (R)-1-((2S,3S,4R,5R)-5-(6-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)etilo (1-58) A uma solução agitada de (R)-1-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-( (S) -2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-9H-purin-9-il) -2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)etanol (60 mg, 0,136 mmol) e trietilamina (0,03 ml) em DMF a 0 °C foi adicionado uma solução de clorosulfonamida (2,0 M em MeCN) gota a gota (0,1 ml) e a reacção foi deixada que aquecesse até temperatura ambiente ao mesmo tempo em que é agitada sob uma atmosfera inerte. Uma alíquota adicional de solução de clorosulfonamida (0,1 ml) e trietilamina (0,03 ml) foram adicionadas e a reacção agitada durante 30 min. A mistura de reacção foi filtrada, o precipitado lavado com cloreto de metileno e os orgânicos combinados e concentrados a vácuo.
Cromatografia flash (1:2 cloreto de metileno : EtOAc) deu o sulfamato protegido 35 mg, 83 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,81 ES+ 517 (acetato de amónio). O sulfamato protegido (33 mg 0,06 mmol) foi dissolvido em (banho de gelo/água) TFA frio: água 9:1 (2 ml) e a LCMS : T.r . 1,42 ES+ 477 (acetato de amónio) * 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8 ,4-8,6 (1. m, 2H, ) , 7, 15- 7, 38 (m, 4H) , 6,05-6,25 (m, 1H) , 4,75-4,85 (m, 1H) , 4, 60- 4, 70 (m, 1H) , 4,45-4,55 (m, 1H) , 4,05-4,15 (m, 1H) , 3, 28- 3, 35 (m, 1H) , 3,07-3,20 (m, 1H) , 2,90-3,05 (m, 1H) , 2, 62- 2, 80 (1-, 1H) , 2,08-2,20 (m, 1H) , 1,45-1,55 (m, 3H) . reacção deixada que aquecesse até temperatura ambiente. Após 15 min a mistura foi concentrada a vácuo, o resíduo absorvido em cloreto de metileno seco (10 ml) e concentrada a vácuo. Isto foi repetido 3 vezes para dar o composto do título como uma mistura de diastereómeros em razão 3:1 aproximadamente, 30 mg, 98 %. 147
Exemplo 59: N-[((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(4- metoxibenzil)sulfanil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il) metil]sulfamida (1-40)
Etapa a: di-acetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroxil)tetrahidrofurano-3,4-diilo 6-Cloro-9-p-D-ribofuranosilpurina (1,147 g, 0,0040 mol) e cloreto de 4,4'-dimetoxitritilo (1,423 g, 0,0042 mol) foram agitados em piridina (20 ml) à temperatura ambiente durante 60 h. Anidrido acético (1,510 ml, 0,01600 mol) e 4-dimetil- aminopiridina (97,7 mg, 0,000800 mol) foram adicionados e a reacção agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo absorvido em cloreto de metileno. A solução foi lavada duas vezes com HC1 (IN) e uma vez com água, seca em Na2S04 e concentrada a vácuo para obter um óleo. O produto foi tratado com cloreto de metileno /ácido trifluoroacético/ triisopropilsilano 100: 2: 2 (104 ml) durante 20 min. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (DCM/ EtOAc 10 % a 8 0 %) para obter o produto como um sólido branco (447 mg, 30 %). LCMS: T.r. 1,12 min ES+ 371 (ácido fórmico)
Etapa_bj_diacetato_de_(2R, 3R, 4R, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-3,4-diilo di-acetato de (2R,3R,4R,5R)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3,4-diilo (425, 0 mg, 0,001146 mol), N-Boc-sulfamida (337,4 mg, 0,001720 mol) e trifenilfosfina (360,8 mg, 0,001376 mol) foram dissolvidos em acetato de etilo (10 ml) sob azoto e azodicarboxilato de diisopropilo (338,6 pL, 0,001720 mol) foi adicionado gota a gota como uma solução em acetato de etilo (2 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 3h. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (DCM/ EtOAc 10 % a 50 %) para 148 dar o produto, contaminado com óxido de trifenilfosfina (502 mg). LCMS: T.r. 1,49 min ES+ 549 (ácido fórmico)
Etapa_cj_di-acetato_de_(2R,3R,4R,5R)-2- {[(Aminosulfonil)amino]metil}-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-3,4-diilo (2R,3R,4R,5R)-2-{[(Aminosulfonil)(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-5-(6-cloro-9H-purin-9-il) tetrahidrofurano-3,4-diilo di-acetato (502 mg, 0,000914 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético/ cloreto de metileno 1:2 (9 ml) durante 45 min. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (DCM/ EtOAc 30 % a 80 %) para obter o produto como um sólido branco (251 mg, 61 %). LCMS: Rt.1,07 min ES+ 449 (ácido fórmico)
Etapa_dj_N— [ ( (2R,3S,4R, 5R)-3, 4-Dihidroxi-5 - { 6 - [ ( 4- metoxibenzil)sulfanil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metil] sulfamida (1-40) di-acetato de 2-{[(Aminosulfonil)amino]metil}-5-(6- cloro-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-3,4-diilo (120,0 mg, 0,2674 mmol), p-metoxi-a-toluenotiol (149,0 pL, 1, 069 inmol) e trietilamina (149,0 pL, 0,001069 mol) foram submetidos a refluxo em etanol (10 ml, 0,2 mol) durante a noite. Após 14 h, a reacção foi concentrada a vácuo. O resíduo foi tratado com amónia 7 N em MeOH (3 ml) à temperatura ambiente. Após 1 h, a solução foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de HPLC para obter o produto como um pó liofilizado (66 mg, 51 %). LCMS: T.r. 1,27 min ES+ 483 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,77 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,08 (s 1, 1H) , 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,61 (s 1, 2H), 5,95 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,73 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,28-3,10 (m, 2H).
Exemplo 60: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(4- 149
Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il}metilo (1-41)
Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d]-[l,3]dioxol-4-il]acetato_de metilo [ (3aR, 4R, 6R, 6aR)- 6-(6- Cloro- 9H-purin- 9- il)- 2.2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d] [1,3] dioxol- il] metanol (1,000 g, 0,003060 mol), piridina (495,1 pL, 0,006121 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,0748 g, 0,000612 mol) e anidrido acético (577,5 pL, 0,006121 mol) foram agitados em cloreto de metileno (20 ml) à temperatura ambiente durante lh. A solução foi diluída com Cloreto de metileno, extraída com HC1 IN, seca em Na2S04 e concentrada a vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (EtOAc/DCM 0 % a 25 %) para obter o produto (1,129 g, 84 %) como um óleo. LCMS: T.r. 1,38 ES+ 477 (ácido fórmico).
Etapa b; [(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(4-Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}acetato de metilo acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)- 2.2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (369 mg, 0,00100 mol) e tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) (58 mg, 0,000050 mol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (10 ml) à temperatura ambiente sob azoto. 0,5 M de cloreto de 4-fluorobenzilzinco em tetrahidrofurano (3 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 10 min. A solução foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 15 min então aquecida a 60 °C durante 3 h. A reacção foi deixada para arrefecer até ta então deitada em NH4C1 saturado (10 ml). Na2EDTA saturado (10 ml) foi adicionado e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos foram agrupados e extraídos duas vezes com Na2EDTA saturado então uma vez com salmoura, secos em Na2S04 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio 150 de cromatografia flash (DCM/ EtOAc 10 % a 50 %) para obter o produto (322 mg, 73 %) como um óleo. LCMS: T.r. 1,63 ES+ 443(ácido fórmico).
Etapa c: {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(4-Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il} metanol acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(4-Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-i1} metilo (307 mg, 0,000694 mol) foi tratado com 7M amónia em metanol (5 ml) à temperatura ambiente durante 2 h. A solução foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatograf ia flash (DCM/ EtOAc 10 % a 80 %) para dar o produto como um óleo (260 mg, 94 %). LCMS: T.r. 1,43 ES+ 401 (ácido fórmico).
Etapa_dj_sulfamato_de_{ (3aR, 4R,6R,6aR)-6-[6-(4-
Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il}metilo {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(4-Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il} metanol (249 mg, 0,000622 mol) e trietilamina (173,4 pL, 0,001244 mol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida seca (10 ml) sob azoto e a solução foi arrefecida num água/ banho de gelo. Uma solução a 2M de clorosulfonamida em acetonitrilo (0,0012 mol, 600 pL) foi adicionada gota a gota. Após 1,5 h, a reacção foi extinta com metanol, concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/ EtOAc 30 % a 80 %) para obter o produto como um óleo (262 mg, 88 %). LCMS: T.r. 1,49 ES+ 480 (ácido fórmico).
Etapa e: sulfamato de {(2R3S,4R,5R)-5-[6-(4-Fluorobenzil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-41)
Sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(4-Fluorobenzil)-9H/u-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidrofuro [3,4- d][1,3]dioxol-4-il} metilo (252 mg, 0,000526 mol) foi 151 tratado com ácido trifluoroacético / água 4:1 (5 ml) durante 15 min à temperatura ambiente A solução foi concentrada até a secura e o residuo purificado por meio de HPLC para dar o produto como um pó liofilizado (106 mg, 46 %) · LCMS: T.r. 1,15 ES+ 440 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO + D20) : δ 8,85 (s, 1H) , 8,73 (s, 1H) , 7, 40 (dd, 2H, J = 8,8 Hz, J = 5,6 Hz) 0 1 1 (dd, 2H, J = 00 oo Hz, J = 8,8 Hz) , . 6,06 (d, 1H, J = = 5, .5 Hz), 4,68 (dd, 1H, . J = 5,1 H2, J = 5, ,1 Hz), 4,43 (s, 2H) , 4,31- OO \—1 (m, 4H) . Exemplo 61 : sulfamato de { ( 2R, 3 S, 4R, 5R) -5- -[6- -Fenetil -9H- purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (I-59)
Etapa a: acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-Fenetil-9H-purin- 9 — i1]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d] [l,3]dioxol-4-il}metilo acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (775 mg, 0,00210 mol) e tetrakis(trifenilfosfina)-paládio(0) (120 mg, 0,00010 mol) foram dissolvidos em tetrahidrofurano (20 ml) à temperatura ambiente sob azoto. 0,5 M brometo de Fenetilzinco em tetrahidrofurano (5 ml) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. A solução foi agitada sob azoto durante 30 min à temperatura ambiente então aquecida até 60 °C durante 30 min. A reacção foi deitada em NH4C1 sat (20 ml). Na2EDTA saturado (20 ml) foi adicionado e a solução extraída três vezes com EtOAc. Os orgânicos agrupados foram lavados com Na2EDTA saturado, salmoura, secos em Na2S04 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/EtOAc 10 % a 50 %) para obter o produto como um óleo (643 mg, 70 %) · LCMS: Rt.1,66, ES+ 439,6 (ácido fórmico).
Etapa b: {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-Fenetil-9H-purin-9-il]-2,2- 152 dimetiltetrahidrofuro-[3, 4-d][1,3]dioxol-4-ilmetanol acetato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[ 6-Fenetil-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il} metilo (643 mg, 0,00147 mol) foi tratado com 7M amónia em metanol (10 ml à temperatura ambiente durante lh. A solução foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatograf ia flash (DCM/ EtOAc 10 % a 50 %) para dar o produto como um óleo (473 mg, 81 %) . LCMS: Rt. 1,52, ES+ 397 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de {(3aR,4R, 6R,6aR)-6-[6-Fenetil-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il[metilo
{(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-Fenetil-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}metanol (464 mg, 0,00117 mol) e trietilamina (489 pL, 0,00351 mol) foram dissolvidos em N, N-dimetilformamida seca (10 ml) sob azoto e a solução arrefecidos num banho de gelo/água. Uma solução a 2M de clorosulfonamida em acetonitrilo preparada previamente (800 pL) foi adicionada gota a gota e a reacção agitada sob azoto a 0-5 °C. Após 30 min, 2M clorosulfonamida em acetonitrilo (800 pL) foi adicionado. Após 2 h, a reacção foi extinta com metanol e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/EtOAc 10 % a 60 %) para dar o produto como um óleo (435 mg, 78 %). LCMS: T.r. 1,52, ES+ 476,5 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-Fenetil-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-59)
Sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6- fenetil -9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo (435 mg, 0,000915 mol) foi tratado com ácido trif luoroacético / água 9:1 (5 ml) durante 20 min. A solução foi concentrada até a secura e o resíduo purificado por meio de HPLC para dar o produto como um pó liofilizado (240 mg, 60 %). 153 LCMS: T.r. 1,22, ES+ 436 (ácido fórmico). -RMN (300 MHz, d 6-DMSO): δ 8, 87 (s, 1H), 8,68 (s 1H) , 7, 61 (s , 2H) , 7,26 (m, 4H) , 7, 17 (m, 1H) , 6,06 (d, 1H J = 5, 2 Hz) , 5, 70 (m, 1H) , 5, 52 (m , 1H) , 4,68 (m, 1H) 4, 32- -4, 18 (m , 4H) , 3,41 (m, 2H) , 3, 18 (m, 2H) #
Exemplo 62: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6- (Benzoilamino)-9H-purin-9-il] -3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-12)
Etapa_aj_N-{ 9 - [ (2R, 3R, 4S, 5R) -3,4-Dihidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il]-9H-purin-6-il}benzamida (-)-Adenosina (0,668 g, 2,5 iranol) foi seca por co-evaporação com piridina três vezes e dissolvido em piridina seca (12,5 ml). Cloreto de trimetilsililo (1,90 ml, 12,5 mmol) foi adicionado e a solução agitada durante 15 minutos antes de adicionar cloreto de benzoilo (1,45 ml, 12,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante umas 2 horas adicionais. A mistura foi arrefecida até 0 °C e agitada juntamente com 2,7 ml de água durante 5 minutos. NH3 aquoso (5,05 ml de 29 %) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporada até próximo a secura. O residuo foi dissolvido em 39 ml de água e lavado com 13 ml de EtOAc. O produto precipitou da camada aquosa e foi isolado por filtração para dar 0,643 g 69 % de rendimento. LCMS: T.r. 1,09 min, ES+ 372,5 (ácido fórmico).
Etapa b: N-[9-((3aR,4R,6R,6aR)-6-Hidroximetil-2,2-dimetil- tetrahidrofuro[3,4-d] [l,3]dioxol-4-il)-9H-purin-_6 — i1]- benzamida ΊΝΓ— { 9 — [ (2R,3R,4S,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il]-9H-purin-6-il}benzamida (0,643 g, 1,73 mmol), 2,2-dimetoxipropano (1,06 ml, 8,66 mmol), e ácido para-toluenossulfónico monohidratado (0,333 g, 1,73 mmol) foram dissolvidos em acetona (43 ml). A solução foi agitada à temperatura 154 ambiente durante a noite e então aquecida até 40 °C durante 3 horas. Uma vez arrefecida até temperatura ambiente, a solução de bicarbonato de sódio saturado foi adicionada à mistura de reacção e então aproximadamente metade do solvente foi removido a vácuo. A solução resultante foi diluída com água e extraída quatro vezes com CH2C12. Orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em Na2S04. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para isolar o composto do título (0,419 g, 59 %) LCMS: T.r. 1,47 min, ES+ 412,6 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(Benzoilamino)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}metilo
Uma solução de N-{9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]- 9H- purin-6-iljbenzamida (0,419 g, 1,02 mmol) e TEA (0,284 ml, 2,04 mmol) em 3,4 ml de DMF seco foi arrefecida com um banho de gelo. Uma solução a 1 M de clorosulfonamida (1,53 ml) em acetonitrilo foi adicionada lentamente. A solução turva resultante foi agitada enquanto se aquecia até temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em CH2C12 e lavada com água. A camada aquosa foi extraída três vezes com CH2C12. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em Na2S04. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia em sílica gel (1 % a 5 % de MeOH/CH2Cl2) para colher o composto do título como um sólido branco (0,315 g, 63 %) LCMS: T.r. 1,57 min, ES+ 491,6 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de ((2R, 3S,4R,5R)-5-[6-Benzoilamino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (I- 12)
Aproximadamente 3 ml de 90 % TFA/H20 foi adicionado a sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(benzoilamino)-9H-purin- 155 9 — i1]— 2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4- iljmetilo (0,315 g, 0,642 mmol) e agitados juntos durante 20 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC (0,113 g, 39 %) · LCMS: T.r. 1,20 min, ES+ 451,5 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 11,18 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 8,06 (d, J = 7,162 Hz, 2H) ; 7,67-7,63 (m, 1H); 7,60-7,52 (m, 4H); 6,08 (d, J = 5,41 Hz, 1H); 4,70 (t, J = 5,26 Hz, 1H); 4,33-4,19 (m, 4H).
Exemplo 63: sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(4-
Fluorobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidrof uro [ 3 , 4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4-il)metilo (1-47) O produto foi preparado como é descrito no Exemplo 62, as etapas a-d, utilizando 4-fluorocloreto de benzoilo na etapa a. LCMS: T.r. 1,12 min, ES+ 469 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8, 76 (s, 1H), 8,63 (S, 1H) ; 8,12 (m, 1H); 7,61 (1, 2H); 7,39 (t , J = 9,0 , 8,8 Hz, 2H) ; 6,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 5,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H) ; 5, 49 (d, J = 5,02 Hz, 1H) ; 4,70 (q, J = 5,3, 5,5 Hz, 1H) ; 4,33-4,19 (m, 4H).
Exemplo 64: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(fenilsulfonil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-48)
Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]acetato_de metilo [(3aR,4R, 6R, 6aR)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol (0,500 g, 1,63 mmol) foi dissolvido em piridina (12,5 ml) e arrefecido com um banho de gelo. Anidrido acético (0,154 ml, 1,63 mmol) foi adicionado lentamente e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente então agitada durante a noite. A mistura de reacção foi então deitada em gelo e 156 extraída três vezes com CH2CI2. Orgânicos combinados foram lavados com solução de CuS04 (aq), secos em Na2S04, e concentrados. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (70 % a 100 % de EtOAc/Hex) para propiciar produto 0,336 g (59 %) . LCMS: T.r. 1,41 min, ES+ 350,5 (ácido fórmico).
Etapa_bj_acetato_de_(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-
Benzenosulfonilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il- metilo:
Acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]metilo (0,738 g, 2,11 mmol) e cloreto de sulfonil benzeno (0,942 ml, 7,39 mmol) foram dissolvidos em piridina seca (21 ml) e agitada a 80 °C. Após 22 horas, extra benzenocloreto de sulfonilo (0,942 ml, 7,39 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada a 80 °C durante 6 horas adicionais. O solvente foi então removido a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2. Os orgânicos foram lavados com água, então salmoura, secos em Na2S04, e concentrados. O óleo bruto laranja escuro foi purificado por cromatografia em coluna flash (70 % a 100 % de EtOAc/Hex) para obter o produto (0,600 g, 58 %). LCMS: T.r. 1,66 min, ES+ 490,5 (ácido fórmico).
Etapa_cj_N-{ 9 - [ (3aR, 4R,6R,6aR)-6 - (Hidroximetil) -2,2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-i1} benzenosulfonamida:
Acetato de (3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Benzenosulfonilamino-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-il- metilo (0,600 g, 1,23 mmol) foi dissolvido em aproximadamente 3 ml de 7N solução de NH3/MeOH e agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi então concentrada a vácuo e o produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 % a 5 % de MeOH/CH2C12) para propiciar um sólido branco (0,330 g, 60 %) · 157 LCMS: T.r. 1,34 min, ES+ 448 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-{6-[(fenilsulfonil)amino]-9H-purin-9-il}-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol- 4-il)metilo N-{9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(Hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin 6-il} benzenosulf onamida (0,293 g, 0,655 inmol) foi tratado com clorosulfonamida como é descrito no Exemplo 62, etapa c, com um tempo de reacção de 2 horas. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0 % a 1 % de MeOH/EtOAc) para dar uma espuma (0,142 g, 41 %). LCMS: T.r. 1,55 min, ES+ 527,5 (ácido fórmico).
Etapa e: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(fenilsulfonil)amino]-9H-nurin-9-il}-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-48)
Aproximadamente 3 ml de 90 % TFA/H20 foi adicionado a sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-{6- [ (fenilsulfonil) amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metilo (0,142 g, .270 mmol) e a mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o produto foi purificado por meio de HPLC (0,0727 g, 55 %). LCMS: T.r. 1,25 min, ES+ 487,5 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,93 (sl, 1H); 8,46 (sl, 1H) ; 8,37 (s, 1H); 7,98 (sl, 2H); 7, 62-7, 54 (m, 5H); 5,96 (d, J = 5,3, 2H); 5,66, (d, J = 5,5, 1H); 5,45 (d, J = 5,3, 1H); 4,56 (m, 1H); 4,29-4,15 (m, 3H).
Exemplo 65: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{2-Amino-6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-18) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 utilizando 2-amino-6-cloropurina ribósido como material de partida e (S)-(+)-1-aminoindano na etapa b. LCMS: T.r. 1,31 min, ES+ 478 (acetato de amónio). 158 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,00 (s, 1H) , 7,33 (m, 4H), 6,00 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 5,93 (1, 1H) , 4,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 4,49 (ddd, 2H, J = 3,7 Hz, J = 10,0 Hz, J = 11,0 Hz), 4,47 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H, J = 3,8 Hz, J = 7,5 Hz), 3,16 (ddd, 1H, J = 3,4 Hz, J = 8,7 Hz, J = 15,9 Hz), 2,99 (td, 1H, J = 6,0 Hz, J = 19,8 Hz), 2,74 (dtd, 1H, J = 4,0 Hz, J = 7,8 Hz, J = 15,8 Hz), 2,06 (tt, 1H, J = 5,7 Hz, J = 15,8 Hz)
Exemplo 66: sulfamato de ((lR,2R,3S,4R)-4-{6-[(lS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}— 2,3 — dihidroxiciclopentil) metilo (1-29)
Etapa a: (1 R,2S,3R,5R)-3-[(5-Amino-6-cloropirimidin-4- il)amino]-5-(hidroximetil)-ciclopentano-1,2-diol
Cloridrato de (IR,2S,3R,4R)-2,3-Dihidroxi-4- (hidroximetil)-1-aminociclopentano (250,0 mg, 0,001361 mol) e 5-amino-4,6-dicloropirimidina (240,0 mg, 0,001463 mol) e Trietilamina (395,0 pL, 0,002834 mol) em 1- Butanol (4,0 ml, 0, 044 mol) foram reagidos num microondas a 180 °C durante 20 minutos. A reacção foi concentrada a vácuo até a secura, redissolvidos em EtOH e pré-adsorvidos em sílica. Este foi então eluido através de um plug de sílica com EtOAc para recuperar pirimidina de partida. Eluição com 20 % EtOH/EtOAc deu produto (285 mg, 76 %). LCMS: T.r. 0,96 min, ES+ 275 (acetato de amónio).
Etapa b: [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il]metanol (IR,2S,3R,5R)-3-[(5-Amino-6-cloropirimidin-4-il)amino]-5-(hidroximetil)ciclopentano-1,2-diol (335,0 mg, 0,001219 mol) e ácido p-toluenossulfónico monohidratado (280 mg, 0,0015 mol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5,00 ml) e trimetoximetano (10,0 ml, 0,0914 mol) sob uma atmosfera de azoto a 25 °C. A reacção foi agitada durante a noite, concentrada a vácuo, diluída com água e concentrada a vácuo de novo. O resíduo foi então duas vezes concentrado a vácuo a partir de tolueno. O resíduo foi absorvido em 159 acetona (15,0 ml, 0,204 mol) e 2,2-dimetoxipropano (5,0 ml, 0,041 mol) e agitada durante 2 horas, até ser completada por LCMS. A mistura foi basifiçada com solução de bicarbonato de sódio (20 ml), e concentrada a vácuo para remover o solvente orgânico. O resíduo aquoso foi extraído com DCM (4 x 20 ml) e the fase orgânica combinada foi concentrada a vácuo. Cromatografia flash (0-100 % de EtOAc / DCM) deu o produto desejado (210 mg, 53 %) LCMS: T.r. 1,65 min, ES+ 325 (acetato de amónio).
Etapa c: ((3aR,4R,6R,6aS)-6-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden- 1-ilamino] -9H-purin-_9-il} -_2,2-dimetiltetrahidro-3aH- ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il)metanol [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]metanol (210,0 mg, 0,0006466 mol) e (S)-(+)-1-aminoindano (103,7 pL, 0,0008083 mol) foi dissolvido em etanol (3,0 ml, 0,051 mol) e trietilamina (135,2 pL, 0,0009699 mol). A reacção foi submetida a microondas a 150 °C durante 11 minutos. A reacção foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 100 % de EtOAc/cloreto de metileno) para dar o produto (175 mg, 64 %) LCMS: T.r. 2,17 min, ES+ 422 (acetato de amónio).
Etapa d: sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-16-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol-4-il)metilo 6-[6-(Indan-l-ilamino)-purin-9-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]-dioxol-4-il-metanol (170,0 mg, 0,0004033 mol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 ml, 0,06 mol) e trietilamina (85 pL, 0, 00061 mol) sob uma atmosfera de azoto. A reacção foi arrefecida num banho de gelo 2,0 M de clorosulfonamida em acetonitrilo (0,30 ml, 0,00060 mol)) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 90 minutos a 0 °C. A reacção foi extinta com diluída solução de bicarbonato de sódio (20 ml) e extraído 160 com DCM (3 x 20 ml). Os orgânicos foram evaporados, absorvidos em EtOAc e filtrados através de uma almofada de silica, eluindo com EtOAc. Os filtrados foram concentrados e secos sob vácuo para produzir o produto (160 mg, 79 %) LCMS: T.r. 1,59 min, ES+ 501 (acetato de amónio).
Etapa e: sulfamato de ((IR,2R,3S,4R)-4-{6-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}— 2,3 — dihidroxiciclopentil)metilo (1-29)
Sulfamato de ( (3aR, 4R, 6R, 6aS)- 6- {6 —[(1 S)- 2,3-
Dihidro-1 H-inden-1- ilamino]- 9H-purin- 9- il}- 2,2- dimetiltetrahidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metilo (160 mg, 0,00032 mol) foi dissolvido em TFA/ H20 9:1 (10,0 ml) e foi agitado durante 10 minutos. A reacção foi concentrada a vácuo até a secura e concentrada a vácuo duas vezes de MeOH. O resíduo bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para dar o produto (65 mg, 44 %) LCMS: Rt. 1,24 min, ES+ 461 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,73 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H),
6,66 (m, 4H) , 5,31 (1, 1H) , 3,96 (dd, 1H, J = 5,6 Hz, J = 8,6 Hz), 3,72 (dq, 2H, J = 5,8 Hz, J = 9,9 Hz), 3,53 (dd, 1H, J = 3,3 Hz, J = 5,5 Hz), 2,78 (m, 2H), 2,51 (ddd, 1H, J = 3,6 Hz, J = 8,6 Hz, J = 15,8 Hz), 2,37 (td, 1H, J = 8,1
Hz, J = 15,9 Hz), 2,11 (dtd, 1H, J = 3,7 Hz, J = 7,7 Hz, J = 12,6 Hz),1,93 (m, 2H),1,44 (m, 2H)
Exemplo 67: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (1-5)
Etapa a: acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il] metilo [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol (4,071 g, 0,01325 mol) foi dissolvido em piridina (50 ml, 0,6 mol) e anidrido acético (1500 pL, 0,016 mol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente 161 durante 15h, e mais anidrido acético (250 pL) foi adicionado. Após 5h, etanol (10 ml) foi adicionado e a solução agitada durante 10 min então concentrada a vácuo. O resíduo foi absorvido em clorofórmio e a solução lavada duas vezes com saturado NaHCCh então duas vezes com saturado CuS04, secas em Na2S04 e concentrada a vácuo até a secura. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/MeOH 1 % a 4 %) para obter o produto como um óleo (3,774 g, 82 %). LCMS: T.r. 1,03 min, ES+ 350 (ácido fórmico).
Etapa b: acetato de [(3aR, 4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][l,3]dioxol-4-il] metilo
Acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Amino-9H-purin-9-il)- 2.2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (3,77 g, 0,0108 mol) foi dissolvido em dibromometano (150 ml, 2,2 mol) e arrefecido num banho de gelo/água sob azoto. Nitrito de terc-Butilo (25,7 ml, 0,216 mol) e então bromotrimetilsilano (4,28 ml, 0,0324 mol) foram adicionados gota a gota. Após 6 h, a reacção foi adicionada gota a gota ao NaHCCh saturado arrefecido /DCM 1:1 (500 ml). O orgânico foi lavado com água então salmoura, seco em Na2S04 e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/EtOAc 20 % a 40 %) para obter o produto como um sólido branco (3,79 g, 85 %) . LCMS: T.r. 1,44 min, ES+ 415 (ácido fórmico).
Etapa c: acetato de {(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il} metilo
Acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9-il)- 2.2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (749 mg, 0,00181 mol), iodeto de cobre(I) (69,0 mg, 0,000362 mol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (127 mg, 0, 000181 mol) foram dissolvidos em N,N-dimet ilf ormamida seca (37 ml, 0,48 mol) sob azoto. N,N- 162 diisopropiletilamina seco (631 pL, 0,00362 mol) então fenilacetileno (798 pL, 0,00725 mol) foram adicionados. A solução amarela foi aquecida a 75 °C durante lh então concentrada a vácuo. O resíduo foi tomado em DCM e a solução lavada três vezes com Na2EDTA saturado, seco em Na2S04 e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (hexano/EtOAc 20 % a 60 %) para obter composto como uma espuma (659 mg, 84 %) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,76 min, ES+ 435 (ácido fórmico).
Etapa d: {(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}metanol
Acetato de {(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-[6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il} metilo (650 mg, 0,0015 mol) foi tratado com 7M amónia em metanol (10 ml) à temperatura ambiente durante lh. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (DCM/EtOAc 20 % a 60 %) para obter o produto (465 mg, 79 %) como um sólido branco. LCMS: T.r. 1,56 min, ES+ 393 (ácido fórmico).
Etapa e: sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il}metilo {3aR, 4R, 6R, 6aR)-2,2- Dimetil- 6-[6-(feniletinil)- 9H-purin- 9- il]-tetrahidrofuro [3,4—d] [1,3] dioxol-4- i1} metanol (463 mg, 0,00118 mol) e trietilamina (329 pL, 0,00236 mol) foram dissolvidos em acetonitrilo seco (10 ml, 0,2 mol) sob azoto. A solução foi arrefecida num banho de gelo e 2M clorosulf onamida em acetonitrilo (800 pL) foi adicionado gota a gota. Após 1 h, mais trietilamina (300 pL) e 2M clorosulf onamida em acetonitrilo (800 pL) foram adicionados. Após 30 min, a reacção foi extinta com MeOH concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (DCM/EtOAc 10 % a 40 %) para obter o 163 produto como um sólido branco (378 mg, 68 %). LCMS: Rt. 1,62 min, ES+ 472 (ácido fórmico).
Etapa f: sulfamato de {(2R, 3S,4R, 5R)-3,4-Dihyfroxi-5-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (1-5)
Sulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-Dimetil-6-[6-(feniletinil)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-iljmetilo (370 mg, 0,00078 mol) foi tratado com ácido trif luoroacético / água 9:1 (5 ml) durante 30 min. A solução foi concentrada a vácuo e o resíduo tomados em metanol para obter o produto como um sólido branco (234 mg, 69 %) que foi isolado por filtração. LCMS: Rt.1,26 min, ES+ 432 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,95 (s, 1H) , 8,78 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,54 (m, 3H), 6,08 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 4,68 (dd, 1H, J = 4,8 Hz, J = 4,8 Hz), 4,35-4,20 (m, 4H).
Exemplo 68: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)—5—{6—[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9Hi-purin 9-il}-4-fluoro-3- hidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-6 0)
Etapa_aj_(2R,3R,4S,5R)-2 - (6-Cloro-9H-purin-9-il) -5- (tritiloxi)metil]tetrahidrofurano-3,4-diol A uma solução de 6-cloro-9-p-D-ribofuranosilpurina (5,00 g, 17,4 mmol) e cloreto de trif enilmet ilo (9,72 g, 34,8 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionado DIPEA (2,7 ml, 19,1 mmol) gota a gota. A reacção foi aquecida até 40 °C durante a noite, arrefecida até T.r. e filtrada. O filtrado amarelo foi diluído com clorofórmio e lavado com água, 0,5 N HC1, e água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. A espuma amarela foi purificada por meio de cromatografia flash (0 a 4 % de MeOH/CHCls) para dar o produto como uma espuma amarela pálida (5,99 g, 65 %) · LCMS: T.r. 1,93 min ES+ 529,531 (ácido fórmico).
Etapa b: benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(6-Cloro-9H-purin-9- 164 il)-4-hidroxi-2-[(tritiloxi)metil]-tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de (2R,3R,4S,5R)-2-(6-cloro-9H-purin-9-il)-5-[(tritiloxi)metil]tetrahidrofurano-3,4-diol (5,99 g, 11,3 mmol) em piridina (20 ml) a 0 °C foi adicionado cloreto de benzoilo (1,45 ml, 12,5 mmol) gota a gota. Após agitar durante seis horas a solução amarela foi diluída com cloreto de metileno, lavada com bicarbonato de sódio saturado aq (3x), sulfato de cobre saturado aq (3x) e água (4x). A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada. A espuma de cor castanha foi purificada por meio de cromatograf ia flash (0 a 1 % de MeOH/CHCls) para dar uma mistura de regioisómeros. A mistura foi re-purificada em lotes de 1 g por cromatografia flash (0 a 2 % de MeOH/CHCls) para dar o produto como um sólido branco (1,505 g, 21 %). LCMS: T.r. 2,29 min ES+ 633, 635 (ácido fórmico).
Etapa c; benzoato de (2R,3R,4S,5R)-5-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-[(triloxi)metil] tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de benzoato de (2R,3S,4R,5R)-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-4-hidroxi-2- [(tritiloxi)metil]tetrahidrofurano-3-ilo (0,905 g, 1,43 mmol) e piridina (0,7 ml, 8,58 mmol) em DCM (40 ml) a 0 °C foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,75 ml, 5,72 mmol) gota a gota. A reacção foi agitada a 0 °C durante uma hora, aquecida até T.r. , e aquecida a refluxo durante a noite. A reacção foi arrefecida até T.r. , extinta com 5 % aq bicarbonato de sódio e diluída com DCM. A camada orgânica foi lavada com sulfato de cobre saturado aq (2x), água (4x), seco (MgS04) , filtrada, e concentrada. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia flash (0 a 2 % de MeOH/CHCl3) para dar o produto como uma espuma amarela (0,781 g, 86 %). LCMS: T.r. 2,42 min ES+ 635, 637 (ácido fórmico).
Etapa d: (2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l- ilamino]-9H-purin-9-il}-4-fluoro-2- 165 [(tritiloxi)metil]tetrahidrofuran-3-ilo benzoato
Uma solução de benzoato de (2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-[(tritiloxi)metil] tetrahidrofurano-3-ilo (0,781 g, 1,23 mmol), (S) — ( + )—1 — aminoindan (0,316 ml, 2,46 mmol) e Et3N (0,343 ml, 2,46 mmol) em etanol (25 ml) foi aquecida a refluxo durante a noite. A mistura de cor castanha foi arrefecida até T.r. e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 2 % de MeOH/CHCl3) para dar o produto (0,705 g, 79 %). LCMS: T.r. 2,57 min ES+ 732 (ácido fórmico).
Etapa e: benzoato de (2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-ΙΗ-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}-4-fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de benzoato de (2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}-4-fluoro-2-[ (tritiloxi)metil]tetrahidrofurano-3-ilo (0,715 g, 0,98 mmol) em éter (9 ml) foi adicionado ácido fórmico (6 ml) e a reacção foi agitada durante quatro horas. A solução foi diluída com éter e lavada com bicarbonato de sódio saturado aq para extinguir. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. A espuma bege foi purificada por meio de cromatograf ia flash (0 a 2 % de MeOH/CHCl3) para dar o produto (0,468 g, 98 %). LCMS: Rt.1,87 min ES+ 490 (ácido fórmico).
Etapa_fj_benzoato_de_(2R,3R, 4S, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}- 4-fluorotetrahidrofurano- 3-ilo O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67 etapa e utilizando DMF como o solvente. LCMS: Rt. 1,83 min ES+ 569 (ácido fórmico).
Etapa g: sulfamato de ((2R,3R,4S,5R)-5-{6-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il}-(-4-fluoro-3- 166 hidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-60) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67 etapa d utilizando benzoato de (2R,3R,4S, 5R)-2-{[(aminosulfonil)oxi]metil}-5-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-4-fluorotetrahidrofurano- 3-ilo. LCMS: T.r. 1,46 min ES+ 465 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,34 (sl, 1H) ; 8,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H) ; 7,36-7,12 (m, 4H) ; 6,56 (dd, J = 3,7 Hz, 17,9 Hz, 1H); 5,90 (sl, 1H); 5,25-5,08 (dt, J = 3,1 Hz, 51,7 Hz, 1H) ; 4,57 (dt, J = 3,2 Hz, 16,5 Hz, 1H); 4,40 (d, J = 5,1
Hz, 2H); 4,26 (q, J = 4,5 Hz, 1H); 3,17-3,03 (m, 1H); 3,02-2,63 (m, 1H); 2,75-2,63 (m, 1H); 2,11-1,98 (m, 1H).
Exemplo 69: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(2-furil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (I-94)
Etapa a: acetato de {(3aR, 4R, 6R, 6aR)-6-[6-(2-furil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d]-[l,3]dioxol-4-il} metilo
Acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-Bromo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (0,10 g, 0,242 mmol), 2-(tributilstannil)furan (0,08 ml, 0,242 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,008 g, 0,012 mmol) foram agitados em DMF (1 ml) sob uma atmosfera de árgon durante 4 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em placa preparativa (50 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como uma espuma amarela (0,076 g, 78 %). LCMS: Rt. 2,45 min ES+ 401 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(2-furil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxxtetrahidrofurano-2-il}-metilo (I-94) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas d-f 167 utilizando DCM como o solvente na etapa e. LCMS: Rt. 1,02 min ES+ 398 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,91 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H), 8,08 (sl, 1H); 7,85 (d, J = 3,4 Hz, 1H) ; 7,50 (sl, 1H); 6,85-6,79 (m, 1H); 6,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 5,74 (sl, 1H); 5,54 (sl, 1H); 4,69 (sl, 1H); 4,37-4,16 (m, 4H). Exemplo 70: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2- clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3, 4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-71) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-cloro- 2-etinil-benzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: Rt.1,42 min ES+ 466 (ácido fórmico 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,92 (s, 1H) ; 8,73 (s, 1H); 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,58-7,33 (m, 3H); 6,21 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 4,76 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 4,48-4,29 (m, 4H). Exemplo 71: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3- fluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-88) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-fluoro-3-etinil-benzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: Rt. 1,35 min ES+ 450 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,92 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 7, 63-7, 42 (m, 3H) ; 7,25 (dt, J = 2,4 Hz, J = 10,5 Hz, 1H) ; 6,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H) ; 4,76 (t, J = 4,9 Hz, 1 H) ; 4,47-4,27 (m, 4H) .
Exemplo 72: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-{6-[(2-metoxifenil)etinil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-90) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f 168 utilizando 1-etinil- 2-metoxi benzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,23 min ES+ 462 (ácido fórmico).
1H-RMN (400 MHz, d6- DMSO ) : δ 8,95 (s, 1H) ; 8, 80 (s 1H) ; 7,66-7, 45 (m, 4H) ; 7 ,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H) : 7,06 (t J = 7,4 Hz, 1H) ; 6,09 (d , J = 5,0 Hz, : IH) ; 5, 70 (s, 1H) 5, 49 (s, 1H) ; 4,68 (s, 1H) '; 4, 38- -4, 14 (m, 1H) ; 3,91 (s, 3H
Exemplo 73: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-150) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-bromo- 4-etinilbenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,49 min ES+ 509, 511 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,93 (s, 1H) ; 8,73 (s, 1H); 7,81-7,57 (m, 4H); 6,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,67 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 4,36-4,15 (m, 4H).
Exemplo 74: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-Dihidroxi-5-(6-{[3-(trifluorometil)feniljetinil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-108) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando l-etinil-3-(trifluorometil)benzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,52 min ES+ 501 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6- DNSO ) : δ 9, „ 00 (s, 1H) ; 8, 85 (s 1H) ; co o co 1 co 01 (m , 2H) ; 7 ,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7, 78 (t J = 7,7 Hz, 1H) ; 7,60 (s , 2H ) ; 6,10 (d, J = = 5,1 Hz f 1H) 5, 72 (d, J = 5,7 Hz, 1H) ; 5, 50 (d, J = 5, 4 Hz, 1H) r 4, 6 (q, J = 5,3 Hz, 1H); 4,37-4,15 (m, 4H).
Exemplo 75: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4-
Fluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-144) O composto do titulo foi preparado seguindo o 169 procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-etinil- 4-fluorobenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: Rt. 1,34 min ES+ 450 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,96 (s, 1H) ; 8,82 (s, 1H); 7,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H); 7,61 (sl, 2H); 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 2H); 6,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,69 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 4,37-4,17 (m, 4H).
Exemplo 76: sulfamato de ( (IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-
Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilo
Etapa_aj_(1R,2R,3S,5S)~3 - (Hidroximet il) - 6- oxabiciclo[3,1.0]hexan-2-ol A uma solução de (IS,5S)-5-(hidroximetil)ciclopent-2-en-l-ol (3,19 g, 27,9 mmol) (A, G.-I.; Rhee, H. Nucleosides Nucleotides 2002, 21, 65-72) em DCM (143 ml) a 0 °C foi adicionado ácido 3-cloroperbenzóico (7,52 g, 33,5 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Sílica gel (20 g) foi adicionado, a mistura foi concentrada até a secura e foi purificada via cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título (2, 75 g, 76 %) . LCMS: T.r. 0,37 min ES+ 131 (acetato de amónio).
Etapa_bj_(laS, lbR, 5aS,6aS)-3-(4-
Metoxifenil)hexahidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d] [1,3]dioxina A uma solução de (IR,2R,3S,5S)-3-(hidroximetil)-6-oxabiciclo [3, 1.0] hexan-2-ol (3,65 g, 21,0 mol) em DCM (121 ml) a 0 °C foi adicionado 1-(dimetoximetil)-4-metoxibenzeno (10,7 ml, 63,1 mmol) seguido por piridínio p- toluenosulfonato (530. mg, 2,11 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) 170 para propiciar o composto do titulo (4,10 g, 78 %) . LCMS: R.t 1,68 min ES+ 249 (acetato de amónio).
Etapa c: N-[(IS)-23-Dihidro-lH-inden-l-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina
Uma solução de 4-cloro-l H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,10 g,13,6 mmol), DIPEA (3,57 ml, 20,5 mmol) e (S)—(+)— 1-aminoindan (1,93 ml, 15,0 mmol) em 1-butanol (60,0 ml) e foi aquecida até refluxo durante 60 horas, arrefecida até temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título (2,72 g, 80 %) · LCMS: Rt 1,42 min ES+ 251 (acetato de amónio).
Etapa d: (4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(lS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilaminol-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-(4-metoxi-fenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol A uma solução de N-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (3,70 g, 14,8 mmol) em DMF (49,4 ml) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado NaH (60 % em peso em óleo mineral, 546 mg, 13,6 mmol) e a suspensão foi agitada a 70 °C durante 10 minutos. A este foi adicionado (laS,lbR,5aS,6aS)-3-(4-Metoxifenil) hexahidrooxireno[4,5]ciclopenta[1,2-d][l,3]dioxina (2,82 g, 11,4 mmol) em DMF (35,3 ml) e a reacção foi agitada a 110 °C durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, extinta com salmoura (30 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 50 ml), seca (MgS04) , filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (30 a 100 % de EtOAc/ hexanos) para propiciar o composto do título (3,90 g, 69 %). LCMS: R.t 1,86 min ES+ 500 (acetato de amónio).
Etapa e: tiocarbonato de O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][l,3]-dioxin-7-il] O-fenilo 171 A uma solução de (4aS,6R,7S,7aR)-6-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i1]— 2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7- ol (4,00 g, 8,02 mmol) em DCM (169 ml) sob uma atmosfera de Ar foi adicionado DMAP (2,94 g, 24,1 mmol) seguido por fenilo clorotionocarbonato (2,22 ml, 16,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (20 a 100 % de EtOAc/hexanos, coluna pré-tratada com 1 % Et3N/hexanos) para propiciar o composto do titulo (5,00 g, 99 %). LCMS: Rt 2,34 min ES+ 636 (acetato de amónio).
Etapa_fj_N- [ (IS) -2,3-Dihidro-lH-inden-l-il ] -7- [(4aS,6R,7aS)-2-(4-metoxifenil)-hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirrimidin-4-amina A uma solução de tiocarbonato de O-[(4aS,6R,7S,7aR)-6-{4 — [ (1 S)-2,3-dihidro-l H-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}—2—(4— metoxifenil)hexahidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-il] 0- fenilo (5,00 g, 7,88 mmol) em tolueno (150. ml) sob uma atmosfera de azoto foi adicionado Bu3SnH (4,24 ml, 15,8 mmol) seguido por 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (259 mg, 1,58 mmol). A solução foi aquecida até refluxo durante 30 minutos, a mistura foi arrefecida, concentrada até 30 ml e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (30 a 100 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (3,00 g, 79 %). LCMS: R.t 2,12 min ES+ 483 (acetato de amónio).
Etapa g:_(lS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-1H-inden-l- ilamino] -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-(hidroximetil)ciclopentanol
Uma solução de N-[(1 S)-2,3-dihidro-l H-inden-l-il]-7-[(4aS, 6R, 7aS)-2-(4-metoxifenil)hexahidrociclopenta [d[l,3]dioxin-6-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 172 (3,00 g, 5,90 mmol) em THF (11,6 ml), água (11,6 ml) e AcOH (34,9 ml, 614 mmol) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de árgon durante 60 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado via cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto do título (2,10 g, 98 %) . LCMS: Rt 1,46 min ES+ 365 (acetato de amónio).
Etapa h: sulfamato de ((IS,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-7-il}-2-hidroxiciclopentil)metilo O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40 etapas a-b e etapas e-g utilizando CH3CN como o solvente na etapa f. LCMS: R.t 1,54 min ES+ 444 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,16 (s, 1H) , 7,26-7,12 (m, 5H) , 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,85 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 5, 46-5, 40 (m, 1H) , 4,50-4, 47 (m, 1H) , 4,37 (d, J = 7,6, 9,6 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 7,4,9,6 Hz, 1H) , 3,08-3,02 (m, 1H), 2, 96-2, 87 (m, 1H) , 2,85-2, 75 (m, 1H) , 2,67-2,59 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H) ppm.
Exemplo 77: sulfamato de [(IS,2S,4R)-2-Hidroxi-4-(4- {[(IR,2S)-2-metoxi-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-amino} -7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)ciclopentil]metilo O composto do título foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 76 etapas a-g utilizando (1 R,2S)- 2-metoxiindan-l-amina (Maruyama, Y.; Hirabayashi, K.; Hori, K. PCT Int. Appl. WO03037862A1, 2003) na etapa c e
Exemplo 86 etapas g-h. LCMS: T.r. 1,46 min ES+ 474 (acetato de amónio). ^-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,20 (s, 1H) , 7,27-7,14 (m, 5H) , 6,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4,49 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 7,6, 9,7 Hz, 1H) , 4,31-4,28 (m, 1H) , 4,20 (dd, J = 7,3, 9,7 Hz, 1H) , 3,31-3,29 (m, 4H) 3,19-3,05 (m, 2H) , 2, 85-2, 77 (m, 1H) , 2,37- 173 2,20 (m, 3H), 2,08-2,00 (m, 1H).
Exemplo 78: sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-isobutil-9H-purin-9-il)ciclopentil]metilo (1-97)
Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-Ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]acetato de metilo A uma solução de ((3aR,4R,6R, 6aS)- [6-(6-cloro-purin- 9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-4- i1]— metanol (2,3 g, 6,4 mmol) em DCM (20 ml) e piridina (1,03 ml, 0,0127 mol) foi adicionado anidrido acético (1,20 ml, 12,7 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (20 mg, 0,10 mmol). A reacção foi agitada durante 2 horas, diluida com DCM, e lavada com água. A fase orgânica foi concentrada e o residuo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar o produto (1,83 g, 78 %). LCMS: T.r. 2,20 min ES+ 367 (ácido fórmico).
Etapa b: acetato de [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-isobulil-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il] metilo A uma solução de acetato de [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3] dioxol-4-il] metilo (250, 0 mg, 0,68 mmol) em THF desgaseifiçado (6 ml) sob azoto foi adicionado Pd(PPh3)4 (44 mg, 0,038 mmol) seguido por 0,5 M de brometo de isobutilzinco em tetrahidrofurano (2,04 ml) gota a gota ao longo de 15 min. A reacção foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. A reacção foi arrefecida então extinta com NH4C1 saturado aq, extraído com EtOAc e a fase orgânica foi lavada com solução de EDTANa2 saturado aq então água. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para proporcionar o composto do título (120 mg, 45 %). LCMS: T.r. 1,60 min ES+ 389 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-isobutil-9H-purin-9-il)ciclopentil]metilo (1-97) 174 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas d-f. LCMS: Rt. 1,08 min ES+ 386 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,87 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H); 7,52 (sl, 2H) ; 4,86 (dd, J = 9,3,18,1 Hz, 1H) ; 4,41 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H) ; 4,17 (dd, J = 6,8, 9,8 Hz, 1H, ) ; 4.08 (dd, J = 6,3, 9,8 Hz, 1H) ; 3,88 (dd, J = 2,8, 5,2 Hz, 1H, ) ; 2,98 (d, J = 72 Hz, 1H); 2,40-2,27 (m,3H); 1,87-1,78 (m, 1H); 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 6H) .
Exemplo 79: sulfamato de [(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-(6-propil-9H-purin-9-il)ciclopentil]metilo (1-96) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 78, as etapas b-c utilizando n-propilz- incbrometo na etapa b. LCMS: T.r. 0,98 min ES+ 372 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,85 (s, 1H) ; 8,66 (s, 1H) ; 7,52 (sl, 2H) ; 4,86 (dd, J = 9,3,18,1 Hz, 1H) ; 4,41 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1 H) ; 4,17 (dd, J = 6,8,9,8 Hz, 1H) ; 4.08 (dd, J = 6,3, 9,8 Hz, 1H) ; 3,88 (dd, J = 2,7, 5,2 Hz, 1H) ; 3,09-3,05 (m, 2H) ; 2, 40-2,25 (m, 2H) ; 1, 90, 1.79 (m, 3H); 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Exemplo 80: sulfamato {(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]-ciclopentil/metilo (1-79) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 78, as etapas b-c utilizando brometo de fenetil- zinco na etapa b. LCMS: Rt. 1,26 min ES+ 434 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,85 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H); 7,52 (sl, 2H); 7,30-7,24 (m, 4H); 7,19-7,13 (m, 1H); 4,86 (dd, J = 9,3,18,0 Hz, 1H) ; 4,41 (dd, J = 5,3, 9,0 Hz, 1H); 4,17 (dd, J = 6,8, 9,8 Hz, 1H) ; 4,08 (dd, J = 6,3, 9,8
Hz, 1H) ; 3,88 (dd, J = 2,7, 5,2 Hz, 1H) ; 3,40 (dd, J = 6,5, 9,3 Hz, 2H); 3,17 (dd, J = 6,6, 9,3 Hz, 2H); 2,40-2,26 (m, 2H) ; 1, 88-1, 78 (m, 1 H) .
Exemplo 81: sulfamato de {(IR,2R,3S,4R)-2,3-dihidroxi-4-[6- 175 (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentil}metilo (1-138)
Etapa a: [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]acetato de metilo A uma solução de [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3] dioxol-4 — i 1 ] acetato de metilo (185 mg, 0,45 mmol) em 2-butanona (8 ml) a 0 °C foi adicionado Nal (1,36 g, 9,08 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (174,8 pL, 2,27 mmol). A reacção foi agitada durante 3 horas a 0 °C, extinta com NaHC03 saturado aq e extraído com DCM. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para obter o composto do título (140 mg, 67 %). LCMS: T.r. 1,51 min ES+ 459 (ácido fórmico).
Etapa b: {(3aR,4R,6R,6aS)-2,2-dimetil-6-(6-feniletinil)-9H- purin-9-il]tetrahidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-_4- il}metanol
Uma solução de [(3aR,4R,6R,6aS)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][l,3]dioxol- 4-il]acetato de metilo (140,0 mg, 0,31 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (25 mg, 0,036 mmol), DIPEA (140 pL, 0,80 mmol), Cul (20 mg, 0,1 mmol) e fenilacetileno (170 pL, 1,5 mmol) em DMF (5,0 ml) sob uma atmosfera de azoto foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reacção foi concentrada e o foi resíduo absorvido em DCM (50 ml) . Este foi lavado com EDTANa2 aq saturado (2 x 10 ml) então água (10 ml) . Os orgânicos foram concentrados para proporcionar uma goma preta. Este produto bruto foi dissolvido em DCM (5 ml) e 7,0 M de amónia em metanol (5,0 ml) foi adicionado. Este foi agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (de 0 a 100 % de EtOAc/DCM) para proporcionar o composto do título (75 mg, 63 %). LCMS: T.r. 1,51 min ES+ 391 (ácido fórmico). 176
Etapa c: sulfamato de {(IR,2R,3S, 4R)-2,3-dihidroxi- [6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentiljmetilo (1-138) 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, etapas e-f. LCMS: T.r. 1,30 min ES+ 430 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,87 (sl, 1H) ; 8,64 (s, 1H); 7, 78-7, 73 (m, 2H) ; 7,50-7,41 (m, 3H) ; 4,98 (dd, J = 9,3,17,9 Hz, 1H) ; 4,61 (dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 1H) ; 4,27 (dd, J = 2,2, 5,7 Hz, 1H) ; 4,11 (dd, J = 2,9, 5,4 Hz, 1H) ; 2,57-2,42 (m, 2H); 2,18-2,06 (m, 1H); 1,27-1,24 (m, 1H).
Exemplo 82: N-[((IR,2R,3S,4R)-4-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH- inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il}-2,3-dihidroxiciclopentil) metil]sulfamida (1-87)
Etapa a: (aminosulfonil){[(3aR,4R,6R, 6aS)-6-(6-cloro-9H- purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopen-ta[d][1,3]dioxol-4-il]metil}carbamato de terc-butilo A uma solução de ((3aR,4R,6R,6aS)-[6-(6-cloro-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-ciclopenta[1,3]dioxol-4- il] - metanol (Yang, M.; Wei, Y.; Schneller, S. W. J. Org. Chem. 2004, 69, 3993-3996) (250,0 mg, 0,77 mmol), N-Boc- sulfonamida (226,6 mg, 1,16 mmol) e trifenilfosfina (242,3 mg, 0,92 mol) em EtOAc (8 ml) foi adicionado azodicarboxilato de diisopropilo (227,3 pL, 1,16 mmol) gota a gota como uma solução em EtOAc (1 ml) . A reacção foi agitada a t. a. durante a noite, extinta com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram concentrados e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 100 % de EtOAc/DCM) para obter o produto como um mistura inseparável com óxido de trifenilfosfina. O material foi mantida como tal. LCMS: T.r. 2,49 min ES+ 503 (ácido fórmico).
Etapa b: N-[((IR,2R,3S,4R)-4-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-9H-purin-9-il} - 2,3-dihidroxiciclopentil)metil]sulfamida (1-87) À mistura obtida na etapa a foi adicionado ácido 177 trifluoroacético em DCM (3 M, 50 ml) . A solução resultante foi agitada durante 30 minutos em seguida evaporada. Este material bruto foi combinado com (S)-(+)-1-aminoindano (197,6 pL, 1,54 mmol) e Et3N (214,6 pL, 1,54 mmol) e etanol (5 ml) . A mistura foi aquecida a refluxo durante 4 horas, então arrefecida e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em TFA/água (9:1, 5 ml), agitada durante 10 minutos, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/EtOAc) e HPLC prep para obter o composto do título (49 mg, 13 % desde a etapa a) LCMS: T.r. 1,26 min ES+ 460 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,21 (sl, 1H) ; 8,15 (s, 1H) ; 7,28-7,05 (m, 4H) ; 5,74 (sl, 1H) ; 4,67 (dd, J = 9,1,18,0 Hz, 1H) ; 4,34 (dd, J = 5,5, 8,7 Hz, 1H) ; 3,83 (dd, J = 3,2, 5,2 Hz, 1H); 3,12-2,91 (m, 3H); 2,88-2,75 (m, 1H); 2,32 (td, J = 8,8,12,9 Hz, 1H) ; 2,18-2,06 (m, 1H) ; 2,02- 1,86 (m, 1H);1,70 (dd, J = 10,4, 20,9 Hz, 1H).
Exemplo 83: sulfamato de ((IR,2S,4R)-4-{4-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ilj-2-hidroxiciclopentil)metilo (1-141)
Etapa_aj_(IS, 2R, 4R)-4-{ [6-Cloro-5-(2,2- dietoxietil)pirimidin-4-il]amino}-2-(hidroximetil)ciclopentanol
Uma solução de (IS,2R,4R)-4-amino-2- (hidroximetil)ciclopentanol (0,485 g, 3,69 mmol) (Ho, J. Z.; Mohareb, R M.; Anh, J. H.; Sim, T. B.; Rapoport, H. J. Org. Chem. 2003, 68, 109-114), 4,6-dicloro-5-(2,2- dietoxietil)pirimidina (0,392 g, 1,48 mmol) (Montgomery, J. Um.; Hewson, K. J. Med. Chem. 1967, 10, 665-667) e trietilamina (0,30 ml, 2,22 mmol) em butanol (4 ml) foi irradiada por microondas a 150 °C durante 450 segundos. A solução foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (100 % de EtOAc) para dar o composto do título (0,454 g, 85 %). 178 LCMS: Rt. 1,28 min ES+ 360 (ácido fórmico).
Etapa b: (1 S,2R,4R)-4-(4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)-ciclopentanol A uma solução de (IS,2R,4R)-4-{[6-cloro-5-(2,2-dietoxietil)pirimidin-4-il]amino} - 2- (hidroximetil)ciclopentanol (0,454 g, 1,26 mmol) em dioxano (9 ml) foi adicionado 1 N de HC1 aq (1,8 ml) e a reacção foi agitada durante 2 dias. A reacção foi neutralizada a pH ~7 com NH4OH aq então foi concentrada. O produto desejado foi triturado com etanol para dar um sólido branco (0,339 g, 100 %). LCMS: Rt. 1,16 min ES+ 268 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de ((IR,2S,4R)-4-14-[(IS)-2,3-dihidro-lHinden-l-ilaminol-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidroxiciclopentil)metilo (1-141) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40, as etapas a-b e d-g, utilizando (S)-(+)-1-aminoindano na etapa d. LCMS: T.r. 1,12 min ES+ 444 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H) ; 7, 24-7, 06 (m, 5H) ; 6,58 (t, J = 3,6 Hz, 1H); 5,81 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ; 5,28 (m, 1H) ; 4,30-4,16 (m, 2H) ; 3, 72-3, 58 (m, 1H); 3, 06-2, 95 (m, 1H) ; 2,93-2,81 (m, 1H) ; 2,64-2, 53 (m, 1H) ; 2,51-2,06 (m, 4H) ; 2,03-1,91 (m, 1H) ; 1,83-1, 66 (m, 1H) .
Exemplo 84: sulfamato de ((IR,2S,4R)-4-(6-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-9H-purin-9-il)-2-hidroxiciclopentil)metilo (1-127)
Etapa a: (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropilhexahidro- ciclopenta[f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol A uma solução de (IR,2S,3R,5R)-3-(6-cloro-purin-9-il)-5-hidroximetil-ciclopentano-1,2-diol (Shealy, Y. F.;
Clayton, J. D. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3075-308) (0,44 g, 1,55 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,461 179 ml, 3,1 mmol) em AcCN (15 ml) foi adicionado 1,3-dicloro-1, 1,3,3-tetraisopropildisiloxano (0,581 ml), 1,8 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h então concentrada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (0,545 g, 67 %) LCMS: T.r. 2,80 min ES+ 527 (ácido fórmico)
Etapa b: tiocarbonato de O-[(6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropilhexahidro-ciclopenta[f] [l,3,5,2,41trioxadisilocin-9-il] O-fenilo A uma solução de (6aR, 8R,9S,9aR)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropilhexahidrociclopenta[f] [ 1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol (0, 762 g, 1,44 mmol) e N,N-dimetilaminopiridina (0,529 g, 4,34 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado clorotionocarbonato de fenilo (0,440 ml, 3,2 mmol) e a solução foi agitada durante 1 h. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (0,851 g, 88 %) . LCMS: T.r. 3,10 min ES+ 663 (ácido fórmico).
Etapa_cj_6-cloro-9- [ (6aR, 8R, 9aS) - 2,2,4,4tetraisopropilhexahidrociclopenta[f][1,3,5,2,4]-trioxadisilocin-8-il]-9H- purina A uma solução de tiocarbonato de O-[(6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropilhexahidrociclopenta[f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-il] O-fenilo (0,851 g,l,28 mol) em tolueno (20 ml) foi adicionado hidreto tri-n-butilestanho (0,680 ml, 2,53 mmol) e 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (0,075 g, 0,46 mmol). Esta solução foi submetida a refluxo durante 1 h. A mistura de reacção foi concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (0,14 g, 74 %). 180 LCMS: T.r. 2,92 min ES+ 512 (ácido fórmico).
Etapa_dj_(1_S, 2R, 4R) -4- (6-cloro-9H-purin-9-il) -2- (hidroximetil)clopentanol A uma solução de 6-cloro-9-[(6aR,8R,9aS)-2, 2,4, 4-tetraisopropilhexahidrociclopenta[f] [1,3,5,2,4]trioxadisilo cin-8-il]-9H-purina (0,518 g, 1,0 mmol) em THF/piridina (5,2 ml, 1:1) foi adicionado ácido fluoridrico em piridina (0,381 ml, 15,2 mmol) . A reacção foi agitada durante 14 h então extinta com NaHCC>3 saturado aq e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em solução a 10 % de MeOH/DCM, filtrada, a camada orgânica foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM para propiciar o composto do título (0,171 g, 63 %) . LCMS: T.r. 0,87 min ES+ 269 (ácido fórmico).
Etapa_ej_(IS, 2R, 4R) -2-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi]metil)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)- ciclopentanol A uma solução de (IS,2R,4R)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol (0,496 g, 0,0018 mol) em DMF (10 ml) foi adicionado cloreto de terc-butildimetilsililo (0,348 g, 0,0023 mol), N,N-dimetilaminopiridina (0,023 g, 0,00019 mol) e imidazol (0,276 g, 0,0041 mol). Esta solução foi agitada durante lhe então a mistura de reacção foi extinta com água e diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água, concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título (0,462 g, 65 %). LCMS: T.r. 1,99 min ES+ 384 (ácido fórmico).
Etapa_fj_(IS, 2R, 4R) 2-( { [ terc- butil(dimetil)silil]loxi}metil)-4-(6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilaminol-9H-purin-9-il] ciclopentanol
Uma solução de (1 S,2R,4R)-2-({[terc- but il (dimetil)silil]oxi}metil)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)ciclopentanol (0,091 g, 0,24 mmol), trietilamina (0,1 181 ml, 0,72 mmol) e (S)-1-aminoindano (0,0662 g, 0,48 mmol) em etanol (5 ml) foi submetida a refluxo a 95 °C durante 14 h e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 60 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título (0,09 g, 80 %) · LCMS: T.r. 2,14 min ES+ 480 (ácido fórmico).
Etapa g: sulfamato de ((IR,2S,4R)-4-(6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilaminol-9H-purin-9-il] -2-hidroxiciclopentil)metilo (1-127) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40 etapas b e e-g. LCMS : T.r. 1,33 min ES+ 445 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8, 30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) , 7,29-7, 14 (m, 4H) , 5, 94-5, 82 (m, 1H), 5,24-5,09 (m, 1H) , 4,39-4,21 (m, 3H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,98-2,87 (m, 1H) , 2:72-2,56 (m, 2H) , 2,53-2,35 (m, 2H), 2,31-2,22 (m, 1H) , 2,07-1,97 (m, 2H) . Exemplo 85: sulfamato de [(IR, 2S, 4R)-2-hidroxi- 4- [6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentil}-metilo (I -109 ) Etapa a: (IS,2R,4R)-2 -({ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4- [6-(feniletinil)- 9H-purin- 9 — i1]ciclopentanol
Uma solução de (IS,2R,4R)-2-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(6-cloro-9H-purin-9-il)ciclopentanol (0,1 g, 0,26 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,006 g, 0,0089 mmol), Cul (0,004 g, 0,02 mmol) e trietilamina (0,145 ml, 1,04 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 70 °C sob árgon durante 1 h. Fenilacetileno (0,057 ml, 0,52 mmol) foi adicionado, a mistura de reacção foi agitada durante 3 h, e a reacção foi concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com NaHC03 saturado aq e EDTA-Na2 ácido saturado aq. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , concentrada e purificada por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do 182 título (0,096 g, 82 %) . LCMS: T.r. 2,17 min ES+ 449 (ácido fórmico).
Etapa_bj_sulf amato_de_({IR, 2S, 4R) - 2-hidroxi-4 - [6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]ciclopentil)metilo (1-109) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40 etapas b e e-g. LCMS: T.r. 1,35 min ES+ 414 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,91 (s, 1H) , 8,68 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6,1,8 Hz, 2H) , 7, 55-7, 43 (m, 3H) , 5,39-5,26 (m, 1H), 4,38-4,25 (m, 2H) , 2, 72-2,53 (m, 3H) , 2,47-2,29 (m, 3H) .
Exemplo 86: sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-(5-etil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)-3-hidroxifetrahidrofuran-2-il]metilo (1-133)
Etapa a: (clorosulfonil)carbamato de terc-butilo
Referência: F. Hirayama et ai., Biorg. Med. Chem., 2002,10,1509-1523. A uma solução agitada de isocianato de clorosulfonilo (3,20 ml, 36,0 mmol) em benzeno (15,0 ml) num banho de água a ta foi adicionado álcool terc-butílico (3,50 ml, 36,2 mmol) gota a gota via seringa sob uma atmosfera de azoto. Após 2 h, a mistura foi diluída com hexanos (30,0 ml) e o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com hexanos (3 x 20 ml). O sólido colhido foi seco num dissecador de vácuo sob vácuo interno durante 10 min para propiciar o composto do título como um sólido branco (5,08 g, 65 %) . O produto foi armazenado sob azoto num congelador. LCMS: T.r. 0,94 min (ES+) 215 (acetato de amónio). Etapa b: 5-iodo-7H-pryrrolo[2,3-d]pirimidina 7H-pirrolo[2,3 —d]pirimidina (2,17 g, 18,2 mmol) (P. Reigan et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 5247) e N-iodosuccinimida (4,30 g, 19,1 mmol) foram agitados em acetonitrilo (30 ml) sob uma atmosfera de árgon durante 2 horas. O precipitado foi colhido para dar o composto do 183 título como um sólido laranja (4,33 g, 94 %) . LCMS: T.r. 0,80 min ES+ 246 (ácido fórmico)
Etapa_cj_5- [ (trimetilsilil) etinil] -7H-pirrolo [2,3 — d]pirimidina 5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,111 g, 0,453 mmol), Cul (0,00431 g, 0,0226 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,0318 g, 0,0453 mmol), DIPEA (0,158 ml, 0,906 mmol) e (trimetilsilil)acetileno (0,256 ml, 1,81 mmol) foram agitados em DMF (5 ml) sob uma atmosfera de árgon durante 3 horas. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com água (3x) e salmoura (lx), secs (Na2S04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 50 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como um sólido castanho (0,0458 g, 47 %) . LCMS: T.r. 1,51 min ES+ 216 (ácido fórmico).
Etapa d: 5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 5-[(trimetilsilil)etinil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,320 g, 1,49 mmol) e carbonato de potássio (0,513 g, 3,72 mmol) foram agitados em MeOH (6 ml) durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com saturado cloreto de amónio, salmoura, seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada para dar o composto do título como um sólido laranja (0,185 g, 87 %). LCMS: T.r. 0,70 min (ES+) 144 (ácido fórmico)
Etapa e: 5-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 5-etinil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,293 g, 2,05 mmol) e hidróxido de paládio [20 por cento em peso (base seca)] em carbono [húmido] (0,0644 g, 0,0458 mmol) foram agitados em etanol (10 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio durante 18 horas. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada para dar o composto do título como um sólido laranja (0,260 g, 86 %). LCMS: Rt. 0,35 min (ES+) 148 (ácido fórmico).
Etapa f: (2R, 3S, 5R)-5-(5-etill-7H-pirrolo[23-d]pirimidin- 184 7-il)-2-(hidroximetil)-tetrahidrofurano-3-ol 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 91, as etapas a-b utilizando 5-etinil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS: T.r. 0,62 min (ES+) 264 (ácido fórmico).
Etapa q:_({[(2R, 3S, 5R)-5-(5-etil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il]metoxi}sulfonil)carbamato de terc-butilo. A uma solução de (2R,3S,5R)-5-(5-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ol (0,0560 g, 0,213 mmol) e em AcCN (4 ml) a 0 °C foi adicionado carbamato de terc-butilclorosulfonil) (0,0573 g, 0,266 mmol), a solução foi aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reacção foi extinta com 7 N de amónia em metanol (2 ml) e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar o composto do título como um sólido branco (39 mg, 29 %). LCMS: T.r. 1,20 min (ES+) 443 (ácido fórmico padrão). Etapa h: sulfamato de 1 (2R,3S,5R)-5-(5-etil-7H-pirrolo[23-d]pirimidina-7-il)-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (I- 133)
Uma solução de ( { [(2R, 3S, 5R)-5-(5-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il] metoxi}sulfonil)carbamato de terc-butilo (39 mg, 0,617 mmol) em DCM (4 ml) e ácido trifluoroacético (1 ml) foi agitada durante 30 minutos. A reacção foi concentrada a um resíduo amarelo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar o composto do título como um sólido branco (0,0203 g, 93 %). LCMS: T.r. 0,85 min ES+ 343 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,94 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 6,81 (dd, J = 6,2, 8,0 Hz, 1H); 4,62-4,57 (m, 1H) ; 4,31 (d, J = 3,8 Hz, 2H) ; 4,19 (dd, J = 3,6, 6,5 Hz, 1H); 2,82 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 2,72-2,61 (m, 1H); 2,42-2,33 185 (m, 1H); 1,36 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Exemplo 87: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3,5-
Difluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3, 4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-146) 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-etinil- 3,5-difluorobenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,42 min ES+ 468 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO + D20) : δ 8,97 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 7,55-7, 35 (m, 3H) ; 6,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; 4,68 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 4,36-4,15 (m, 4H).
Exemplo 88: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-16-[(2,4-
Difluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il) -3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-110) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-etinil- 2,4-difluorobenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,38 min ES+ 468 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,99 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H) ; 7,88 (dd, J = 8,5 Hz, J = 6,4 Hz, 1H) ; 7,60 (s, 2H) ; 7,55 (dt, J = 9,6 Hz, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,28 (dt, J = 8,5
Hz, J = 2,6 Hz, 1H) ; 6,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 5,70 (sl, 1H); 5,50 (sl, 1H); 4,69 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 4,35-4,19 (m, 4H) .
Exemplo 89: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(6-[(3-
Clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-134) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-cloro- 3-etinilbenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,01 min ES+ 466 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,93 (s, 1H) ; 8,78 (s, 186 i—1 7,74 ( t, J = 1, 7 Hz r 1H) ; 7,64 (d, II •"D Hz, 1H) ; 7, 58 (dq, J = 1,0, 1, 1, 8( , 2 Hz, 1H) ; 7,54 (s, 2H); 7, 50 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 6, , 04 (d, J = 5, 1 Hz, 1H) ; 5,65 (d, . J = 5,6 Hz, 1H); 5, 44 (d, J = 5, 2 Hz, 1H) ; 4,63 (q, J = 5,0 Hz, 1Η); 4,30-4,13 (m, 4H).
Exemplo 90: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(3-
Bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-103) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas c-f utilizando 1-bromo- 3-etinilbenzeno na etapa c e DCM como o solvente na etapa e. LCMS: T.r. 1,01 min ES+ 512 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,99 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H); 7,92 (t, J = 1,7 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H) ; 7,60 (s, 2H) ; 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 6,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H); 5,70 (sl, 1H); 5,50 (sl, 1H); 4,69 (sl, 1H); 4,38-4,18 (m, 4H).
Exemplo 91: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(1H- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)tetrahidrofurano-2-il]-metilo (1-142)
Etapa a: 4-metil- benzoato de (2R,3S,5R)-2-{[(4- metilbenzoil)oxi]metil}-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de 5-azaindol (0,152 g, 1,29 mmol) em AcCN (8 ml) foi adicionado NaH (60 % em óleo, 0,034 g, 1,42 mmol) . A reacção foi agitada durante 45 minutos a t.a. então cloreto de l-on-cloro-2-desoxi-3,5-bis(p-toluoil)-a-D-ribofuranosilo (0,500 g, 1,29 mmol) (Zhang, W.; Ramasamy, K. S.; Averett, D. R. Nuclaosidas Nucleótidos, 1999, 18, 2357-2365) foi adicionado em três porções. A reacção foi aquecida até 50 °C durante 1,5 horas. A mistura de reacção foi filtrada através de uma almofada de celite com EtOAc, concentrado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 20 a 100 % de EtOAc/hexanos) para 187 dar o produto (0,248 g, 41 %). LCMS: T.r. 2,09 min ES+ 471 (ácido fórmico).
Etapa b: (2R,3S,5R)-2-(hidroximetil)-5-(lH-pirrolo[3,2- c]pirridin-l-il)tetrahidrofurano-3-ol A uma solução de 4-metilbenzoato de (2R,3S,5R)-2-{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)tetrahidrofurano- 3-ilo (0,764 g, 1,62 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado amberlyst A-26 (-OH) resina (7 g) e a suspensão foi agitada a t. a. durante a noite. A mistura foi filtrada com MeOH e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar o produto (0, 762 g, 93 %) . LCMS: T.r. 0,28 min ES+ 235 (ácido fórmico).
Etapa c: (2R,3S,5R)-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-2- { [ (triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3-ol A uma solução de (2R,3S,5R)-2-(hidroximetil)-5-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)tetrahidrofurano-3-ol (0,348 g, 1,49 mmol) e imidazol (0,228 mg, 3,35 mmol) em DMF (3,0 ml) a 0 °C foi adicionado gota a gota cloreto de triisopropilsililo (0,29 ml, 2,24 mmol). A solução foi diluída com água e salmoura e extraída com EtOAc (4x) . A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 20 a 100 % de
EtOAc/hexanos) para dar o produto (0,443 g, 76 %). LCMS: T.r. 1,35 min ES+ 391 (ácido fórmico).
Etapa d: acetato de (2R, 3S,5R)-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-{[(triisopropilsilil)oxi]metil}-tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de (2R,3S,5R)-5-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-2- {[(triisopropilsilil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ol (0,487 g, 1,25 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP em piridina (1,6 ml) a 0 °C foi adicionado anidrido acético (0,130 ml, 1,38 mmol) gota a gota. A reacção foi agitada durante a noite, concentrada, dissolvida em EtOAc, lavada com 1 M de HC1 aq (lx) , água (lx) e salmoura (lx) . Os orgânicos combinados foram lavados com água (2x), seco (Na2S04) , filtradas, e concentradas para dar o composto do título (0, 464 g, 95 %) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,49 min ES+ 433 (ácido fórmico).
Etapa e:_sulfamato de_[ (2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(lH- pirrrolo[3,2-c]piridin-l-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-142) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas e-g utilizando acetato de (2R,3S,5R)-5-(lH-pirrolo[3,2- c]piridin-l-il)-2- {[(triisopropilsilil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo. LCMS: T.r. 0,28 min ES+ 314 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,77 (s, 1H) ; 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 5,9 Hz, 8,1
Hz, 1H); 4,58-4,55 (m, 1H); 4,27 (d, J = 3,8 Hz, 2H); 4,19 (dd, J = 3,6, 6,6 Hz, 1H); 2,65-2,58 (m, 1H); 2,42-2,37 (m, 1H) .
Exemplo 92: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-Hidroxi-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tetrahidrofurano-2-iljmetilo (1-144)
Etapa a: 4-metilbenzoato de (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H- pirrolo[23-d]pirimidin-7-il)-2-{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-il O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 91 etapa a utilizando 4-cloropirrolo[2,3-djpirimidina (0,395 g, 2,57 mmol) e purificado por meio de cromatografia flash (0 a 20 % de EtOAc/hexanos) (1,07 g, 82 %) LCMS: T.r. 2,41 min ES+ 506 (ácido fórmico).
Etapa_b_(2R,3S,5R)-2 - (hidroximet il) - 5- ( 4-metoxi-7H- pirrolo[2,3-d]pirrimidin-7-il)-tetrahidrofurano-3-ol O composto do título foi preparado como é descrito no 189
Exemplo 91 etapa b utilizando 4-metilbenzoato fr (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il)-2-([(4-metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo (0,400 g, 0,791 mmol) para dar o produto como um sólido branco (0,210 g, 100 %). LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 266 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-Hidroxi-5-(4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tetrahidrofurano-2-il]metilo (I- 144) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 91 etapas c-e utilizando (2R,3S,5R)-2- (hidroximetil)- 5- (4-metoxi-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)tetrahidrofurano-3-ol. LCMS: T.r. 1,15 min ES+ 345 (ácido fórmico). -RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 8, 44 (s, 1H); 7, , 58 (sl, 2H) ; 6, 66 (dd, J = 6, 6 Hz, J = 6, 7 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 3, 7 Hz, 1H) ; 5,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H) ; 4,45-4,35 (m, 1H) ; 4,20 (dd, J = 4,3 Hz, J = 4,1 Hz, 1H) ; 4,10 (dd, J = = 5,6 Hz, J = 3,5 Hz, 1H) ; 4 ,04 (s, 3H); 2,66- 2,54 (m, 1H ); : 2,34- 2,23 (m, 2H).
Exemplo 93: sulfamato de ((2R,3S,5R)-5-{4-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-136)
Etapa a:_4-metilbenzoato de (2R, 3S, 5R)-5-{ 4-[ (IS)- 2,3dihidro-ΙΗ-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirrimidin-7—il}—2—{ [(4-metilbenzoil) oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo Uma solução de 4-metilbenzoato de (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo (0,355 g, 0,702 mmol) em n-butanol (1 ml), (S)-(+)-1-aminoindano (0,23 ml, 1,77 mmol) e DIPEA (0,4 ml, 2,36 mmol) foi irradiada por microondas a 190 °C durante 1200 segundos. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 20 % de EtOAc/hexanos) para dar o produto como uma espuma amarela pálida (0,272 g, 64 190 %) · LCMS: T.r. 2,04 min ES+ 603 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato fr ((2R,3S,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro- lH-inden-l-ilaminol-7H_pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il} -3- hidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-136) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 91 etapas b-e utilizando 4- metilbenzoato de (2R,3S,5R)-5-{4-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-{ [(4-metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo. LCMS: T.r. 1,16 min ES+ 446 (ácido fórmico).
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,20 (s, 1H) ; 7,85 (d, J = 8,73 Hz, 1H) ; 7, 59-7, 35 (m, 4H) ; 6,71 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,60 (dd, J = 6,4 Hz, 7,0 Hz, 1H); 5,98-5,85 (m, 1H); 5,51 (d, J = 4,2 Hz, 1H]; 4,44-4,33 (m, 1H); 4,25-3,98 (m, 3H) ; 3, 09-2, 80 (m, 2H) ; 2, 46-2,37 (m, 1H) ; 2,32-2,17 (m, 1H); 2,06-1,88 (m, 1H).
Exemplo 94: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)—5—{6— [(anilinocarbonil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-108)
Etapa a: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(anilinocarbonil)amino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)acetato de metilo A uma solução de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]acetato de metilo (0,200 g, 0,572 mmol) em AcCN (3 ml) foi adicionado fenilisocianato (0,068 g, 0,572 mmol) gota a gota. A mistura branca foi agitada durante duas horas a temperatura ambiente, durante a noite a 50 °C e então foi concentrada para dar o composto do título (0,268 g, 100 %). LCMS: T.r. 1,86 min ES+ 469 (ácido fórmico).
Etapa_bj_sulfamato_de_( (2R,3S,4R,5R)-5-{6- [(anilinocarbonil)aminol-9H-purin-9-yl1-3,4-dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-108) O composto do título foi preparado seguindo o 191 procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas d-f utilizando ((3aR, 4R, 6R,6aR)-6-{6- [ (anilinocarbonil)amino]-9H-purin-9-il) -2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)acetato de metilo. LCMS: T.r. 1,34 min ES+ 466 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 11,76 (s, 1H) ; 10,22 (s, 1H); 7,64 (sl, 1H); 7,62 (sl, 2H); 7,36 (dd, J = 7,7 Hz, J = 8,0 Hz, 2H) ; 7,09 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 4,66 (t, J = 5,2 Hz, 1H); 4,36-4,16 (m, 4H). Exemplo 95: sulfamato de [ (2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-118)
Etapa a: 4-metilbenzoato de (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirrimidin-7-il)-2-1{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano- 3-ilo: O composto do titulo foi preparado como é descrito, por exemplo, 91 etapa a, utilizando 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina. LCMS: T.r. 2,43 min ES+ 506 (ácido fórmico).
Etapa b: (2R,3S,5R)-2-{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}-5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-3-ilo_4- metilbenzoato:
Uma suspensão de (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-{[(4- metilbenzoil)oxi]metil}tetrahidrofurano-3-ilo 4- met ilbenzoato (480 mg, 0,95 mmol), NaHCCb (96 mg, 1,14 mmol) e 54 mg Pd(OH)2/C húmido (20 % de peso seco de Pd) em etanol/EtOAc (6 ml, 5:1) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 26 horas. A suspensão foi filtrada através de celite com metanol/EtOAc, concentrada, e o residuo bruto (450 mg, >99 %) foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 2,20 min ES+ 472 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(7H- 192 pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)tetrahidrofurano-2-il]-metilo (1-118) 0 composto do título foi preparado como é descrito, por exemplo, 91 etapas b-e utilizando (2R,35,SR)-2-{[(4-metilbenzoil)oxi]metil}-5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tetrahidrofurano-3-ilo 4-metilbenzoato. LCMS: T.r. 1,72 min ES+ 315 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9,02 (s, 1H) ; 8,80 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H); 7,58 (sl, 2H); 6,81-6,67 (m, 2H) ; 5,56 (s, 1H) ; 4,41 (s, 1H) ; 4,29-4, 00 (m, 3H) ; 2,71-2,57 (m, 1H); 2,39-2,24 (m, 1H).
Exemplo 96: sulfamato de [ (2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]-metilo (1-93)
Etapa a: (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9l-purin-9-il)-2-({ [fcerc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-tetrahidrofurano-3-ol A uma solução de (2R, 3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-(hidroximetil)tetrahidrofurano-3-ol seco (3,78 g, 15,04 mmol) e imidazol (2,46 g, 36,1 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado TBSC1 (2,38 g, 15,80 mmol) e a solução foi agitada a t. a. durante 4 horas. A mistura de reacção foi diluída com água (100 ml), e extraído com EtOAc (3 x 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrada. O produto foi isolado como um sólido branco (4,138 g, 75 %) e foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,31 min ES+ 366 (ácido fórmico)
Etapa b: acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)- 2- ({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano- 3- ol (4,14 g, 11,3 mmol) e quantidade catalítica de DMAP em piridina (11,3 ml) a 0 °C foi adicionado lentamente anidrido acético (1,12 ml, 11,89 mmol). A solução foi agitada enquanto se aquecia até T.r. durante 5 horas. A reacção foi extinta com 1 N HC1 solução (70 ml) e extraído 193 com EtOAc (3 x 100 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com solução de CuS04 saturado aq (50 ml) e seco (Na2S04) . Um sólido branco foi isolado após a remoção do solvente (4,143 g, 90 %) e o material bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,61 min ES+ 409 (ácido fórmico)
Etapa c: acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-bromo-9H-purin-9-il)-2-({[terc-buthil(dimetil)silil]oxi}metil)-tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de (2R,3S,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)- 2- ({[terc-butil-(dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano- 3- ilo acetato (2,00 g, 4,91 mmol) em CH2Br2 (98,2 ml) foi adicionado TMSBr (0,717 ml, 5,55 mmol) e t-butilnitrito (3,98 ml, 33,4 mmol). A mistura de reacção foi agitada a t. a. durante 3 horas então lentamente deitada em 50 ml de uma mistura 1:1 de saturado aq NaHCC>3: CH2C12. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), seco (Na2S04) e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 30 % de EtOAc/hexanos) para obter o composto do titulo como um óleo amarelo (1,26 g, 55 %) . LCMS: T.r. 2,16 min ES+ 473 (ácido fórmico).
Etapa_dc_acetato_de_(2R, 3S, 5R)-2-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-3-ilo
Um balão seco por chama foi carregado com Pd(OAc)2 (0,0185 g, 0,0823 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,0433 g, 0,123 mmol), ácido fenil borónico (0,151 g, 1,23 mmol), e K2P04 sob uma atmosfera de árgon. Uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-bromo-9H-purin-9-il)-2-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano-3-ilo (0,388 g, 0,823 mmol) em dioxano seco (5,49 ml) foi adicionado à mistura e a solução foi agitada a 90 °C durante a noite. A mistura de reacção foi filtrada através de celite com CH2C12, concentrada e purificada por meio de cromatografia 194 flash (10 a 30 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do titulo como um óleo claro (0,247 g, 64 %) . LCMS: T.r. 2,39 min ES+ 469,5 (ácido fórmico)
Etapa e: sulfamato de [(2R, 3S,5R)-3-hidroxi-5-(6-fenil-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-93) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas e-g. LCMS: T.r. 1,31 min ES+ 392 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMS0) : δ 9,02 (s, 1H) ; 8,84-8,81 (m, 3H); 7,64-7,56 (m, 5H); 6,58 (t, J = 6,8 Hz, 1H); 5,60 (sl, 1H) ; 4,54 (m, 1H) ; 4,31-4,27 (m, 1H) ; 4,22-4,18 (m, 1H); 4,15-4,12 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,45 (m, 1H).
Exemplo 97: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-[6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (1-92)
Etapa_aj_acetato_de_(2R, 3S, 5R)-2-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-[6-(feniletinil)-9H-purin-9 — i1]tetrahidrofurano-3-ilo A uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-5-(6-bromo-9H-purin-9-il)-2-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano-3-ilo (1,26 g, 2,67 mmol) , Cul (0,102 g, 0,534 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (0,187 g, 0,267 mmol) em DMF foi adicionado DIPEA (0,930 ml, 5,34 mmol) e fenilacetileno (1,17 ml, 10,69 mmol). A mistura foi agitada a 75 °C durante 1 hora então concentrada. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (70 ml) e lavada com saturado aq EDTA-Na2 (3 x 50 ml) . Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. O óleo bruto escuro foi purificado por meio de cromatografia flash (40 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do titulo (1,2 g, 91 %). LCMS: T.r. 2,37 min ES+ 493 (ácido fórmico)
Etapa b:_sulfamato de_{ (2R, 3S, 5R) -3-hidroxi-5- [6- (feniletinil-)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}-metilo (1-92) 195 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas e-g. (LCMS: T.r. 1,28 min ES+ 416 (ácido fórmico) ΤΗ RMN (300 MHz, CD3CN): δ 8,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 7,72 (m, 2H) ; 7,51 (m, 3H) ; 6,52 (t, J = 6,5 Hz, 1H) ; 5,79 (sl, 2H) ; 4,63 (m, 1H) ; 4,39-4,28 (m, 2H) ; 4,21 (m, 1H) ; 2,92-2,83 (m, 1H); 2,56-2,47 (m, 1H).
Exemplo 98: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3, 4-dihidroxi-5-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-113)
Etapa a: sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-illmetilo A uma solução de sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metilo (645 mg, 1,59 mmol) em 2-butanona (30,0 ml) foi adicionado Nal (4,77 g, 31,79 mmol). A reacção foi arrefecida até -10 °C e ácido trifluoroacético (612 pL, 7,94 mmol) foi adicionado. A reacção foi agitada durante 4,5 horas, extinta com NaHC03 saturado aq e extraída com DCM. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (40 % de EtOAc/DCM) para isolar o composto do título (0,642 g, 81 %) · LCMS: T.r. 2,07 min ES+ 498 (ácido fórmico)
Etapa b: sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]metilo
A uma solução de sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (0,200 g, 0,402 mmol) em DMF (7 ml) foi adicionado DIPEA (0,176 ml, 1,01 mmol), l-etinil-2-trifluorometil-benzeno (0,224 ml, 1,61 mmol), Cul (0,0191 g, 0,101 mmol), e Pd(PPh3)2Cl2 (0, 0282 g, 0,0402 mmol). A mistura foi agitada a t. a. durante 50 min, diluída com DCM 196 (25 ml) e lavada com EDTA-NA2 saturado aq (3 x 25 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2S04, filtrados, e concentrados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (15 a 50 % de
EtOAc/DCM) para isolar o composto do titulo (0,185 g, 85 %) ·
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-9H-purin-9-intetrahidrofurano-2-illmetilo (1-113)
Sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-{[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-9H-purin-9- il)tetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il]metilo (0,185 g, 0,343 mmol) foi agitada em 3 ml de 90 % TFA/H2O durante 4 h a T.r. . O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (1 a 10 % de
MeOH/CH2CI2) para isolar o composto do titulo (0, 0882 g, 52 %) . LCMS: T.r. 1,46 min ES+ 500 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 9,00 (s, 1H) ; 8,84 (s, 1H); 7,83-7,57 (m, 4H); 6,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,71 (sl, 1H); 5,50 (sl, 1H); 4,68 (m, 1H); 4,43-4,20 (m, 4H).
Exemplo 99: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il)metilo (1-91) 0 composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 98 etapas a-c utilizando l-cloro-4-etinilbenzeno na etapa b. LCMS: T.r. 1,46 min ES+ 466 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,98 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H); 7, 76-7, 72 (m, 2H) ; 7,61-7,58 (m, 4H) ; 6,10 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 5,71 (d, J = 5,8 Hz, 1H) ; 5,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,69 (q, J = 5,0, 5,5 Hz, 1H); 4,34-4,20 (m, 4H). Exemplo 100: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2- bromofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il)metilo (1-140) 197 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 98, as etapas a-c, utilizando l-bromo-2-etinilbenzeno na etapa b. LCMS: T.r. 1,41 min ES+ 510 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,14 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,06 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H) ; 6,94 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H); 6,68-6,64 (m, 1H); 6,61-6,57 (m, 1H); 5,42 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 3,98 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 3,67-3,62 (m, 2H); 3,59-3,53 (m, 2H) .
Exemplo 101: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6 - [ (4-metoxifenil)etinil]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-123) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 98, as etapas a-c, utilizando 4-etinilanisol na etapa b. LCMS: T.r. 1,34 min ES+ 462 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMS0): δ 8,93 (s, 1H); 8,79 (s, 1—1 7,68-7,65 (m, 2H) ; 7,60 (s , 1H) ; 7,10-7,06 (m, 2H) ; 6, 10 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,70 (d, J = = 5,5 Hz, 1H); 5,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,71-4,67 (m, 1H); 4,34-4,19 (m, 4H). Exemplo 102: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(2- fluorofenil)etinil]-9H-purin-9-il}-3, 4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-152) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 98, as etapas a-c, utilizando l-etinil-2-fluorobenzeno na etapa b. LCMS: T.r. 1,33 min ES+ 450 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,99 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H) ; 7, 82-7, 77 (m, 1H) ; 7,66-7,58 (m, 2H) ; 7, 48-7,34 (m, 2H) ; 6,11 (d, J = 5,02 Hz, 1H) ; 4,71-4,67 (m, 1H) ; 4,35-4,20 (m, 4H) .
Exemplo 103: éster metílico do ácido (2R, 3S,4R,5R)Sulfámico 5-(6-ciclopropiletinil-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilo (1-95)
Etapa a: éster metílico do ácido (3aR,4R,6R,6aR) Sulfámico 198 6-(6-ciclopropiletinil-purin-9-il)-2, 2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][l,3]di- oxol-4-ilo
Uma solução de éster metílico do ácido (3aR,4R,6R,6aR) sulfámico 6-(6-iodo-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidro- furo[3,4-d][1,3]diox-ol-4-ilo (172,0 mg, 0,277 mmol), acetileno de ciclopropilo (131 pL, 1,11 mmol), Cul (13,2 mg, 0,0692 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (19,4 mg, 0,0277 mmol) e DIPEA (120,5 pL, 0,6918 mmol) em tetrahidrofurano (5,0 ml, desgaseifiçado com azoto) foi agitada durante 60 minutos a T.r. . A reacção foi concentrada e absorvida em DCM. Esta foi lavada com EDTANa2 saturado aq. As camadas foram separadas, a fase orgânica foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para dar o produto (90 mg, 75 %). LCMS: T.r. 2,26 min ES+ 436 (acetato de amónio)
Etapa b: éster metílico do ácido (2R,3S,4R,5R)Sulfámico 5-(6-ciclopropiletinil-purin-9-il)-3,4-dihidroxi-tetrahidro-furan-2-ilo (1-95) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 98, as etapas c. LCMS: T.r. 1,07 min ES+ 396 (ácido fórmico) 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,80 (s, 1H) , 8,67 (s, 1H), 6,19 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,77 (t, J = 5,0 Hz, 1H) , 4,48-4,43 (m, 2H), 4,41-4,34 (m, 2H) , 1,70 (tt, J = 5,2 Hz, 8,0 Hz, 1H), 1,11-1,02 (m, 4H).
Exemplo 104: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[6-(benzilamino)-9H-purin-9-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (I-102) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas a-g utilizando benzilamina na etapa d. LCMS: T.r. 1,19 min ES+ 421 (ácido fórmico) ^-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,39 (sl, t—1 8, 31 (s, i—1 8,21 (s, 1H); 7,53 (sl, 2H) ; 7,34-7,19 (m, 5H) f 6, 40 (t, J = 6,8 Hz, 1H) ; 5,54 (sl, 1H) ; 4,70 (sl, 2H) t 4, 48 (sl, 1H); 4,25 (m, 1H) ; 4,14 (m, 1H) ; 4,07 (m, 1H) f 2, 82 199 (m, 1H); 2,34 (m, 1H).
Exemplo 105: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(benzoilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-128)
Etapa_aj_N-{7-[(2R,4S,5R)-4-{ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-5-({[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)tetrahidrofurano- 2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}benzamida A uma solução de N-{7-[(2R,4S,5R)-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}benzamida (0,579 g, 1,63 mmol) e imidazol (0,534 g, 7,84 mmol) em DMF (4,1 ml) foi adicionado TBSC1 (0,675 g, 4,48 mmol) e a mistura foi agitada a t. a. durante a noite. Adicional TBSC1 (0,300 g, 1,99 inmol) foi adicionado e a solução agitada durante 3 h. A mistura de reacção foi diluída com H20 (30 ml) e extraído com EtOAc (3 x 30 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (60 ml), secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 30 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título (0,839 g, 88 %). LCMS: T.r. 3,36 min ES+ 583 (ácido fórmico)
Etapa_bj_N-{ 7 - [ (2R,4S,5R)-4-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]py- rimidin-4-il}benzamida A uma solução de N-{7-[(2R,4S,5R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-benzamida (1,06 g, 1,82 mmol) em 18 ml THF/piridina (1:1) foi adicionado aproximadamente 20 gotas de ácido fluorídrico em piridina. A mistura foi agitada a t. a. durante 30 h. A reacção foi extinta por meio da adição lenta a NaHCCh saturado aq (100 ml) e a solução foi extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com Cu(S04)2 saturado aq (50 ml) e 200 EDTANa2 saturado aq. Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (15 a 50 % de EtOAc/hexanos) para isolar o composto do título como uma espuma branca (0,264 g, 31 %) . LCMS: T.r. 2,09 min ES+ 469 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de ((2R,3S,5R)-5-[4-(benzoilamino)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-{[fcerc- butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidrofurano-2-il)metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 43 etapa f, N-{7-[(2R,4S,5R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}- 5-(hidroximetil)tetrahidrofurano-2-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iljbenzamida (0,524 g, 1,12 mmol) foi reagido com clorosulfonamida e o produto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (20 a 50 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título como uma espuma branca (0,292 g, 48 %). LCMS: T.r. 2,02 min ES+ 548 (ácido fórmico)
Etapa d: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(benzoilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-128) A uma solução de sulfamato de ((2R,3S,5R)-5-[4-(benzoilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-{[terc-butil(dimetil)silil] oxi}tetrahidrofurano-2-il)metilo (0,292 g, 0,533 mmol) em 5,4 ml piridina/THF (1:1) foi adicionado aproximadamente 5 gotas de ácido fluorídrico em piridina. A solução foi agitada a t. a. durante a noite, extinta por meio da adição lenta de NaHC03 saturado aq (20 ml) e extraída com DCM (2 x 25 ml) e EtOAc (25 ml) . Os orgânicos foram combinados, secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. 0 material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (1 a 10 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto final (0,177 g, 77 %). LCMS: T.r. 1,28 min ES+ 434 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3CN) δ 9,23 (sl, 1H); 8,55 (s, 1H); 201 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,66-7,53 (m, 3H); 7,47 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 6,91 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,77 (t, J = 6,8 Hz, 1H) ; 5,77 (sl, 2H); 4,57-4,53 (m, 1H); 4,33-4,24 (m, 2H); 4,16-4,13 (m, 1H); 3,62 (d, J = 4,3 Hz, 1H); 2,68-2,61 (m, 1H); 2,43-2,37 (m, 1H).
Exemplo 106: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- bromobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxifetrahidrofuran-2-il)metilo (1-112)
Etapa a: 4-bromo-N-{9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(hidroximetil)- 2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-iljbenzamida [(3aR,4R, 6R, 6aR)-6-(6-amino-9H-purin-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metanol (0,400 g, 1,30 mmol) foi seca por co-evaporação com piridina, então suspenso em piridina seca (6,5 ml). TMSC1 (0,330 ml, 2,60 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 min. 4-Bromobenzoilcloreto (0,342 g, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura e agitada durante 2 h. A solução foi arrefecida até 0 °C e 1 ml de H20 foi adicionado. Após 5 min um 29 % NH3 aq solução (0,847 ml) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min enquanto se aquecia até T.r. . A mistura foi então
concentrada e o resíduo foi diluído com H20 (40 ml) . O produto foi extraído com EtOAc (60 ml) e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (65 a 100 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (0,305 g, 49 %) . LCMS: T.r. 1,46 min ES+ 492 (ácido fórmico)
Etapa_bj_sulfamato_de_(3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(4- bromobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [l,3]dioxol- 4-il)metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 39, etapa c, 4-bromo-N-{9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6- (hidroximetil)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-ilJbenzamida (0,305 g, 0,622 mmol) foi 202 reagido com clorosulfonamida, e o produto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (50 a 100 % de
EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do titulo (0,243 g, 69 %) . LCMS: Rt.1,57 min ES+ 571 (ácido fórmico).
Etapa_cj_sulfamato_de_2R,3S,4R,5R)-5-{6-[ (4- bromobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-112)
Sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(4- bromobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]diox- ol-4-il)metilo (0,243 g, 0,427 mmol) foi agitada em 3 ml de 90 % TFA em H20 durante 4 h. A solução foi concentrada e MeOH foi adicionado ao residuo. O composto do titulo retirado por precipitação da solução como um sólido branco (0,0794 g, 35 %) LCMS: T.r. 1,27 min ES+ 531 (ácido fórmico). 1H-RMN (40 0 MHz, d6-DMSO) : δ 11,36 (s, 1H) ; 8,77 (s, 1H); 8,64 (s, 1H); 7,98 (d, J = 8,53 Hz, 2H); 7,77 (d, J = 8,53 Hz, 2H); 7,62 (s, 2H); 6,08 (d, J = 5,77 Hz, 1H); 5,74 (si, 1H) ; 5,53 (si, 1H) ; 4, 72-4,67 (m, 1H) ; 4,34-4,17 (m, 4H) .
Exemplo 107: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- clorobenzoil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-119) O composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 106 etapas a-c utilizando cloreto de 4-clorobenzoilo na etapa a. LCMS: T.r. 1,23 min ES+ 485 (ácido fórmico). 1H-RMN (40 0 MHz, d6-DMSO) : δ 11,35 (s, 1H); 8,77 (s, 1H) ; 8,64 (s, 1H); 8, 08-8, 04 (m, 2H) ; 7,65-7,61 (m, 4H) ; 6,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 5,73 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 5,52 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 4,72-4,67 (m, 1H); 4,34-4,17 (m, 4H).
Exemplo 108: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-{6-[(2-metoxibenzoil)amino]-9H-purin-9-il}tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-150) 203 O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 106 etapas a-c utilizando cloreto de 2-metoxibenzoilo na etapa a. LCMS: T.r. 1,17 min ES+ 481 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 11,14 (s, 1H) ; 8,72 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 7,95 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H) ; 7,66- 7,60 (m, 3H) ; 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H) ; 7,16 (t, J = 7,0
Hz, 1H) ; 6,08 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 4,69 (t, J = 5,3 Hz, 1H); 4,34-4,18 (m, 4H); 4,04 (s, 3H).
Exemplo 109: sulfamato de [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofurano-2-il]metilo (I- 99)
Etapa a: (6aR,8R,9S,9aS)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro-6H-furo[3,2-f] [1,3,5,2,4]trioxadis- ilocin-9-ol
Acetato de (6aR,8R,9S,9aR)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro-6H-furo[3,2-f] [ 1,3,5,2,4]triox- adisilocin-9-ilo (3,51 g, 6,14 mmol) (Kittaka, A.; Yamada, N.; Tanaka, H.; Nakamura, K. T.; Miyasaka, T. Nucleósidos Nucleótidos, 1996, 15, 1447-1457) foi agitada em 7N NH3 em MeOH (2,33 ml) durante 2,5 h. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (20 a 50 % de
EtOAc/hexanos) para dar o composto do título como uma espuma amarela clara (3,06 g, 92 %) . LCMS: T.r. 2,72 min ES+ 529 (ácido fórmico)
Etapa b: 6-cloro-9-[(6aR,8R,9S,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo[3,2-f] [l,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il]-9H-purina A uma suspensão de (6aR,8R,9S,9aS)-8-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2,4,4-tetraisopropiltetrahidro-6H-furo[3,2— f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-ol (3,06 g, 5,79 mmol) e Cs2C03 (18, 86 g, 57,9 mmol) em DMF (58 ml) a 0 °C foi adicionado iodeto de metilo (3,60 ml, 57,9 mmol) gota a gota e a reacção foi agitada durante 3 h enquanto se 204 aquecia até T.r. . A solução foi diluída com CH2CI2 (150 ml) e lavada com saturado aq NH4C1. A camada aq foi extraída com CH2C12 (2 x 100 ml) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (5 a 30 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (1,51 g, 48 %) . LCMS: T.r. 3,14 min ES+ 543 (ácido fórmico)
Etapa_cj_(2R, 3R, 4S, 5R) -5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2- (hidroximetil)-4-metoxitetrahidrofurano-3-ol A uma solução de 6-cloro-9-[(6aR,8R,9S,9aR)-2,2,4,4-tetraisopropil-9-metoxitetrahidro-6H-furo[3,2 — f] [1,3,5,2,4]trioxadisilocin-8-il]-9H-purina (1,31 g, 2,41 mmol) em THF/piridina (12 ml, 1:1) foi adicionado aproximadamente 20 gotas de ácido fluorídrico em piridina. Esta solução foi agitada a t. a. durante a noite. A reacção foi diluída com EtOAc (10 ml) e extinta com NaHC03 saturado aq. A camada aq foi extraída com EtOAc (3 x 40 ml) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04), filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto do título (0,690 g, 74 %). LCMS: T.r. 0,94 min ES+ 301 (ácido fórmico)
Etapa d: sulfamato de [(2R,3R,4S,5R)-5-(6-cloro-9H-purin-9-il)-3-hidroxi-4-metoxitetrahidrofurano-2-il]metilo (1-99) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas a-b e exemplo 40 etapas e-g. LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 380 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,76 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 6,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 4,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H) ; 4,45-4,37 (m, 2H) ; 4,23-4,18 (m, 1H) ; 4,13-4,10 (m, 1H) ; 3,26 (s, 3H) .
Exemplo 110: sulfamato de [(2R, 3S, 5R)-5-(4-cloro-lH pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (1-106) 205
Etapa a: (2R,3S, 5R)-5-(4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)-2-(hidroximetil) tetrahidrofurano-3-ol O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 91 etapas a-b utilizando 4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina (Bilodeau, Μ. T.; Manley, P. J.; Hartman, G. D. Tirosine Kinase Inibidores. Patente Internacional W003009852 Al, 06 de Fevereiro de 2003) na etapa a. LCMS: T.r. 1,03 min ES+ 269 (ácido fórmico)
Etapa_bj_sulf amato_de_[ (2R, 3S,5R)-5-(4-cloro-lH- pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (1-106) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 40 etapas a-b e exemplo 40 etapas e-g partindo com (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il)-2-(hidroximetil) tetrahidrofurano-3-ol. LCMS: T.r. 1,09 min ES+ 346 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H) ; 7,61 (dd, J = 6,0, 0,8 Hz, 1H) ; 6,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H); 6,51-6,46 (m, 1H); 4,60-4,55 (m, 1H) ; 4,30-4, 27 (m, 2H) ; 4,23-4,19 (m, 1H) ; 2,64-2,56 (m, 1H); 2,45-2,39 (m, 1H).
Exemplo 111: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-143)
Etapa a: 1-[(2R,4S,5R)-4-{[far-f-butil(dimetil)silil]oxi}-5-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-metil)tetrahidrofurano-2-il]- 4-cloro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina
Uma solução de (2R,3S,5R)-5-(4-cloro-l H-pirrolo [3,2-c]piridin-l-il)-2-(hidroximetil) tetrahidrofurano-3-ol (1,41 g, 0,945 mmol), imidazol (0,433 g, 6,36 mmol), e TBSC1 (0,533 g, 3,54 mmol) foi agitada em DMF (13,2 ml) a T.r. durante 4,5 h. A solução foi diluída com água (40 ml) e extraída com EtOAc (3 x 50 ml) . Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de 206 cromatografia flash (0 a 25 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do titulo (0,686 g, 98 %) . LCMS: Rt. 3,30 min ES+ 497 (ácido fórmico).
Etapa b:_( (2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-lH-pirrolo[3,2- c]piridin-l-il]-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidrofurano- 2-il)metanol
Um balão Schlenk seco por chama foi carregado com 1-[(2R,4S,5R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-5-({[terc-butilo (dimetil)silil]oxi}metil)tetrahidrofurano-2-il]-4- cloro-lH-pirrolo[3,2-c]piridina (0,343 g, 0,690 mmol), 1,4 dioxano (1,40 ml), benzilamina (0,226 ml, 2,07 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,0126 g, 0,0138 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (0,00686 g, 0,0196 mmol), e terc-butóxido de sódio (0,186 g, 1,93 mmol). O tubo purgado com N2 (3x), vedado e a mistura foi aquecida a 95 °C durante a noite. A mistura de reacção foi arrefecida até ta, diluída com CH2C12 (20 ml ) e lavada com água (20 ml) . A camada aq foi extraída com CH2C12 (3 x 20 ml) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. 0 óleo bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (10 a 40 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do titulo como uma espuma amarela clara (0,313 g, 28 %) . LCMS: T.r. 1,42 min ES+ 454 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de ((2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidrofurano- 2-il)metilo
Usando essencialmente o mesmo procedimento que o Exemplo 43, etapa f, ((2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-l-il]-3-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidrofurano-2-il)metanol (0,0876 g, 0,193 mmol) foi reagido com clorosulfonamida, e o produto foi purificado por meio de cromatografia flash (60 a 100 % de EtOAc/CH2Cl2) para propiciar o composto do titulo (0,0300 g, 29 %). 207 LCMS: T.r. 1,42 min ES+ 533 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-143) A uma solução de sulfamato de ((2R,3S,5R)-5-[4-(benzilamino)-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-l-il]-3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}tetrahidrofurano-2-il)metilo (0,0300 g, 0, 0563 mmol) em THF/piridina (1 ml, 1:1) foi adicionado ácido fluoridrico em piridina (3 gotas) e agitada durante a noite. A reacção foi diluída com EtOAc (5 ml) e extinta com NaHC03 saturado aq (10 ml) . A camada aq foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia em placa preparativa (10 % de MeOH/EtOAc) para dar o composto final (0,00590 g, 25 %). LCMS: T.r. 1,03 min ES+ 419 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H) ; 7,40-7,19 (m, 6H) ; 6,90 (dd, J = 6,5, 0,8 Hz, 1H) ; 6,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 6,42-6,36 (m, 1H); 4,72 (s, 2H); 4,57-4,52 (m, 1H) ; 4, 29-4, 25 (m, 2H) ; 4,20-4,16 (m, 1H) ; 2,62-2,54 (m, 1H); 2,41-2,34 (m, 1H).
Exemplo 112: sulfamato de {(2R,3R,4S,5R)-4-fluoro-3- hidroxi-5-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofurano-2-il}metil rei- (1-147)
Etapa a: benzoato de (2R,3R,4S,5R)-4-fluoro-5-[6-(2- feniletil)-9H-purin-9-il]-2-[(tritiloxi)metil]-tetrahidrofurano-3-ilo benzoato de (2R,3R,4S,5R)-5-(6-Cloro-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2-[(tritiloxi)metil] tetrahidrofurano-3-ilo (0,330 g, 0,520 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,012 g, 0,013 mmol) e trifenilfosfina (0,027 g, 0,104 mmol) foram adicionados a um balão seco por chama sob árgon. Tetrahidrofurano (2,5 ml) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de brometo de fenetilzinco (2,08 208 ml, 1,04 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante duas horas. A reacção foi adicionada a NH4C1 saturado aq, extraída com DCM (3x) , seca (Na2S04), filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 35 % de EtOAc/hexanos) para dar o produto (0,193 g, 51 %) . LCMS: T.r. 2,53 min ES+ 705 (ácido fórmico)
Etapa b: sulfamato de { (2R, 3R,4S,5R)-4-fluoro-3-hidroxi-5-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metil rei- (1-147) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 68 etapas e-g utilizando benzoato de (2R,3R,4S,5R)-4-fluoro-5-[6-(2- feniletil)-9H-purin-9-il]-2- [ (tritiloxi)metil]tetrahidrofurano-3-ilo. LCMS: T.r. 1,38 min ES+ 438 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,82 (s, 1H); 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 7,24-7,07 (m, 5H); 6,65 (dd, J = 13,5 Hz, 3,8
Hz, 1H) ; 5,17 (ddd, J = 51,8, 3,7, 2,8 Hz, 1H) ; 4,58 (ddd, J = 15,9, 3,1, 2,8 Hz, 1H); 4,39 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 4,25 (q, J = 4,6 Hz, 1H); 3,44 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 2H); 3,15 (dd, J = 7,3, J = 6,1 Hz, 2H).
Exemplo 113: N-({(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]-tetrahidrofurano-2-iljmetil)sulfamida (1-115)
Etapa a: N-{[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil}sulfamida A uma solução de N-({(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-[6-cloro-9H-purin-9-il]-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol- 4-iljmetil)sulfamida (0,3 g, 0,74 mmol) em 2-butanona (15 ml) foi adicionado Nal (2,22 g, 0,14 mol) e ácido trifluoroacético (570 pL, 0,074 mol). A mistura de reacção foi agitada a -10 °C durante 3,5 h extinta com NaHCCb saturado aq (20 ml), extraído com DCM (3 x 25 ml) e as camadas orgânicas secas (Na2S04) e concentradas. O resíduo 209 foi purificado via cromatografia flash (0 a 60 % de
EtOAc/DCM) para dar o composto do titulo (0,14 g, 61 %). LCMS: T.r. 1,26 min ES+ 497 (ácido fórmico)
Etapa_bj_N- ( { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -2,2-dimetil-6- [6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4-il} metil)sulfamida A uma solução de N-{[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-iodo-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il ] metil} sulf amida (0,14 g, 0,28 mmol) em DMF foi adicionado fenilacetileno (0,115 g, 1,13 mmol), Cul (10,6 mg, 0,056 mmol), DIPEA (98 pL, 0,56 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,028 mmol). A solução foi agitada durante lha T.r. e concentrada. O residuo foi absorvido em DCM, lavado com EDTANa2 saturado aq (3 x 20 ml), seco (Na2S04) concentrado e purificado por meio de cromatograf ia flash (20 a 60 % de EtOAc/DCM) para dar o composto do titulo (0,08 g, 60 %). LCMS: T.r. 1,60 min ES+ 471 (ácido fórmico).
Etapa_cj_N- ({ (2R, 3S, 4R, 5R) -3,4-dihidroxi-5- [6- (feniletinil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metil)sulfamida (I- 115) O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa d. LCMS: T.r. 1,36 min ES+ 431 (ácido fórmico) 1H-RMN (300 MHz, de-DMSO) : δ 8,94 (s, 1H) ; 8,89 (s, 1H) 7,72 (dd, J = 9,4 Hz, 2H); 7,53 (m, 3H); 6,99-6,97 (m, 1H) ; 6,61 (s, 2H) ; 6,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H) ; 5,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 5,33 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ; 4,18 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1H) .
Exemplo 114: sulfamato de { (2R,3S,4R,5R)-5-[6-({2- [(acetilamino)metil]benzil}amino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-148)
Etapa a: N-[2-(aminometil)benzil]acetamida A uma solução de terc-butil [2- (aminometil)benzil]carbamato (0,2 g, 0,93 mmol) e trietilamina (260 pL, 1,9 mmol) em DCM (10 ml) foi 210 adicionado Ac20 (0,285 g, 0, 00279 mol) gota a gota e a reacção agitada durante 2h a T.r. A reacção foi concentrada, o resíduo dissolvido em EtOAc (20 ml) então lavado com NaHCC>3 saturado ag (2 x 10 ml) . A camada orgânica foi seca (Na2S04) e concentrada para dar o produto bruto (0,25 g, 90 %) . A uma solução deste em DCM (5 ml) foi adicionado 2 ml de 4M HCl/dioxano e a solução foi agitada durante 1 h. A reacção foi concentrada para dar o composto do título (0,16 g, 95 %) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 179 (ácido fórmico).
Etapa_bj_sulf amato_de_{ (2R,3S,4R, 5R)-5-[6-({2- [(acetilamino)metil]benzil}amino)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2-il}metilo (1-148) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas b-d, utilizando N-[2-(aminometil)benzil]acetamida na etapa b. LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 508 (ácido fórmico).
1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : δ 8,08 (s, 1H) ; 8,04 (t, J = 5,5 Hz, 1H) ; 7,97 (s, 1H) ; 7,32 (s, 1H) ; 6,97 (m, 4H) ; 5,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 4,43 (m, 2H) ; 4,14 (d, J = 5, 7
Hz, 2H); 3,97 (m, 5H); 1,64 (s, 3H).
Exemplo 115: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(lS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-130)
Etapa a: (IS)-N-metilindan-l-amina A uma solução de (S)-(+)-1-aminoindan (176 mg, 1,29 mmol) em THF (10,0 ml) foi adicionado Et3N (0,200 ml, 1,43 mmol) seguido por dicarbonato de di-terc-butilo (286 mg, 1,31 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto durante 3 dias, concentrada, diluída com DCM (100 ml), e lavada com ácido clorídrico 0,1 N aq (50,0 ml) e NaCl aq. A camada orgânica foi seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O sólido de cor ocre foi absorvido em tetrahidrofurano (10,0 ml) e a este foi adicionado com uma 211 solução a 1,00 M de lítio hidreto de alumínio (1,0 M em THF, 5,80 ml). A mistura foi aquecida a refluxo durante 6 horas, extinta com água (0,300 ml), 15 % de solução aq NaOH (0,300 ml) e água (0, 900 ml). Esta foi agitada durante 10 minutos, filtrada através de celite, diluída com EtOAc (100 ml), seca (MgS04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatograf ia flash (0 a 100 % de
EtOAc/hexanos a 10 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto do título como um sólido preto (146 mg, 77 %). LCMS: T.r. 0,83 min ES+ 148 (acetato de amónio).
Etapa b: tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo A uma solução de sulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d] [ 1,3]dioxol-4- iljmetilo (13,4 g, 33,1 mmol) em DCM (330 ml) a T.r. foi adicionado DIPEA (11,5 ml, 66,2 mmol) seguido por Ph3CCl (9,23 g, 33,1 mmol). A reacção foi agitada a t. a. durante 4 horas. A mistura foi diluída com DCM, as camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com IN HC1 seguido por salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para dar o composto do título como um sólido branco (17,6 g, 82 %) . LCMS: T.r. 2,07 min ES+ 648, ES- 646 (ácido fórmico). Etapa c: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-il(metil)amino]-9H-purin-9-il}-2,2-dimetiltetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Uma suspensão de (IS)-N-metilindan-l-amina (67,8 mg, 0,461 mmol), tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin- 9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]metilo (200 mg, 0,309 mmol) e DIPEA (0,160 ml, 0,919 mmol) em etanol (3,0 ml) foi aquecida a 150 °C durante 600 s utilizando irradiação de microondas. O resíduo foi purificado via cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para propiciar o composto do título como um 212 óleo de cor castanha (74,3 mg, 55 %). LCMS: T.r. 1,93 min ES+ 438 (acetato de amónio).
Etapa d: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(IS)-2,3- dihidro-lH-inden-l-il(metil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-130) 0 composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 39 etapa c, utilizando AcCN como o solvente e purificação por HPLC. LCMS: T.r. 1,46 min, ES+ 477 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,34 (s, 1H) ; 8,32 (s, 1H) ; 7,61 (s, 2H); 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 7,2, 7,2 Hz, 1H) ; 7,19 (dd, J = 7,3, 7,3 Hz, 1H) ; 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 6,01 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; 5,75-5,61 (m, 1H) ; 5,54-5, 42 (m, 1H) ; 4, 67-4, 56 (m, 1H) ; 4,35-4,12 (m, 4H) ; 3,13-2,99 (m, 1H) ; 2, 98-2, 79 (m, 2H) ; 2,46-2,36 (m, 1H); 2,19-2,03 (m, 1H) .
Exemplo 116: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-isobutil-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (I-98)
Etapa a: acetato de [(3aR,4R, 6R,6aR)-6-(6-isobutil-9H- purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d]-[1,3]dioxol-4-il] metilo A uma solução de acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3, 4-d] [ 1,3]dioxol-4- il] metilo (320, 0 mg, 0,87 mmol) e Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,048 mmol) em THF (7 ml, 0,09 mol, desgaseifiçado com azoto) foi adicionado uma solução de 0,5 M brometo de isobutilzinco em THF (2,60 ml) gota a gota ao longo de 15 min. A reacção foi aquecida a 60 °C sob uma atmosfera de azoto durante 1 hora, arrefecidos e extinta com NH4C1 saturado aq. Esta mistura foi extraída com EtOAc, os orgânicos combinados foram lavados com EDTANa2 saturado aq, água, concentrados e então purificados por meio de cromatograf ia flash (0 a 100 % de EtOAc/DCM) para dar o produto (304 mg, 85 %) 213 LCMS: T.r. 1,60 min ES+ 391 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-isobutil-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]-metilo (1-98) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 67 etapas d-f e purificada por HPLC. LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 388 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz) δ 8,81 (s, 1H) ; 8,6 0 (s, 1H) ; 6,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H) ; 4,74 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ; 4,45-4,28 (m, 4H); 3,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 2,37-2,23 (m, 1H); 0,94 (d, J = 6, 7 Hz, 6H) .
Exemplo 117: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-6-[ (E)-2-fenilvinil]-9H-purin-9-iltetrahidrofurano-2-il)metilo (1-69)
Etapa a: acetato de ((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-(E)-stiril-9H-purin-9-il)-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il) metilo
Sob uma atmosfera de azoto, uma solução de éster metílico do ácido (3aR,4R,6R,6aR) acético 2,2-dimetil-6-(6-vinil-purin-9- il)-tetrahidro-furo [3,4-d] [1,3]dioxol-4- ilmetilo (340,0 mg, 0,94 mmol), Pd(OAc)2 (21,2 mg, 0,094 mmol), DIPEA (493,0 pL, 2,83 mmol), e iodobenzeno (132 pL, 1,18 mmol) em DMF (4,0 ml, desgaseifiçado com azoto) foi agitada a 60 °C durante a noite. A reacção foi arrefecida e concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/hexanos) para dar o produto (304 mg, 74 %). LCMS: T.r. 1,94 min ES+ 437 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-6-[ (E)-2-fenilvinil]-9H-purin-9-iltetrahidrofurano-2-il)metilo (I- 69) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 67 etapas d-f. LCMS: T.r. 2,10 min ES+ 434 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,90 (s, 1H) ; 8,76 (s, 1H) ; 8,40 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ; 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 2H) ; 7,66 214 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ; 7,60 (sl, 2H) ; 7, 49-7,39 (m, 3H) ; 6,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 5, 86-5,22 (sl, 2H) ; 4,70 (t, J = 5,1 Hz, 1H); 4,35-4,18 (m, 4H).
Exemplo 118: 2-((2R,3S,4R,5R)-5-6-[(3,3-dimetil-2,3- dihidro-lH-inden-l-il)amino]-9H-purin-9-il-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)etanossulfonamida (1-100) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 49 etapas h-i, utilizando 3,3-dimetilindan-l-amina na etapa h. LCMS: Rt. 1,42 min ES+ 489 (acetato de amónio). ΧΗ- -RMN (300 MH: 2, CD3OD) : δ 8, 31 (s, 1H) ; 8,16 (s, 1H) ; 7, 22 (m , 4H); 5, 94 (sl, 2H); 4 :, 78 (t, J = 5,4 Hz, 1H) ; 4,27 (t, J = 5,3 Hz, 1H) ; 4,12 (dd. , J = 6,1, 12, 1 Hz, 1H) ; 3,23 (dd, J = 7,1, 1 .5,2 Hz, 2H); 2,52 (dd, J = 7,4, 12,5 Hz, 1H) ; 2, 29 (dd, J = 7,3, 152 Hz, 2H) ; 1, 91 (dd, J = 8,5, 12,5 Hz , 1H); 1, 42 (s, 3H); 1, 27 (s, 3H) • Exemplo 119: ( (2-R,3S,4R, 5R) -5-(4-( (S) -2 ,3-dihidro -1H- inden -1- -ilamino) -1H- -imidazo[4, 5-d]-piridazin- 1-il) -3,4- dihidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilsulfamato (1-139)
Etapa_aj_(3aR, 4R, 6R, 6aR) [6- (4-Cloro-imidazo [4, 5- d]piridazin-l-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol- 4-il]-metanol
Uma suspensão de (2R,3R,4S,5R)-2-(4-cloro-lH- imidazo[4,5-d]piridazin-l-il)-5- (hidroximetil)tetrahidrofurano-3, 4-diol (299, 0 mg, 1,04 mmol) (Bussolari, J. C.; Ramesh, K.; Stoeckler, J. D.; Chen, S-F.; Panzica, R P. J. Med. Chem. 1993, 36, 4113- 4120), 2,2-dimetoxipropano (640 pL, 5,2 mmol) e ácido p- toluenossulfónico monohidratado (199 mg, 1,05 mmol) em acetona (16 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A este foi adicionado NaHCCg saturado aq (20 ml) e a mistura foi concentrada. O resíduo aquoso foi extraído com CHCI3 (4 x 50 ml) e os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados para dar o produto (340 mg, 100 %). 215 LCMS: T.r. 1,08 min ES+ 327, 329 (ácido fórmico).
Etapa b: ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino)-lH-imidazo[4,5-d]-piridazin-l-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Uma solução de (3aR,4R,6R,6aR)[6-(4-Cloro-imidazo[4,5-d]piridazin-l-il)-2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-metanol 1 (80,0 mg, 0,245 mmol), (S)-(+)-1-aminoindan (54,9 pL, 0,428 mmol) e DIPEA (74,6 pL, 0,428 mmol) em butanol (2,2 ml) foi aquecida a 200 °C durante 20 minutos utilizando irradiação de microondas. A reacção foi concentrada e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (0 a 20 % EtOH/DCM) para dar o produto (40 mg, 39 %) . LCMS: T.r. 2,22 min ES+424 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-((S)-2,3-dihidro-lH-inden-lH-inden-l-ilamino)-lH-imidazo[4,5-d]-piridazin-l-il) -3, 4-di- hidroxi-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-139) 0 composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 67 etapas e-f, e purificado por meio de HPLC preparativa. LCMS: T.r. 1,19 min ES+ 463 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,07 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H) ; 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H) ; 7,18 (t, J = 7,1 Hz, 1H) ; 6,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 5,93 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 4, 44-4, 38 (m, 4H) ; 4,33 (dd, J = 2,6, 5,3 Hz, 1H) ; 3,10 (ddd, J = 4,0, 8,6,15,7 Hz, 1H) ; 2,96 (td, J = 8,1, 16,0 Hz, 1H) ; 2,78- 2,70 (m, 1H); 2,05 (ddd, J = 8,3, 12,7, 15,8 Hz, 1H).
Exemplo 120: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-etil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il]-metilo (I-132)
Etapa a: tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-vinil-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo
Uma solução de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9- 216 il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3, 4-d] [1,3]dioxol-4-il] metilo tritilsulfamato (1,00 g, 1,54 iranol), (2-etenil)tri- n-butiltin (900,0 μL, 3,08 iranol), e Pd(PPh3)2Cl2 (55,0 mg, 0, 0784 iranol) em 1,2-dicloroetano (30,0 ml, desgaseifiçado com N2) foi aquecida até refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 4,5 horas. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 100 % de EtOAc/ hexanos) para dar o produto (550 mg, 56 %). LCMS: T.r. 2,06 min ES+640 (acetato de amónio).
Etapa; tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-etil-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]lmetilo
Uma suspensão de tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R, 6aR)-2,2-dimetil-6-(6-vinil-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4— d][1,3]dioxol-4-il] metilo (150,0 mg, 0,23 iranol) e Pd/C (10 % Pd em peso, 10 mg) em MeOH (3,0 ml, desgaseif içado com N2) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio durante 90 minutos. A suspensão foi filtrada através de celite com metanol e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto (149 mg, 99 %). LCMS: Rt. 1,92 min ES+ 642 (acetato de amónio).
Etapa c: sulfamato de [(2R, 3S,4R, 5R)-5-(6-etil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il]-metilo (1-132)
Uma solução de tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-etil-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il] metilo (149,0 mg, 0,23 iranol) em TFA/água (5,0 ml, 9:1) foi agitada durante 30 minutos, concentrada até a secura, dissolvido em metanol e concentrada de novo. O resíduo foi purificado por HPLC prep para dar o composto do título (70 mg, 84 %). LCMS: T.r. 0,83 min ES+ 360 (acetato de amónio). ^-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,81 (s, 1H) ; 8,62 (s, 1H) ; 6,18 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 4,76 (t, J = 5,1 Hz, 1H) ; 4,47-4,41 (m, 2H) ; 4, 39-4,32 (m, 2H) ; 3,17 (q, J = 7,6 Hz, 2H);1,38 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . 217
Exemplo 121: N-[((2R,3S,4R,5R)-5-{6-[(4- fluorobenzil)amino]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano 2-il)metil]sulfamida (1-126)
Uma solução de N-{[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metil}sulfamida (25,0 mg, 0,0618 mmol), 4- fluorobenzilamina (14,1 pL, 0,124 mmol), e DIPEA (10,8 pL, 0,0618 mmol) em EtOH (0,4 ml) foi aquecida a 100 °C durante 10 minutos utilizando irradiação de microondas. Após o arrefecimento, a mistura foi concentrada e o resíduo dissolvido em TFA/água (1 ml, 9:1) . A solução foi agitada durante 10 minutos, concentrada, absorvida em MeOH, então concentrada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa para dar 6,5 mg (23 %) de composto final. LCMS: Rt. 1,28 min ES+ 454 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,32 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7, 43-7,36 (m, 2H) ; 7, 07-6, 99 (m, 2H) ; 5,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 4,89 (dd, J = 5,5, 7,0 Hz, 1H) ; 4,81-4,75 (m, 2H) ; 4,36-4,28 (m, 2H); 3,40-3,35 (m, 2H).
Exemplo 122: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-metil-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-2-il)metilo (I-104)
Etapa a: tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo A uma solução de tritilsulfamato de ((3aR,4R,6R, 6aR)-(6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metilo (0,150 g, 0,231 mmol) em THF (2,0 ml) foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,015 g) seguido por uma solução de MeZnCl em THF (2M, 0,17 ml, 0,347 mmol) over 15 min. A reacção foi aquecida a 60 °C durante 1 h sob atmosfera de árgon. A reacção foi arrefecida até T.r. , extinta com NH4C1 saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos combinados foram lavados com EDTANa2 saturado aq, água, secos (Na2S04) e concentrados para dar o produto 218 (0,28 g) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: R.t = 2,00 min, ES+ 628 (acetato de amónio). Etapa b: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-metil-9H-purin-9-il)-tetrahidrofurano-2-il)metilo (1-104) 0 composto do titulo foi preparado como é descrito no Exemplo 67 etapa f, e purificado por meio de HPLC preparativa. LCMS: R.t = 0,79 min, ES+ 346 (ácido fórmico). 1H-RMN (40 0 MHz, d6-DMS0) : δ 8,80 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H); 7,60 (sl, 2H); 6,06 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 5,70-5,65 (m, 1H); 5,53-5,47 (m, 1H); 4,70 -4,66 (m, 1H); 4,32-4,17 (m, 2H) ; 2, 73 (s, 3H) .
Exemplo 123: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2-il}metilo (1-122)
Etapa a: tritilsulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-{6-[ (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metilo A uma suspensão de Zn (1,17 g, 17,9 mmol) em DMF (5,0 ml), foi adicionado Me3SiCl (30,0 pL, 0,237 mmol) e 1,2 dibromoetano (20,0 pL, 0,232 mmol). A mistura foi agitada a t. a. durante 15 min então arrefecida até 0 °C. A esta foi adicionada N-bromometilftalimida (4,30 g, 17,9 mmol) em DMF (20,0 ml) gota a gota, a mistura esverdeada foi agitada a t. a. durante a noite então transferida numa solução de Pd(PPh3)4 (0,047 g, 0,040 mmol) e [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro- 9H-purina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il]metiltritilsulfamato (0,5 g, 0,818 mmol) em DMF (8,0 ml) sob árgon. A mistura foi agitada a t. a. durante 2 dias. A reacção foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM, extraído com saturado aq EDTANa2, seco (MgS04) , filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (20 a 75 % de EtOAc/hexanos) para propiciar o composto do título (0,243 g, 39 %) . 219 LCMS: T.r. 2,13 min ES+ 773 (ácido fórmico)
Etapa b:_tritilsulfamato de_{ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [6- (aminometil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][1,3]dioxol-4-il}metilo
Uma solução de tritilsulfamato de [ (3aR,4R,6R,6aR)-6-{6[(1,3]dioxol 1,3-dihdro-2H-isoindol-2il)-metil]-9H- purina-9-il)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il]-metilo (0,286 g, 0,370 mmol) e hidrazina hidratada (0,20 ml, 3,70 mmol) em EtOH (7,0 ml) foi aquecida a refluxo durante 45 min. A mistura foi arrefecida até ta, filtrada e concentrada para dar o composto do título (0,219 g, 92 %) que foi usado sem purificação adicional LCMS: T.r. 1,41 min ES+ 643 (acetato de amónio).
Etapa c: tritilsulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-9H-purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il}metilo
Uma solução de tritilsulfamato [(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(aminometil)-9H-purina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]diox-ol-4-il]metilo (0,156 g, 0,243 mmol), dibrometo de oxileno (0,065 g, 0,243 mmol), n-Bu4NI (0,03 g, 0,08 mmol), e Na2CC>3 (0,052 g, (0,485 mmol) em THF (5,00 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 h. Água (5 ml) foi adicionada e a mistura de reacção foi extraída com acetato de etilo, seca em MgS04, e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto do titulo (0,10 g, 76 %) · LCMS: T.r. 1,61 min ES+ 745 (acetato de amónio).
Etapa d: sulfamato de {(2R,3S,4R,5R)-5-[6-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilmetil)-9H-purin-9-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il} metilo (1-122) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 67, etapa f, e purificado por meio de HPLC preparativa. LCMS: T.r. 0,92 min ES+ 463 (ácido fórmico) 220 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,90 (s, 1H) ; 8,70 (s, 1H), 7, 29-7,25 (m, 4H) ; 6,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 4,84-4,71 (m, 3H); 4,48-4,34 (m, 8H).
Exemplo 124: sulfamato de ((2R,3S,4R,5S)-5-(6-((2,3- dihidro-lH-inden-2-il)metil)-9H-purin-9-il)-3,4-dihdrofuran-2-il)metilo (1-111)
Etapa a: tritilsulfamato de ((3aR,4R,6S,6aR)-6(6-( (2,3-dihdro-lH-inden-2-il)metil)-9H-purin-9il)-2-2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il)metilo A uma suspensão de Zn (0,184 g, 2,82 mmol) em THF (0,8 ml) sob árgon foi adicionado Me3SiCl (4,4 pL, 0,035 mmol) e 1,2-dibromoetano ( 3,0 pL, 0,035 mmol) . A mistura foi agitada a t. a. durante 15 min e então arrefecida até 0 °C. 2-(Iodometil)-2,3-dihidro-lH-indeno (0,364 g,l,40 mmol) (Taniguchi, K.; Kuroda, S.; Tsubaki, K.; Shimizu, Y.; Takasugi, H. Preparation of piperidino derivatives which promote growth hormone release. W09851687) em 3,2 ml THF foi adicionado gota a gota. A solução esverdeada foi agitada a 40 °C durante a noite. A mistura resultante foi transferida numa solução de Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,035 mmol) e tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d][1,3]dioxol-4- iljmetilo (0,456 g, 0,704 mmol) em THF (3,2 ml) sob árgon e agitada a 40 °C durante 5 h então concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM, extraído com saturado aq EDTANa2, seco (MgS04) , filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 5 % de MeOH/DCM) para propiciar o composto do título (0,098 g, 17 %) · LCMS: T.r. 2,77 min ES+ 744 (acetato de amónio).
Etapa b: sulfamato de ((2R,3S,4R,5S)-5-(6-((2,3-dihidro-lH-inden-2-il)metil)-9H-purin-9-il)-3,4-dihdrofuran-2-il)metilo (1-111)
O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 67, etapa f, e purificado por meio de HPLC 221 preparativa. LCMS: T.r. 2,19 min; ES+ 446 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,51 (s, 1H); 8,47 (s, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H) ; 7,12-7,09 (m, 2H) ; 6,15 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ; 4,74-4,71 (m, 1H) ; 4, 64-4, 59 (m, 2H) ; 4, 45-4,32 (m, 2H); 3,40-2,85 (m, 7H).
Exemplo 125: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-ciclopropil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (I- 114)
Etapa a: acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-vinil-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,4 d][1,3]dioxol-4-il] metilo A uma solução de acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3, 4-d] [ 1,3]dioxol-4- il] metilo (1,24 g, 3,36 mmol) em dicloroetano (20 ml) foram adicionados tributil(vinil)estanano (1,50 ml, 5,10 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (118 mg, 0,16 mmol). A mistura rxn foi aquecida a refluxo até o material de partida ter sido consumido, concentrado, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para obter o composto do título como um óleo viscoso (1,03 g, 85 %). LCMS: T.r. 1,38 min ES+ 361 (ácido fórmico).
Etapa b: [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-ciclopropil-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro-[3,4-d][l,31dioxol-4-il]metanol
Uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxónio (150 mg, 0,68 mmol e NaH (60 % em óleo mineral, 18 mg, 0,75 mmol) em DMSO (2,00 ml) foi agitada durante 30 minutos a T.r. acetato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-vinil-9H-purin-9-il) tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il] metilo (50 mg, .0,13 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado lentamente e a reacção foi agitada a t. a. durante 90 minutos. A mistura de reacção foi tratado com solução de NH4CI aq saturada e extraído com DCM. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgS04) , 222 filtrados e concentrados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 50 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do título (15 mg, 33 %). LCMS: Rt. 1,20 min ES+ 333 (ácido fórmico).
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-(6-ciclopropil-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il]metilo (I-114) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas c-d. LCMS: Rt. 1,29 min ES+ 372 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,68 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H), 6,16 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H) , 4,44-4,41 (m,2H), 4,33-4,32 (m, 1H) , 2, 76-2,69 (m, 1H) , 1,39-1,35 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 2H).
Exemplo 126: sulfamato de (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(2-metoxietil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (1-137)
Etapa_aj_9 - [ (3aR, 4R,6R,6aR)-6-({ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol- 4-il]-6-cloro-9H-purina A uma solução de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-cloro-9H-purin-9-il)-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metanol (2,00 g, 6,12 mmol) e imidazol (0,83 g, 12,24 mmol) em DMF (40 ml) a 0 °C foi adicionado TBSCI em DMF (10 ml) gota a gota. A solução foi agitada durante 30 minutos a 0 °C e T.r. durante 2 h. A reacção foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM e lavada com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 30 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do título (1,82 g, 68 %) .
Etapa_bj_9- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6 - ({ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2,2-dimetil-tetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-vinil-9H-purina A uma solução de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc- 223 butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3, 4-d'] [l,3]dioxol-4-il]-6-cloro-9H-purina (330 mg, 0,74 mmol) e tributil(vinil)estanano (0,26 ml, 0,88 mmol) em 1,2 dicloroetano (10 ml) foi adicionado Pd(Ph3P)2Cl2 (26 mg, 0,03 mmol) e a mistura rxn foi aquecida a refluxo durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo purificado por meio de cromatografia flash (0 a 20 % de EtOAc/hexanos) para dar 215 mg (67 %) do composto do título. LCMS: T.r. 2,31 min ES+ 434 (ácido fórmico).
Etapa_cj__9- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- ({ [ terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2-dimetil- tetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol- 4-il]-6-(2-metoxietil)-9H-purina A uma solução agitada de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi)-metil)-2,2-dimetiltetrahidro-furo[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]-6-vinil-9H-purina (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (5,0 ml) foi adicionado NaOMe (0,5 M em MeOH, 4,6 ml, 2,2 mmol) a 0 °C. A reacção foi agitada durante 2ha0 °CeT.r. durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com saturado aq NH4C1. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar 70 mg (66 %) do composto do titulo. LCMS: T.r. 2,11 min ES+ 466 (ácido fórmico).
Etapa d: [(3aR, 4R, 6R, 6aR)-6-[6-(2-metoxietil)-9H-purin-9- il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il} metanol A uma solução de 9-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3]dioxol-4-il]-6-(2- metoxietil)-9H-purina (70 mg, 0,15 mmol) em THF/piridina (1,5 ml, 1:1) foi adicionado ácido fluorídrico em piridina (15 gotas). A reacção foi agitada durante a noite, extinta 224 com NaHCC>3 saturado aq, extraída com EtOAc, seca (Na2S0) , filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (de 0 a 50 % DCM/ EtOAc para fornecer 37 mg (70 %) do composto do título. LCMS: Ta 1,12 min ES+ 351 (ácido fórmico).
Etapa e; sulfamato de 2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-(2-metoximetil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (I-137) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1, as etapas c-d. LCMS: Ta 1,11 min ES+ 390 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6 DMSO) : δ 8,84 (s, 1H) ; 8,67 (s, 1H) ; 6,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 4,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H) ; 4,31-4,17 (m, 4H) ; 3,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,33 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 3,15 (s, 3H).
Exemplo 127: sulfamato de (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(piridin-3-ilcarbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-105)
Etapa a: tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-2,2-dimetil-6-(6-{[(piridin-3-ilcarbonil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofuro[3,l-d] [l,3]dioxol-4-il]metilo A uma solução de tritilsulfamato de {(3aR,4R,6R,6aR)-6-[6-(aminometil)-9H-purin-9-il] - 2,2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]di- oxol-4-il}metilo (145 mg, 0,22) e DIPEA (0,08 ml, 0,48 mmol) a 0 °C em DCM (5,0 ml) foi adicionado cloreto de nicotinoilo (64 mg, 0,36 mmol) . Após uma hora, a reacção foi extinta com NH4C1 saturado aq e extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM para fornecer o composto do título (65 mg, 40 %) · LCMS: R t. 86 min ES+ 748 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato de (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(piridin-3-ilcarbonil)amino]metil}-9H-purin-9- 225 il)tetrahidrofurano-2-il] metilo (1-105) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS: R t. 1,05 min ES+ 466 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ 9,08-9,07 (m, 1H); 8,87 (s, 1H) ; 8,7-8,66 (m, 1H) ; 8,63 (s, 1H) ; 8,35-8,31 (m, 1H) ; 7,58-7,53 (m, 1H); 6,21 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 5,11 (s, 2H); 4,75 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 4,45-4,32 (m, 4H).
Exemplo 128: sulfamato de (2R,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(2-metoxibenzoil)amino]metil}-9H purin-9- il)tetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-116)
Etapa a: tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-{[(2- metoxibenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d] [1,3] dioxol-4-il]metilo O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 127, etapa a, utilizando tritilsulfamato de {(3aR,4R, 6R,6aR)-6-[6-(aminometil)-9H- purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][l,3]dioxol-4-il)metilo e 2-metoxicloreto de benzoilo. LCMS: Ta 2,14 min ES+ 777 (ácido fórmico).
Etapa b: sulfamato de (2R,5S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(6-{[(2-metoxibenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)tetrahidrofurano-2-il]metilo (1-116) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS: Ta 1,16 min ES+ 495 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, d6 DMSO): δ 8,92 (s, 1H) ; 8, 75 (s, 1H ); 7, 93-7, ,9 (m, 1H ); 7,54 -7, 48 (m, 2H); 7,1 4 (d r 1H) ; 7, 06 (t, J = = 7,2 Hz, 1H) ; 6, 10 (d, J = 5,2 Hz, 1H) ; 5 , 74- 5, 52 (m, 2H] ) ; 5,03-5, 02 (m, 2H) ; 4 ,71-4,67 (m, 1H) ; 4 ,28- 4, 20 (m, 4H) ; 3,99 (s, 3H) .
Exemplo 129. sulfamato de (2R,3S,4R,5R)-5-(6-{ [ (3,5-difluorobenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano- 2-il]metilo (1-125)
Etapa_aj_trit ilsulf amato_de_[ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- 226 (4[(3aR,4R,6R,6aR)-6-(6-([(3-difluorobenzoil)amino]metil}-a.9H-purin-9-il)- 2.2- dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 127, etapa a, utilizando tritilsulfamato de {(3aR,4R, 6R,6aR)-6-[6-(aminometil)-9H- purin-9-il]-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-iljmetilo e 3,5-difluorocloreto de benzoilo. LCMS: Ta 2,14 min ES+ 783 (ácido fórmico).
Etapa_bj_sulf amato_de_(2R,3S,4R, 5R )-5-(6-] [(3,5- difluorobenzoil)amino]metil}-9H-purin-9-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il] metilo (1-125) 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 etapa d. LCMS: Ta 1,23 min ES+ 501 (ácido fórmico). 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 8,88 (s, 1H) ; 8,65 (s, 1H); 7,54-7,51 (m, 2H); 7,21-7,14 (m, 1H); 6,21 (d, J = 4,9 Hz, 1H) ; 5,08 (s, 2H); 4,75 (t, J = 5,0 Hz, 1H) ; 4, 45-432 (m, 4H) .
Exemplo 130: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)—5—{6— [(benzoilamino)metil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-12 9) O composto do título foi preparado como é descrito no Exemplo 127 etapas a-b, utilizando cloreto de benzoilo na etapa um e purificada por HPLC preparativa. LCMS: R.t = 0,97 min, ES+ 465 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 9,18 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,73 (s, 1H); 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 7,61-7,46 (m, 5H) ; 6,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H) ; 5,73 (d, J = 5, 8 Hz, 1H) ; 5,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H) ; 4,93 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 4,70 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 4,32-4,17 (m, 4H).
Exemplo 131: sulfamato de ( (2R,3S,4R,5R)— 5 —{6 —[(1,3-dioxo- 1.3- dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-9H-purin-9-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-120) O composto do título foi preparado como é descrito no 227
Exemplo 67, etapa f, utilizando tritilsulfamato de [(3aR,4R,6R,6aR)-6-{6[(l,3]dioxol 1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)-metil]-9H-purina-9-il)-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il]metilo e purificado por HPLC preparativa. LCMS: R.t = 1,21 min, ES+ 491 (ácido fórmico). 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 8,84 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H); 7,97-7,89 (m, 4H); 7,58 (sl, 2H); 6,06 (d, J = 5,3 Hz, 1H); 5,72 (d, J = 5,5 Η, 1H z); 5,51 (d, J = 5,3 Hz, 1H) ; 5,28 (s, 2H); 4,67 (q, J = 5,5,10,5 Hz, 1H); 4,30-4,16 (m, 4H) .
Exemplo 132: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-Hidroxi-5-[5-iodo-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidrofurano-2-il} metilo (1-117)
Etapa a: 5-Iodo-4-fenetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina A uma solução de 4-fenetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,15 g, 14,1 mmol) em AcCN foi adicionado N- iodosuccinimida e a mistura foi agitada a t. a. durante 12 hr. O precipitado foi colhido e recristalizado de MeOH para dar o composto do título (4,06 g, 83 %) . LCMS: T.r. 1,59 min ES+ 350 (acetato de amónio).
Etapa b: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-hidroxi-5-[5-iodo-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (1-117) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 91, as etapas a-e, utilizando TBSC1 ao invés de TIPSC1 na etapa c, e utilizando 5-iodo-4-fenetil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina na etapa a. LCMS: T.r. 7,15 min (15 min run) ES+ 545 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,70 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7, 30-7,35 (m, 2H) ; 7, 23-7, 28 (m, 2H) ; 7,15-7,19 (m, 1H) ; 6,78 (dd, J = 6,3, 8,0 Hz, 1H); 4, 60-4, 56 (m, 1H) ; 431-4,29 (m, 2H) ; 4,20-4,17 (m, 1H) ; 3,61-3,57 (m, 2H) ; 3,10-3,02 228 (m, 2H); 2,66-2,60 (m, 1H); 2,43-2,37 (m, 1H).
Exemplo 133: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-Etinil-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxifetrahidrofuran- 2-il}metilo (1-135)
Etapa_aj_acetato_de_(2R, 3S, 5R)-2-({ [terc-
Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-{4-(2-feniletil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-7H-pirrolo [2, 3-d]pirimidin-7- il}tetrahidrofurano-3-ilo A uma suspensão de acetato de (2R,3S,5R)-2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-(5-iodo-4-fenetil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-7-il)-tetrahidrofurano-3-ilo obtida do exemplo 132, etapa d) (0,36 g, 0,578 mmol), Cul (0,022 g, 0,0116 mmol), Pd(PPh3)Cl2 (0,040 g, 0,0570 mmol) e DIPEA (0,20 ml,1,15 mmol) em DMF foi adicionado etiniltrimetilsilano (0,230 g, 2,34 mmol). A mistura foi agitada a t. a. durante 12 h. A mistura de reacção foi diluida com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com H20, seca (MgS04) , filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 25 % de
EtOAc/hexanos) para dar o composto do título (0,305 g, 58 %) · LCMS: T.r. 2,96 min ES+ 592 (acetato de amónio).
Etapa_bj_acetato_de_(2R, 3S, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-{4-(2-feniletil)-5-[(trimetilsilil)etinil]-7H-pirrolo[2-3-d]pirimidin-7-il}tetrahidrofurano-3- 0 composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40, as etapas e-f. LCMS: T.r. 2,12 min ES+ 557 (acetato de amónio).
Etapa c: sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[5-Etinil-4-(2- feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il} metilo (1-135) A uma solução de acetato de (2R,3S,5R)-2-{[(aminosulfonil)oxi]metil}-5-{4-(2-feniletil)-5-[(trimetilsilil)etinil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 229 il} tetrahidrofurano-3-ilo (0,254 g, 0,457 mmol) em MeOH (5 ml) a T.r. foi adicionado K2CO3 (0,168 g, 1,22 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura de reacção foi diluída com CH2CI2, lavada com NaHC03 saturado aq, seca em MgS04, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar o composto do título (0,126 g, 62 %). LCMS: T.r. 1,51 min ES+ 433 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD30D) : δ 8,71 (s, 1H) ; 7,95 (s, 1H); 7,34-7,22 (m, 4H); 7,20-7,13 (m, 1H); 6,77 (dd, J = 8,0,6,3 Hz, 1H) ; 4,61-4,56 (m, 1H) ; 4,33-4,29 (m, 2H) ; 4,21-4,17 (m, 1H) ; 3,77 (s, 1H) ; 3,59-3,54 (m, 2H) ; 3,10-3,06 (m, 2H); 2,67-2,60 (m, 1H); 2,45-2,44 (m, 1H).
Exemplo 134: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-Etil-4-(2- feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofurano- 2-il}metilo (1-124)
Uma suspensão de sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-etinil-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxifetrahidrofuran-2-ilJmetilo (0,0824 g, 0,190 mmol) e Pd/C (10 % em peso, ~50 % H2O, 0,01 g) em EtOH (10 ml) foi agitada sob uma atmosfera de H2 (1 atm) durante 5 h a T.r. A mistura de reacção foi filtrada através de celite e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para dar o composto do título (0,010 g,11 %). LCMS: T.r. 7,70 min (15 min run) ES+ 447 (acetato de amónio). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H) ; 7, 43 (s , 1H); 7, 26- 7,12 (m, 5H) ; 6,81 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H) ; 4,58- 4, 56 (m, 1H); 4,30-4,29 (m, 2H); 4,19-4,16 (m, 1H) ; 3,37- 3,33 (m, 2H); 3,10-3,05 (m, 2H); 2,85-2,78 (m, 2H) ; 2,65- 2, 59 (m, 1H); 2,38-2,32 (m, 1H);1,31 (t, J = : 7,5 Hz, 3H) .
Exemplo 135: sulfamato de {(2R,3S,5R)-5-[5-[3- (Dietilamino)prop-l-in-l-il]-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- 3-hidroxitetrahidrofurano-2- 230 il}metilo (1-131)
Etapa_aj_acetato_de_(2R, 3S, 5R) -2- {[(Aminosulfonil)oxi]metil}-5-[5-[3-(dietilamino)prop-l-in- 1 — i 1 ] - 4- (2-feniletil) - 7H-pirrolo_[ 1,3-d] pirimidn-7- il]tetrahidrofurano-3-ilo O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 133, etapa a, utilizando N,N-dietil- prop-2-in-l-amina. LCMS: T.r. 1,56 min ES+ 570 (acetato de amónio)
Etapa_bj_sulfamato_de_[ (2R,3S,5R)-5-[5-[3- (Dietilamino)prop-l-in-l-il]-4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidroxitetrahidrofurano-2-il}metilo (1-131) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40, etapa g e purificada por HPLC. LCMS !: T.r • 1,60 min ES + 528 (acetato de amónio). 1H-RMN (4 00 MHz ;, CD3OD) : : 8,74 (s, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 7, 31 -7, 22 : (m, 4H) ; 7, 20 -7, 15 (m, 1H) ; 6, 79 (dd, • J = 7 ,8, 6,3 Hz, 1H) ; 4, 59-4 , 56 (m, 1H); 4,32- 4,30 (m, 2H); - 1, 22- 4, 20 (m, 1H) ; 3 ,93 (s, 2H) ; 3,62-3,55 (m, 2H) ; 3,16- -3 ,10 (m, 2H) ; 2,94· -2 , 82 (m, 4H) ; 2,63-2,57 (m, 1H) ; 2, 47- -2 ,39 (m, 1H) ; e 1, 1 4 (t, J = 7, 0 H [z, 6H) . Exemplo 136: sulfamato de ((2R,3S,4R , 5R) - 5-{ 4- - [(IS)- -2 ,3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-l-il)-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-149)
Etapa a: 4-amino-2-cloro-3-nitropiridina A uma solução de 4-amino-2-cloropiridina (10,0 g, 77,8 mmol) em H2S04 concentrado (60 ml) a 0 °C foi adicionado 90 % ácido nítrico (30 ml) gota a gota. A solução foi agitada a 0-5 °C durante 30 min então deitada em gelo (cuidadosamente) . O pH foi levado a ~3 com hidróxido de amónio concentrado aq (-150 ml) para obter um precipitado branco que foi isolado e seco por filtração. O sólido branco foi dissolvido em ácido sulfúrico (100 ml), aquecido 231 a 80 °C durante 5 h, agitado a t. a. durante a noite, então deitado em gelo triturado. AO °C o pH foi ajustado a ~3 com hidróxido de amónio concentrado ag (-250 ml) para obter um precipitado amarelo que foi isolado por filtração. 0 sólido foi seco sob vácuo durante a noite para obter -13 g de uma mistura de isómeros 3- e 5-nitro. Uma amostra (4,0 g) foi purificada por meio de cromatografia flash (0 a 20 % DCM/EtOAc) para obter 1,77 g do produto como um sólido amarelo fofo. LCMS: R.t = 1,15 min, ES+ 174 (ácido fórmico).
Etapa_bj_N (2 ) - [ (IS) - 2,3-dihidro-lH-inden-l-il ] -3- nitropiridina-2,4-diamina 4-amino-2-cloro-3-nitropiridina (1,67 g, 9,6 mmol), (S)-(+)-1-aminoindan (1,85 ml, 14,4 mmol) e trietilamina (2,68 ml, 19,2 mmol) foram submetidos a refluxo em EtOH (20 ml) durante 14 h. A reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (0 a 25 % DCM/EtOAc) para obter o produto (2,59 g, 72 %) como um sólido amarelo. LCMS: R.t =1,16 min, ES+ 271 (ácido fórmico).
Etapa c:_N(2)-[(IS)-23-dihidro-lH-inden-l-il]piridina- 2,3,4-triamina A uma suspensão de N (2)- [ (IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-3-nitropiridina-2,4-diamina (1,042 g, 3,9 mmol) e iron (1,29 g, 23,1 mmol) em i-PrOH/água (40 ml, 3:1) foi adicionado concentrada ácido clorídrico (400 pL). A reacção foi aquecida a 60 °C durante 2 h e filtrada através de uma almofada de celite. 0 filtrado foi concentrado até a secura para obter o produto como um sólido cinza (1,0 g, quantitativo) que foi usado sem purificação adicional. LCMS: R.t = 0,90 min, ES+ 241 (ácido fórmico).
Etapa_dj_N- [ (1_S) -2,3-dihidro-lH-inden-l-il] -1H- imidazo[4,5-c]piridin-4-amina A uma suspensão de N(2)-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]piridina-2,3,4-triamina (1,0 g, 4,2 mmol) em ortoformato 232 de etilo (20 ml) foi adicionado ácido clorídrico conc. (1,0 ml) . A reacção foi agitada durante 14 h, a solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (1 a 10 % de MeOH/DCM) para obter o produto como um sólido castanho (947 mg, 91 %) . LCMS: R.t = 0,89 min, ES+ 251 (ácido fórmico).
Etapa e: (2R,3R,4R,5R)-2-[(benzoiloxi)metil]-5-{4-[(IS)- 2.3- dihidro-lH-inden-l-ilamino]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-1-il}tetrahidrofurano-3,4-diilo dibenzoato A uma solução de N-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-il]-ΙΗ-imidazo[4,5-c]piridin-4-amina (160 mg, 0,64 mmol) em AcCN (5 ml) foi adicionado N,O-bis(trimetilsilil)acetamida (474 pL, 1,92 mmol) gota a gota para obter um solução transparente que foi submetida a refluxo durante 10 min. A solução foi deixada para arrefecer até ta e 1-O-acetil-2,3,5-tri-0-benzoil^-D-ribofuranose (322 mg, 0,64 mmol) foi adicionado como uma solução em AcCN (3 ml) . Trifluorometanossulfonato de trimetilsililo (115 pL, 0,64 mmol) foi adicionado gota a gota e a reacção foi aquecida a refluxo durante 3 h. A reacção foi extinta com MeOH, concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (0 a 25 % DCM/EtOAc) para obter o produto como um sólido branco (266 mg, 60 %). LCMS: R.t =1,63 min, ES+ 695 (ácido fórmico).
Etapa f: ((3aR, 4R,6R,6aR)-6-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-1-ilamino]-lH-imidazo[4,5-c]-piridin-l-il}-2,2-dimetiltetrahidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol
Uma solução de dibenzoato de (2R,3R,4R,5R)-2-[(benzoiloxi)metil]— 5 —[4 —[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-lH-imidazo [4,5-c]piridin-l-il]tetrahidrofurano- 3.4- diilo (250 mg, 0,36 mmol) em 7 M amónia em metanol (15 ml) foi agitada durante 16 h. A reacção foi concentrada e o resíduo dissolvido em acetona (5 ml). A esta foi adicionado ácido p- toluenossulfónico monohidratado (70 mg, 0,4 mmol) e 2,2-dimetoxipropano (500 ml, 4 mmol) e a reacção foi 233 agitada durante 16 h. A esta foi adicionado 0,5 M aq NaHC03 (20 ml) e o volume foi reduzido a vácuo. O resíduo aq foi extraído com CHCI3 (3x), os orgânicos combinados foram secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia flash (25 a 100 % DCM/EtOAc) para obter o produto como um pó branco (94 mg, 62 %) . LCMS: R.t =1,05 min, ES+ 423 (ácido fórmico).
Etapa g: sulfamato de ((2R,3S,4R,5R)-5-{4-[(IS)-2,3-dihidro-lH-inden-l-ilamino]-lH-imidazo[4,5-c]piridin-l-il}-3,4-dihidroxitetrahidrofurano-2-il)metilo (1-149) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 67, as etapas e-f e purificada por HPLC. LCMS: R.t = 0,91 min, ES+ 462 (ácido fórmico). ^-RMN ( 300 MHz, d6- DMSO): δ 8, . 25 (s, 1H) r 8, 16 (s, 1H) ; 7, 80 (d, J = 5, 8 Hz, 1H); 7,66 (s, 2H) ; 7, 26 -7, 08 (m, 4H) ; 6,92 (d, J = 5, 8 Hz , 1H); 6,76 (d, J = 8 ,6 Hz f 1H) ; 5, 90 (dd, J = 16, , 2 ,8,3 Hz , 1H); 5,83 (d, J = Ô, 2 Hz ) f 4,37 (dd, 1H, J = 5,9, r 5 ,9 H z) ; 4,29-4,10 (m, 4H) ; 2, 99 (m 1H) ; 2, 83 (m, 1H) ; 2,4 : 7 (m, 1H) ; 2,0 7 (m, 1H) . Exemplo 137: sulfamato de {(2R,3S , 5R) -3- metoxi -5- [6 -(2- feniletil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}metilo (I-151)
Etapa a: 4-(2-feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Brometo de fenetil magnésio (0,5 M solução em THF, 12 ml, 6,15 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de 4-cloro-7Hpirrolo[2,3-d]piridimina (0,210 g, 1,37 mmol) e Fe(acac)3 (0,1 g 0,273 mmol) em THF (5,0 ml) sob Ar. A mistura resultante de reacção foi agitada a t. a. durante 8 h. A mistura foi deitada numa mistura de gelo (10 ml) e NH4CI (0,5 g) e o produto foi extraído com CHC13. Os orgânicos combinados foram secos (Na2SC>4) , filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash (de 0 a 10 % de MeOH/DCM) para 234 propiciar o composto do titulo (0,166 g, 54 %) . LCMS: Rt. 1,50 min ES+ 224 (acetato de amónio).
Etapa_bj_(2R, 3S, 5R)-2-({ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-3-ol O composto do titulo foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 91 etapas a-c utilizando 4-(2- feniletil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina na etapa um e TBSC1 ao invés de TIPSC1 na etapa c. LCMS: T.r. 2,06 min ES+ 455 (ácido fórmico).
Etapa_cj_9-[(2R,4S,5R)-5-({ [ fcerc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-metoxitetrahidrofurano-2-il]-6-(2-feniletil)-9H- purina A uma solução de (2R,3S,5R)-2-({[terc- butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-[6-(2-feniletil)-9H-purin-9-il] tetrahidrofurano-3-ol (98 mg, 0,22 mmol) em THF (1,5 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (60 % em óleo, 13 mg, 0,33 mmol) e a suspensão agitada durante 10 minutos. Mel (26 pL, 0,26 mmol) foi adicionado gota a gota e a reacção foi aquecida até temperatura ambiente. Após uma hora a reacção foi extinta com NH4C1 saturado aq, dividida em partições entre salmoura e EtOAc, separada, e a camada aq foi extraída com EtOAc (5x). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , filtrados, e concentrados. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (20 a 50 % de EtOAc/hexanos) para dar o composto do título (67 mg, 65 %). LCMS: T.r. 2,39 min ES+ 469 (ácido fórmico).
Etapa d: sulfamato de {(2R,3S,5R)-3-metoxi-5-[6-(2- feniletil)-9H-purin-9-il]tetrahidrofurano-2-il}-metilo (I-151) O composto do título foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 40 etapas e-f. LCMS: Rt. 1,28 min ES+ 434 (ácido fórmico). 1H-RMN (40 0 MHz, CDC13) δ 8,86 (s, 1H); 8,2 7 (s, 1H); 235 7, 25- -7, 16 (m, 5H) ; 6,44 (dd, J = 6,2,7,8 Hz, 1H); 5,82 (s, 2H) ; 4, 40 (m, 3H) ; 4,21 (m, 1H) ; 3,43 (dd, J = 7,8,10,5 Hz, 2H) ; 3, ,38 (s, 3H) ; 3,17 (dd, J = 5,8,8,5 Hz, 2H) ; 2, 82 (ddd, J = 6,0,7,9,13,7 Hz, 1H) ; 2,57 (ddd, J = 2,8, 6,2,9,0 Hz, 1H).
Exemplo 138: Preparação de Enzima
Todos os números de acesso de proteína proporcionados no presente documento referem-se à base de dados Entrez Protein mantida pelo National Center for Biotechnology Information (NCBI), Betesda, MD.
Geração de enzimas EI
Seguindo as instruções do fabricante, baculovírus foram gerados com o Sistema de Expressão Bac-a-Bac (Invitrogen) para as seguintes proteínas: NAEoí não etiquetada (APPBP1; NP_003896, 1) , ΝΑΕβ com cauda de His N-terminal (UBE1C; NP_003959,3 ) , SAEa não etiquetada (SAE1; NP_005491.1) , ΞΑΕβ com cauda de His N-terminal (UBA2; NP_005490, 1) , UAE murino com cauda de His N-terminal (UBE1X; NP_033483). Os complexos NAEcx/His-ΝΑΕβ e SAEa/His-ΞΑΕβ foram gerados pela co-infecção de células Sf9, que foram colhidas após 48 horas. His-mUAE foi gerado pela infecção única de células Sf9 e colhidas após 72 horas. Proteínas expressas foram purificadas por cromatografia por afinidade (Ni-NTA agarose, Qiagen) utilizando tampões padrão.
Geração de enzimas E2
Ubcl2 (UBE2M; NP_003960,1), Ubc9 (UBE2I; NP_003336,1), Ubc2 (UBE2A; NP_003327,2) foram subclonados em pGEX (Pharmacia) e expressos como proteínas de fusão com etiqueta GST N-terminal em E. coli. Proteínas expressas foram purificadas por cromatografia por afinidade convencional utilizando tampões padrão.
Geração de proteínas Ubl
Ned8 (NP_006147), Sumo-1 (NP_003343) e Ubiquitina (com codões optimizados) foram subclonados em pFLAG- 2 (Sigma) e 236 expressos como proteínas de fusão com etiqueta Flag N-terminal em E. coli. Proteínas expressas foram purificadas por cromatografia convencional utilizando tampões padrão. Exemplo 139: Ensaios de enzima El.
Ensaios HTRF de Enzima de activação de Ned8 (NAE). A reacção enzimática NAE totalizou 50 pL e continha 50 mM HEPES (pH 7,5), 0,05 % de BSA, 5 mM MgCl2, 20 μΜ ATP, 250 μΜ GSH, 0,01 μΜ Ubcl2-GST, 0,075 μΜ Ned8-Flag e 0,28 nM enzima NAE recombinante humana. A mistura de reacção enzimática, com e sem composto inibidor, foi incubada a 24 °C durante 90 minutos num placa de 384 poços antes de terminação com 25 pL de tampão de Terminação/Detecção (0,1M HEPES pH 7,5, 0,05 % Tween 20, 20 mM EDTA, 410 mM KF, 0,53 nM Európio-Criptato marcado com anticorpo monoclonal anti-FLAG M2 (CisBio International) e 8,125 pg/ml de anticorpo aloficocianina anti-GST PHYCOLINK de cabra (XL-APC) (Prozyme)). Após incubação durante 3 horas a 24 °C, quantificação da FRET foi realizado no Analyst™ HT 96,384 (Molecular Devices).
Os compostos 1-1, 1-2, : 1-3, I -4, I- 5, 1-6, 1-7, I -8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13, 1-14, 1-15, 1-16, 1-17, I- 18, 1-19, 1-21, 1-22, 1-23 , 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, I- 29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33 , 1-34, 1-35, 1-36, 1-37, 1-38, I- 39, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44 , 1-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-50, I- 51, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56 , 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, I- 62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66 , 1-67, 1-68, 1-69, 1-71, 1-79, I- 87, 1-88, 1-90, 1-91, 1-92, 1-94 , 1-95, 1-96, 1-97, 1-98, I- 100, 1-101, 1-102, I- 103, I- -104, 1-105, 1-107, 1-108, I- 109, 1-110, I- 111, I -112, I -113, 1-114, 1-115, 1-116, I- 118, 1-119, 1-120, I- 121, I- -122, 1-123, 1-124, 1-125, I- 126, 1-127, 1-128, 1-129, I- 130, 1-132, 1-134, 1-135, I- 136, 1-137, 1-138, I- 139, I- -140, 1-141, 1-143, 1-144, I- 145, 1-146, 1-147, I- 148, I- -149, 1-150, e 1-152 exibiram valores de IC5o inferiores ou iguais a 1 μΜ neste ensaio.
Os compostos 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 237 H 1 H 1 1—1 PO \—1 1 1—1 CM \—1 1 H 1—1 \—1 1 1—1 o t—1 1 H 1-15, 00 \—1 1 H \—1 1 1—1 \—1 1 H 1-19, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-26, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-31, 1-32, 1-33, 1-37, 1-39, 1-42, 1-43, 1-45, 1-46, H 1 1-48, 1-50, 1-51, 1-53, 1-54, 1-55, 1-56, 1-57, 1-58, 1-59, 1-60, 1-61, I 62, 1-63, 1-64, 1-65, 1-66, 1-67, 1-68, CT) kd 1 H 1-71, 1-79, 1-87, 1-88, 1-90, 1-91, 1-92, 1-94, 1-95, σ') 1 H 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-104, 1-105, 1-107, I- 108, 1-109, 1-110, 1-111, 1-112, 1-113, 1-114, 1-115, I- 116, 1-118, I 119, 1-120, 1-121, 1-122, 1-123, 1-125, I- 126, 1-127, I 128, 1-129, 1-130, 1-132, 1-134, 1-136, I- 137, I 138, 1-139, 1-140, I- 141, 1-145, 1-146, 1-147, I- 148, 1-149, 1-150, e 1-152 exibiram valores de IC50 inferiores ou iguais a 100 nM neste ensaio.
Ensaio HTRF de Enzima de activação de Sumo (SAE). A reacção enzimática de SAE foi conduzida como esboçado acima para NAE excepto que Ubcl2-GST e Ned8- Flag foram substituídos por 0,01 μΜ Ubc9-GST e 0,125 μΜ Sumo-Flag respectivamente e a concentração de ATP foi 0,5 μΜ. SAE recombinante humano (0,11 nM) foi a fonte de enzima. Ensaio HTRF de Enzima de activação de Ubiquitina (UAE). A reacção enzimática de UAE foi conduzida como descrito acima para NAE excepto que Ubcl2-GST e Ned8- Flag foram substituídos por 0,005 μΜ Ubc2-GST e 0,125 μΜ Ubiquitina-Flag respectivamente e a concentração de ATP foi 0,1 μΜ. UAE recombinante de ratinho (0,3 nM) foi a fonte de enzima.
Exemplo 140: Ensaios Celulares Ensaio Anti-Proliferação (WST)
Calu-6 (2400/poço) ou outras células tumorais em 80 pL de meio de cultura celular apropriado (MEM para Calu6, Invitrogen) suplementado com 10 % de soro fetal bovino (Invitrogen) foi semeado em poços de uma placa de cultura celular de 96 poços e incubado durante 24 horas num incubador de cultura de tecido. Os inibidores de composto foram adicionados em 20 pL meios de cultura aos poços e as 238 placas foram incubadas durante 72 horas a 37 °C. 10 % de concentração final de reagente WST-1 (Roche) foram adicionados a cada poço e incubados durante 3,5 horas (para Caluô) a 37 °C. A densidade óptica para cada um dos poços foi lida a 450 nm utilizando um espectrof otómetro (Molecular Devices). A inibição em percentagem foi calculada utilizando os valores de um controlo DMSO ajustado a 100 % de viabilidade.
Ensaio Anti-Proliferação (ATPLite)
Calu-6 (1500 células/poço) ou outras células tumorais foram semeados em 72 pL de meio de cultura celular apropriado (MEM para Caluô, Invitrogen) suplementado com 10 % de soro fetal bovino (Invitrogen) em poços de uma placa de cultura celular revestida com Poli-D-Lisina de 384 poços. Os inibidores de composto foram adicionados em 8 pL 10 %DMSO/PBS aos poços e as placas foram incubadas durante 72 horas a 37 °C. Meio de cultura celular foi aspirado, deixando 25 pL em cada poço. 25 pL de reagente ATPlite lstep™ (Perkin Elmer) foi adicionado a cada poço. A luminescência para cada um dos poços foi lida utilizando o leitor de microplacas LeadSeeker (Molecular Devices). A inibição em percentagem foi calculada utilizando os valores de um controlo DMSO ajustado a 100 % de viabilidade.
Exemplo 141: Ensaios In vivo Modelo de Eficácia de Tumor in vivo
Caluô (5 xlO6 células), HCT116 (2 xlO6 células) ou outras células tumorais em 100 pL de solução salina fosfato tamponada foram assepticamente injectadas no espaço subcutâneo no flanco dorsal direito de ratinhos nude Ncr fêmeas (idade 5-8 semanas, Charles River) utilizando uma agulha de 26 gauge. Começando no dia 7 após a inoculação, os tumores foram medidos duas vezes semanalmente utilizando um calibrador vernier. Os volumes de tumor foram calculados utilizando procedimentos padrão (0,5 x (comprimento x largura2) ) . Quando os tumores alcançaram um volume de 239 aproximadamente 200 mm3 os ratinhos foram distribuídos de forma aleatória em grupos e injectados intravenosamente na veia da causa com composto inibidor (100 pL) em várias doses e programas. Alternativamente, o composto inibidor pode ser administrado a ratinhos por injecção intraperitoneal ou subcutânea ou administração oral. Todos os grupos de controlo receberam veículo em separado. O tamanho do tumor e peso corporal foram medidos duas vezes na semana e o estudo terminou quando os tumores de controlo alcançaram aproximadamente 2000 mm3. A patente e literatura científica referida no presente documento estabelece o conhecimento que está disponível aos especialistas na área. A não ser que de outra maneira definido, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que o comummente entendido por um perito normal na especialidade à qual pertence esta invenção. As patentes publicadas, pedidos, e referências que são citadas no presente documento são pelo presente documento incorporados por referência na mesma extensão como se cada uma fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência. No caso de inconsistências, a presente descrição, incluindo definições, prevalecem.
Enquanto um número de formas de realização desta invenção foram descritos, é aparente que os exemplos básicos proporcionados podem ser alterados para transmitir outras formas de realização, que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Será assim apreciado que o âmbito desta invenção foi representado no presente documento por meio de exemplo e não se destina a ser limitado pelas formas de realização específicas, ao invés disso, é definido pelas reivindicações anexas. 240
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • US 60650433 B [0001] • WO 03037862 Al, Maruyama, Y.; Hirabayashi, K.; Hori, K. [0594] • WO 03009852 Al, Bilodeau, Μ. T.; Manley, P. J.; Hartman, G. D. Tyrosine [0785] • WO 9851687 A [0869]
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Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula (I-A)
(I-A) , em que: consiste em: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo o Anel A é seleccionado a partir do grupo que
111'
1 A-vi R', R1 A-vii ' e t em que um átomo de azoto no Anel A é oxidado opcionalmente; X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, -S-, ou -C (Rm) (Rn) -; cada Rh é independentemente hidrogénio, halo, -CN, -OH, -0-(alifático Ci_4) , -NH2, -NH-(alifático Ci-4) , -N(alif ático Ci_ 4)2, -SH, -S-(alifático C1-4), ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído; rí é hidrogénio, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo heteroarilo, arilo, ou alifático opcionalmente substituído; Rk é hidrogénio, halo, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído; Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático C1-4 opcionalmente substituído, e Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático C1-4 opcionalmente substituído, ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C(R5)2; 2 r1 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -NR7R8, -R9, - SH, -SCH3, -S-R10, 1 0 m > 1 0CH3, ou -0-R11; r2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, - 0-(alifático C1-4 0 1 -SR6, ou um grupo alifático C i-4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, -NH(R21), -N(H) C02R21, -N(H)C(0)R21, -CON(H)R21, -C(0)R5, OC (0) N (H) R21, -0C (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático C1-4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y) , -CC>2R5x, ou C(0)N(R4x) (R4y) ; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; r3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, -NH (R21) , -N(H) C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, -OC (0) N (H) R21, 0C(0)R21, -0C(0)0R21, -fluoroalifático Ci_4, ou um -alifático C1-4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0RSx, -N (R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C (0) N (R4x) (R4y) ; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático Ci_ 4, ou fluoroalif ático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomado junto com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; ou dois R4 juntos formam =0; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; R5' é hidrogénio, ou alifático Ci_4; 3 cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático C 1-4 r R7 é um grupo heterociclilo, heteroarilo, alifático Ci_io opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; R9 é —V—Z—R12a, -V-Z-R12b, —R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; arilo ou R 10 é um alifático C2-10 não substituído, um alifático C1-1 0 ou heterociclilo substituído, ou um arilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; ,11 Rx" é um alifático C2-io não substituído, um alifático Ci_i0 substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R4x é hidrogénio, alquilo Ci_4, fluoroalquilo Ci_4, ou C6-10 ar(C1-4)alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y é hidrogénio, alquilo Ci_4, fluoroalquilo C1-4, Οε-ιο ar(Ci_ 4)alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída, ou um anel heterociclilo, heteroarilo ou arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ou R 4x e R4y, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, O, e S; cada R5x é independentemente hidrogénio, alquilo Ci_4, f luoroalquilo Ci_4, ou um arilo Cg-Cio opcionalmente substituído ou C6-10 ar (Ci-4) alquilo; V -S(0)2-, -S (O) -, -C(0)0- -C(0) C (NR13) =N-, C (OR11) =N-, -CON (R13) -, -N (R1J) C (0) -, - -N (R13) S (0) 2“, C (=N (R13 ) ) -N (R13 ) N(R13)C(0)N(R13)- 13 , -N(R13) S02-N(R±J) -, N(R13)C02 ,13 , S02N(R13)-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -0C(0)N(R±J)-, ' t Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 N (R13 ) -N (R13 ) -; opcionalmente substituída, 4 em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida -S-, -N (R13) -N(R13)CO-, , -C(0)-C(0)-, -co2-, - ,13 , por -C (R13) =(R1J) -N(R13)C02-, -C (0) N (R -C=-C-, -0- 13 x -C(0) 0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)N(R13) OC (0) N (R13 ) -, -S (0) -, -S (0) 2- -N(R13)S(0)2-, -S(0)2N(R13: R 12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -0R14 -N(R16)C(0)N(R16)2, 14 -SR15, -N(R16)2, -N (R16) C02R14, 0-C02-R 14 -N(R16)C(0)R15, -0C(0)N(R16)2, - OC(0)R N (R16) S02-N (R16) 2, N(R16)-N(R16) 2, -N (R16) -0R15, -N (R16 ) S (0) 2R15( -C (R14) =C (R14) 2, -C=C-R 14 -S(0)R 15 -S02R ou - 15 14 , -S02-N(R16) 2, -C(R1")=N-0R >14 -co2R14, -C(0)-C(0)R 14 -C(0)R 14 ,16 , C (0) N (Rlb ) 2, — C (=NR16 ) —N (Rlb ) 2, ou -C(=NR±D)-0R ,14 R 12c -NO2, -CN, -S (0) R 15 -S02R15, -S02-N(R16)2, -C(R14)=N- -N (R16) C (0) R15, OC (0) N (R16 ) 2, -OC (0) R OR 14 14 -N(R16)C(0)N(R16)2, -co2r14, -0-C02-R14, ,14 ^ , τ-,14 C(0)N(R 16 , -N(R16) -0R ,13 2 r 15 -C (=NR16 ) -N (R16 ) 2, -C (=NR16 ) -0R14 -C(0)-C(0)R , -C (0) R -N (R16) -N (R16) 2r -N (R16 ) S (0) 2R15, ou -N (R16 ) S02-N (R16) 2; r cada R1J é independentemente heterociclilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente heterociclilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; cada R15 é independentemente um grupo arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocililo de cinco a oito membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S; hidrogénio, ou arilo ou hidrogénio, ou arilo ou um grupo alifático um grupo alifático cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, 5 heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído; e m é 1, 2, ou 3; e em que: em cada recitação de arilo opcionalmente substituído, o grupo arilo, quando substituído, contém num átomo de carbono insaturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=-C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -SO2R0, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, - NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C (0) R* , -C (0) R* , -C(0)N(R+)2, -C (=NR+)-N(R+) 2, -C(=NR+)- OR*, -N(R+)-N(R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02R°, NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e - P(0) (NR+)-N(R+)2; em cada recitação de heteroarilo opcionalmente substituído, o grupo heteroarilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono insaturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -so2r°, - S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -nr+co2r°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, - C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-0R*, -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro, -NR+S02N(R+) 2, - P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e -P(0) (NR+)-N(R+)2, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, C(0)CH2C(0)R-, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*) 2, -C(=NH)- N(R*)2, e -NR*S02R*; e em cada recitação de heterociclilo opcionalmente substituído, o grupo heterociclilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono saturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, 6 -OR*, -SR°, -S(O)R°, -S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, NR+C (O)R*, -NR+C(0)N(R+) 2, -NR+C02R° , -0-C02R*, 0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, - C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C (=NR+)-OR*, -N(R+)-N(R+)2, - N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, - P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e -P(O) (NR+)-N(R+)2, =0, =s, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-OR*, =N-NHC(0)R*, =n-nhco2r°, =n-NHS02Ro, e =N—R*, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)CH2C(0)R*, -so2r*, -S02N(R*)2, C( = S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2, e -NR* S02R*; em cada reacção de alifático opcionalmente substituído, o grupo alifático, quando substituído, contém num átomo de carbono saturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, - S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+) 2, - NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C (0) R* , -C (0) R* , -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)- OR*, -N (R+) -N (R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro, NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e -P(0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N- NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R°, e =N-R*; em que: cada ocorrência de R° é independentemente um grupo alifático ou arilo; cada ocorrência de R+ é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros que têm, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel seleccionados a partir de N, 0, e S; e cada ocorrência de R* é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou 7 heterociclilo; com a condição de que: se o Anel A for A-i, X é -0-, Y é -0- ou -CH2-, R1 hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -0C0R21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -0C0R 21 R 3d hidrogénio, R2 e R3 4 são, cada um, hidrogénio, e m é 1; então R1 é bromo, flúor, -NR5R6, -R7, -SR8, ou - OR9, R5 é um alifático substituído, ou um arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo opcionalmente substituído, e R7 é diferente de imidazol não substituído; e com a condição adicional de que o composto não seja um composto de fórmula (I- A) em que o Anel A é A-i, X é -0-, Y é -0-, R3a é hidroxilo, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo, R3d é hidrogénio, R2, R3, R3'- R10 e Rk são, cada um, hidrogénio, m é 1, R é hidrogénio e R2 é -NH2 ou -SMe. 1 0 composto de acordo com a reivindicação 1, 2 (d) R3b e R3d são, cada um, independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; 3 (e) R3c é hidrogénio, flúor, ou -OR3; 4 (f) R3 e R3' são, cada um, hidrogénio; 5 (g) cada R2 é hidrogénio; 6 (h) cada R1 é hidrogénio; 7 (i) Rh é hidrogénio; 8 (j) Rj é hidrogénio; e 9 (k) Rk é hidrogénio, halo, ou alifático Ci_4. 10 caracterizado por umã ou mais das seguintes características: (a) X é -0-; (b) Y é -0- ou -CH2-; (c) R3a é -OH; 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de fórmula (J):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é -CH2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, ou -CH2-; Q é =N- ou =CH-; R1 é cloro, bromo, flúor, iodo, -NR7R8, -R9, -S-R10, ou -0- R11; R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alifático Ci_4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, - alifático Ci_4, flúor, -CN, -fluoro-alif ático Ci_4, -0R21, -NH (R21) , -N(H)C02R21, N (H) C (0) R21, -CON (H) R21, -0C (0) N (H) R21, -0C(0)R21, e OC (0) OR21; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalifático Ci_4; R3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, -NH2, -alifático Ci_4, flúor, -CN, -fluoroalif ático Ci_4, -OR21, -NH (R21) , -N(H) C02R21, N (H) C (0) R21, -C0N(H)R21, -OC (0) N (H) R21, -0C(0)R21, e OC (0) OR21; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; cada R4 é independentemente hidrogénio ou alifático C4_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomado juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 9 6 membros; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático Ci_4; R7 é um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; R9 é -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, —R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; R10 é um alifático C2_i0, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático C2-io r arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; V é -S(0)2-, -S(0)-, -C(0)0-, -C(0)-, -C(NR13)=N-, - C(=N(R13) )-N(R13)-, -C(ORn)=N-, -CON(R13)-, -N (R13) C (0)-, - N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13) S (0)2-, -N(R13) S02-N(R13)-, N(R13)C02-, -S02N(R13)-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -0C (0) N (R13) -, - N (R13) -N (R13) - ; Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) = (R13)-, -C=C-, -0- -S-, -N (R13) -, -N(R13)C0-, - N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(0)- , -C(0)-C(0)-, -C02-, - 0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)N(R13)-, OC (0) N (R13 ) -, -S(0)-, -S(0)2-, -N(R13) S (0) 2-, -S (0) 2N (R13 ) - ; R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -0R14, -SR15, -N(R16)2, -N (R16) C (0) R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N(R16)C02R14, -0-C02-R14, -0C(0)N(R16)2, - OC (0) R14, -N(R16)-N(R16) 2, -N(R16) S (0) 2R15, OU -N(R16)S02- N(R16)2, -C(R14)=C(R14)2, -C=C-R14, -S(0)R15, -so2r15, -so2- N(R16)2, -C(R14)=N-0R14, -C02R14, -C(0)-C(0)R14, -C(0)R14, -c (0)N(R16)2, -C (=NR16)-N(R16) 2, ou -C (=NR16 ) -0R14; 10 R12c é -N02, OR14, -N(R16)C(0)R15, 0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -CN, -S (O) R 15 -S02R15, -S02-N(R16)2, -N(R16)C(0)N(R16)2, 14 -C(R14)=N- -o-co2-r14-, -C(O)-C(O)R 14 -co2r C (O) N (R16) 2, -N(R16) S (O) 2R15, ou cada R13 é independentemente heterociclilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente heterociclilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; cada R15 é independentemente um grupo arilo ou alifático opcionalmente substituído; e cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocililo de cinco a oito membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, O, e S; e -C(=NR16)-N(R16)2, N (R16) S02-N (R16 ) 2; arilo -C(O)R 14 -C (=NR16) -OR14, hidrogénio, arilo ou ou N (R 16)-N(R16)2, OU um grupo 1 alifático ou um grupo 1 alifático ou alifático cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci_i0 opcionalmente substituído; com a condição de que: se X for -O-, Y é -O- ou -CH2-, Q é =N-, R2 é hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -OCOR21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -OCOR21, R3d é hidrogénio, e R1 e R2 são, cada um, hidrogénio; então R1 é bromo, flúor, -NR7R8, -R9, -SR10, ou -OR11, e R7 é um alifático substituído, ou um arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo opcionalmente substituído. 1 O composto de acordo com a reivindicação 3, 2 caracterizado por uma ou mais das características (a)a (f): 11 (a) R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, hidroxi, metoxi, alifático Ci_4, fluoroalifático Ci-4, e fluoro; (b) R3b é hidrogénio; (c) R3c é hidrogénio ou hidroxi; (d) R3d é hidrogénio; (e) cada R4 é hidrogénio; e (f) R5 é hidrogénio. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, que tem a fórmula (II-A) ou (II—B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, que tem a fórmula (III-A) ou (III-B):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 4, que tem a fórmula (IV-A) ou (IV-B):
h2n
(IV-B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 12 caracterizado por a fórmula (V):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel B é um anel arilo ou heteroarilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído que tem de zero a três átomos de azoto no anel e opcionalmente um heteroátomo adicional no anel seleccionado a partir de oxigénio e enxofre; átomos de carbono substituíveis no Anel B são substituídos com 0-2 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Ral7, -Rbl7, -Z17-Ra17, e -Z17_Rbl 7, ou dois substituintes adjacentes, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes, formam um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros condensado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos no anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S; Z17 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02-, - N(R15)S02-, -c (O)N(R15)-, - C (0) -, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, ou -OC (O) N (R15) -, e em que Z17 ou uma porção do mesmo forma opcionalmente parte de um anel de 3 - 7 membros; cada Ral7 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído; e cada Rbl7 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (R14) 2, - 13 C=C-R14, -OR14, -SR15, -S (O) R15, -S02R15, -S02N(R16)2, - N (R16 ) 2, -NR16C (O) R14, -NR16C (O) N (R16 ) 2, -NR16C02R14, -0- C02R14, -OC (0) N (R16) 2, -0-C (0) R14, -C02R14, -C (0) R14, - C (0) N (R16 ) 2, -C(0)N(R16)C(=R16)-N(R16)2, -C (=NR16)-N (R16) 2, - C (=NR16 ) -OR14, -C (R14) -N-OR14, -N (R16 ) C (=NR16) -N (RI6 ) 2, - N (R16 ) S02R15, -N(R16) S02N(R16) 2. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 8, em que o Anel B é um anel fenilo substituído com 0-2 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0 (alquilo Ci_3), - CN, -N(R4)2, -C(0) (alquilo Ci_3), -C02H, -C02 (alquilo Ci_ 3), -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci_3), -alifático Ci_3, - fluoroalif ático Ci_3, -0 (fluoroalif ático Ci_3) , arilo opcionalmente substituído, e heteroarilo opcionalmente substituído. 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é alifático C^o, -Z-R12a, -Z-R12b, -L-Z-R12a, -L-Z-R12b, -L-R12a ou -L-R12d; L é -C (R13) =C (R13) - ou -C=C-; e R12d é -N02, -CN, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N (R16) 2, -C02R14, - C (0) R14, OU -C (0) N (R16 ) . 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -V-R12a, —V—Z—R12a, -V-Z-R12b, ou -Z-V-R12a· 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a fórmula (VI):
14 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: W1 é -Z-, -L-, -V-, -V-Z-, ou -Z-V-; o Anel C é um anel heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático ou arilo de 6 ou 6 membros opcionalmente substituído que tem de zero a três átomos de azoto no anel e opcionalmente um heteroátomo adicional no anel seleccionado a partir de oxigénio e enxofre; átomos de carbono substituíveis no Anel C são substituídos com 0-2 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Ral2, -Rbl2, -Z12-Ra12, e -Z12-Rb12, ou dois substituintes adjacentes no Anel C, tomados juntamente com os átomos de anel intervenientes formam um anel aromático ou não aromático de 5 ou 6 membros condensado opcionalmente substituído que tem 0-3 heteroátomos no anel seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N, e S; Z12 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02-, -N(R1s)S02-, -c (O)N(R15)-, - C(O)-, -C02-, -OC(O)-, -0C(0)0-, ou -OC (O)N(R15)-, e em que Z12 ou uma porção do mesmo forma opcionalmente parte de um anel de 3-7 membros; cada Ral2 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído; e cada Rbl2 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) =C (Ri4) 2, -C=C-R14, -OR14, -SR15, -S(0)R15, -S02R15, - S02N (R16 ) 2, -N(R16)2, 1 CTt O o R14, -NR16C(0)N(R16)2, nr16co2r14, -o-co2r14, -OC (0) N (R16 ) 2 t -0-C (0) R14, -C02R14, C (0) R14, —C (0) N (R16 ) '2, -C(0) n (r16; ) C (=NR16 ) -N (R16) 2, C(=NR16)-N(R16)2, -c (=NR16)-OR14, -C (R14) =N-OR14, n(r16)C(=nr16)-n(r16)2, -n(r16) so2r15, -N(R16) S02N(R16)2; nalgumas formas de realização, cada Rbl2 é 15 independentemente -CN, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4- c(0)n(r4)2, -nr4co2r6, -c(0)n(r4)2, -co2r5, ou -OR5.
13. O composto de acordo com a reivindicação 12, em que: Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída com um ou dois Rx ou Ry; cada Rx é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em -halo, -OH, -0 (alquilo Ci_4) , 0 (haloalquilo Ci_4) , -CN, -N(R4)2, -C (0) (alquilo Ci_4) , -C02H, -C02 (alquilo Ci_4) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci_4) , ou arilo opcionalmente substituído; cada Ry é independentemente um alifático C1-3 opcionalmente substituído com Rx ou um grupo arilo ou heteroarilo opcionalmente substituído; ou dois Ry no mesmo átomo de carbono, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos formam um anel cicloalifático de 3 a 6 membros; e o Anel C é um anel fenilo opcionalmente substituído ou um anel cicloalifático C3_6 opcionalmente substituído. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é —NR7R8, e o composto é caracterizado por a fórmula (VII):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R8 é hidrogénio ou alifático Ci-4; e o Anel D é um anel cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo mono- ou bicíclico opcionalmente substituído. 15. 0 composto de acordo com a reivindicação 14, em que: cada átomo de carbono saturado substituível no Anel D é 16 substituído ou não substituído com =0, =S, =C(R14)2»· =N- N (R16) 2, =N-0R14, =N-NHC (0) R14, =N-NHC02R15, =N-NHS02R15, =N-R14, ou -Rd; cada átomo de carbono insaturado substituível no Anel D é substituído ou não substituído com -Rd; cada Rd é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Ra7, —Rb7, -Z7-Ra7, e -Z7-Rb7; Z7 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, -S (0) 2-, -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02-, -N(R15)S02-, -c (0) N (R15)-, - C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, ou -0C(0)N(R15)-, e em que Z7 ou uma porção do mesmo forma opcionalmente parte de um anel de 3 - 7 membros; cada Ra7 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído; e cada Rb7 é independentemente -N02, -CN, -C(R14)=C(R14)2, -C=C-R14, -0R14, -SR15, -S (0) R15, -S02R15, -S02N (R16) 2, -N(R16)2, -NR16C(0)R14, -NR16C (O)N(R16) 2, NR16C02R14, -0-C02R14, -0C (O)N(R16) 2, -0-C (0) r14, -co2r14, - C (0) R14, -C(0)N(R16)2, -C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, C(=NR16)-N(R16)2, -c (=NR16)-or14, -C (R14) =n-or14, -N(R16)C(- NR16)-N(R16) 2, -N (R16 ) S02R15, -N (R16) S02N (R16 ) 2 · 16. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, em que os átomos de carbono substituíveis no Anel D são substituídos com zero, um, ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, -0 (alquilo Ci_3) , -CN, -N(R4)2, -C (0) (alquilo Ci_3), -C02H, -C02 (alquilo Ci—3) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo C^s) , alifático Ci-3, -fluoroalifático Ci_3, -0 (fluoroalifático Ci_ 3), e arilo opcionalmente substituído. 17 17. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, em que o Anel D é um anel fenilo, naftilo, ou indanilo opcionalmente substituído. 17 18. 0 composto de acordo com a reivindicação 15, em que o Anel D é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
e onde cada R8p é independentemente seleccionado a partir do grupo que consiste em =0, flúor, -0R5x, ou um alifático Ci-4 ou fluoroalifático Ci_4 opcionalmente substituído com -0R5x, -N(R4x) (R4y) , -C02R5x, ou -C (0)N(R4x) (R4y) , com a condição de que RSp é diferente de -0R5x quando estiver localizado numa posição adjacente a um átomo de oxigénio no anel; s é 0, 1, ou 2; e t é 0 . 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é -0-R11, -S-R10, ou -NR7R8; R7, R10, e R11 são, cada um, independentemente -ZaR18, -ZaR19, ou -ZbR20; Za é uma cadeia de alquileno Ci-6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) =C (R13)-, -C=C-, -0-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)C0-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C (0) -, -C(0)- C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, - N(R13)N(R13)-, -0C (0) N (R13 ) -, -S(0)-, -S(0)2-, -N (R13 ) S (0) 2-, -S (0) 2N (R13 ) -; Zb é uma cadeia de alquileno C2-6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) =C (R13)-, -C=C-, -0-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)C0-, N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(0)-, -C (0) -C (0) - 18 , -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, N (R13) N (R13) -, —OC (O) N (R13 ) —, -S (O)-, -S(0)2-, -N (R13) S (0) 2-, -S (0) 2N (R13 ) r18 é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo, arilo ou opcionalmente substituído; R19 é -C(R14)=C(R14)2, -C=C-R14, -S(0)R15, -so2r15, -so2- N(R16)2, -c(r14)=n-or14, -co2r14, -C(0)-C(0)R14, -C(0)R14, - C(0)N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, OU -c (=NR16) -0R14; R20 é halo, -N02, -CN, -0R14, SR15-, -N(R16)2, N(R16)C(0)R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N(R16)C02R14, -o-co2-r14-, -0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(R16)-N(R16)2, -n(r16)S(0)2r15, ou -N (R16) S02-N (R16) 2; e R8 é hidrogénio. 20. 0 composto de acordo com a reivindicação 19, em que: Za é uma cadeia de alquileno Ci_4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, alifático Ci_3 e arilo opcionalmente substituído; e Zb é uma cadeia de alquileno C2-4 opcionalmente substituída com um ou dois grupos seleccionados a partir do grupo que consiste em -F, -OH, alifático C1-3 e arilo opcionalmente substituído. reivindicação 20, 21. 0 composto de acordo com a caracterizado por a fórmula (VIII):
('vin) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: W2 é -0-, -S-, ou -N(R8) -; o Anel E é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo mono- ou bicíclico ; cada átomo de azoto substituível no Anel E é não 19 substituído ou é substituído com -C(0)R14, -C (0) N (R16) 2, -C02R14, -S02R15, -S02N(R16)2, ou um alifático opcionalmente substituído; átomos de carbono substituíveis no Anel E são substituídos com 0-4 substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Ral8, -Rbl8, -Z18-Ra18, e -Z18-Rb18; Z18 é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é interrompida opcionalmente por -C (R14) =C (R14)-, -C=C-, -0-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S02N(R15)-, -N(R15)-, -N(R15)C(0)-, NR15C(0)N(R15)-, -N(R15)C02-, -N(R15)S02-, -C (O)N(R15)-, - C (0) -, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, ou -0C (0) N (R15) -, e em que Z18 ou uma porção do mesmo forma opcionalmente parte de um anel de 3 - 7 membros; cada Ral8 é independentemente um anel arilo, heteroarilo, heterociclilo, ou cicloalifático opcionalmente substituído; e cada Rbl8 é independentemente -N02, -CN, -C (R14) = (R14) 2, -C=C-R14, -0R14, -SR15, -S(0)R15, -S02R15, - S02N(R16)2, -N(R16)2, -NR16C(0)R14, -NR16C(0)N(R16)2, NR16C02R14, -0-C02R14, -0C (0)N(R16) 2, -0-C (0) R14, -co2r14, - C (0) R14, -C(0)N(R16)2, -C(0)N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, C(=NR16)-N(R16)2. -C (=NR16) -0Ri4, -C(R14)=N-OR14, N(R16)C(=NR16)-N(R16)2, -N(R16) S02R15, -N(R16) S02N(R16) 2. 22. 0 composto de acordo com a reivindicação 21, em que o Anel E é um anel cicloalif ático C3_6, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, ou tetrahidropirimidinilo opcionalmente substituído. 20
23. O composto de acordo com a reivindicação 22, em que o Anel E é um anel fenilo, naftilo, indanilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, pirazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, morfolinilo, benzotiofenilo, ou benzodioxolilo opcionalmente substituído.
24. Uma composição farmacêutica, composto de fórmula (I-A):
que compreende um (I-A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel A é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
A-vi
A-vii ' e ' é oxidado -CN, -OH, - C1—4 ) , - ou um grupo em que um átomo de azoto no Anel A opcionalmente; X é —CH2 —, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-; Y é -O-, -S-, ou -C (Rm) (Rn) -; cada Rh é independentemente hidrogénio, halo, 0-(alifático Ci-4)/ -NH2, -NH-(alifático N (alif ático Ci_4) 2, -SH, -S-(alifático Ci_4) , alifático Ci-4 opcionalmente substituído; 21 R3 é hidrogénio, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo heteroarilo, arilo, ou alifático opcionalmente substituído; Rk é hidrogénio, halo, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci—4 opcionalmente substituído; Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, e Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído, ou Rm e Rn juntos formam = 0 OU : =c(r5)2; R1 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, SH r -sch3, -s-r10 0 1 -0CH3, ou -o-r] R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, > 7π8 -0-(alifático Ci_4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático C4-4 opcionalmente substituído; R 3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, -C(0)R5, - OC (0) N (H) R21, -0C (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N (R4x) (R4y) , C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; R 3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em R hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H) C (0) R21, -C0N(H)R21, OC (0) N (H) R21, -OC (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático C4-4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x-, -N (R4x) (R4y) , - C02R5x-, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; R 3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático 22 Ci_4 , ou f luoroalif ático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbociclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomados juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; ou dois R4 juntos formam =0; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirociclico de 3 a 6 membros; R5' é hidrogénio, ou alifático Ci_4; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático C4_4; R7 é um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático C4_4; R9 é -V-Z-R12a, -V-Z-R12b, —R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; R10 é um alifático C2-io não substituído, um alifático C2-io substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático C2-io não substituído, um alifático C2_i0 substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; r4x é hidrogénio, alquilo Ci_4, fluoroalquilo Ci-4, ou C6-10 ar(Ci_4)alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y' é hidrogénio, alquilo Ci_4, f luoroalquilo Ci_4, C6-10 ar(Ci_4)alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída, ou um anel heterociclilo, heteroarilo ou arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ou r4x e R4y, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo 23 de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, O, e S; cada R5x é independentemente hidrogénio, alquilo Ci_4, f luoroalquilo Ci_4, ou um arilo C6_io ou C6-10 ar(Ci_ 4)alquilo opcionalmente substituído; V é -S(0)2-, -S (O) -, -C(0)0-, -C(0)-, -C(NR13)=N-, - C (=N (R13 ) ) —N (R13 ) -, -C(OR31)=N-, -CON(R13)-, -N (R13 ) C (O) -, - N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13) S (O) 2-, -N(R13) S02-N(R13)-, N(R13)C02-, -S02N(R13)-, -OC (O) -, -OC (O) 0-, -0C (0) N (R13 ) -, -N (R13) -N (R13) -; Z é uma cadeia de alquileno C1-6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) = (R13)-, -C=C-, -0-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)C0-, -N(R13)C02-, -C (0) N (R13)-, -C(0)-, -C(0)-C(0)-, -CO2-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, -N(R13)N(R13) -, -0C (0) N (R13) -, -s(0)-, -S(0)2-, -N(R13) S (0) 2-, S (0) 2N (R13 ) -; R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -0R14, -SR15, -N(R16)2, N(R16)C(0)R15, -N(R16) C (O)N(R16) 2, -N(R16)C02R14, -O-CO2-R14, -0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(R16)-N(R16) 2, -N (R16) -OR15, - N(R16) S (0) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C- R14, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N-OR14, -C02R14, -C (0) -C (0) R14, -C (0) R14, -C (O)N(R16) 2, -C (=NR16 ) -N (R16) 2, ou —C (=NR16 ) —0Ri4 ; R12c é -N02, -CN, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N- OR14, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -0-CO2-R14-, 0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -C02R14, -C(0)-C(0)R14, -C(0)R14, - C(0)N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -C (=NR16)-OR14, -N(R16)- N(R16)2, -N(R16)-OR15, -N(R16) S (0) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2; cada R13 é independentemente hidrogénio, ou um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente hidrogénio, ou um grupo 24 heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R15 é independentemente um alifático ou grupo arilo opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocililo de cinco a oito membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S; cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído; e m é 1, 2, ou 3; e em que: em cada recitação de arilo opcionalmente substituído, o grupo arilo, quando substituído, contém num átomo de carbono insaturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -SO2R0, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+C02R°, -O-CO2R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -co2r*, - C (0) -C (0) R* , -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, - C (=NR+) -0R* , -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, NR+S02Ro, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0- P(0)-0R*, e -P(0) (NR+)-N(R+)2; em cada recitação de heteroarilo opcionalmente substituído, o grupo heteroarilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono insaturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, - S02N (R+) 2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -nr+co2r°, 25 -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -c (=NR+) -N(R+) 2, -C (=NR+)-0R*, - N(R+) -N(R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro , NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e -P(0) (NR+)-N (R+) 2, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)CH2C(0)R*, -so2r*, -S02N(R*)2, —C (=S) N (R* ) 2, -C(=NH)-N(R*)2, e -NR*S02R* ; e em cada recitação de heterociclilo opcionalmente substituído, o grupo heterociclilo, quando for substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono saturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -so2r°, - S02N (R+) 2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -nr+co2r°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+) -or*, - N (R+) —N (R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro , NR+S02N (R+) 2, -P(0)(R*)2, -P (0) (OR* ) 2, -0-P(0)-0R*, e -P (0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC (0) R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02Ro, Θ =N-R*, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*) 2, C(=NH)-N (R*)2, e -NR*S02R*; em cada reacção de alifático opcionalmente substituído, o grupo alifático, quando for substituído, contém num átomo de carbono saturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -N02 -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -NR+C02R°, -0-C02R*, -0C (0)N(R+) 2, -0-C (0) R*, -co2r*, - C (0) -C (0) R* , -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, - C (=NR+) -OR* , -N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, NR+S02Ro, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -o- 26 Ρ (0) -0R*, e -Ρ(0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N- N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =n-nhco2r°, =N-NHS02Ro , e =N-R*; em que: cada ocorrência de R° é independentemente um grupo alifático ou arilo; cada ocorrência de R+ é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros que têm, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel seleccionados a partir de N, 0, e S; e cada ocorrência de R* é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo; com a condição de que: se o Anel A for A-i, X é -0-, Y é -0- ou -CH2-, R2 é hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -0C0R21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -0C0R21, R3d é hidrogénio, R4 e R5 são, cada um, hidrogénio, e m é 1; então R1 é bromo, flúor, -NR7R8, -R9, -SR10, ou -0R11, R7 é um alifático substituído, ou um arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo opcionalmente substituído, e R9 é diferente de imidazol não substituído e um veículo farmaceuticamente aceitável, que compreende ainda opcionalmente outro agente terapêutico
25. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24 em que o composto de fórmula (I-A) é limitado pelas características recitadas em qualquer uma das reivindicações 2 a 23. 27
26. Um método in vitro de diminuição da actividade de uma enzima EI numa amostra, que compreende colocar em contacto uma amostra com um ou mais compostos de fórmula (I-A) 27
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel A é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
A-vi A-vii e em que um átomo de azoto de anel no Anel A é oxidado opcionalmente; X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, -S-, ou -C (Rm) (Rn) -; cada Rh é independentemente hidrogénio, halo, -CN, -OH, -0- (alif ático Ci-4) , -NH2, -NH-(alif ático Ci_4), N(alifático Ci-4) 2, -SH, -5-(alifático Ci_4) , ou um grupo alifático Ci—4 opcionalmente substituído; Rj é hidrogénio, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo heteroarilo, arilo, ou alifático opcionalmente substituído; Rk é hidrogénio, halo, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído; 28 Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2»· ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, e Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C(R5)2; r1 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -NR7R8, -R9, -SH, -SCH3, -S-R10, -OH, -0CH3, ou -0-R11; R2 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alifático Ci_4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático C4_4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, - NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, -C(0)R5, - OC (O)N(H) R21, -0C (0) R21, -0C(0)0R21, -f luoroalif ático Ci_4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y) , - C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e f luoroalif ático C4_4; r3g é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, - NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -C0N(H)R21, OC (0) N (H) R21, -OC (0) R21, -0C(0)0R21, -f luoroalif ático Ci_4, ou um -alifático C4-4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y) , - C02R5x, ou -C (0)N(R4x) (R4y) ; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático C4_4, e f luoroalif ático C4_4; cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, ou f luoroalif ático Ci-4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomado junto com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 29 membros; ou dois R4 juntos formam =0; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; R5' é hidrogénio, ou alifático C4_4; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático C4_4; R7 é um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci-io opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático C4_4; R9 é -V-Z-R12a, —V—Z—R12b, —R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; R10 é um alifático C2_i0 não substituído, um alifático C2-io substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático C2_i0 não substituído, um alifático C2_i0 substituído, ou um arilo opcionalmente substituído, heteroarilo, ou heterociclilo; R4x é hidrogénio, alquilo C4_4, fluoroalquilo Ci_4, ou C6-10 ar (Ci_4) alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída; R4y é hidrogénio, alquilo C4_4, f luoroalquilo Ci_4, C6-io ar(Ci_4)alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída, ou um anel heterociclilo, heteroarilo ou arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ou R4x e R4y, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, 0, e S; cada R5x é independentemente hidrogénio, alquilo Ci_4, f luoroalquilo Ci_4, ou um arilo C6-io ou C6_io ar(Ci_ 4)alquilo opcionalmente substituído; 30 V é -S(0)2-, -S(O)-, -C(0)0-, -C(O)-, -C(NR13)=N-, - C (=N (R13 ) ) —N (R13 ) -, -C(ORn)=N-, -CON(R13)-, -N (R13 ) C (O) -, - N(R13)C(0)N(R13) , - (R13) S (O) 2-, -N(R13) S02-N(R13) N(R13)C02-, -S02N(R13)-, -OC(O)-, -0C(0)0-, -0C(0)N(R13)-, -N (R13 ) -N (R13 ) -; Z é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) = (R13)-C=C-, -O-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)CO-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-, -C(O)- , -C(0)-C(0)-, -C02-, -OC(O)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13) N(R13)N(R13)-OC (O) N (R13) -S (O) -S (O) 2-, -N (R13 ) S (O) 2-, -S (O)2N(R13)-; R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -OR14, -SR15, -N(R16)2, N(R16)C(0)R15, -N(R16) C (O)N(R16) 2, -N(R16)C02R14, -o-co2-r14, -0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(R16) -N(R16) 2, -N(R16)-OR15, - N(R16) S (O) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16)2, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C- R14, -S (O) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N-OR14, -C02R14, -C(O)-C(0)R14, -C (0) R14, -C(0)N(R16)2, -C (=NR16 )-N (R16 ) 2, ou -C (=NR16) -OR14; R12c é -N02, -CN, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C(R14)=N- OR14, -N(R16)C(0)R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -o-co2-r14, 0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -C02R14, - C (O)-C (0) R14, -C (O) R14, -C(0)N(R16)2, -C(=NR16)-N(R16)2, -C (=NR16)-OR14, -N (R16) - N(R16)2, -N(R16)OR15, -N(R16) S (O) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2; cada R13 é independentemente hidrogénio, ou um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente hidrogénio, ou um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R15 é independentemente um alifático ou grupo arilo opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, 31 heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocililo de cinco a oito membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S; cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci_io opcionalmente substituído; e mél, 2, ou 3; e em que: em cada recitação de arilo opcionalmente substituído, o grupo arilo, quando substituído, contém num átomo de carbono insaturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -S02Ro, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (0)N(R+) 2, -NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -co2r* , - C (0) -C (0) R* , -C (0) R* , -C(0)N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, - C (=NR+) -0R* , -N(R+)-N(R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0- P (0) -0R* , e -P(0) (NR+)-N(R+) 2; em cada recitação de heteroarilo opcionalmente substituído, o grupo heteroarilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono insaturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, - S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -nr+co2r°, -O-CO2R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C (=NR+) -or*, - N(R+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -nr+so2r° , NR+S02N(R+)2, -P (0) (R* ) 2, -P (0) (0R* ) 2, -0-P(0)-0R*, e - P(0) (NR+)-N (R+) 2, e, se estiver num átomo de azoto 32 substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, —C(=S)N(R*)2, -C (=NH)-N(R*) 2, e -NR*S02R*; e em cada recitação de heterociclilo opcionalmente substituído, o grupo heterociclilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono saturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, —S02Ro, - S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+) 2, -nr+co2r°, -0-C02R*, -0C (0)N(R+) 2, -0-C (0) R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+) -or*, - N(R+)-N(R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro , NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, Θ - P(0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02Ro, e =N-R*, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, C(0)CH2C(0)R*, -so2r*, -S02N (R* ) 2, -C (=S ) N (R* ) 2, C(=NH)N(R*)2, e -NR*S02R*; em cada reacção de alifático opcionalmente substituído, o grupo alifático, quando for substituído, contém num átomo de carbono saturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (0) N (R+) 2, -NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -o-c (0) r*, -co2r*, - C (0) -C (0) R* , -C (0) R* , -C(0)N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, - C (=NR+) -OR* , -N(R+)-N(R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P (0) (OR*) 2, -o- P (0) -OR*, e -P(0) (NR+)-N(R+)2, =0, =s, =C (R* ) 2, =N- N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =n-nhco2r°, =n-nhso2r° , e =N-R*; em que: cada ocorrência de R° é independentemente um grupo 33 alifático ou arilo; cada ocorrência de R+ é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros que têm, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel seleccionados a partir de N, 0, e S; e cada ocorrência de R* é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo; com a condição de que: se o Anel A for A-i, X é -0-, Y é -0- ou -CH2-, R2 é hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -0C0R21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -0C0R21, R3d é hidrogénio, R4 e R5 são, cada um, hidrogénio, e m é 1; então R1 é bromo, flúor, -NR7R8, -R9, -SR10, ou -0R11, R7 é um alifático substituído, ou um arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo opcionalmente substituído, e R9 é diferente de imidazol não substituído. 27. 0 método de acordo com a reivindicação 26, em que o composto de fórmula (I-A) é limitado pelas características recitadas em qualquer uma das reivindicações 2 a 22. 28. 0 método de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que a enzima EI é seleccionada a partir do grupo que consiste em NAE, UAE, e SAE. 29. 0 método de acordo com a reivindicação 28, em que a enzima EI é NAE. 34
30. Um composto de fórmula (I-A):
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: o Anel A é seleccionado a partir do grupo que consiste em:
e em que um átomo de azoto no Anel A é oxidado opcionalmente; X é -CH2-, -CHF-, -CF2-, -NH-, ou -0-; Y é -0-, -S-, ou -C (Rm) (Rn) -; cada Rh é independentemente hidrogénio, halo, -CN, -OH, -0-(alifático Ci_4) , -NH2, -NH-(alifático Ci_4) , N (alif ático Ci_4) 2r -SH, -S-(alif ático Ci_4) / ou um grupo alifático Ci—4 opcionalmente substituído; Rj é hidrogénio, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo heteroarilo, arilo, ou alifático opcionalmente substituído; Rk é hidrogénio, halo, -0R5, -SR6, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído; Rm é hidrogénio, flúor, -N(R4)2, ou um grupo alifático Ci-4 opcionalmente substituído, e Rn é hidrogénio, flúor, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído, ou Rm e Rn juntos formam =0 ou =C(Rs)2; 35 R1 é hidrogénio, cloro, bromo, flúor, iodo, -nr7r8, -r9, - SH f -sch3, -s-r10 0 1 -OCH3, ou -0-R11 r R2 é hidrogénio, cloro, bromo, , flúor, iodo, -N(R6)2, -CN, -0-(alif ático Ci_4) , -OH, -SR6, ou um grupo alifático Ci_4 opcionalmente substituído; R3a é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -CON(H)R21, -C(0)R5, - OC (O)N(H) R21, -0C (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalifático Ci_4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0R5x, -N(R4x) (R4y) , - C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; R3b é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; r3c é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, -CN, -N3, hidroxi, -0R21, -NH2, NH (R21) , -N(H)C02R21, -N(H)C(0)R21, -CON(H)R21, OC (0) N (H) R21, -OC (0) R21, -0C(0)0R21, -fluoroalif ático Ci_4, ou um -alifático Ci_4 opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em -0RSx, -N(R4x) (R4y) , C02R5x, ou -C(0)N(R4x) (R4y) ; R3d é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, e fluoroalif ático Ci_4; cada R4 é independentemente hidrogénio, flúor, alifático Ci_4, ou f luoroalif ático Ci_4; ou dois R4, tomados juntamente com o átomo de carbono aos quais estão unidos, formam um anel carbocíclico de 3 a 6 membros; ou um R4, tomado juntamente com R5 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 membros; ou dois R4 juntos formam =0; R5 é hidrogénio, ou alifático Ci_4; ou R5, tomado juntamente com um R4 e os átomos de carbono intervenientes, forma um anel espirocíclico de 3 a 6 36 membros; R5' é hidrogénio, ou alifático C4_4; cada R6 é independentemente hidrogénio ou alifático C4_4; R7 é um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci_io opcionalmente substituído; R8 é hidrogénio ou alifático Ci_4; R9 é —V-Z—R12a, -V-Z-R12b, —R12c, ou um grupo heteroarilo, heterociclilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído, em que o grupo heteroarilo é unido num átomo de carbono; R10 é um alifático C2-io não substituído, um alifático C2-io substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R11 é um alifático C2-io não substituído, um alifático C2-io substituído, ou um arilo, heteroarilo, ou heterociclilo opcionalmente substituído; R4x é hidrogénio, alquilo C4_4, fluoroalquilo Ci_4, ou C6_io ar (Ci_4) alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída; R 4y é hidrogénio, alquilo Ci_4, f luoroalquilo C 1-4 r 6-6—10 ar (Ci_4) alquilo, cuja porção arilo pode ser opcionalmente substituída, ou um anel heterociclilo, heteroarilo ou arilo de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído; ou r4x e R4y, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterociclilo de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que tem, além do átomo de azoto, 0-2 heteroátomos no anel independentemente seleccionados a partir de N, 0, e S; cada R 5x independentemente hidrogénio, alquilo C4_4, f luoroalquilo C4-4, ou um arilo C6_io 4)alquilo opcionalmente substituído; ou Ce- 6-10 ar (C: V é -S(0)2-, - C (=N (R13 ) ) -N(R13) -S(0)-, -C(0)0-, -C(0)-, -, -C (OR11) =N-, -CON (R13 ) -, -C (NR13) =N--N(R13)C(0) >13 13 , N(R13)C(0)N(R1J) - , -N(R1J) S (0) 2-, -N (R13) S02-N(R13) -, N(R13) C02- -S02N(R 13 , -0C (0) -0C(0)0-, -0C (0) N (R13 ) -, 37 -Ν (R13) -Ν (R13) -; Ζ é uma cadeia de alquileno Ci_6 opcionalmente substituída, em que a cadeia de alquileno é opcionalmente interrompida por -C (R13) =C (R13)-, -C=C-, -0-, -S-, -N(R13)-, -N(R13)C0-, -N(R13)C02-, -C(0)N(R13)-C (0) -, -C(0)- C(0)-, -C02-, -0C(0)-, -0C(0)0-, -N(R13)C(0)N(R13)-, - N(R13)N(R13)-, -0C(0)N(R13)-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(R13) S (0) 2- , -S (0) 2N (R13) R12a é um grupo cicloalifático, heterociclilo, heteroarilo ou arilo opcionalmente substituído; R12b é halo, -N02, -CN, -0R14, -SR15, -N(R16)2, N(R16)C(0)R15, -N(R16)C(0)N(R16)2, -N(R16)C02R14, -0-C02-R14, -0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14, -N(R16)-N(R16) 2, -N(R16)-0R15, - N (R16 ) S (0) 2R15, ou -N(R16) S02-N(R16) 2, -C (R14) =C (R14) 2, -C=C- R14, -S (0) R15, -S02R15, -S02-N(R16) 2, -C (R14) =N-0R14, -C02R14, -C(0)-C(0) R14, -C (0) R14, -C(0)N(R16)2, -C (=NR16 ) -N (R16 ) 2, ou -C (=NR16) -0R14; R12c é -N02, -CN, -S(0)R15, -so2r 15 -S02-N (R16 ) 2, -C (R14) =N- OR14, -N (R16) C (0) R15, 0C(0)N(R16)2, -0C(0)R14( -N(R16)C(0)N(R16)2, ,14 -0-C02-R14-, C (0) N (R16) 2, -C (=NR16) -N (R16) 2, -C02R1", -CfOl-CfOlR1 , -C (=NR16) -0R14, C (0) R1 -N(R16) N(R16)2, -N (R16) -0R15; -N (R16) S (0) 2R15> ou -N(R16) S02-N(R16) 2; hidrogénio, ou arilo ou um grupo alifático cada R13 é independentemente heterociclilo, heteroarilo, hidrogénio, ou um grupo arilo ou alifático opcionalmente substituído; cada R14 é independentemente heterociclilo, heteroarilo, opcionalmente substituído; cada R15 é independentemente um alifático ou grupo arilo opcionalmente substituído; cada R16 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático opcionalmente substituído; ou dois R16 no mesmo átomo de azoto, tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel heterocililo de cinco a oito membros opcionalmente 38 substituído que tem, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel adicionais seleccionados a partir do grupo que consiste em N, 0, e S; cada R21 é independentemente um grupo heterociclilo, heteroarilo, arilo ou alifático Ci_i0 opcionalmente substituído; e m é 1, 2, ou 3; e em que: em cada recitação de arilo opcionalmente substituído, o grupo arilo, quando substituído, contém num átomo de carbono insaturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -NO2, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -SO2R0, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (0)N(R+) 2, -NR+C02R°, -0-C02R* -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, - C (0) -C (0) R*, -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -0R* , -N(R+)-N(R+) 2, -N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0- P (0) -0R* , e -P(0) (NR+)-N(R+) 2; em cada recitação de heteroarilo opcionalmente substituído, o grupo heteroarilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono insaturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2, -C=C-R* -0R*, -SR°, -S(0)R°, -so2r°, - S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (0) N (R+) 2r -nr+co2r°, -O-CO2R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -co2r*, -C (0) -C (0) R*, -C (0) R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+) -or*, - N(R+) -N(R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02Ro , NR+S02N (R+) 2, -P (0) (R*) 2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e - P(0) (NR+)-N (R+) 2, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, —C (=S) N (R* ) 2, -C(=NH)-N(R*) 2, e -NR*S02R*; e em cada recitação de heterociclilo opcionalmente 39 substituído, o grupo heterociclilo, quando substituído, contém um ou mais substituintes independentemente seleccionados, se estiver num átomo de carbono saturado, a partir de halo, -N02, -CN, -R*, C(R*)=C(R*)2r -C=C-R*, -0R*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, - S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C(0)N(R+)2, -nr+co2r°, -0-C02R* -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+) -or*, - N(R+)-N(R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -NR+S02R° , NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P(0)(0R*)2, -0-P(0)-0R*, e - P(0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC (0) R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02Ro , e =N-R*, e, se estiver num átomo de azoto substituível, a partir de -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, C(=NH)-N (R*)2, e -NR* S02R* ; em cada reacção de alifático opcionalmente substituído, o grupo alifático, quando for substituído, contém num átomo de carbono saturado um ou mais substituintes independentemente seleccionados a partir de halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (0) N (R+) 2, -NR+C02R°, -0-C02R*, -0C(0)N(R+)2, -0-C(0)R*, -co2r*, - C (0) -C (0) R* , -C (0) R* , -C(0)N(R+)2, -C (=NR+)-N (R+) 2, - C (=NR+) -OR* , -N(R+)-N(R+) 2, -N (R+) C (=NR+)-N (R+) 2, NR+S02R°, -NR+S02N(R+) 2, -P(0)(R*)2, -P (0) (OR*) 2, -0- P (0) -OR* , e -P(0) (NR+)-N(R+) 2, =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R+)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R°, e =N-R*; em que: cada ocorrência de R° é independentemente um grupo alifático ou arilo; cada ocorrência de R+ é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo, ou dois R+ no mesmo átomo de azoto, 40 tomados juntamente com o átomo de azoto, formam um anel aromático ou não aromático de cinco a oito membros que têm, além do átomo de azoto, de zero a dois heteroátomos no anel seleccionados a partir de N, O, e S; e cada ocorrência de R* é independentemente hidrogénio ou um grupo alifático, arilo, heteroarilo, ou heterociclilo; com a condição de que: se o Anel A for A-i, X é -O-, Y é -O- ou -CH2-, R2 é hidrogénio ou cloro, R3a é hidroxilo ou -OCOR21, R3b é hidrogénio, R3c é hidroxilo ou -OCOR21, R3d é hidrogénio, R4 e R5 sao, cada um, hidrogénio, e m é 1; então R1 é bromo, flúor, -NR7R8, -R9, -SR10, ou -OR11, R7 é um alifático substituído, ou um arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalifático, heterociclilo, (cicloalifático)alquilo, ou (heterociclil)alquilo opcionalmente substituído, e R9 é diferente de imidazol não substituído para utilização no tratamento ou melhora de um distúrbio seleccionado a partir do grupo que consiste em cancro, um distúrbio inflamatório, um distúrbio neurodegenerativo, inflamação associada a infecção, e caquexia.
31. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 30, em que o composto de fórmula (I-A) é limitado pelas características recitadas em qualquer uma das reivindicações 2 a 23.
32. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que o distúrbio é cancro.
33. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que o cancro é cancro do pulmão, cancro colorrectal, cancro do ovário, ou um cancro 41 hematológico . 34. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que o distúrbio é um distúrbio da proliferação celular vascular ou da resposta imune.
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