CN104086529B - 一种喹唑啉类衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents

一种喹唑啉类衍生物、其制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，提供了喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了所述喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法、药物组合物及作为有效成分在制备治疗恶性神经胶质瘤，脑瘤，黑色素瘤，肺癌，***癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌或胰腺癌等抗肿瘤药物方面的应用。

Description

一种喹唑啉类衍生物、其制备方法及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一种喹唑啉类衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其用于制备抗肿瘤药物的用途。
背景技术
癌症是当前危害人类健康和正常生活的主要疾病之一，特别是仅年来，随着环境的恶化，恶性肿瘤的发病率已出现明显的上升趣势，抗癌药物的研究开发一直是科学家选择的热点课题，研发新型、高效和低毒的抗肿瘤药物已成为当务之急。
发明人在研究喹唑啉类衍生物的过程中，发现了抗肿瘤活性强，毒性低，具有优良药代动力学特性的喹唑啉类衍生物，该类化合物成本低，合成工艺简便，且污染小。
发明内容
本发明的一个目的，在于提供一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的，在于提供一种喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的，在于提供一种药物组合物，其包含本发明的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明还有一个目的，在于提供喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用，所述肿瘤特别是恶性神经胶质瘤，脑瘤，黑色素瘤，肺癌，***癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌或胰腺癌。
本发明涉及通式（I）结构的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2独立地为C1-4烷基，任选被一、二或三个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C6-10芳基或C3-8杂环基的取代基取代；
R3为氢、卤素、氰基或羟基；
A为C6-10芳基或C3-8杂芳基，任选被一、二或三个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基或C1-4烷基的取代基取代；
B为C3-8杂环烷基，任选被一、二或三个选自卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、-CONHR或COOR的取代基取代；其中R为C1-4烷基。
在另一个优选的实施方案中，卤素优选为氟、氯或溴；
在另一个优选的实施方案中，C1-4烷基优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基；
在另一个优选的实施方案中，C6-10芳基优选为苯基、萘基或四氢萘基；
在另一个优选的实施方案中，C3-8杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚嗪基或吖啶基；
在另一个优选的实施方案中，C3-8杂环烷基优选为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻烷基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、高哌嗪基或高哌啶基；
在另一个优选的实施方案中，C3-8杂环基优选为哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噻烷基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、二氢吲哚基或四氢喹啉基。
所述化合物为：
通式(I)的喹唑啉类衍生物的药学上可接受的盐，为通式(I)的喹唑啉类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
本发明所述的通式(I)的喹唑啉类衍生物通过以下步骤合成：
其中，R1、R2、R3、A、B的定义同上文所述。
此类化合物对于治疗人类肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药学上可接受的辅料制备药物组合物使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
所述的组合物根据治疗需要的不同，可以制成各种不同的制剂，包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1%～90%（重量）。
具体实施方式
实施例1：化合物1的合成
化合物1a的合成：
将6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺2.19g与CH2Cl2(10ml)在氮气保护下加入50ml三颈瓶中，溶解后，滴加CDI1.62g的CH2Cl2(10ml)溶液，常温下反应16h后，滴加1-甲基哌啶-4-胺1.01g的CH2Cl2(10ml)溶液，继续搅拌18h，有白色沉淀生成。抽滤，滤饼用CH2Cl2洗涤2×10ml。真空干燥，得产物。用四氢呋喃重结晶。得到白色固体化合物1a3.04g，产率94％。
ESI-MS：360.20[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(60.15/60.12)，H(7.01/7.04)，N(19.48/19.41)，O(13.35/13.42)。
化合物1的合成：
将1.8g干燥的化合物1a与1.8g苯甲醛混合溶解于20ml冰乙酸中，加入催化量的乙酸钠，130℃回流反应8小时，减压除去部分乙酸，冷却至0-5℃，抽滤，固体用15ml***洗涤两次后，干燥，得白色粉末状固体。粗产品用甲醇/氯仿（体积比1/50至1/10）作为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化，得到白色固体化合物1，1.99g，产率89%。
ESI-MS：448.23[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(67.09/67.14)，H(6.53/6.48)，N(15.65/15.55)，O(10.73/10.83)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.50(s，1H)，7.60-7.24(m，7H)，6.98(d，2H)，6.0(s，1H)，3.83(s，6H)，3.6(m，1H)，2.50(t，4H)，2.26(s，3H)，1.85(m，4H)。
实施例2：化合物2的合成
方法同实施例1，不同的是用1-萘甲醛代替苯甲醛，得到浅黄色固体。产率：72％。
ESI-MS：498.20[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(70.00/70.04)，H(6.28/6.24)，N(14.07/14.00)，O(9.65/9.72)。
实施例3：化合物3的合成
方法同实施例1，不同的是用4-甲基哌嗪-1-胺代替4-甲基哌啶-1-胺，得到白色固体。产率：70％。
ESI-MS：499.23[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(64.27/64.17)，H(6.29/6.21)，N(18.74/18.84)，O(10.70/10.78)。
实施例4：化合物4的合成
方法同实施例1，不同的是用7-甲氧基-2-甲基-6-(3-吗啉-1-基丙基)喹唑啉-4-胺代替6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-胺，得到白色固体。产率：68％。
ESI-MS：561.30[M+H]+
元素分析：理论值/实测值，C(66.41/66.51)，H(7.19/7.15)，N(14.99/14.89)，O(11.41/11.45)。
实施例5-18：按照类似方法合成以下化合物5-18
表1
实施例19：体外抗肿瘤实验
采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，测试样品对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。
实验时样品加入DMSO，用RPMI1640培养基稀释到所需浓度，超声，部分溶解，部分样品溶液呈悬浮状，用营养液依次倍比稀释。
细胞株：早幼粒细胞白血病HL-60细胞；乳腺癌MCF-7细胞；黑色素G-361；恶性胶质瘤U-251。
实验方法：
实验采用常规MTT检测方法。接种细胞：取对数生长期细胞，经0.25%的胰酶消化后加入含有10%胚牛血清的RPMI-1640培养液，将细胞稀释成单细胞悬液，调整细胞数，接种于96孔板，每孔100μL。将接种后的细胞置37℃、5%二氧化碳培养箱内培养24小时。加药：将受试药物用RPMI-1640培养液进行倍比稀释，共配置6个浓度。于96孔板中加入测品液，100μL/孔，每个样品浓度设4个复孔，对照组设5个复孔，样品浓度为1×10-4mol／L。对照组用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养液补足剩余体积，使反应体积为200μL/孔。加样后将细胞置37℃、5%二氧化碳培养箱内继续培养68小时。加MTT：弃上清，加MTT5mg/ml，以PBS溶解，每孔加10μL。置37℃继续培养4小时后取出。测OD值：弃除96孔板内的上清液，每孔加入DMSO150μL。在酶标仪570nm测定OD值，用下式计算细胞生长抑制率：
抑制率=[（1-用药组平均OD值/对照组平均OD值）]×100%
实验结果：
对体外培养的肿瘤细胞的抑制作用
表2
表2中的化合物的抑制肿瘤活性的强弱水平通过“++++”、“+++”、“++”、“+”表示，其中：
++++表示抑制率为70%以上；
+++表示抑制率为60以上至小于70%；
++表示抑制率为50以上至小于60%；
+表示抑制率为40以上至小于50%。
根据以上体外试验结果，具有通式（I）结构的化合物对上述4种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用。
实施例20：表皮生长因子（EGFR）—酪氨酸激酶实验
表3
本发明化合物对EGFR过度表达的肿瘤细胞的磷酸化具有明显的抑制作用。
体内抗肿瘤实验，毒性实验，药代动力学等的初步实验表明，本发明化合物在上述方面具有优良的特性。

Claims (4)

1.下式所示的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
3.权利要求1所述的喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为恶性神经胶质瘤，脑瘤，黑色素瘤，肺癌，***癌，结肠癌，白血病，乳腺癌，肝癌，胃癌或胰腺癌。
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