CN108250139A - 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108250139A
CN108250139A CN201611238708.6A CN201611238708A CN108250139A CN 108250139 A CN108250139 A CN 108250139A CN 201611238708 A CN201611238708 A CN 201611238708A CN 108250139 A CN108250139 A CN 108250139A
Authority
CN
China
Prior art keywords
buddhist nun
crystal form
replaces
illustrative plates
collection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201611238708.6A
Other languages
English (en)
Inventor
任国宾
朱彬
弋东旭
陈金瑶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI XUANCHUANG BIOLOGICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201611238708.6A priority Critical patent/CN108250139A/zh
Publication of CN108250139A publication Critical patent/CN108250139A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明提供了一种式(I)的阿帕替尼的B晶型及其制备方法和应用，其中阿帕替尼的B晶型的XRPD图谱在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的阿帕替尼B晶型具有良好的高温稳定性和高湿稳定性。

Description

阿帕替尼B晶型及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及分子靶向抗肿瘤药物烟酰胺类衍生物阿帕替尼，具体涉及阿帕替尼B晶型及其制备方法和应用。
背景技术
烟酰胺类衍生物阿帕替尼(Apatinib)，分子式为C24H23N5O，化学名称为N-[4-(1-氰基环戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺，是一种分子靶向抗肿瘤药物。其作为一种典型的小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌等肿瘤疾病。
中国发明专利CN101676267公开了上述烟酰胺类衍生物阿帕替尼(如式(I)所示)
及其盐的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。但是，CN101676267并未公开式(I)化合物的固态形式，也未见其他公开报道。
因此，为了促进式(I)化合物作为固态药用物质的开发，在生产、包装、储存或使用过程中保证式(I)化合物的质量和药效，需要至少一种该化合物的固态形式，尤其是需要具有优越的物理化学特性的阿帕替尼晶型，使其有利于在药物加工和药物组合物中使用。
多晶型现象是指固态物质存在两种或两种以上不同的空间排列方式，从而具有多种不同物理化学性质的固体状态的现象，是化合物的固有属性。药物有效成分存在两种或两种以上不同晶型物质状态，称之为药物多晶型。同种药物不同晶型之间由于排列结构或作用方式的不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同。这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。
发明内容
本发明提供了一种阿帕替尼的新晶型(以下称为“阿帕替尼B晶型”)，其特征在于，使用Cu-Kα1射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
根据本发明的阿帕替尼B晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
根据本发明的阿帕替尼B晶型是一水合物，分别具有与附图2-6基本上相同的红外光谱、拉曼光谱、DSC图谱、TGA图谱和动态水分吸附图谱。
本发明还提供了一种制备阿帕替尼B晶型的方法，包括以下步骤：
将阿帕替尼以1:1至1:50g/mL的比例加入到溶剂中，在室温下搅拌或震荡，然后离心或过滤分离固体，干燥，从而得到阿帕替尼B晶型固体。
如上所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其中所述溶剂为水或醇类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
如上所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇。
在优选的阿帕替尼B晶型的制备方法中，在室温下搅拌或摇床震荡24小时，然后离心或过滤分离固体，真空干燥，从而得到阿帕替尼B晶型固体。
应该理解，本领域普通技术人员可以根据其知识和经验，对本发明方法中使用的温度和所用试剂的用量进行调整，这些调整的方案也包含在本发明的方法中。
本发明提供的阿帕替尼B晶型是一水合物，具有优良的热稳定性和高湿稳定性，可以在治疗晚期肿瘤的药物中应用。
因此，本发明还提供了上述阿帕替尼B晶型在制备用于***的药物中的应用。在某些实施方式中，所述肿瘤包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌。
本发明还提供了药物组合物，其包含根据本发明的阿帕替尼B晶型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。具有本发明的阿帕替尼B晶型的组合物是一种小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，能够用于治疗晚期非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌和任何其它类型的实体或液体肿瘤等疾病。
附图说明
图1为本发明提供的阿帕替尼B晶型的XRPD图谱；
图2为本发明提供的阿帕替尼B晶型的红外光谱；
图3为本发明提供的阿帕替尼B晶型的拉曼光谱；
图4为本发明提供的阿帕替尼B晶型的DSC图谱；
图5为本发明提供的阿帕替尼B晶型的TGA图谱；
图6为本发明提供的阿帕替尼B晶型的动态水分吸附图谱；
图7为本发明提供的阿帕替尼B晶型与无定形的稳定性比较。
具体实施方式
以下根据实施例，并且结合附图，详细描述本发明。从下文的详细描述中，本发明的上述方面和本发明的其他方面将是明显的。本发明的范围不局限于下列实施例。
实施例1至5阿帕替尼B晶型的制备
称取1g阿帕替尼原料(购买自上海瀚香生物科技有限公司，纯度>98％)置于容器中，分别加入表1中的溶剂(分析纯)，在室温下搅拌或摇床震荡24h，然后以12000转/分钟离心5分钟。取下层固体真空干燥，得到白色固体，即为阿帕替尼B晶型。称量计算其收率，结果在表1中示出。
表1阿帕替尼B晶型的制备
实施例6通过XRPD表征阿帕替尼B晶型
X射线粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用德国布鲁克公司D8Advance X射线衍射仪，在室温下进行检测，具体采集信息如下：射线源为Cu-Kα1射线、扫描范围(2θ范围)从3°到40°、扫描速度为12°/分钟、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处理。其后的XRPD图谱均采用类似的测量方法。
测定根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型的XRPD图谱，在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处具有特征Cu-Kα1衍射峰，如图1所示。其中2θ值误差范围为±0.2°。经检测，2θ值误差范围也可以为±0.15°。
源于该谱图的特征X-射线衍射峰的具体列表在表2中示出。
表2图1中的XRPD衍射峰列表
编号 2θ±0.2(°)
1 6.17
2 10.66
3 12.35
4 14.62
5 18.56
6 20.21
7 20.84
8 21.21
根据实施例2-5所述方法制备的阿帕替尼B晶型，其XRPD图谱与附图1所示图谱基本相同。
本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表阿帕替尼B晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
实施例7通过红外光谱表征阿帕替尼B晶型
使用美国尼高利公司的Nicolet-Magna FT-IR 750红外光谱仪，在室温下检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型的红外光谱，检测范围为：4000～350cm-1。所得红外光谱如附图2所示，在3352、2232、1656、1590、1515、1253、1136cm-1处有较强的吸收峰。检测根据实施例2-5所述方法制备的阿帕替尼B晶型，得到的红外光谱与附图2所示图谱基本相同。
实施例8通过拉曼光谱表征阿帕替尼B晶型
使用美国热电公司的DXR显微拉曼光谱仪，在室温下检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型的拉曼光谱，检测范围(拉曼位移)为：3500～50cm-1。所得拉曼光谱如附图3所示，在3056、2229、1659、1516、1406、1320、1249、997、860cm-1处有较强的吸收峰。检测根据实施例2-5所述方法制备的阿帕替尼B晶型，得到的拉曼光谱与附图3所示图谱基本相同。
实施例9通过DSC-TGA表征阿帕替尼B晶型
分别使用美国TA公司的Q2000和Q500热分析仪，在标准状况下测试根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型的DSC和TGA图谱。DSC测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围25℃到210℃。TGA测试条件为升温速度10℃/分钟，温度范围30℃到400℃。得到的DSC和TGA图谱分别如附图4和图5所示。结果表明，本发明的阿帕替尼B晶型为一水合物。
检测根据实施例2-5所述方法制备的阿帕替尼B晶型，得到DSC图谱和TGA图谱与上述结果基本相同。
实施例10通过动态水分吸附表征阿帕替尼B晶型
使用英国SMS公司的动态水分吸附仪(Intrinsic DVS)，检测根据实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型的动态水分吸附图谱。得到的动态水分吸附图谱在附图图6中示出。检测根据实施例2-5所述方法制备的阿帕替尼B晶型，得到的动态水分吸附图谱与附图6所示图谱基本相同。
实施例11阿帕替尼B晶型与无定形的稳定性比较
在室温下，将根据实施例1所述方法制备的阿帕替尼B晶型与无定形样品分别置于RH＝68％的湿度条件下，保存7天后将样品取出进行XRPD测试，以考察样品对温度的晶型稳定性。测试结果的图谱总结如附图7所示。结果表明，相比于无定形原料粉末，根据本申请实施例1所述方法所制备的阿帕替尼B晶型具有优秀的湿度稳定性，在室温条件下长时间放置无转晶现象，有利于原料药和药物制剂的制备和储存。
本发明的阿帕替尼B晶型稳定性优于无定形产物。如本领域技术人员已知的，不稳定的无定形会在一定条件下转变为其他晶型，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于阿帕替尼B晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为晶型转变而带来的药效差异。
本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。

Claims (9)

1.一种式(I)的阿帕替尼的B晶型，其特征在于，
使用Cu-Kα1射线辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱在2θ＝6.17、10.66、12.35、14.62、18.56、20.21、20.84、21.21°处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
2.如权利要求1所述的阿帕替尼B晶型，其特征在于，其具有与附图1基本上相同的XRPD图谱。
3.如权利要求1所述的阿帕替尼B晶型，其特征在于，所述阿帕替尼B晶型是一水合物，并且分别具有与附图2-6基本上相同的红外光谱、拉曼光谱、DSC图谱、TGA图谱和动态水分吸附图谱。
4.如权利要求1至3的任一项所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将阿帕替尼以1:1至1:50g/mL的比例加入到溶剂中，在室温下搅拌或震荡，然后离心或过滤分离固体，干燥，从而得到阿帕替尼B晶型固体。
5.如权利要求4所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水或醇类中的任意一种溶剂或者两种以上溶剂以任意比例的混合溶剂。
6.如权利要求5所述的阿帕替尼B晶型的制备方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇。
7.如权利要求1至3的任一项所述的阿帕替尼B晶型在制备用于***的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述肿瘤包括非小细胞肺癌、胃癌、肝癌以及乳腺癌。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至3的任一项所述的阿帕替尼B晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
CN201611238708.6A 2016-12-28 2016-12-28 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用 Withdrawn CN108250139A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611238708.6A CN108250139A (zh) 2016-12-28 2016-12-28 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611238708.6A CN108250139A (zh) 2016-12-28 2016-12-28 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108250139A true CN108250139A (zh) 2018-07-06

Family

ID=62720290

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611238708.6A Withdrawn CN108250139A (zh) 2016-12-28 2016-12-28 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108250139A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019034048A1 (zh) * 2017-08-15 2019-02-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种vegfr抑制剂晶型及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541708A (zh) * 2014-10-28 2016-05-04 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105622498A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105801476A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 上海宣创生物科技有限公司 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用
CN106243031A (zh) * 2016-07-26 2016-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿帕替尼的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105541708A (zh) * 2014-10-28 2016-05-04 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105622498A (zh) * 2014-10-28 2016-06-01 华东理工常熟研究院有限公司 硫酸阿帕替尼的新晶型
CN105801476A (zh) * 2016-04-13 2016-07-27 上海宣创生物科技有限公司 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用
CN106243031A (zh) * 2016-07-26 2016-12-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种阿帕替尼的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019034048A1 (zh) * 2017-08-15 2019-02-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种vegfr抑制剂晶型及其制备方法
CN110637010A (zh) * 2017-08-15 2019-12-31 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种vegfr抑制剂晶型及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102086195B (zh) 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物
KR20130016225A (ko) 디아민 유도체의 결정 및 그 제조 방법
CN103788075B (zh) 一种胸苷磷酸化酶抑制剂的结晶形式及其制备方法
CN105801476A (zh) 阿帕替尼甲磺酸盐ii晶型及其制备方法和应用
CN106008468B (zh) 玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法
CN103833626A (zh) 西达本胺的晶型及其制备方法与应用
JP2013529641A (ja) Ｏｓｉ−９０６の多形体
KR20170032330A (ko) Ｃ-Ｍｅｔ 억제제의 결정질 유리 염기 또는 이의 결정질 산 염, 및 이들의 제조방법 및 용도
CN109548403A (zh) Galunisertib的晶型及其制备方法和用途
CN108250138A (zh) 阿帕替尼a晶型及其制备方法和应用
CN108250139A (zh) 阿帕替尼b晶型及其制备方法和应用
CN108250137A (zh) 阿帕替尼c晶型及其制备方法和应用
CN103059013B (zh) 达沙替尼一水合物的晶型及其制备方法
US9988355B2 (en) Form A of mesylate for nicotinamide derivatives and preparation method and application thereof
CN104725358A (zh) 一种右旋雷贝拉唑钠水合物的新晶型及其制备方法
CN107663166A (zh) 洛美他派及其制备方法和用途
CN103709156A (zh) 一种达沙替尼多晶型药物及其制备方法
CN105777656A (zh) 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物
CN104693180A (zh) 一种雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
KR20240045269A (ko) Fgfr4 억제제 산성염 및 이의 제조 방법과 응용
CN112409246B (zh) 一种吡非尼酮的晶型及其制备方法
CN104628727B (zh) 一种普拉曲沙的晶型及其制备方法
CN106397401B (zh) 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法
CN105503905B (zh) 一种***并吡嗪衍生物b晶型及其制备方法
Zhao et al. A method for improving the properties of famotidine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180706

WW01 Invention patent application withdrawn after publication