CN105777721A - 喹唑啉衍生物a晶型及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种喹唑啉衍生物A晶型及其制备方法和应用，其中喹唑啉衍生物A晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.201、10.56、13.74、14.48、16.16、19.779、21.159、23、25.7、29.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型具有良好的高温、高湿光照稳定性，非常适用于在治疗与血管发生相关疾病的药物中应用。

Description

喹唑啉衍生物A晶型及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及治疗与血管发生相关疾病的药物，具体涉及喹唑啉衍生物A晶型及其制备方法和应用。

背景技术

不良或病理性的血管发生会导致新生的血管营养病理组织而破坏正常组织，从而导致肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症等疾病，例如在肿瘤中，新生血管可使肿瘤细胞进入到血循环，从而侵入其他正常组织。上述疾病中，肿瘤包括但不仅限于肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胃癌以及白血病等；慢性炎症性疾病包括但不仅限于溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、糖尿病、牛皮癣等。

血管内皮生长因子(VascularEndothelialGrowthFactor，VEGF)及其受体，如含激酶***区受体(KinaseinsertDomain-containingReceptor，KDR)一起形成了一个很重要的血管生成途径。研究表明，通过抑制KDR可导致内皮细胞的凋亡，从而抑制血管发生的形成。因此KDR抑制剂可作为治疗与血管发生相关的疾病的制剂。

喹唑啉衍生物，化学名6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-N,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺，是一种有效的KDR抑制剂，广泛应用于治疗与血管发生相关的疾病。中国发明专利CN101575333(专利申请号：200810037240.3)公开了一种喹唑啉衍生物及其医药用途。然而，众所周知，同一种药物，晶型不同，其稳定性、流动性以及可压缩性也可能会有不同，这些理化性质对药物的应用会产生一定的影响。而上述专利并未涉及喹唑啉衍生物的晶型，因此，研发喹唑啉衍生物的新晶型，以提高喹唑啉衍生物的理化性质具有非常重要的意义。

发明内容

本发明所要解决的问题是如何通过提高喹唑啉衍生物的理化性质的问题。

为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是提供一种喹唑啉衍生物A晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.201、10.56、13.74、14.48、16.16、19.779、21.159、23、25.7、29.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。

在上述喹唑啉衍生物A晶型中，其XRPD图谱如附图1所示。

在上述喹唑啉衍生物A晶型中，所述喹唑啉衍生物A晶型的分子结构式为：

本发明还提供了一种制备上述喹唑啉衍生物A晶型的方法，包括以下步骤：称取500毫克喹唑啉衍生物粉末于容器中，加入100毫升水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、乙酸异丙酯或甲苯中的任一种，或者上述任意两种的混合溶剂，35℃温度下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

本发明还提供了一种制备上述喹唑啉衍生物A晶型的方法，包括以下步骤：将500毫克喹唑啉衍生物粉末溶解于30毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入乙醇、无水***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、仲丁醇或正己烷任一种单一溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时后，过滤、真空干燥所得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

本发明还提供了上述喹唑啉衍生物A晶型在制备与血管发生相关疾病的药物中的应用。

在上述应用中，所述与血管发生相关疾病为肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症。

在上述应用中，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胃癌或白血病。

在上述应用中，所述慢性炎症性疾病为溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、糖尿病或牛皮癣。

本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型，具有良好的高温、高湿和光照稳定性，非常适用于在治疗与血管发生相关疾病的药物中应用。

附图说明

图1为本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型的XRPD图谱；

图2为本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型高温稳定性测试的XRPD图谱；

图3为本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型高湿稳定性测试的XRPD图谱；

图4为本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型光照稳定性测试的XRPD图谱。

具体实施方式

本发明公开了一种喹唑啉衍生物A晶型及其制备方法和应用，其中喹唑啉衍生物A晶型具有良好的高温、高湿和光照稳定性，非常适用于在治疗与血管发生相关疾病的药物中应用。下面结合说明书附图对本发明做出详细的说明。

如图1所示，本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型，其XRPD图谱在2θ＝7.201、10.56、13.74、14.48、16.16、19.779、21.159、23、25.7、29.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。

喹唑啉衍生物A晶型的分子结构式为：

本发明还提供了的上述喹唑啉衍生物A晶型的制备方法。

实施例1。

称取500毫克喹唑啉衍生物粉末于容器中，加入100毫升水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、乙酸异丙酯或甲苯中的任一种，或者上述任意两种的混合溶剂，35℃温度下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

本实施例中，甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、乙酸异丙酯或甲苯的纯度等级均为分析纯级别，水为纯净水。

实施例2。

将500毫克喹唑啉衍生物粉末溶解于30毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入乙醇、无水***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、仲丁醇或正己烷任一种单一溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时后，过滤、真空干燥所得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

本实施例中，N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、无水***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、仲丁醇或正己烷的纯度等级均为分析纯级别。

本发明提供的上述喹唑啉衍生物A晶型，可用于制备治疗与血管发生相关疾病的药物，其中：肿瘤包括但不限于肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胃癌和白血病等。慢性炎症性疾病包括但不限于溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、糖尿病或牛皮癣等。

本发明提供的喹唑啉衍生物A晶型具有较好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性，具体实验结果如下：

(1)高温稳定性考察。

将喹唑啉衍生物A晶型样品置于60℃烘箱内，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试结果如图2所示，通过图1与图2的比较结果表明，喹唑啉衍生物A晶型具有良好的高温稳定性。

(2)高湿稳定性。

将喹唑啉衍生物A晶型样品置于92.5％湿度条件下，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试结果如图3所示，通过图1与图3的比较结果表明，喹唑啉衍生物A晶型具有良好的高湿稳定性。

(3)光照稳定性。

将喹唑啉衍生物A晶型样品置于4500lux光照强度下，5天后将样品取出进行XRPD测试，测试结果如图4所示，通过图1与图4的比较结果表明，喹唑啉衍生物A晶型具有良好的光照稳定性。

本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.喹唑啉衍生物A晶型，其特征在于，其XRPD图谱在2θ＝7.201、10.56、13.74、14.48、16.16、19.779、21.159、23、25.7、29.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为0.2。

2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物A晶型，其特征在于，其XRPD图谱如附图1所示。

3.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物A晶型，其特征在于，所述喹唑啉衍生物A晶型的分子结构式为：

4.制备如权利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：称取500毫克喹唑啉衍生物粉末于容器中，加入100毫升水、甲醇、乙醇、异丙醇、异丙醚、甲基叔丁基醚、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、正庚烷、乙酸异丙酯或甲苯中的任一种，或者上述任意两种的混合溶剂，35℃温度下悬浮48h，然后过滤、真空干燥得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

5.制备如权利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物A晶型的方法，其特征在于，包括以下步骤：将500毫克喹唑啉衍生物粉末溶解于30毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢加入乙醇、无水***、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、仲丁醇或正己烷任一种单一溶剂至有少量固体析出停止，静置12小时后，过滤、真空干燥所得到的白色粉末即为喹唑啉衍生物A晶型。

6.如权利要求1、2或3所述的喹唑啉衍生物A晶型在制备与血管发生相关疾病的药物中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述与血管发生相关疾病为肿瘤、老年黄斑病变或慢性炎症。

8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、***癌、胃癌或白血病。

9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述慢性炎症性疾病为溃疡性结肠炎、***性红斑狼疮、糖尿病或牛皮癣。