CN103435525B - 一种制备依折麦布的方法 - Google Patents
一种制备依折麦布的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103435525B CN103435525B CN201310319745.XA CN201310319745A CN103435525B CN 103435525 B CN103435525 B CN 103435525B CN 201310319745 A CN201310319745 A CN 201310319745A CN 103435525 B CN103435525 B CN 103435525B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- protects
- hydroxyl
- compound
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明公开了一种制备依折麦布的方法。该方法采用4-保护羟基苯甲酸酯和3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷为原料，经过9步反应制备出依折麦布。本发明工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，同时使用酶催化构筑手性中心，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产依折麦布。
Description
（一）技术领域：
本发明涉及医药合成技术领域，特别是一种依折麦布的合成方法，具体涉及到利用生物转化构筑依折麦布手性中间体并完成依折麦布药物分子的合成方法。
（二）背景技术：
依折麦布，化学名为：（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物I），是先灵葆雅公司开发并于2002年上市的第一个胆固醇选择性吸收抑制剂药物，它可同时干扰食物来源的胆固醇以及由肝脏合成的胆固醇的吸收。可与其它他汀类降胆固醇药物联用，降低他汀类药物的用药量。同时无论单独给药还是与他汀类药物联用，其耐受性均良好，不良反应发生率与安慰剂相似。
现有技术中依折麦布的合成方法有很多种，但是均存在着一些不足。
原研厂家先灵葆雅在WO200034240中公布了一种手性合成方法，使用手性还原得到的（S）-3-羟基化合物作为原料，在羰基的α-位接支链的同时将产物结构中的两个羟基用三甲基硅基保护，然后成环、去除保护剂得到依折麦布。该合成方法在还原羰基时由于手型结构距羰基较远，导致选择性不高，纯化过程损失较大，不适合工业化生产。
随后，WO2007049748，WO2007119106，WO2008032338和WO2008089984等几篇专利对于辅基合成路线进行了改进，先构筑出2-氮杂环丁酮环上的手性基团，最后使用酶（WO2000060107;WO2008151324；WO2009032264）或不对称催化剂（WO2007030721；Org.Proc.Res.Dev.,2009,13,907；WO2009067960）还原侧链上的羰基，高选择性的得到依折麦布。但是这些路线存在的问题是总路线太长，使用了较多的昂贵试剂，导致成本偏高。
以手性化合物为起始合成依折麦布也引起来不少制药公司的研发兴趣（WO2004099132，WO2012173504，WO2010097350）。但是受困于这些起始实行原料合成的困难已经用量很大，从成本和生产操作性上考虑也不太适合工业化生产。
最近，US7002008，US7498431和WO2010006954几篇专利报道了首先通过生物转化或者不对称催化构筑出3-取代-2-氮杂环丁酮，然后再进行4-位的烷基化反应合成依折麦布（TetrahedronLetters,1996,37,4095-4098）。由于关键中间体被专利保护，很多厂家在实际生产中没法使用。
因此，为解决现有技术中存在的难题，攻克国外制药公司的技术壁垒，急待找到一条工艺简单，成本低廉，选择性好，易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
（三）发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术存在的不足，提供一种制备依折麦布的方法（见图1）。该方法采用4-保护羟基苯甲酸酯和3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷为原料，经过9步反应制备出依折麦布。本发明工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，同时使用酶催化构筑手性中心，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产依折麦布。
本发明的技术方案：一种制备依折麦布的方法，其特征在于制备步骤如下：
（1）4-保护羟苯乙酮（化合物1）与碳酸二酯在碱的作用下生成4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R1，R1为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R2，R2为甲基或乙基；
（2）4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）与4-氟苯胺缩合反应生成N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺（化合物3）；
（3）3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷（化合物4）经不对称还原反应得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）；
（4）对3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）的羟基进行保护得到3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6）；其中，3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R3，R3为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基；
（5）N-(4-氟苯基)-4-保护羟基苯甲酰乙酰胺（化合物3）与3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6）的烷基化反应，得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）；
（6）(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）经过动态动力学拆分的不对称还原反应生成(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）；
（7）(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）与甲基磺酰氯反应得到(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）；
（8）(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）在碱与相转移催化剂的作用下进行环化反应生成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）；
（9）(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）脱除保护基得到（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮粗品，粗品经过重结晶得到合格的目标产物依折麦布。
上述所述步骤（1）的具体操作如下：向反应瓶中加入4-保护羟苯乙酮（化合物1）、醚类溶剂和碳酸二酯，降温至-20～10℃，分批加入碱，然后升温至0～30℃，反应完毕后体系淬灭到缓冲溶液中，加入有机溶剂萃取，有机相使用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干得到4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）粗品，收率90～100%，纯度85～95%；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R1，R1为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R2，R2为甲基或乙基。
上述所述步骤（1）中，碳酸二酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；碳酸二酯与4-保护羟苯乙酮（化合物1）的摩尔比为1.5～3:1；碱为正丁基锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，碱与4-保护羟苯乙酮（化合物1）的摩尔比为1.0～2.0:1；醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、2-甲基四氢呋喃或正丁醚中的至少一种，醚类溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或3～10%的柠檬酸水溶液，缓冲溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为3～10mL/g；萃取使用的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，有机溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；洗涤有机相使用的饱和氯化钠水溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g。
上述所述步骤（2）的具体操作如下：向反应瓶中依次加入4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）、对氟苯胺和反应溶剂，体系回流反应，反应完毕后降温至-10～25℃搅拌析晶，抽滤后得到产品N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺（化合物3），收率80～90%，液相色谱纯度>95%。
上述所述步骤（2）中，对氟苯胺与4-保护羟苯甲酰乙酸酯（化合物2）的摩尔比为1～2:1；反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷和环己烷中的至少一种，反应溶剂与4-保护羟苯甲酰乙酸酯的用量比为5～15mL/g；反应温度为回流。
上述所述步骤（3）的具体操作如下：向反应瓶中依次加入3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷（化合物4）和助溶剂，搅拌均匀后加入羰基还原酶的粗酶液和β-NAD+，然后加入还原剂和缓冲液调节pH值至6～8，升温至25～50℃后保温反应，反应完毕后加入有机溶剂萃取产品，后处理后浓缩，加入析晶溶剂重结晶得到产品3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5），收率75～90%，纯度>98%，对应选择性>98%。
上述所述步骤（3）中，助溶剂为乙二醇、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶剂与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为1～2mL/g；还原酶为羰基还原酶，酶活8～32，羰基还原酶的粗酶液与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为10～40mL/g；β-NAD+与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为0.01～0.05g/g；还原剂为异丙醇、葡萄糖或甲酸铵，还原剂与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的摩尔比为1～4:1；所述缓冲液为甲酸/甲酸铵，乙酸/乙酸铵，乙酸/乙酸钠或磷酸氢二钾/磷酸二氢钾，缓冲液与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为5～20mL/g；萃取使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，有机溶剂与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为5～20mL/g；析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷或环己烷，析晶溶剂与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为2～10mL/g。
上述所述步骤（4）的具体操作如下：向反应瓶中依次加入3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷（化合物5）、有机溶剂、羟基保护试剂和催化剂，然后升温至30～50℃反应，反应完毕后有机相水洗，浓缩干得到产品3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6），收率>95%，其中，3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R3，R3为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基。
上述所述步骤（4）中，羟基保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、3,4-二氢-2H-吡喃或溴化苄，羟基保护试剂与3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷的摩尔比为1～2:1；有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯，有机溶剂与3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷的用量为5～15mL/g；催化剂为咪唑、氮杂二环、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺或N-甲基吗啉，催化剂与3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷的摩尔比为1～2:1。
上述所述步骤（5）的具体操作如下：向反应瓶中依次加入N-(4-氟苯基)-4-保护羟基苯甲酰乙酰胺（化合物3），干燥的有机溶剂和3-（4-氟苯基）-(S)-3-保护羟基氯丙烷（化合物6），然后降温至-10～20℃，分批加入碱后保温-60～40℃反应，反应完毕后加入10%氯化钠水溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，活性炭脱色后浓缩，使用有机溶剂重结晶得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7），收率75～85%。
上述所述步骤（5）中，3-（4-氟苯基）-(S)-3-（叔丁基二甲硅基羟基）氯丙烷与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的摩尔比为1～1.5:1；干燥的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、DMF或甲苯中的至少一种；干燥的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为5～15mL/g；碱为正丁基锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化剂、碳酸铯、碳酸钠或氢氧化钠，碱与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量摩尔为1.5～3:1；萃取使用的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、二丁醚或乙二醇二甲醚，萃取使用的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量为10～30mL/g；洗涤有机相的饱和氯化钠水溶液与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为3～15mL/g；脱色使用活性碳的型号为GA-T1，活性碳与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为0.05～0.5g/g；重结晶使用的有机溶剂为正庚烷、环己烷、正己烷或石油醚，重结晶使用的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为3～12mL/g。
上述所述步骤（6）的具体操作如下：向反应瓶中依次加入(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺（化合物7）和助溶剂，搅拌均匀后加入羰基还原酶的酶粗液和β-NAD+，然后加入还原剂和缓冲液调节pH值至6～8，升温25～50℃后保温反应，反应完毕后加入有机溶剂萃取，浓缩，加入析晶溶剂重结晶得到(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8），收率80～90%，纯度>99%，对应选择性>98.5%。
上述所述步骤（6）中，助溶剂为乙二醇、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为1～2mL/g；还原酶为羰基还原酶，酶活8～32，羰基还原酶的粗酶液与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为10～40mL/g；β-NAD+与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的用量比为0.01～0.05g/g；还原剂为异丙醇、葡萄糖或甲酸铵，还原剂与3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷的摩尔比为1～4:1；所述缓冲液为甲酸/甲酸铵，乙酸/乙酸铵，乙酸/乙酸钠或磷酸氢二钾/磷酸二氢钾，缓冲液与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；萃取使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，有机溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷或环己烷，析晶溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为2～10mL/g。
上述所述步骤（7）的具体操作如下：反应瓶中依次加入(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）、有机溶剂和有机碱，降温至-40～0℃后通过连续滴加的方式加入甲基磺酰氯，保温-30～10℃反应，反应完毕后得到(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）溶液，不需要后处理直接用于下一步反应。
上述所述步骤（7）中，有机溶剂为甲苯或二甲苯，有机溶剂与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、氮杂二环、4-二甲胺基吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺，有机碱与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）的摩尔比为1.0～2.0:1；甲基磺酰氯与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺（化合物8）的摩尔比为1.0～1.5:1。
上述所述步骤（8）的具体操作如下：控温-20～10℃下向步骤（7）得到的溶液中依次加入无机碱水溶液和相转移催化剂，然后保温-30～10℃反应至(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯（化合物9）消耗完毕，加水淬灭反应，分出有机相，洗涤后使用活性碳脱色，然后浓缩至干，加入重结晶溶剂重结晶后得到产品(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10），收率85～95%。
上述所述步骤（8）中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸铯，无机碱水溶液浓度为20～60%，无机碱水溶液与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比为0.5～1mL/g；相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，相转移催化剂占(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的质量百分比为0.5～3%；淬灭反应使用的水与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比为2～10mL/g；活性碳占(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的质量百分比为1～10%；重结晶溶剂为正己烷、正庚烷或环己烷，重结晶溶剂与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯用量比为3～10mL/g。
上述所述步骤（9）的具体操作如下：向反应瓶中加入(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）、有机溶剂和脱除保护基的试剂，反应结束后向反应体系中加入酸，然后保温0～50℃继续搅拌2～4小时，然后加纯化水析出固体粗品（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，加入重结晶溶剂重结晶后得到合格的依折麦布，收率70～85%，纯度>99.0%。
上述步骤（9）中，脱除保护基的试剂根据保护基的不同选取自Pd/C/H2、HCl、三氯化铝或三溴化硼，脱除保护基的试剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮（化合物10）的摩尔比为0.1～4.0:1；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中的至少一种，醇类溶剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为5～20mL/g；处理产品使用的酸为浓度为2～5mol/L的盐酸或硫酸，酸与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为0.5～2mL/g；析晶使用纯化水与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为2～5mL/g；重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷或正庚烷中的至少一种，重结晶溶剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为5～20mL/g。
本发明的优越性：提供了一种制备依折麦布的新方法。该发明方法不仅使用的试剂价格低廉，而且工艺稳定，反应条件温和，且后处理操作简单，中间体易于分离，同时使用酶催化构筑手性中心，减少了三废的生成，能够应用于规模化生产依折麦布。
（四）附图说明：
图1为本发明所涉一种制备依折麦布的方法的化学反应过程图。
结合图1可以更加直观的理解上述发明的技术方案。
（五）具体实施方式：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
本发明所有试验用材料如无特殊说明均为市售购买产品。尽管本发明方法的描述是以起始化合物开始，但是本领域技术人员可以理解在某一中间产物可以获得的情况下，本发明的工艺过程可以从任何一个中间体和步骤开始。
实施例1：一种制备依折麦布的方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）4-苄羟苯甲酰乙酸甲酯的合成
向5L的四口瓶中依次加入4-苄氧基苯乙酮226g（1mol），四氢呋喃1.8L（8mL/g）和碳酸二甲酯180g（2mol），降温至-10～0℃，分批加入28.8gNaH（1.2mol），然后升温至0～10℃。反应完毕后体系加入到1.13L（5mL/g）的5%柠檬酸水溶液中淬灭反应，加入2.26L乙酸异丙酯（10mL/g）萃取产品。有机相使用1.13L饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干，以定量的收率得到的粗品4-苄羟基苯甲酰乙酸甲酯，纯度>90%，直接用来投下一步反应。
（2）N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的合成
向5L的四口瓶依次加入4-苄羟基苯甲酰乙酸甲酯284.3g（1mol），对氟苯胺133.2g（1.2mol）和正庚烷2.8L（10mL/g）。体系回流反应12h，降温至-10℃，搅拌2h。抽滤，干燥得到产品N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺309g，收率85%，HPLC纯度98.0%。
（3）3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷的合成
向10L的四口瓶中依次加入3-（4-氟苯基）-3-羰基氯丙烷373g（2mol），600mL聚乙二醇-400，搅拌均相后加入7L酮还原酶的粗酶液、11.2gβ-NAD+和126g甲酸铵，用20%甲酸水溶液调体系pH6.5～7.0，升温至30～35℃反应。反应完毕后，加入3.7L甲基叔丁基醚萃取产品，有机相过硅胶垫，浓缩，使用1.9L正庚烷（5mL/g）重结晶得到产品306g，收率81%，HPLC纯度99%，对映选择性99.0%。
（4）3-（4-氟苯基）-(S)-3-（叔丁基二甲硅基羟基）氯丙烷的合成
向5L四口瓶中依次加入3-（4-氟苯基）-(S)-3-羟基氯丙烷189g（0.5mol），二氯甲烷1.9L，叔丁基二甲基氯硅烷181g（1.2mol）和咪唑136g（2mol），升温至回流反应12小时。反应完毕后每次用900mL纯化水洗涤有机相4次。有机相浓缩至干，定量的得到粗品3-（4-氟苯基）-(S)-3-（叔丁基二甲硅基羟基）氯丙烷，HPLC纯度为98%。该粗品可以直接用于下一步反应。
（5）(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-(4-苄羟苯甲酰基)戊酰胺的合成
向5L的四口瓶中依次加入N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺182g（0.5mol），干燥的DMF1.8L（10mL/g），3-（4-氟苯基）-(S)-3-（叔丁基二甲硅基羟基）氯丙烷182g（0.6mol），控温0～10℃，在2～3小时内滴加含有112g叔丁醇钾（1mol）的THF溶液1L，然后保温反应。反应完毕后，加入10%的氯化钠水溶液1.8L，使用1.8L甲基叔丁基醚萃取产品两次，合并有机相，使用1.8L饱和氯化钠洗涤。有机相使用18gGA-T1型号的活性炭脱色，浓缩至干，1.8L正庚烷重结晶得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-(4-苄羟苯甲酰基)戊酰胺250g，收率79%。
（6）(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-((R)-羟基(4-苄羟苯基)甲基)戊酰胺的合成
向5L的四口瓶中依次加入(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-(4-苄羟苯甲酰基)戊酰胺158g（0.25mol），300mL聚乙二醇-400，搅拌均匀后加入3L酮还原酶粗酶液，然后加入4.74gβ-NAD+和31.5g甲酸铵，用20%甲酸水溶液调体系pH6.5～7.0，升温至30～35℃反应。反应完毕后，加入1.6L甲基叔丁基醚萃取产品，有机相使用8gGA-T1活性炭脱色，浓缩，使用800mL正庚烷（5mL/g）重结晶得到(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-((R)-羟基(4-苄羟苯基)甲基)戊酰胺136g，收率86%，HPLC纯度99%，选择性>99.0%。
（7）(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-1-(4-苄羟苯基)戊基甲磺酸酯
向2L四口瓶中依次加入(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-（叔丁基二甲硅基羟基）-2-((R)-羟基(4-苄羟苯基)甲基)戊酰胺63g（0.1mol），甲苯630mL，三乙胺11.1g（0.11mol），降温至-20～-10℃，缓慢滴加甲基磺酰氯12.6g（0.11mol），并在该温度下保温至反应完毕。反应体系不需要后处理，直接投下一步反应。
（8）(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲硅基羟丙基)-4-(4-苄羟苯基)-2-氮杂环丁酮的合成
控温-10～0℃，向步骤（7）得到的反应体系中加入50%的KOH水溶液50mL，然后加入苄基三乙基氯化铵0.2g，然后保温-10～0℃反应之原料消耗完毕。加入300mL纯化水淬灭反应，分出有机相，分别使用30mL0.5N盐酸、300mL纯化水和300mL饱和氯化钠洗涤。有机相使用6g活性炭脱色，浓缩至干，使用300mL环己烷重结晶得到(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲硅基羟丙基)-4-(4-苄羟苯基)-2-氮杂环丁酮54g，收率89%。
（9）（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮的合成
向1L的反应瓶中依次加入(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲硅基羟丙基)-4-(4-苄羟苯基)-2-氮杂环丁酮30.3g（0.05mol），10%的Pd/C1.5g和甲醇300mL。氮气置换3次，氢气置换3此后升温至35～40℃反应至原料消失。滤除Pd/C催化剂，滤液使用1.5gGA-T1型号的活性炭脱色。滤液转移至1L反应瓶中，控温10～20℃，加入25mL4mol/L的盐酸水溶液，搅拌至反应完全。保温10～20℃，滴加90mL纯化水，然后继续搅拌2小时保证析晶充分。抽滤收集固体，水洗，干燥。固体使用150mL乙酸异丙酯/环己烷（1:6,v/v）重结晶，得到（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮16.8g，收率82%，纯度>99.5%。
实施例2：一种依折麦布的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（1）4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯的合成
向5L的四口瓶中依次加入4-甲氧基苯乙酮150g（1mol），四氢呋喃1.5L（8mL/g）和碳酸二乙酯236g（2mol），降温至-10～0℃，分批加入36.0gNaH（1.5mol），然后升温至0～10℃。反应完毕后体系加入到1.2L（8mL/g）的5%柠檬酸水溶液中淬灭反应，加入2.26L乙酸异丙酯（10mL/g）萃取产品。有机相使用1.13L饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干，以定量的收率得到的粗品4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯，纯度>90%，直接用来投下一步反应。
（2）N-(4-氟苯基)-4-甲氧基甲酰乙酰胺的合成
向5L的四口瓶依次加入4-甲氧基苯甲酰乙酸乙酯222g（1mol），对氟苯胺133.2g（1.2mol）和正庚烷3.3L（15mL/g）。体系回流反应12h，降温至-10℃，搅拌2h。抽滤，干燥得到产品N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺309g，收率85%，HPLC纯度98.5%。
本实施例步骤（3）-（8）参照实施例1。
实施例3：一种依折麦布的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：
（9）3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮的合成
向500mL的反应瓶中依次加入(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-叔丁基二甲硅基羟丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮26.9g（0.05mol），三氯化铝20.0g（1.5mol）和二氯甲烷270mL，升温至35～40℃反应至原料消失。使用270mL纯化水淬灭反应，分液，有机相浓缩至干，加入270mL甲醇溶解并转移至1L反应瓶中，控温10～20℃，加入25mL4mol/L的盐酸水溶液，搅拌至反应完全。保温10～20℃，滴加135mL纯化水，然后继续搅拌2小时保证析晶充分。抽滤收集固体，水洗，干燥。固体使用135mL乙酸异丙酯/环己烷（1:6,v/v）重结晶，得到（3R,4S）-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮15.6g，收率76%，纯度>99.5%。
本实施例步骤（1）-（2）参照实施例2，步骤（3）-（8）参照实施例1。
Claims (15)
1.一种制备依折麦布的方法，其特征在于制备步骤如下：
(1)4-保护羟苯乙酮(化合物1)与碳酸二酯在碱的作用下生成4-保护羟苯甲酰乙酸酯(化合物2)；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R1，R1为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R2，R2为甲基或乙基；
(2)4-保护羟苯甲酰乙酸酯(化合物2)与4-氟苯胺缩合反应生成N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺(化合物3)；
(3)3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷(化合物4)经不对称还原反应得到3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷(化合物5)；
(4)对3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷(化合物5)的羟基进行保护得到3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷(化合物6)；其中，3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R3，R3为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基；
(5)N-(4-氟苯基)-4-保护羟基苯甲酰乙酰胺(化合物3)与3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷(化合物6)的烷基化反应，得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺(化合物7)；
(6)(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺(化合物7)经过动态动力学拆分的不对称还原反应生成(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)；
所述步骤(6)的具体操作如下：向反应瓶中依次加入(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺(化合物7)和助溶剂，搅拌均匀后加入羰基还原酶的酶粗液和β-NAD+，然后加入还原剂和缓冲液调节pH值至6～8，升温25～50℃后保温反应，反应完毕后加入有机溶剂萃取，浓缩，加入析晶溶剂重结晶得到(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)，收率80～90％，纯度>99％，对应选择性>98.5％；
(7)(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)与甲基磺酰氯反应得到(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)；
所述步骤(7)的具体操作如下：反应瓶中依次加入(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)、有机溶剂和有机碱，降温至-40～0℃后通过连续滴加的方式加入甲基磺酰氯，保温-30～10℃反应，反应完毕后得到(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)溶液，不需要后处理直接用于下一步反应；
(8)(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)在碱与相转移催化剂的作用下进行环化反应生成(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物10)；
所述步骤(8)的具体操作如下：控温-20～10℃下向步骤(7)得到的溶液中依次加入无机碱水溶液和相转移催化剂，然后保温-30～10℃反应至(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯(化合物9)消耗完毕，加水淬灭反应，分出有机相，洗涤后使用活性碳脱色，然后浓缩至干，加入重结晶溶剂重结晶后得到产品(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物10)，收率85～95％；所述重结晶溶剂为正己烷、正庚烷或环己烷；
(9)(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物10)脱除保护基得到(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮粗品，粗品经过重结晶得到合格的目标产物依折麦布；
所述步骤(9)的具体操作如下：向反应瓶中加入(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物10)、有机溶剂和脱除保护基的试剂，反应结束后向反应体系中加入酸，然后保温0～50℃继续搅拌2～4小时，然后加纯化水析出固体粗品(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，加入重结晶溶剂重结晶后得到合格的依折麦布，收率70～85％，纯度>99.0％；所述脱除保护基的试剂根据保护基的不同选取自Pd/C/H2、HCl、三氯化铝或三溴化硼。
2.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(1)的具体操作如下：向反应瓶中加入4-保护羟苯乙酮(化合物1)、醚类溶剂和碳酸二酯，降温至-20～10℃，分批加入碱，然后升温至0～30℃，反应完毕后体系淬灭到缓冲溶液中，加入有机溶剂萃取，有机相使用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩至干得到4-保护羟苯甲酰乙酸酯(化合物2)粗品，收率90～100％，纯度85～95％；其中，4-保护羟苯乙酮的保护基团为R1，R1为苄基、甲基或TBS，碳酸二酯中的酯基为R2，R2为甲基或乙基。
3.根据权利要求2所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(1)中，碳酸二酯为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；碳酸二酯与4-保护羟苯乙酮(化合物1)的摩尔比为1.5～3:1；碱为正丁基锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾，碱与4-保护羟苯乙酮(化合物1)的摩尔比为1.0～2.0:1；醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、2-甲基四氢呋喃或正丁醚中的至少一种，醚类溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；淬灭反应使用的缓冲溶液为饱和氯化铵或3～10％的柠檬酸水溶液，缓冲溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为3～10mL/g；萃取使用的有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，有机溶剂与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g；洗涤有机相使用的饱和氯化钠水溶液与4-保护羟苯乙酮的用量比为5～15mL/g。
4.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(2)的具体操作如下：向反应瓶中依次加入4-保护羟苯甲酰乙酸酯(化合物2)、对氟苯胺和反应溶剂，体系回流反应，反应完毕后降温至-10～25℃搅拌析晶，抽滤后得到产品N-(4-氟苯基)-4-保护羟苯甲酰乙酰胺(化合物3)，收率80～90％，液相色谱纯度>95％。
5.根据权利要求4所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(2)中，对氟苯胺与4-保护羟苯甲酰乙酸酯(化合物2)的摩尔比为1～2:1；反应溶剂为甲苯、二甲苯、正庚烷和环己烷中的至少一种，反应溶剂与4-保护羟苯甲酰乙酸酯的用量比为5～15mL/g；反应温度为回流。
6.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(3)的具体操作如下：向反应瓶中依次加入3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷(化合物4)和助溶剂，搅拌均匀后加入羰基还原酶的粗酶液和β-NAD+，然后加入还原剂和缓冲液调节pH值至6～8，升温至25～50℃后保温反应，反应完毕后加入有机溶剂萃取产品，后处理后浓缩，加入析晶溶剂重结晶得到产品3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷(化合物5)，收率75～90％，纯度>98％，对应选择性>98％。
7.根据权利要求6所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(3)中，助溶剂为乙二醇、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶剂与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为1～2mL/g；还原酶为羰基还原酶，酶活8～32，羰基还原酶的粗酶液与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为10～40mL/g；β-NAD+与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为0.01～0.05g/g；还原剂为异丙醇、葡萄糖或甲酸铵，还原剂与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的摩尔比为1～4:1；所述缓冲液为甲酸/甲酸铵，乙酸/乙酸铵，乙酸/乙酸钠或磷酸氢二钾/磷酸二氢钾，缓冲液与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为5～20mL/g；萃取使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，有机溶剂与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为5～20mL/g；析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷或环己烷，析晶溶剂与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为2～10mL/g。
8.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(4)的具体操作如下：向反应瓶中依次加入3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷(化合物5)、有机溶剂、羟基保护试剂和催化剂，然后升温至30～50℃反应，反应完毕后有机相水洗，浓缩干得到产品3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷(化合物6)，收率>95％，其中，3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷的保护基为R3，R3为叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2H-吡喃或苄基。
9.根据权利要求8所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(4)中，羟基保护基试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、3,4-二氢-2H-吡喃或溴化苄，羟基保护试剂与3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷的摩尔比为1～2:1；有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、2-甲基四氢呋喃或甲苯，有机溶剂与3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷的用量为5～15mL/g；催化剂为咪唑、氮杂二环、三乙胺、N,N-二异丙基乙二胺或N-甲基吗啉，催化剂与3-(4-氟苯基)-(S)-3-羟基氯丙烷的摩尔比为1～2:1。
10.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(5)的具体操作如下：向反应瓶中依次加入N-(4-氟苯基)-4-保护羟基苯甲酰乙酰胺(化合物3)，干燥的有机溶剂和3-(4-氟苯基)-(S)-3-保护羟基氯丙烷(化合物6)，然后降温至-10～20℃，分批加入碱后保温-60～40℃反应，反应完毕后加入10％氯化钠水溶液淬灭反应，有机溶剂萃取，有机相合并，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，活性炭脱色后浓缩，使用有机溶剂重结晶得到(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺(化合物7)，收率75～85％。
11.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(5)中，3-(4-氟苯基)-(S)-3-(叔丁基二甲硅基羟基)氯丙烷与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的摩尔比为1～1.5:1；干燥的有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、甲基环戊基醚、2-甲基四氢呋喃、正丁醚、DMF或甲苯中的至少一种；干燥的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为5～15mL/g；碱为正丁基锂、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠或氢氧化钠，碱与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量摩尔为1.5～3:1；萃取使用的有机溶剂为2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、二丁醚或乙二醇二甲醚，萃取使用的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量为10～30mL/g；洗涤有机相的饱和氯化钠水溶液与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为3～15mL/g；脱色使用活性碳的型号为GA-T1，活性碳与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为0.05～0.5g/g；重结晶使用的有机溶剂为正庚烷、环己烷、正己烷或石油醚，重结晶使用的有机溶剂与N-(4-氟苯基)-4-苄羟苯甲酰乙酰胺的用量比为3～12mL/g。
12.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(6)中，助溶剂为乙二醇、二甲基亚砜、乙醇、丙酮、聚乙二醇-400或聚乙二醇-800，助溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为1～2mL/g；还原酶为羰基还原酶，酶活8～32，羰基还原酶的粗酶液与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为10～40mL/g；β-NAD+与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的用量比为0.01～0.05g/g；还原剂为异丙醇、葡萄糖或甲酸铵，还原剂与3-(4-氟苯基)-3-羰基氯丙烷的摩尔比为1～4:1；所述缓冲液为甲酸/甲酸铵，乙酸/乙酸铵，乙酸/乙酸钠或磷酸氢二钾/磷酸二氢钾，缓冲液与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；萃取使用的有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲苯，有机溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；析晶溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷或环己烷，析晶溶剂与(S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-(4-保护羟苯甲酰基)戊酰胺的用量比为2～10mL/g。
13.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(7)中，有机溶剂为甲苯或二甲苯，有机溶剂与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺的用量比为5～20mL/g；有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、氮杂二环、4-二甲胺基吡啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶或N,N-二甲基苯胺，有机碱与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)的摩尔比为1.0～2.0:1；甲基磺酰氯与(2R,5S)-N,5-双(4-氟苯基)-5-保护羟基-2-((R)-羟基(4-保护羟苯基)甲基)戊酰胺(化合物8)的摩尔比为1.0～1.5:1。
14.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于所述步骤(8)中，无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或碳酸铯，无机碱水溶液浓度为20～60％，无机碱水溶液与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比为0.5～1mL/g；相转移催化剂为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵，相转移催化剂占(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的质量百分比为0.5～3％；淬灭反应使用的水与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的用量比为2～10mL/g；活性碳占(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯的质量百分比为1～10％；重结晶溶剂与(1R,2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯胺甲酰基)-5-保护羟基-1-(4-保护羟基苯基)戊基甲磺酸酯用量比为3～10mL/g。
15.根据权利要求1所述一种制备依折麦布的方法，其特征在于步骤(9)中，脱除保护基的试剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮(化合物10)的摩尔比为0.1～4.0:1；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中的至少一种，醇类溶剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为5～20mL/g；处理产品使用的酸为浓度为2～5mol/L的盐酸或硫酸，酸与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为0.5～2mL/g；析晶使用纯化水与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为2～5mL/g；重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷或正庚烷中的至少一种，重结晶溶剂与(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-((S)-3-(4-氟苯基)-3-保护羟丙基)-4-(4-保护羟苯基)-2-氮杂环丁酮的用量比为5～20mL/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310319745.XA CN103435525B (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 一种制备依折麦布的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310319745.XA CN103435525B (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 一种制备依折麦布的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103435525A CN103435525A (zh) | 2013-12-11 |
| CN103435525B true CN103435525B (zh) | 2015-11-18 |
Family
ID=49689272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310319745.XA Active CN103435525B (zh) | 2013-07-25 | 2013-07-25 | 一种制备依折麦布的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103435525B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104072398B (zh) * | 2014-07-03 | 2016-02-03 | 河南省科学院化学研究所有限公司 | 一种合成依折麦布的方法 |
| CN106588737B (zh) * | 2016-11-08 | 2019-06-18 | 山东裕欣药业有限公司 | 依折麦布的新晶型及其制备方法 |
| CN116239513B (zh) * | 2023-05-05 | 2023-08-18 | 天津凯莱英制药有限公司 | Mmae关键中间体的制备方法、mmae的制备方法和抗体偶联药物 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306817A (en) * | 1991-07-23 | 1994-04-26 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| CN1931838A (zh) * | 2006-10-20 | 2007-03-21 | 屠勇军 | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 |
| WO2009054887A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an anti-hypercholesterolemic compound |
| CN102482648A (zh) * | 2009-06-22 | 2012-05-30 | 科德克希思公司 | 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径 |
-
2013
- 2013-07-25 CN CN201310319745.XA patent/CN103435525B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5306817A (en) * | 1991-07-23 | 1994-04-26 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US6093812A (en) * | 1991-07-23 | 2000-07-25 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| CN1931838A (zh) * | 2006-10-20 | 2007-03-21 | 屠勇军 | 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法 |
| WO2009054887A1 (en) * | 2007-10-22 | 2009-04-30 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing an anti-hypercholesterolemic compound |
| CN102482648A (zh) * | 2009-06-22 | 2012-05-30 | 科德克希思公司 | 酮还原酶介导的产生α氯代醇的立体选择性途径 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A convenient synthesis of ezetimibe analogs as cholesterol absorption inhibitors;Jian Feng Ji et al;《Chinese Chemical Letters》;20100131(第21期);第68页Scheme 1 * |
| Synthesis of new naturally occurring 4-phenyl-2H-1-benzopyran-2-ones;PARMAR V. S et al;《Bulletin of the Chemical Society of Japan》;19881231;第61卷(第6期);第2278页左栏化合物4的制备 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103435525A (zh) | 2013-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103387541B (zh) | 一种取代吡唑醚类化合物的制备方法 | |
| CN105294699B (zh) | 巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN103435525B (zh) | 一种制备依折麦布的方法 | |
| CN105254589B (zh) | 一种制备心力衰竭药物中间体的方法 | |
| CN104230978A (zh) | 依折麦布的制备中间体及其制备方法 | |
| CN101624390A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的制备方法 | |
| CN104402790A (zh) | 一种制备依折麦布的改进工艺 | |
| CN103242303B (zh) | 阿法替尼的制备方法 | |
| CN104030989A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 | |
| CN104045513A (zh) | 4-取代-1-氯-2-(4-氟苄基)苯及其制备方法和作为中间体在制备抗ii型糖尿病药物中的应用 | |
| CN104860872A (zh) | 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法 | |
| JP2017529343A (ja) | パロキセチンを合成するための中間体およびその製造方法と用途 | |
| CN102863371B (zh) | 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 | |
| CN101302183B (zh) | 5-取代-1-(3-羟丙基)-7-氨甲酰基吲哚啉的制备方法 | |
| CN103012331A (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法 | |
| CN105732648A (zh) | 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法 | |
| CN113336667B (zh) | 适于工业化生产罗沙司他中间体的方法 | |
| CN103113357B (zh) | 一种他汀类中间体及其衍生物的制备方法 | |
| CN112430235B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN109574830B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙中间体及其制备方法和应用 | |
| CN102531985B (zh) | 一种制备依泽替米贝关键中间体的方法 | |
| CN102127061B (zh) | 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 | |
| CN104788482B (zh) | 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法 | |
| CN104163783A (zh) | 一种依折麦布的制备方法 | |
| CN104803829A (zh) | 一种不对称合成手性二芳基甲醇的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |