CN104030987A - 二氢乳清酸脱氢酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明是二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，本发明涉及式I的化合物：其中R1，R2，X1，X2，Y，Ra，Rb，Q具有权利要求1所给出的定义。所述化合物用于如，治疗自身免疫紊乱，如多发性硬化症和治疗癌症紊乱。

Description

二氢乳清酸脱氢酶抑制剂
本申请为原始申请(申请日：2010年3月26日；申请号：201080014741.5；发明名称：二氢乳清酸脱氢酶抑制剂)的分案申请。
本发明涉及二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，以及其用作药物来治疗多发性硬化症及其他疾病，如炎性疾病，风湿性关节炎和癌症。特别地，本发明涉及式I的化合物：
其中：
R1表示COOH，COOA，COA，CF3，酰基，氰基，Het，四唑基，磺酰基或者如果Q为-C≡C-或亚杂芳基或一个四取代的亚芳基，R1仍表示CON(R3)2或CONHA；
R2表示H，Hal，A，O-A，Ar；
Ra表示Ar，Het，O-Het，NH-Het，O-Ar，-O-(CH2)m-Het，-NH-(CH2)m-Het，NH-Ar，S(O)2Ar，S(O)Ar，-S-Ar，OCF3，
Y表示CRf或N
X1，X2各自独立地表示CRcRd，NRc，NRd，并且当Y表示CRf且X1和X2中的一个为CRcRd或NRc时，X1，X2还表示O或S；
Rb和Rc共同表示化学键；
当Y为CRf时，Rf和Re共同表示化学键；
当Y为N时，Re和Rc在定义X1时共同表示化学键，Rb和Rc在定义X2时共同表示化学键；
Rd表示H，A，-(CH2)m-COOH；
Q表示-C≡C-，亚芳基，亚杂芳基或
Hal表示F，Cl，Br或I；
A表示1-12个C原子的直链或支链烷基，其中1个或多个，优选1-7个H原子可以被Hal，OR3，CN或N(R3)2替换；其中1个或多个，优选1-7个不相邻的CH2-基团可以被O或S和/或-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，或者表示3-7个C原子的环烷基或环烷炔基；
Ar表示单环或双环，为有6-14个碳原子的饱和、不饱和或芳香碳环，可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
Het表示单环或双环，为有1-4个N，O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香杂环，可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
亚芳基表示二价的单环或双环，为有6-14个碳原子的饱和、不饱和或芳香碳环，其可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
亚杂芳基表示二价的单环或双环，为有1-4个N，O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香杂环，其可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
R3表示H或烷基；
R4和R5各自相互独立地表示Hal，羟基，烷氧基，羧基，羧甲基，全氟烷基，全氟烷氧基，酰基，烷基磺酰基，磺酰基，氰基，硝基，氨基，酰胺基，被羧基可选地取代的烷基或被酰基，烷基磺酰基，-O(CH2)nAr，-O(CH2)nHet，-(CH2)mHet，OA，-NHCO(CH2)mAr，NHCO-(CH2)mHet，CONHA或烷基可选地取代的Het-烷基。
n表示0，1，2，3，4，5；
以及
m表示0，1，2，3，4，5，6；
以及可药用的衍生物，溶剂合物，互变异构体，盐和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
式I同样包含所有的互变异构体结构。优选的互变异构体结构表示为以下分子式，如当X1和X2为NRc或NRd，Rd为H，Rb和Rc共同形成一个化学键，R1为COOH，R2，Q，Ra如上述定义，Y为CRf，Rf如上述定义：
特别是，本发明涉及式I化合物的应用以及可药用的衍生物，溶剂合物，互变异构体，盐和立体异构体，以及其所有比例的混合物特别用来治疗多发性硬化症及其他疾病，如炎性疾病，风湿性关节炎和癌症。
式I及相关结构的化合物为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH或DHOD)的抑制剂。DHODH是一种催化嘧啶从头生物合成途径中的第四步反应的蛋白。(Greene et al.Biochem Pharmacol 1995，50：861-7；Davis J.P et al.FASEB J1996，10(6)：Abst C23)。使用黄素辅因子为靶点和电子受体催化DHO(二氢乳清酸)转化为乳清酸盐唯一的氧化/还原反应。
二氢乳清酸脱氢酶抑制剂作为化疗试剂具有广泛的应用。最初研究作为抗癌剂(Kensler et al.1989in：Design of Enzyme Inhibitors as Drugs；Sandler，M.，and Smith，H.J.Eds.，pp379-401Oxford Univ Press，Oxford England；Cody et al.Am.J.Clin.Oncol.16，526-528(1993))。二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的一个实例，喹啉衍生物布喹那(6-氟-2-(2′-氟[1，1′-二苯基]-4-基)-3-甲基-4-喹啉羧酸)对L1210小鼠白血病展现出抗癌活性。(Andreson LW.Et al.CancerCommun.1989；1(6)：381-7；Chen SF.et al.Cancer Res.1986Oct；46(10)：5014-9.)。并且已经发现布喹那增强了在一个小鼠模型38结肠肿瘤组织特异性尿嘧啶核苷酸池的调节的5-氟尿嘧啶的抗肿瘤活性。(G Pizzornoet al.Cancer Res.1992Apr1；52：1660-5.)。
二氢乳清酸脱氢酶抑制剂也被用作抗生素，尤其针对幽门螺杆菌(Marcinkeviciene et al.Biochem Pharmacol.2000，60，339；Haque，T.S.etal.，J.Med.Chem.2002，45，4669-4678)，用于治疗疟原虫相关疾病(Heikkila，T.et al.J Med Chem.50：186-91(2007)；Heikkila，T.et al.BioorgMed Chem Lett.16：88-92(2006))，以及作为抗真菌试剂(Gustafson，G.etal.Curr.Genet.1996，30，159)。二氢乳清酸脱氢酶抑制剂也能用于治疗病毒性疾病(参见US6,841,561)。
另外，二氢乳清酸脱氢酶的抑制剂对治疗移植排斥、风湿性关节炎、牛皮癣和自身免疫性疾病是有前途的对象(Kovarik，J.M.et al.Expert Opin.Emerg.Drugs2003，8，47.；Allison，A.C.Transplantation Proc.(1993)25(3)Suppl.2，8-18)；Makowka，L.，lmmunolog Rev.(1993)136，51-70；Davis J.P et al.Biochemistry1996，35：1270-3.)。
来氟米特(Leflunomide)，一种知名的DHODH抑制剂，是一种合成的低分子量异唑类药物(参见EP0527736，JP1993506425，JP1999322700，JP1999343285，US5494911，US5532259，WO19991017748)。目前，该药已在市场出售，用于治疗风湿性关节炎，同时，在评估下，也用于治疗炎症性肠病和慢性同种异体移植排斥。
在有机体内，来氟米特(Leflunomide)很快转化成它的活性代谢物特立氟胺(Teriflunomide)，其通过还未完全理解的机理表现出它的消炎药、抗增殖和抑制免疫力的作用。在有机体内，特立氟胺不仅是一种潜在的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，还是一种100-1000倍大的DHODH抑制剂(Davis J.P et al.FASEB J1996，10(6)：Abst C23；Davis J.P et al.Biochemistry1996，35：1270-3.)。
另一项研究证明特立氟胺对脾集落形成单位(CFU)增殖的功能和剂量依赖性抑制CFU循环(Milenkovic，P.et al.Exp Hematol1995，23：Abst121.)。特立氟胺对实验性变应性脑脊髓炎(EAE)的行为结果在雌性Lewis鼠已被评估，用于确定多发性硬化症中的药物潜在效用。当炎症免疫细胞发生克隆扩增时，在天竺鼠脊髓和氟氏佐剂(Freund's adjuvant)接种后10天，口服特立氟胺3和10mg/kg或地米塞松1mg/kg。两种化合物都能对疾病的发作和症状严重带来很大的延缓(Styren，S.D.et al.Beneficial effects of Teriflunomide inexperimental allergic encephalomyelitis.34th Annu Meet Soc Neurosci(Oct23-27，San Diego)2004，Abst344.5.)。
对179位复发多发硬化症病人进行了二期特立氟胺测试。相比安慰剂，每天口服一次该药(7和14mg)369周降低了活性损伤。(Li，D.K.B.et al.MultipleScler2004，10(Suppl.2)：Abst P685.)。
越来越多的病人受到自体免疫和相关疾病的影响，需要新药来治疗这些疾病。仍然很需要免疫抑制剂进一步用于多种自体免疫和慢性炎症疾病，包括***性红斑狼疮、慢性风湿性关节炎、多发性硬化，I型糖尿病、炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和其他紊乱如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病，过敏性皮炎和哮喘。它们也能用作化疗方案的一部分单独或结合本领域熟知的传统抗癌化合物治疗癌症、淋巴癌和白血病。
本发明的主要目的在于提供可作为二氢乳清酸脱氢酶抑制剂的基于式I及相关结构的新型化合物。特别地，本发明涉及可抑制二氢乳清酸脱氢酶的新化合物，它们的制备方法和包含上述化合物的药物成分，以及它们用于治疗和预防疾病，尤其用于抑制二氢乳清酸脱氢酶可带来好处的疾病。式I及相类结构的化合物可用于治疗和/或预防的疾病包括但并不局限于自身免疫性和慢性炎症疾病，如***性红斑狼疮，慢性风湿性关节炎，多发性硬化症，I型糖尿病，炎性肠疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎和其他紊乱，如克罗恩病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病，过敏性皮炎和哮喘。式I及相关结构的化合物也可用作化疗方案的一部分单独或结合本领域熟知的传统抗癌化合物治疗癌症、淋巴癌和白血病。
进一步地，本发明涉及基于式I及相关结构的化合物用于治疗多发性硬化症及其相关疾病，类风湿关节炎和移植排斥反应。
本发明还涉及式I及相关结构的化合物结合以下化合物的应用：例如是芬戈莫德(Fingolimod)的免疫调节剂、环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素、或它们的免疫类似物，如，环孢菌素A、环孢菌素G，FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-氧-(2-羟基)乙烷基-雷帕霉素等；皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸；麦考酚酸酯；15-deoxyspergualine；双氟可龙戊酸酯；双氟泼尼酯；阿氯米松二丙酸酯；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；咪唑硫嘌呤；巴利昔单抗；丙酸倍氯米松；倍他米松；醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；布地缩松；卡托普利；盐酸氮芥；克拉屈滨；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；更生霉素；羟泼尼缩松；去羟米松；***；醋酸***；异烟酸***；焦亚硫酸安息香酸钠地米塞松；磷酸地米塞松；丁乙酸地米塞松；醋酸二氯松；盐酸阿霉素；盐酸表阿霉素；丙酮氟氯龙；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；特戊酸氟美松；氟尼缩松；氟轻松；醋酸氟轻松；氟可龙；氟可龙己酸；氟可龙三甲基乙酸；氟米龙；醋酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；盐酸吉西他滨；哈西奈德；氢化可的松，醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松，氢化可的松琥珀酸苯丙氨酸氮芥；甲***；巯基嘌呤；甲基强的松龙；醋酸甲基强的松龙；琥珀酸甲基强的松龙；米索前列醇；莫罗单抗-CD3；麦考酚酸酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉；强的松龙；醋酸强的松龙；己酸强的松龙；强的松龙安息香酸钠；强的松龙磷酸钠；强的松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；萨立多胺；噻替派；巯氢可的松；去炎松；去炎松丙酮安息香酸；苯曲安奈德；双乙酸去炎松；己曲安缩松；免疫单克隆抗体，如白细胞受体单克隆抗体，如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，B7，CD40，CD45或CD58或它们的配体；或其它免疫调节化合物，如CTLA41g，或其他粘连分子抑制剂，如mAbs或低分子量抑制剂包括选择素对抗体和VLA-4对抗体。优选的成分包括式I的化合物和环孢菌素A，FK506，雷帕霉素，40-(2-羟基)乙烷基-雷帕霉素或芬戈莫德。
基于式I及相关结构的化合物的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂可用以下基本方法和程序利用现成的起始原料制备。可以发现在此给出了典型或优选的实验条件(即反应温度，时间，反应物摩尔数，溶剂等)，除非另有说明，其他实验条件也可以使用。用特定的反应物或溶剂的最佳反应条件可能会有所不同，但是这些条件可通过本领域技术人员利用常规的优化程序实现。
以下的缩写，分别如下的定义：
aq(水相)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微摩尔)min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN或MeCN(乙腈)，BlNAP(2，2’二(二-对甲苯基膦)-1，1′-联萘)，BOC(叔丁氧羰基)，CBZ(苄氧羰基)，CDCl3(氘代氯仿)，CD3OD(氘代甲醇)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DlC(二异丙基碳化二亚胺)，DlEA(二异丙基乙胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESl(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二***)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲氨基-([1，2，3]三氮唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(异丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，PPA(多聚磷酸)，POA(苯氧乙酸)，(六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-1-H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲四氟化硼)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。
根据X1，X2，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R1，R2，Y和Q的不同，可以选择不同的合成策略来合成式I及相关结构的化合物。在下列图示说明中X1，X2，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R1，R2，Y和Q根据上述定义描述。
通常，根据本发明式I及相关结构合成的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂可通过现成的起始原料制备。如果起始原料不是市售则可通过标准的合成技术制备。以下列举所用的基本方法和程序可以用于制备式I及相关结构的化合物。
式I及相关结构化合物的合成过程中，X1，X2，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，R1，R2，Y和Q根据上述定义，以下图式中的产物即本发明的目标产物。
图式1中，芳基-1，2二胺(A)与酸(B)在偶合试剂如HATU或反应得到的酰氯(化合物B分解的酸和协同试剂如亚硫酰(二)氯或乙二酰氯反应得到)，在溶剂如DMF中反应得到化合物(C)。化合物(C)在如AcOH中回流的条件在成环得到与式I相对应的化合物，其中X1和X2为NRc，NRd以及Rb和Rc共同形成一个化学键，Y为CRf，Rf和Re共同形成一个化学键，如图式1；
图式1
式I化合物的另一合成路线为芳基-1，2二胺(A)与醛(G)形成中间体(H)，H在氧化试剂如氧气的存在下氧化可得到式I相对应的化合物。其中，X1和X2为NRc，NRd，Y为CRf，Rf和Re共同形成一个化学键，Rb和Rc共同形成一个化学键，Q表示一个单键。
式I中X1为O以及X2为NRc，Rb和Rc共同形成一个化学键，Y为CRf.Rf和Re共同形成一个化学键的情况下，以TEA为碱，DCM为溶剂的条件下，2-氨基苯酚衍生物(D)与由酸(B)生成的酰氯(B’)反应。化合物(J)通过成环反应如和PPA在合适溶剂的条件下反应得到式I相对应的化合物，其中X1为O以及X2为NRd，如图式2。
图式2
式I中X1为NRd以及X2为CRcRd，Rb和Rc共同形成一个化学键，Y为CRf，Rf和Re共同形成一个化学键的情况下，在钯催化剂如PdCl2(PPh3)2、极性溶剂如THF和适当的碱的条件下，碘苯胺(E)与乙炔的衍生物(F)在加入Cul的情况下反应得到式I相对应的化合物，其中X1为NRd以及X2为CH，如图式3。
图式3
可选择如下文献中的反应条件Naoyuki Suzuki，et al.Chem.Pharm.Bull.，Vol.51，1170-1173(2003)，或Yashuhara et al.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，529-534。
如上述基本合成方法中没有得到式I及相关结构对应的化合物，可应用本领域技术人员熟知的合适的制备方法。
本发明中可药用的阳离子盐是通过酸和相应适当的碱反应得到，通常在共溶剂下为1当量反应。典型的碱为氢氧化钠，甲醇钠，乙醇钠，氢化钠，氢氧化钾，甲醇钾，氢氧化镁，氢氧化钙，苄星，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，苯明，二乙胺，哌嗪，赖氨酸，精氨酸和氨基丁三醇。盐通过浓缩干燥或添加非溶剂得到。在某些情况下，可通过酸溶液与阳离子(异辛酸钠，油酸镁)溶液混合来制备，采用阳离子盐沉淀所需的溶剂，或者可以通过浓缩或添加非溶剂得到。
根据进一步的基本过程，式I及相关结构对应的化合物，(A)，(B)，(B’)，(C)，(D)，(E)(F)，(G)和(J)通过本领域技术人员熟知的合适的制备方法可转化为能够选择的式I及相关结构对应的化合物。
通常，任意一个式I及相关结构对应的化合物对应的合成路线取决于每个分子的特定取代以及必需中间体的合成，这些因素同样为本领域技术人员熟知。
本发明的化合物在适当的溶剂中蒸发结晶可脱离溶剂分子结晶出来。可药用的式I及相关结构对应的化合物的酸式盐，包含一个碱中心，可通过传统方法制备。例如，溶液中的游离碱可通过合适的酸处理，或纯的或溶解在合适的溶液中，得到的盐可通过过滤或者减压蒸馏反应溶液来分离。可药用的式I及相关结构化合物的碱式盐可通过类似的方法以合适的碱处理包含一个酸中心的式I及相关结构的化合物的液而获得。所有类型的盐可用离子交换树脂来合成或相互互换。
根据所用的条件，反应时间一般为几分钟至14天，反应温度为大约-30℃到140℃，通常为-10℃至90℃，特别是约0℃至约70℃。
式I及相关结构化合物还可以通过溶剂解或氢解从其官能衍生物中释放出而获得。
优选用于溶剂解或氢解的原料是与式I及相关结构的化合物的结构相近，含有相应的被保护氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，特别是那些含有R'-N基团，其中R′表示氨基保护基团而非HN基团，和/或携带羟基保护基团而非羟基基团的H原子，例如符合式I，但是含有-COOR”基团，其中R”为羟基保护基团而非-COOH基团。
在原料分子中还有可能存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。
术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别包括未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解术语“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基，以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基和尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)、2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)，4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；芳基磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应，但是在预期化学反应在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例有苄基，4-甲氧基苄基，对硝基苯甲酰基，对甲苯磺酰基，叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。
式I及其相关结构化合物可从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)，例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二噁烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0℃至约50℃、优选15℃至30℃(室温)。
BOC、OBut和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5NHCI在二噁烷中的溶液在15-30℃裂解出，FMOC基团可以在15-30℃使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解出。
可通过氢解除去的保护基(如CBZ，苄基或噁二唑衍生物释放的甲脒基团)，可以例如通过用氢在催化剂(如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在温度约0-100℃和压力约1-200巴条件下、优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上、在甲醇中或者采用甲酸铵(代替氢)在Pd/C上、甲醇/DMF中20-30℃下非常成功。
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、三氟甲苯、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
醚类可被皂化，例如用乙酸或用LiOH，NaOH或KOH水溶液，水/THF，水/THF/乙醇或水/二噁烷，温度为0-100℃。
可以按照常规方式，使用酰氯或酸酐使游离氨基酰化或者使用未取代或取代的烷基卤或与CH3-C(＝NH)-OEt反应使其烷基化，上述反应有利地在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中和/或在碱如三乙胺或吡啶的存在下、在-60℃至+30℃的温度下进行。
除非特别指出，术语“离去基团”优选表示CI、Br、I或者反应活性修饰的OH基团，例如活性酯、咪唑阴离子或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对甲苯基磺酰氧基)。
活化羧基基团的经典酰化反应的基団类型参见文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
有利地活化醚反应为原位反应，例如通过加入HOBt或N-羟基丁二酰亚胺。
式I及其相关结构化合物也包括其旋光活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、互变异构体、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语“化合物的溶剂合物”指惰性溶剂分子加合至化合物上，其因它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
术语“可药用的衍生物”指例如式I化合物的盐，还指所谓的前体药物化合物。
术语“前体药物衍生物”指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。式I化合物的“前体药物”优选指在活体中快速裂解产生本发明的式I化合物，例如在血液中氢解。T.Higuchi和V.Stella在文献“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”Vol14，A.C.S.Symposium Series，American Chemical Society(1975)中深入地讨论了前体药物的概念。酯类为含羧基基团化合物的有效前体药物的例子参见”BioreversibleCarriers in Drug Design：Theory and Application"，edited by E.B.Roche，Pergamon Press：New York(1987)的14-21页。在此，这些参考文献和说明书引用的其他文献可相互结合。
它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
式I及其相关结构还涉及式I化合物的混合物，例如两种非对映异构体的混合物，如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000。
特别优选是立体异构体化合物的混合物。
更优选式I的实施例是式II，III的化合物：
其中X1，X2，Rb，R1，R2，R4，R5，n如上述定义。式II和式III，其中R1优选为COOH。
本发明化合物选自下述基团I1to I192。
以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
可选择地，本发明提供式I化合物其中R1为CONHA，Ra为A或-O-(CH2)m-Ar，Q为单键，A表示具有1-12个C原子的直链或支链烷基，其中1个或多个，优选1-7个H原子可以被Hal，OR3，CN或N(R3)2替换；其中1个或多个，优选1-7个不相邻的CH2-基团可以被O，NR3或S和/或-CH＝CH-或-C≡C-基团替换，或表示含有3-7个C原子的环烷基或环烷炔基。
除非特别指出，本发明通篇所有的基团，如X1，X2，Q，R1，R2，R3，R4，R5，Ra，Rb，Rc，Rd，Re，A，Het，Ar，全部指在式I化合物中的含义。
通常，式I化合物更优选，其携带最优选的取代基。
X1优选表示NRc，NRd或O，特别是NRc。
X2优选表示NRc，NRd或CRcRd。
在优选实施例中，X1或X2其中之一表示NRc或NRd。
在另一优选实施例中，X1和X2均表示NRc或NRd。
R1优选表示COOH，COO烷基，A，COOA，COA，Het，CONHA，氰基，酰基，R1最优选表示下述基团的其中之一：
COOH，COOMe，COO(CH2)2OH，COO(CH2)2OR3，CN，COMe，CONH2，CONHOMe，CF3，
其中R3如上述定义。
R2优选表示H，A，烷基，Hal，O-烷基，O-A，特别是H，Me，Ome，F，Cl或Br。
Rd优选表示H，A或烷基，特别是H。
Ra优选表示Ar，Het，O-Ar，O-Het，特别是Ar或Het。
Ra更优选表示苯基、吡啶基、恶唑基、噻吩基或苯并噻唑基。
Ra再更优选表示苯基，吡啶基或吡咯。
Ra最优选表示下述基团的其中之一：
其中A，R3，Rd，m和Het按上述定义。
Q更优选表示自亚芳基、亚杂芳基，特别是亚芳基或亚杂芳基。
Q最优选表示自苯基、吡啶基、噻吩基或吲哚基衍生的二价基团。
Q非常特别优选表示苯基或吡啶基衍生的二价基团。
Q最优选表示单键、三键或下述基团的其中之一：
A非常优选表示具有1，2，3，4，5或6个C原子的烷基。
烷基优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟-乙基。
环烷基优选表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环亚烷基优选表示环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基或环庚基亚甲基。
亚烷基优选为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还有支链亚烷基。
全氟烷基优选表示CF3。
Hal表示Cl，Br，I，F并且优选F或Br。
烷氧基可为支链或直链并且优选表示-O-(CH2)n-CH3基团。最优选表示甲氧基或乙氧基。
羧基优选表示-COOH基团。
羧烷基表示醚基团，优选烷基醚，如COOMe或COOEt。
磺酰基表示-SO2-OH，-SO2-NH2，-SO2NHA基团。
烷基磺酰基表示-SO2-烷基基团，优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。
酰基表示-C(O)R基团，其中R可以为A，Ar，Het如上述定义。酰基最优选表示乙酰基(-C(O)CH3)。
氨(胺)基表示-NRR”'基团，R，R”’各自独立地表示H、烷基、Ar、Het、A、Het-烷基或Ar-烷基，其中R和R”’，均与其相邻N原子可任意形成3-8个原子的Het环。
酰胺基指-C(O)NRR”’基团，其中每个各自独立地表示H、烷基、Ar、Het、A、Het-烷基或Ar-烷基，其中R和R”’，均与其相邻N原子可任意形成3-8个原子的Het环。
Ar优选表示苯基，可能是未取代或被R4和/或R5选择性地单取代、二取代或三取代。
Ar非常特别优选表示下述基团的其中之一：
其中R4和R5如上述定义。
最优选Ar为下述基团的其中之一：
其中R4和R5如上述定义，优选其中R4为Hal以及R5为Hal，烷基，O-烷基或H。
最优选，Ar为未取代或
亚芳基优选为Ar以及较优选表示苯基的衍生基团，可能为未取代或被R4和/或R5选择性地单取代、二取代或三取代。
亚芳基非常特别优选表示下述基团的其中之一：
其中R4和R5如上述定义。
亚芳基较优选表示下述基团的其中之一：
其中R4和R5如上述定义，优选其中R4为Hal以及R5为Hal，烷基，O-烷基或H。
Het优选表示单环或双环，为有1-3个N，O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香杂环，可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
Het较优选表示单环或双环，为有1-3个N，O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香杂环，可以是未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代；
Het优选为6-14个原子的环体系，并在不排除进一步被取代的情况下表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还优选表示1，2，3-***-1-、-4-或-5-基，1，2，4-***-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并[2，1，3]噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选表示1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基还可以是部分或完全氢化的。
Het也还可以表示，例如2，3-二氢2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-比喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还优选2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)苯基，2，3-二氢-苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)-苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基，还优选2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het较优选表示下述基团的其中之一：
亚杂芳基优选从如上述定义的Het基团中衍生出来并且为最优选为
其中R4和R5如上述定义。.
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基，优选COOH；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，酰基，氰基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；
在另一特定实施例中，本发明提供式l化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式l化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示-NH-，NHC(O)-；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示亚芳基或亚杂芳基；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示-NH-，NHC(O)-；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；其中Ar可从苯基或萘基中选择以及Het可从吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、吗啉基、吡啶-2-酮、噁唑基、六氢氮杂唑-2-酮中选择；其中Ar和Het定义为未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代，其中R4和/或R5各自独立选自Hal、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基和氰基；n表示0，1，2，3，4，5；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示-NH-，NHC(O)-；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；其中Ar可从苯基或萘基中选择以及Het可从吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、吗啉基、吡啶-2-酮、噁唑基、六氢氮杂唑-2-酮中选择；其中Ar和Het定义为未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代，其中R4和/或R5各自独立选自F，Cl或Br，OMe，CF3，OCF3，Me，氰基；n表示0，1，2，3，4，5；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COO烷基，CF3，酰基，氰基；R2表示H，Hal，烷基，O-烷基；X1和X2如上述定义；Rd表示H或烷基；Q表示亚芳基或亚杂芳基；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CHe)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；其中Ar可从苯基或萘基中选择以及Het可从吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、吗啉基、吡啶-2-酮、噁唑基、六氢氮杂唑-2-酮中选择；其中Ar和Het定义为未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代，其中R4和/或R5各自独立选自Hal、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基和氰基；n表示0，1，2，3，4，5；
在另一特定实施例中，本发明提供式I化合物，其中R1表示COOH，COOMe，CF3，乙酰基，氰基；R2表示H，F，Cl或Br，Me，OMe；X1和X2如上述定义；Rd表示H或Me；Q表示亚芳基或亚杂芳基；Ra表示Ar，O-Ar，O-(CH2)m-Ar，Het，O-Het，NH-Ar，SO2Ar；m表示0，1，2；其中Ar可从苯基或萘基中选择以及Het可从吡啶基、噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、吗啉基、吡啶-2-酮、噁唑基、六氢氮杂唑-2-酮中选择；其中Ar和Het定义为未取代或被(R4)n和/或(R5)n取代，其中R4和/或R5各自独立选自F，Cl或Br，OMe，CF3，OCF3，Me、氰基；n表示0，1，2，3，4，5；
在非常特定的实施例中，本发明提供式II化合物
其中
R1，R2，X1，X2，Ra，Rb，R4和n如式I定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
在非常特定的实施例中，本发明提供式IIa化合物
其中R1，R2，X2，Ra，R4如式II定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
在非常特定的实施例中，本发明提供式IIb化合物
其中R1，R2，X2，Ra，R4如式II定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
在非常特定的实施例中，本发明提供式III化合物
其中
R1，R2，X1，X2，Ra，Rb，R4，R5和n如式I定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
在非常特定的实施例中，本发明提供式IIIa化合物
其中R1，R2，X2，R4，R5，n如式III定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
在非常特定的实施例中，本发明提供式IIIb化合物
其中R1，R2，X1，R4，R5，m如式III定义，以及可药用的衍生物、溶剂合物、互变异构体、盐和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
另外，在已知和合适的所述反应条件下，可以通过本身已知的方法制备式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物以及制备所用的起始原料，参见文献(如见标准手册，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski，in“Protecting Groups”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，New York，1994及Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，Wiley Interscience，3rd Edition1999.
在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变化形式。
如果必要，起始原料也可以通过原位生成，这样就不必将其从反应混合物中分离，而是直接进一步转化至式I化合物。
制备式I化合物的起始化合物一般为通用化合物，如果为新化合物则可以通过已知方法制备。
这些反应优选在惰性溶剂中进行。
适宜的惰性溶剂的实例有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔丁醇；醚类，如***、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单***、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
本发明尤其涉及如上述定义的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物作为药物，其中X1，X2，R1，R2，R3，R4，R5，Q，Ra和Rb，Rc，Rd，Ar，Het和烷基如上述定义。
本发明尤其涉及如上述定义的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物用于制备药用化合物来预防和/或治疗多发性硬化及其相关紊乱的应用，其中X1，X2，R1，R2，R3，R4，R5，Q，Ra和Rb，Rc，Rd，Ar，Het和烷基如上述定义。
本发明所述式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物含有酸中心，如羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾，及丙醇钠或丙醇钾；碱氢化物，例如氢化钠或氢化钾；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺，N，N′-双苄基乙撑二胺，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，甲葡胺，苯明，二乙胺，哌嗪和氨基丁三醇。也包括式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物的铝盐。就某些式I和相关结构具有碱中心的化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I和相关结构化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表限于此。两种形式的盐优选通过离子交换树脂法制备或相互转化。
此外，式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的式I化合物。
优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这并不代表限于此。
本发明的碱性式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量所需的酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
本发明的酸性式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量所需的碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则式I还包括多重盐。典型的多重盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表限于此。
就上述内容而言，可以看出，本文中的术语“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
由于它们的分子结构，式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物可为手性以及产生多种对映异构体形式。因此，它们能以外消旋或旋光活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药用活性不同，可采用对映异构体。在这情况下，最终产物或甚至中间体可通过本领域技术人员熟知的化学或物理方法裂解成对映异构体化合物或者在合成中采用。
如外消旋胺，非对映异构体又通过与旋光活性溶解试剂反应的混合物组成。合适的溶解试剂的例子为旋光活性酸，如R和S式酒石酸，二乙酰酒石酸，联苯甲酰酒石酸，苦杏仁酸，苹果酸，乳酸，合适的氮保护氨基酸(如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酸脯氨酸)，或多种旋光活性樟脑磺酸。优选使用旋光活性拆分试剂(如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸，三乙酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或固定在硅胶上的手性衍生甲基丙烯酸聚合物)进行色谱对应异构体拆分。为此目的合适的洗提液为水性或醇类溶剂混合物，如己烷/异丙醇/乙腈，比例如82∶15∶3。
本发明还涉及式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物结合至少一种其他医用活性成分的应用，该医用活性成分优选为用于治疗多发性硬化症的药物，如，克拉屈滨或另一助剂，如干扰素，例如聚乙二醇或非聚乙二醇干扰素，优选干扰素和/或带有提高血管功能的化合物或结合免疫调节剂，如：芬戈莫德(Fingolimod)、环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素、或它们的免疫类似物，如，环孢菌素A、环孢菌素G，FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-氧-(2-羟基)乙烷基-雷帕霉素等；皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸，麦考酚酸酯；15-deoxyspergualine；双氟可龙戊酸酯；双氟泼尼酯；阿氯米松二丙酸酯；安西奈德；安吖啶；天冬酰胺酶；咪唑硫嘌呤；巴利昔单抗；丙酸倍氯米松，倍他米松，醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；布地缩松；卡托普利；盐酸氮芥；克拉屈滨；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；更生霉素；羟泼尼缩松；去羟米松；***；醋酸***；异烟酸***；焦亚硫酸安息香酸钠地米塞松；磷酸地米塞松；丁乙酸地米塞松；醋酸二氯松；盐酸阿霉素；盐酸表阿霉素；丙酮氟氯龙；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；特戊酸氟美松；氟尼缩松；氟轻松；醋酸氟轻松；氟可龙；氟可龙己酸；氟可龙三甲基乙酸；氟米龙；醋酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；盐酸吉西他滨；哈西奈德；氢化可的松；醋酸氢化可的松，丁酸氢化可的松；氢化可的松琥珀酸苯丙氨酸氮芥；甲***；巯基嘌呤；甲基强的松龙；醋酸甲基强的松龙；琥珀酸甲基强的松龙；米索前列醇；莫罗单抗-CD3；麦考酚酸酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉，强的松龙；醋酸强的松龙；己酸强的松龙；强的松龙安息香酸钠；强的松龙磷酸钠；强的松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；萨立多胺；噻替派；巯氢可的松；去炎松；去炎松丙酮安息香酸；苯曲安奈德；双乙酸去炎松；己曲安缩松；免疫单克隆抗体，如白细胞受体单克隆抗体，如，MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，B7，CD40，CD45或CD58或它们的配体；或其他免疫调节化合物，如CTLA41g，或其他粘连分子抑制剂，如，mAbs或低分子量抑制剂包括选择素对抗体和VLA-4对抗体。优选的成分包括带有环孢菌素A，FK506，雷帕霉素，40-(2-羟基)乙烷基-雷帕霉素或芬戈莫德。这些药物制剂，例如干扰素，可同时或顺序地例如皮下方式、肌肉注射方式或口服方式施用。
本发明还涉及式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物结合至少一种其他医用活性成分的应用，该医用活性成分优选为治疗癌症的药物，其中所述抗肿瘤化合物为本领域技术人员熟知的。
这些化合物可用作人用药或动物用药。
药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域广泛已知的方法来制备。
药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括***或舌下)、直肠、鼻、局部(包括***、舌下或透皮)、***或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中己知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或辅剂合并来制备。
适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药物的利用度。
此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或p-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如***胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质混合并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物物质层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送***如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂来形成脂质体。
式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb化合物以及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
适于***施用的药物制剂可以以***栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，由此使得制剂与治疗接受者的血液等张；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。
按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
不言而喻的是，除了上面特定提及的组份外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
一方面，本发明提供了式(I)和相关结构化合物的用途，其中R1代表COOH，COOA，COA，CONHA，CON(R3)2，CF3，酰基，氰基，Het，四唑基，磺酰基；R2代表H，Hal，A，O-烷基，Ar；Ra代表H，A，Ar，Het，O-Het，NH-Het，O-Ar，-O-(CH2)m-Ar，-O-(CH2)m-Het，-NH-(CH2)m-Het，NH-Ar，S(O)2Ar，S(O)Ar，-S-Ar，OCF3；Q代表单键，-C≡C-基团，亚芳基或亚杂芳基和它的药用衍生物，溶剂化物，异构体，盐和立体异构体，包括作为药物的各种比例的混合物。
第二方面，本发明涉及式(I)和相关结构化合物，和它们的药用衍生物，盐，异构体，溶剂化物和立体结构体，包括它们所有比例的混合物的用途，用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述药物对二氢乳清酸脱氢酶的抑制，激活，调节和/或调控具有作用。
第三方面，本发明涉及式(I)和相关结构化合物，和它们的药用衍生物，盐，异构体，溶剂化物和立体结构体，包括它们所有比例的混合物，用于制备治疗和/或预防二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱的药物的用途。
第四方面，本发明涉及式(I)和相关结构化合物的用途，其中二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱为自体免疫紊乱或与环境相关的过度免疫反应。
第五方面，本发明涉及式(I)和相关结构化合物，和它们的药用衍生物，盐，异构体，溶剂化物和立体结构体，包括它们所有比例的混合物，用于制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物的用途。
第六方面，本发明涉及所述第五方面的应用，其中免疫调节异常是选自如下组的自体免疫或慢性炎症疾病：***性红斑狼疮，慢性风湿性关节炎，I型糖尿病，炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎，多发性硬化，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病和哮喘。
第七方面，本发明涉及所述第六方面的应用，其中所述免疫调节异常为骨髓或器官移植排异或移植物抗宿主疾病。
最高方面，本发明涉及集合(kit)或组，其包括至少一种式(I)的化合物，优选结合免疫调节剂。可选的，所述集合包括以下单独的药包：
(a)有效量的式(I)化合物和/或其药用衍生物，溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，和
(b)有效量的其他药物活性组分。
式I，II，IIa，IIb，II，IIIa，IIIb的化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确疾病情况及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。
进一步，本发明涉及治疗患有二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱的对象的方法，包括给所述对象有效量的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb的化合物。本发明优选涉及一种方法，其中二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱是自体免疫紊乱或与环境相关的过度免疫反应或癌症。本发明进一步涉及治疗患有免疫调节异常对象的方法，包括给所述对象有效量的式I，II，IIa，IIb，III，IIIa，IIIb的化合物来治疗所述免疫调节异常。本发明优选涉及一种方法，其中所述免疫调节异常为选自如下组的自体免疫或慢性炎症疾病：肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，***性红斑狼疮，慢性风湿性关节炎，I型糖尿病，炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎，多发性硬化，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，韦格纳肉芽肿病，鱼鳞病，格雷夫斯眼病和哮喘。本发明进一步涉及一种方法，其中所述免疫调节异常为骨髓或器官移植排异或移植物抗宿主疾病。本发明进一步涉及一种方法，其中所述免疫调节异常选自如下组：器官或组织移植，移植引起的移植物抗宿主疾病，包括风湿性关节炎，***性红斑狼疮，慢性淋巴细胞性甲状腺炎，多发性硬化，肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，晚期葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎，血管球性肾炎的自体免疫综合症，包括风湿热和感染后血管球性肾炎的感染后自体免疫疾病，炎性和增生过多(hyperproliferative)的皮肤疾病，牛皮癣，遗传性过敏性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，面部脂溢性皮炎，扁平苔藓，天胞疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，风疹，水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸性粒细胞增多症，红斑狼疮，痤疮，秃头症，干燥性角结膜炎，春季结膜炎，葡萄膜炎相关的Behcet疾病，角膜炎，疱疹角膜炎，圆锥形角膜，上皮营养不良角膜，角膜白斑，眼天胞疮，蚕蚀性角膜炎，巩膜炎，格雷夫斯眼病，特发性葡萄膜大脑炎，结节病，花粉过敏症，可逆性气道阻塞性疾病，支气管哮喘，过敏性哮喘，内因性哮喘，外因性哮喘，灰尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和上呼吸道过度反应，支气管炎，胃溃疡，缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤，缺血性肠道疾病，炎性肠道疾病，坏死性小肠结肠炎，与热烧伤相关的肠道病变，直肠炎，嗜酸性胃肠炎，肥大细胞增生病，克罗恩氏病，溃疡性大肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合症，溶血性尿毒综合症，糖尿病肾病，多发性肌炎，格林巴利综合症，梅尼埃病，多神经炎，单神经炎，颈椎病，甲状腺功能亢进症，巴西多氏病(甲状腺突出)，纯红细胞再生障碍性贫血，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，自身免疫性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒性白血球缺乏症，恶性贫血，巨幼红细胞性贫血，红细胞发生不能(anerythroplasia)，骨质疏松症，肉状瘤病，纤维性肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常性白斑病，寻常性鱼鳞病，光敏感，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉硬化症，主动脉炎综合症，结节性多动脉炎，非炎性心肌病，硬皮病，韦格纳肉芽肿，口眼干燥综合征，肥胖症，嗜酸性细胞增生性筋膜炎，牙龈病变，牙周膜，牙槽骨，牙骨质，血管球性肾炎，防止秃发或提供头发产生和/或促进头发产生和头发生长的男性秃发或老年秃发，肌肉萎缩症，脓皮病和Sezary综合症，爱迪生氏病，保存引起的器官缺血-再灌注损伤，移植或缺血性疾病，内毒素休克，伪膜性肠炎，药物或放射引起的肠炎，缺血性急性肾亏，慢性肾亏，氧肺或药物引起的中毒病，肺癌，肺气肿，白内障，铁尘肺，色素性视网膜炎，老年性黄斑变性，玻璃体创伤，角膜碱烧伤，皮炎多形性红斑，线性免疫ballous皮炎和水泥皮肤炎，齿龈炎，牙周炎，脓血症，胰腺炎，环境污染引致的疾病，变老，癌症作用，癌症转移和高空病引起的疾病，组胺和leukotriene-C4释放引起的疾病，Behcet病，自身免疫性肝炎，原发性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧症，乙型肝炎，非甲型/非乙型肝炎，硬化，酒精所致肝硬化，肝衰竭，爆发性肝衰竭，迟发性肝衰竭，慢加急性肝衰竭，增强化疗效果，细胞巨化病毒传染，HCMV传染，AIDS，癌症，老年性痴呆，帕金森病，外伤，和慢性细菌感染。
优选式I和相关结构化合物表示出结合至二氢乳清酸脱氢酶的IC50，其浓度低于约5μM，优选低于约1μM和更优选低于约0.010μM。
基于式I和相关结构的化合物可用以下基本方法和程序利用现成的起始材料制备。可以发现在此给出了典型或优选的实验条件(即反应温度，时间，反应物摩尔数，溶剂等)，除非另有说明，其他实验条件也可以使用。用特定的反应物或溶剂的最佳反应条件可能会有所不同，但是这些条件可通过本领域技术人员利用常规的优化程序实现。
通常，任意各自独立的式I和相关结构的化合物的合成路线取决于每个分子和可利用的必需中间体的特殊取代；这些因素同样为本领域的常用技术。
本发明的化合物在适当的溶剂中蒸发结晶可脱离溶剂分子结晶出来。药用式I及相关结构的化合物的酸式盐，可通过传统方法制备，所述化合物包含碱中心。例如，自由碱溶液可通过合适的酸处理，或纯的或在合适的溶液中，得到的盐可通过过滤或者反应溶液的真空蒸发来分离。使用类似的方法，药用碱式盐可通过利用合适的碱处理式I及相关结构的化合物溶液，所述化合物包含酸中心。两种类型的盐可用离子交换树脂法来合成或互相转化。
使用ISIS/draw2.5SP1软件对本发明化合物命名。
下面通过一些实施例说明本发明，其并不看作是对本发明的限制。
实施例
除非其他说明，下面实验描述中所用商用原料购自Aldrich或Fluka。
下面所述实施例中所提供的高效液相色谱HPLC，核磁共振NMR和质谱MS参数以如下方法获得：
HPLC参数：
方法A：HPLC柱：XbridgeTM C8柱50mm×4.6mm，流速2mL/min；8min梯度从水中0.1％TFA至ACN中0.07％TFA。
方法B：HPLC柱：XbridgeTM C8柱50mm×4.6mm，流速1mL/min；8min梯度水醋酸铵(10μM，pH9)-ACN95∶5-0∶100。
方法C：HPLC柱：ATLANTIS C1875×4.6mm5U，流速0.8mL/min；A-0.1％HCOOH B-ACN。
方法D：HPLC柱：C18BDS，50X4.6mm，SC\307流速0.8mL/min；A-0.1％TFA，B-ACN：流速-0.8mL/min。
所有方法用紫外UV检测(最大斜率)。质谱参数：LC/MS Waters ZMD(ESl)；GC/MS：GC Agilent6890N&MS Agilent5973。
除非其他说明，1H-NMR参数：Bruker DPX-300MHz。
除非其他说明，预先HPLC净化采用装备柱 C1810μm，50×300mm的HPLC waters Prep LC4000***完成。所有HPLC的净化采用梯度ACN/H2O或ACN/H2O/TFA(0.1％)完成。
实施例1：2-联苯4-基-1H-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：2-肟基-N-(2-硝基-苯基)-乙酰胺
将水合氯醛溶液(29g，175mmol)，羟基胺盐酸盐(69.4g，1000mmol)和无水硫酸钠(21g，149mmol)加入到800mL水中加热至65℃。加入溶于2摩尔HCl(20mL)中的2-硝基苯胺(20g，150mmol)悬浮液。所述混合物恒温搅拌过夜，然后冷却至室温。过滤收集所述沉淀物，用水冲洗，真空干燥得到目标产物，25g黄色固体(83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.62(s，1H)，10.94(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.4&1.2Hz)，7.77(m，1H)，7.62(s，1H)，7.36(m，1H)。HPLC纯度：85％。
步骤2：7-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮
将2-肟基--N-(2-硝基-苯基)-乙酰胺(15g，72mmol)在30min内分小量小心地逐步加入至搅拌的预热(90℃)浓硫酸(45mL)溶液中，将反应混合物在相同温度下继续搅拌2h。冷却至室温，倒入碎冰中，沉淀通过过滤收集。收集的沉淀用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到砖红色的粉末。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.68(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝8.4&0.9Hz)，7.92(dd，1H，J-8.4&0.9Hz)，7.25(m，1H).HPLC纯度：93％
步骤3：2-氨基-3-硝基-苯甲酸
将30％过氧化氢水溶液(9mL)滴加至冰冷却下的7-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(9g，47mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液中。反应混合物加热至室温并搅拌过夜。反应混合物小心地用饱和柠檬酸溶液酸化。过滤收集固体沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到目标产物，6g黄色固体(70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.9(br.s，1H)，8.19(m，2H)，6.63(m，1H).HPLC纯度：98％。LCMC(-ive模式)：93％和m/z：181.9
步骤4：2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体通入至2-氨基-3-硝基-苯甲酸(6g，33mmol)的甲醇(20mL)溶液中直至反应原料完全消耗。然后将反应混合物减压蒸馏，将得到的粗固体产品以含5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂快速柱分离，得到目标产物黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.35(m，3H)，8.22(m，1H)，6.75(m，1H)，3.86(s，3H)。HPLC纯度：99％。
步骤5：2，3-二氨基-苯甲酸甲酯
将10％Pd/C(300mg)溶于5mL甲醇的悬浮液加入至2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2g，10mmol)的甲醇溶液中，用氢气球氢化8h。过滤反应混合物，滤液减压浓缩得到目标产物，1.5g棕色固体(88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.09(dd，1H，J＝8.1&1.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.1&1.2Hz)，6.3.8(m，1H)，6.199(s，2H)，4.77(s，2H)，3.76(s，3H)。
步骤6：2-氨基-3-[(联苯基4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯
2，3-二氨基苯甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)和二苯基苯甲酸(238mg，1.2mmol)，HATU(1.14g，3mmol)溶于干燥的DMF(5mL)的溶液中搅拌，将N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.6mmol)加入至上述溶液。反应混合物在环境温度下搅拌过夜后倒入水(50mL)中。沉淀的固体过滤并用真空烘箱干燥，得到的目标化合物(300mg，72％)不必纯化可直接用于下一步反应。
步骤7：2-联苯基-4-基1H-苯并咪唑基-4-羧酸甲酯
2-氨基-3-(联苯基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(300mg，0.86mmol)溶于冰醋酸(20mL)加热至130℃直到用TLC监测反应完成(2-3h)。反应完成后，除去溶剂，固体残渣以氯仿和甲醇为淋洗剂用硅胶柱纯化，得到目标产物9。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.43(s，1H)，8.42(m，2H)，8.01(m，1H)，7.98-7.78(m，5H)，7.55-7.33(m，4H)，4.00(s，3H)。
步骤8：2-联苯基-4-基1H-苯并咪唑-4-羧酸
2-联苯基-4-基-1H-苯并咪唑基-4-羧酸甲酯(180mg，0.54mmol)溶于THF(20mL)，加入5N NaOH(5mL)溶液回流14h。冷却至室温；减压除去THF并得到粘稠物质。剩余物用水(10mL)冲洗并用浓盐酸调至pH为2。固体沉淀过滤，用水冲洗并在真空烘箱中干燥，得到目标化合物，浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(m，1H)8.41(m，2H)8.02-7.76(m，6H)7.56(t，2H)7.44-7.34(m，2H).HPLC纯度：90.37％。
实施例2：2-(4-苄氧基-苯基)-1H-苯并咪唑基-4-羧酸
实施例2用实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(苄氧基)苯甲酸(Aldrich公司购买)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.26(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(dd，2H，J1＝11.4Hz，J2＝11.1Hz)，7.51-7.35(m，6H)，7.26(d，2H，J＝9Hz)，5.25(s，2H).HPLC纯度：92.44％。
实施例3：2-(3-氟-3'-甲氧基-联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：3-氟-3′-甲氧基-4-甲基-联苯
甲苯(22.7mL)和水(22.7mL+7.5mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸铯(3.3g，1.04mmol)，4-溴-2-氟-1-甲基-苯(1.0g，5.2mm0l)，3-甲氧基苯硼酸(0.8g，5.2mmol)以及四三苯基瞵钯(0.294g，0.26mmol)的混合物加入至上述脱气甲苯水溶液中，反应混合物搅拌5h。反应完成后，冷却并用乙酸乙酯萃取。得到的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含10％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(0.85g，74％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.4(s，3H)，3.9(s，3H)，6.9-7.4(m，7H)。
步骤2：4-溴甲基-3-氟-3′-甲氧基-联苯
3-氟-3′-甲氧基-4-甲基-联苯(0.5g，1.7mmol，1.0eq)的氯仿(30mL)溶液中，先后加入N-溴代丁二酰亚胺(0.3g，1.7mmol)和催化剂量的过氧化二苯酰。在钨丝灯光照下反应混合物回流3h。反应完成后，冷却至室温并用水冲洗。得到的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。反应剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(0.45g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.9(s，3H)，4.6(s，2H)，6.9-7.4(m，7H)。
步骤3：3-氟-3′甲氧基-联苯基-4醛
将碳酸氢钠(1.79g，21.3mmol)加至4-溴甲基-3-氟-3′-甲氧基-联苯(0.45g，1.5mmol)的二甲亚砜(10mL)溶液中，混合物在100℃搅拌2h。反应完成后，冷却至室温，盐水淬火。混合物用二***(50mL×2)萃取，萃取后的醚层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物以含4％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.9(s，3H)，6.9-7.4(m，7H)，10.4(s，1H)。
步骤4：2-(3-氟-3′-甲氧基-联苯基-4-基)-1H-苯并咪唑-4-羧酸
2，3-二氨基苯甲酸(0.15g，0.824mmol)的甲醇(2mL)溶液用醋酸(0.5mL)酸化。先后将3-氟-3′甲氧基-联苯基-4-羧酸(0.2466g，1.0695mmol)的甲醇溶液和冰醋酸(0.183g，0.919mmol)的水(4mL)溶液加至该混合物中。得出的混合物剧烈搅拌并加热至70℃保持5分钟后趁热过滤。沉淀用水洗涤并再次溶解在含0.5mL浓盐酸的乙醇(5mL)中，加入硫化钠(0.082g，1.0512mmol)水溶液。反应混合物加入2-3滴浓盐酸保持酸度。反应混合物趁热过滤除去硫化铜。溶液的pH调整到4并加水稀释。沉淀过滤并用水冲洗后干燥。剩余物以含5％甲醇的二氯甲烷为淋洗剂用柱色谱纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.20(br.s，1H)，12.00(br.s，1H)，8.27(t，1H，J＝8.1Hz)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)，7.87-7.76(m，4H)，7.47-7.35(m，4H)，7.02(d，1H，J＝5.1Hz)，3.80(s，3H).HPLC纯度：86.60％。
实施例4：2-联苯基-4-基-6-甲氧基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：2-肟基-N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺
将4-甲氧基-2-硝基-苯胺(5g，29.7mmol)，水合氯醛(5.51g，33.3mmol)，硫酸钠(21g，148.8mmol)，羟基胺盐酸盐(6.6g，95.2mmol)和浓盐酸(5mL)溶于水(150mL)的浆状物加热2h。反应完成后，固体分离出来。反应混合物冷却至室温，过滤，用水冲洗(2-3次)，真空干燥得到标题化合物，白色固体(5g，70.40％)，可直接用于下步反应。
步骤2：5-甲氧基-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
60℃下，将浓硫酸(20mL，4vol)热溶液分次小心地加至2-肟基-N-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-乙酰胺(5g，22mmol)中。加入完成后，将温度升至80℃保持1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，真空干燥得到标题化合物，砖红色固体，可直接用于下步反应。
步骤3：2-氨基5-甲氧基-3-硝基-苯甲酸
0℃下，将33％的过氧化氢水溶液(3mL)缓慢地加入到5-甲氧基-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮(3g，13.5mmol)溶于2N氢氧化钠水溶液(30mL)的浆状物中。加入完成后，反应混合物在室温搅拌4h。反应完成后，反应混合物用2N HCl在0℃酸化。反应后的沉淀过滤，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体，可直接用于下步反应。
步骤4：2-氨基-5-甲氧基3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体缓慢地通入至2-氨基-5-甲氧基-3-硝基-苯甲酸(2g，9.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中直至反应原料完全消耗(25mL)。减压除去***，反应混合物以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，黄色固体，可直接用于下步反应。
步骤5：2，3-二氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯
2-氨基-5-甲氧基-3-硝基-苯甲酸甲酯(1g，4.4mmol)和10％Pd/C(0.2g，20％)的甲醇溶液的浆状物用氢气球氢化6h。反应完成后，反应混合物用硅藻土过滤，滤液蒸发干燥。得到的剩余物以30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用硅胶柱纯化，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝6.56-6.55(m，1H)，6.41-6.40(m，1H)，6.00-5.80(bs，2H)，5.20-4.80(bs，2H)，3.76(s，3H)，3.69(s，3H)
步骤6：2-联苯基-4-基6-甲氧基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
标题化合物用与实施例1相同的方法得到，但是原料为2，3-二氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.8(s，1H)，8.32-8.19(m，2H)，7.86(dd，2H，J1＝8.4Hz，J2＝8.4Hz)，7.77(d，2H，J＝7.2Hz)，7.57-7.40(m，3H)，7.21(d，1H，J＝2.4Hz)，7.00(d，1H，J＝2.4Hz)，6.88-6.81(m，1H)，3.8(s，3H).HPLC纯度：90.40％。
实施例5：2-联苯基-4-基-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：N-(4-氟-苯基)-2-肟基-乙酰胺
将水合氯醛(11.28g，67.56mmol)，硫酸钠(31.97g，225.2mmol)，羟基胺盐酸盐(6.21g，90.0mmol)，浓盐酸(5mL)加至4-氟-苯胺(5g，45.0mmol)溶于水(150mL)的浆状物中，反应混合物加热至85℃。同样的温度下继续搅拌2h。反应完成后，固体分离出来。反应混合物冷却至室温，过滤，用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，白色固体。
步骤2：5-氟-1氢-吲哚-2，3-二酮
60℃下，将(N-(4-氟-苯基)-2-肟基-乙酰胺(5g，27.0mmol)分次小心地加至浓硫酸(20mL)的热溶液中。加入完成后，将温度升至80℃保持1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，砖红色固体。
步骤3：5-氟-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
在-5到0℃温度范围内，将发烟硝酸(1.5mL)非常缓慢地加至5-氟-1氢-吲哚-2，3-二酮(2.5g，15.0mmol)的浓H2SO4(9mL)溶液中。反应混合物在同样的温度下搅拌1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，得到的沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(3g，94.30％)，可直接用于下步反应。
步骤4：2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸
0℃下，将33％的过氧化氢水溶液(3mL)缓慢地加至5-氟-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮(3g，14.2mmol)溶于5N氢氧化钠水溶液(30mL)的浆状物中。加入完成后，反应混合物在室温搅拌4h。反应完成后，反应混合物用2N HCl酸化。反应后的沉淀过滤，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(2g，70.17％)。
步骤5：2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体(50mL)通入至2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸(2g，0.001mol)的甲醇(100mL)溶液中直至反应原料完全消耗。反应混合物浓缩干燥，剩余物以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，黄色固体，可直接用于下步反应(1.8g，84.11％)。
步骤6：2，3-二氨基-5-氟-苯甲酸甲酯
2-氨基-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.8g，84.0mmol)和10％Pd/C(0.5g)的甲醇(50mL)溶液的浆状物用氢气球氢化2h。反应完成后，反应混合物用硅藻土过滤，浓缩干燥。得到的剩余物以30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂的用柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝6.72(m1H)，6.54(m，1H)，6.13(s，2H)5.21(s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤7：2-联苯基-4-基-6-氟-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
标题化合物用与实施例1相同的方法得到，但是原料为2，3-二氨基-5-氟苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(dd，1H，J1＝8.7Hz J2＝8.4Hz)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz)，7.71(dd，1H，J1＝9.9Hz，J2＝9.9Hz)，7.53(t，2H，J＝9Hz)，7.46(d，1H，J-1.8Hz)。HPLC纯度：94.30％。
实施例6：2-联苯基-4-基-6-溴-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：N-(4-溴-苯基)-2-肟基-乙酰胺
将水合氯醛(11.65g，69.76mmol)，硫酸钠(50g)，羟基胺盐酸盐(12.8g，186mmol)和浓盐酸(15mL)加至4-溴-苯胺(10g，58.13mmol)溶于水(200mL)的浆状物中，反应混合物加热至85℃并继续搅拌2h。反应完成后，固体分离出来。反应混合物冷却至室温，过滤并用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，白色固体(12g，84.9％)。
步骤2：5-溴-1氢-吲哚-2，3-二酮
60℃下，将(N-(4-溴-苯基)-2-肟基-乙酰胺(12g，41.1mmol)分次小心地加至浓硫酸(48mL)的热溶液中。加入完成后，将温度升至80℃保持1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，砖红色固体(10g，89％)。
步骤3：5-溴7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
在-5到0℃温度范围内，将发烟硝酸(1.45mL)非常缓慢地加至5-溴-1氢-吲哚-2，3-二酮(5g，22.1mmol)的浓H2SO4(22.5mL)溶液中。反应混合物在同样的温度下搅拌1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，得到的沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(5.5g，91.8％)，可直接用于下步反应。
步骤4：2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸
0℃下，将33％的过氧化氢水溶液(4.96mL)缓慢地加至5-溴-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮(5.5g，20.3mmol)溶于5N氢氧化钠水溶液(23.2mL)的浆状物中。加入完成后，反应混合物在室温搅拌4h。反应完成后，反应混合物用2N HCl酸化，反应后的沉淀过滤，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(5g，94.5％)。
步骤5：2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体(75mL)通入至2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸(5g，19.15mmol)的甲醇(100mL)溶液中直至反应原料完全消耗。反应混合物浓缩干燥，剩余物以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，黄色固体，可直接用于下步反应(5g，94.3％)。
步骤6：2，3-二氨基-5-溴-苯甲酸甲酯
将氯化镍(10.8g，45.4mmol)加入至2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(5g，18.18mmol)的甲醇(15mL)溶液，冷却至0℃。将硼氢化钠(3.45g，90mmol)分步少量加至上述***液中。加入完成后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层干燥、浓缩，得到的剩余物以30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂的用柱色谱纯化，得到标题化合物，灰色固体。
步骤7：2-联苯基-4-基-6-溴-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
标题化合物用与实施例1相同的方法得到，但是原料为2，3-二氨基-5-溴苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(br.s，1H)，12.4(br.s，1H)，8.43(d，1H，J＝6.3Hz)，7.95-7，78(m，5H)，7.54-7.34(m，5H).HPLC纯度：89.69％。
实施例7&8：2-联苯基4-基-1-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸&2-联苯基-4-基-3-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例7&8用以下步骤由实施例1得到。
5℃下，将碳酸钾(800mg，5.79mmol)和碘甲烷(0.235mL，3.77mmol)缓慢地加至2-联苯4-基-1-甲基-1H-苯并咪唑-4-羧酸(400mg，1.27mmol)的干燥的DMF(20mL)***液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。得到的剩余物直接用柱色谱纯化，两种化合物被分离出特征为1H-和3H-同分异构体的甲酯，相应的羧酸以氢氧化锂(5N，10mL水溶液)在室温在THF-水混合物通过水解制备8h。
实施例7
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.05(t，3H)7.96-7.86(m，3H)7.82-7.76(m，2H)，7.58-7.42(m，4H)，4.15(s，3H).HPLC纯度：95.09％。
实施例8
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.40(br.s，1H)，7.95(m，5H)，7.86-7.72(m，3H)，7.60-7.30(m，3H)，3.85(s，3H).HPLC纯度：97.97％。
实施例9：2-(3-苯氧基-苯基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例9用与实施例1相同的方法得到，但是原料为3-苯氧基苯甲酸(根据文献方法制备Synthetic communication34(21)，3909-3914；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.2(br.s，1H)，12.45(br.s，1H)，8.23(d，1H)，8.20(s，1H)，7.90(d，1H)，7.82(d，1H)，7.56(t，1H)，7.44(t，2H)，7.31(t，1H)7.24-7.08(m，4H).HPLC纯度：95.18％。
实施例10：2-(4-苯氧基-苯基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例10用与实施例1相同的方法得到，但是原料为3-苯氧基苯甲酸(Aldrich公司购买)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(br.s，1H)8.33(d，2H，J＝8.3Hz)，7.88(d，1H，J＝8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46(t，2H，J＝7.5Hz)，7.30(t，1H，J＝7.8Hz)，7.23(t，1H，J＝7.5Hz)，7.13(m，4H).HPLC纯度：94.79％。
实施例11：2-(3′-甲氧基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑4-羧酸
实施例11用与实施例1相同的方法得到，但是原料为3′-甲氧基联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Chemical Communications(Cambridge，United Kingdom)，(5)，564-565；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.85(br.s，1H)，8.27(d，2H)，7.89(d，2H)，7.72-7.66(m，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.46-7.20(m，5H)，7.25-6.80(m，1H)，3.80(s，3H).HPLC纯度：90.20％.
实施例12：2-(4′-甲基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例12用与实施例1相同的方法得到，但是原料为4′-甲基联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Tetrahedron2008，64(35)，8164-8168)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.00(br.s，1H)，8.25(d，2H)，7.85(d，2H)，7.67(d，3H)，7.33(d，2H)，7.24-7.18(m，3H)，2.40(s，3H).HPLC纯度：96.34％。
实施例13：2-(4′-三氟甲基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例13用与实施例1相同的方法得到，但是原料为4′-三氟甲基联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Tetrahedron Letters，46(34)，5751-5754；2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.20(br.s，1H)，8.31(m，2H)，7.90(dd，4H，J1＝16.5Hz，J2＝15.6Hz)，7.86(d，2H，J＝8.1Hz)，7.68-7.58(m，2H)，7.30-7.20(m，2H).HPLC纯度：91.51％。
实施例14：2-联苯基-4-基-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：2-肟基-N-p-甲苯基-乙酰胺
将水合氯醛(38g，0.223mol)，羟基胺盐酸盐(41g，0.594mol)和硫酸钠(40g，0.281mol)的水(800mL)溶液加热至90℃。将p-甲苯胺(20g，0.1866mol)溶于浓盐酸(30mL)后加入上述混合物中。反应混合物继续搅拌2h。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，沉淀过滤并用水冲洗(100mL)。固体在真空烘箱中干燥，得到所需产物，灰色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.15(s，1H)，10.09(s，1H)，7.6(s，1H).7.56(d，2H，J＝8.4)，7.12(d，2H，J＝8.4)，2.26(s，3H)。
步骤2：5-甲基-1氢-吲哚-2，3-二酮
将2-肟基-N-p-甲苯基-乙酰胺(14g，0.0078mol)在30min内分次小心地加至已预热(60℃)的浓硫酸(70mL)的溶液中。加入完成后，反应混合物在相同的温度下继续搅拌1h。反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。沉淀通过过滤收集，用冰水冲洗数次。最后在真空烘箱中干燥得到所需产品，砖红色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝10.94(s，1H)，7.42(d，1H，J＝1.2)，7.32(s，1H)6.82(d，1H，J＝8.1)，2.51(s，3H)。
步骤3：5-甲基-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
在-5℃下，将发烟硝酸(10mL)在30min内小心地滴加至5-甲基-1氢-吲哚-2，3-二酮(20g，0.124mol)的浓H2SO4(80mL)溶液中。反应混合物在同样的温度下搅拌5-10min后倒入碎冰中。沉淀过滤分离并用冰水冲洗数次。最后用真空烘箱干燥得到6.5g所需产物，黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.60(s，1H)，8.15(m，1H)，7.79(m，1H)，2.51(s，3H)。
步骤4：2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯甲酸
将30％的过氧化氢水溶液(6.5mL)在15min内缓慢地加入到冷却至20℃的5-甲基-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮(6.5g，0.0315mol)的2N氢氧化钠水溶液(35mL)中。反应混合物在室温继续搅拌12h后用水(75mL)稀释。用浓盐酸将pH值调至2。形成的沉淀过滤，用真空烘箱干燥后得到5.3g所需产物，黄色固体(85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.4(br.s，1H)，8.34(br.s，2H)，8.14(s，1H)，8.07(s，1H)，2.24(s，3H)。
步骤5：2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯
将新合成的重氮甲烷的醚溶液气体通入至2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯甲酸(5g，24mmol)的甲醇&***(8∶2，50mL)溶液中直至反应完成。反应混合物减压蒸馏并以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂快速柱色谱纯化，得到4.5g(83％)的所需产物，黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.31(br.s，2H)，8.21(s，1H)，8.08(s，1H)，3.91(s，3H，)2.29(s，3H)。
步骤6：2，3-二氨基-5-甲基-苯甲酸甲酯
2-氨基-5-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.5g，26mmol)的甲醇(200mL)溶液在10％钯碳(1.5g)存在下用氢气球氢化12h。反应混合物过滤，滤液减压浓缩后得到所需产物，棕色固体4.5g(95％)。
实施例14用与实施例1相同的方法得到，但是原料为2，3-二氨基-5-甲基苯甲酸甲酯。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.84-7.81(m，4H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46(s，1H)，2.54(s，3H).HPLC纯度：97.77％。
实施例15：2-(2′-氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例15用与实施例1相同的方法得到，但是原料为2′-氟苯基-4-羧酸(根据文献方法制备J Med Chem47(2)，335-374，2004)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.24(d，1H，J＝9Hz)，7.09(d，2H，J＝7.2Hz)，6.87-6.77(m，2H)，6.67-6.63(m，1H)，6.55-6.43(m，2H).HPLC纯度：96.85％。
实施例16：2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例16用与实施例1相同的方法得到，但是原料为4′-(三氟甲氧基)联苯基-4-羧酸。
步骤1；4′-三氟甲氧基-联苯基-4-醛
甲苯(70mL)和水(10mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸钠(3.2g，30.43mmol)，4-溴苯甲醛(2.0g，10.6mmol)，4-三氟甲氧基苯硼酸(2.86g，13.95mmol)以及四三苯基瞵钯(0)(1.0g，1.562mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯混合物。反应混合物回流过夜。反应完成后，反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得出的剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.2-8.0(m，8H)，10.0(s，1H)。
步骤2：4′-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸
0℃下，将Jone's试剂缓慢地滴入4′-三氟甲氧基-联苯基-4-醛(0.9g，3.38mmol)的丙酮(10mL)***液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.7g，77％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.2-8，0(m，8H)，13.0(bs，1H)。
步骤3：2-(4′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.48-7.40(m，3H)，7.27-7.19(m，3H)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92-6.87(m，1H)，6.63(d，2H，J＝8.4Hz).HPLC纯度：98.94％。
实施例17：2-(3′-氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例17用与实施例1相同的方法得到，但是原料为3′-氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions2：Physical Organic Chemistry(1972-1999)，(1)，35-7；1984)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.42(d，2H，J＝8.4Hz)7.96-7.87(m，3H)7.68-7.65(m，2H)7.57-7.26(m，4H).HPLC纯度：94.48％。
实施例18：2-(3′-三氟甲氧基-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑4-羧酸
实施例18用与实施例1相同的方法得到，但是原料为3′-(三氟甲氧基)联苯基-4-羧酸。
步骤1：3'-三氟甲氧基-联苯基-4-醛
甲苯(35mL)和水(5mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸钠(1.9g，18.09mmol)，4-溴苯甲醛(0.7g，3.72mmol)，3-三氟甲氧基苯硼酸(2.86g，4.78mmol)以及四三苯基瞵钯(0)(0.9g，0.75mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯混合物。反应混合物回流过夜。反应完成后，反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得出的剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(0.8g，80％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.2-8.0(m，8H)，10.0(s，1H)
步骤2：3'-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸
0℃下，将Jone's试剂缓慢地滴入3′-三氟甲氧基-联苯基-4-醛(0.8g，3.0mmol)的丙酮(10mL)***液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.7g，82％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.4-8.2(m，8H，Ar-H).
步骤3：2-[3′-三氟甲氧基联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.49-7.44(m，3H)，7.30-7.22(m，3H)，7.01-6.81(m，4H).6.61-6.57(m，1H).HPLC纯度：98.64％。
实施例19：2-联苯基-4-基-苯并噁唑-7-羧酸
步骤1：甲基2-羟基3-硝基苯甲酸
将SOCl2(12-8g，0.1mol)滴加至冰冷却下的水杨酸(10g，0.072mol)的甲醇(100mL)溶液。滴加完毕后，混合物恢复至室温并加热回流12h。反应完成后反应混合物冷却至室温，过量的甲醇减压蒸发，得到9g甲基2-羟基苯甲酸白色固体(81％)。甲基2-羟基苯甲酸(9g，0.059mol)的冰醋酸(90mL)溶液冷却至15℃，小心地滴加发烟硝酸(11.2mL)至上述溶液。反应混合物恢复至室温并搅拌4h。反应完成后，将反应混合物倒入碎冰中。沉淀通过过滤收集，用冰水冲洗数次。然后在真空烘箱中干燥得到所需产品，黄色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝12-0(s，1H)，8.2-8.1(m，2H)，7.01(t，1H，J＝8.1Hz)4.01(s，3H)。
步骤3：甲基3-氨基2-羟基苯甲酸
甲基2-羟基-3-硝基苯甲酸(2g，0.010mol)的甲醇(30mL)溶液在10％钯碳(600mg)存在下用氢气球氢化7h。反应完成后，反应混合物用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后得到1.6g上述所需化合物(72％)，灰色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝10.88(s，1H)，6.87(d，1H，J＝7.5Hz)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)，3.88(s，3H)。
步骤4：3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸甲酯
将SOCl2(5mL，46mmol)滴加至冰冷却下的4-联苯基苯甲酸(1.5g，23mmol)，三乙胺(6.2mL，46mmol)的THF(50mL)溶液中，同样温度下继续搅拌3h。反应完成后，减压浓缩得到的4-联苯基苯酰氯可直接用于下步反应。
将联苯基苯酰氯(2.1g，9.7mmol)的DCM溶液缓慢地加至冰冷却下的甲基3-氨基-2-羟基苯甲酸(700mg，9.2mmol)和吡啶(13mL)的DCM(100mL)溶液中。反应混合物在室温继续搅拌12h并再添加200mL DCM稀释，先后用2N.HCl的水溶液和水洗涤。得到的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干燥得到350mg所需产物，白色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝11.40(s，1H)，8.77(dd，1H，J＝8.1Hz，J＝8.1Hz)，8.66(br.s，1H)，8.00(m，2H)，7.77(m，2H)，7.66-7.58(m，3H)，7.51-7.40(m，3H)，6.97(t，1H，J＝8.1Hz)，3.99(s，3H)。
步骤5：2-联苯基-4-基-苯并噁唑-7-羧酸
3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-2-羟基-苯甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)悬浮于PPA(500mg)加热至170℃持续4h。反应用TLC监测。反应完成后，粗混合物冷却至室温并加入冰水。用5N NaOH溶液将pH值调至5，用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗混合物用柱色谱纯化得到35mg目标产物，浅粉红色固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝13.20(br.s，1H)，8.30(d，2H，J＝10.5Hz)8.10-7.90(m，4H)，7.80(d，2H，J＝12Hz)，7.54(t，3H，J＝10.5Hz)7.48-7.44(m，1H).HPLC纯度：85.64％。
实施例20-2-(2，6-二甲氧基-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例20用实施例1中所描述的方法得到，但原料为2，6-二甲氧基联苯基-4-羧酸。
步骤1：2，6-二甲氧基-联苯基-4-羧酸甲酯
甲苯(70mL)和水(10mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸铯(2.3g，7.07mmol)，4-溴-3，5-二甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，7.2mmol)，苯硼酸(1.2g，9.9mmol)以及四三苯基瞵钯(0)(1.0g，0.8mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯溶液中。反应混合物回流过夜。反应完成后冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得出的剩余物以含8％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝3.8(s，6H)，4.0(s，3H，)，7.3-7.8(m，7H)。
步骤2：2，6-二甲氧基-联苯基-4-羧酸
将5N NaOH(5mL)水溶液加至2，6-二甲氧基-联苯基-4-羧酸甲酯(0.9g，3.3mmol)的10％aq.THF溶液中，反应混合物回流5h。反应完成后，将THF真空除去并用50％的盐酸水溶液酸化。得到的沉淀过滤并用水彻底冲洗，干燥后得到标题化合物(0.6g，70.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝3.8(s，6H)，7.2-7.6(m，7H)，13.0(bs，1H)。
步骤3：2-(2，6-二甲氧基-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.08(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80-7.76(m，2H)，7.58-7.53(m，1H)，7.43-7.26(m，5H)，3.84(s，6H).HPLC纯度：90.23％。
实施例21：2-(2，3，5，6-四氟-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例21用实施例1中所描述的方法得到，但原料为2，3，5，6-四氟联苯基-4-羧酸。
步骤1：4-溴-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体通入至4-溴-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(20g，73.49mmol)的甲醇(20mL)溶液中直至反应原料完全消耗。然后将反应混合物减压蒸馏，将得到的粗固体产品以含5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂快速柱纯化，得到标题化合物，无色晶体(18g，85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝4.0(s，3H)。
步骤2：2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸甲酯
甲苯(370mL)和水(70mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸铯(102.6g，315mmol)，4-溴-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯(30.0g，105mmol)，苯硼酸(19.26g，157mmol)以及四三苯基瞵钯(0)(11.5g，9.9mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯溶液中。反应混合物回流过夜。反应完成后，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(26.5g，88.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝4.0(s，3H)，7.4-7.6(m，5H)。
步骤3：2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸
将5N氢氧化钠水溶液(150mL)加至2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸甲酯(20g，70.4mmol)的四氢呋喃(350mL)溶液中，反应混合物回流4h。反应进程用TLC监测。然后将反应混合物浓缩，剩余物冷却至10℃并用50％的盐酸水溶液酸化。形成的沉淀过滤并用水彻底冲洗，干燥后得到标题化合物，无色固体(17g，89.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)＝7.6(s，5H)。
步骤4：2-(2，3，56-四氟-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.2(br.s，2H)，8.06(d，1H，J＝8.1Hz)，7.95-7.88(m，2H)，7.61-7.59(m，4H)，7.44-7.39(m，1H).HPLC纯度：91.99％
实施例22：2-(4-噻吩-3-基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例22用实施例1所描述的方法得到，但是原料为4-(3-噻吩基)苯甲酸(根据文献方法制备Tetrahedron letters42(38)，6683-6686；2001)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13..6(br.s，1H)，12.35(br.s，1H)，8.37-7.92(m，6H)，7.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.69(s，2H)，7.33(m，1H).HPLC纯度：88.42％。
实施例23：6-甲基-2-(4-噻吩-3-基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例23用实施例14所描述的方法得到，但是原料为4-(3-噻吩基)苯甲酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(br.s，2H)，8.40-8.20(m2H)，8.05-7.89(m，3H)，7.71-7.65(m，4H)，2.2(s，3H).HPLC纯度：87.17％。
实施例24：2-(3，2'-二氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑4-羧酸
实施例24用实施例1所描述的方法得到，但是原料为2'，3-二氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备PCT Int Appl.200500994103Feb2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.27(t，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92(d，1H，J-7.5Hz)，7.68(dd，3H，J1＝19.8Hz，J2＝16.5Hz)，7.53-7.36(m，4H).HPLC纯度：94.41％。
实施例25：2-(3，2'-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例25用实施例14所描述的方法得到，但是原料为2'，3-二氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.80(br.s，1H)，8.27(t，1H，J＝8.1Hz)，7.80(s，1H)，7.71-7.61(m，4H)，7.55-7.48(m，1H)，7.38(dd，2H，J1＝13.8Hz，J2＝12.9Hz)，2.09(s，3H).HPLC纯度：91.16％。
实施例26：2-(2′-氟-联苯基-4-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例26用实施例14所描述的方法得到，但是原料为2′-氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备J Med Chem47(2)，335-374，2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.34(d，2H，J＝8.7Hz)，7.69-7.53(m，5H)，7.46-7.42(m，1H)，7.34(dd，2H，J1＝12.9Hz，J2＝12.9Hz)，2.43(s，3H).HPLC纯度：92.24％。
实施例27：2-(3-氟-联苯基4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例27用实施例1所描述的方法得到，但是原料为3-氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Tetrahedron letter，46(24)，4255-4259，2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.4(br.s，1H)，12.20(br.s，1H)，8.28(t，1H，J＝8.1Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.88-7.75(m，5H)，7.56-7.35(m，4H).HPLC纯度：89.03％。
实施例28：2-(3-氟-联苯基-4-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例28用实施例14所描述的方法得到，但是原料为3-氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(br.s，1H)，8.42-8.27(m，1H)，7.83-7.25(m，4H)，7.54-7.44(m，5H)，2.50(s，3H).HPLC纯度：93.70％。
实施例29：6-氟-2-(3-氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例29用实施例5所描述的方法得到，但是原料为3-氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备Tetrahedron letter，46(24)，4255-4259，2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.8(br.s，1H)，12.03(br.s，1H)，8.23(t，1H)，7.84-7.74(m，5H)，7.63-7.60(m，1H)，7.55-7.43(m，3H).HPLC纯度：89.90％。
实施例30：2-(3，2′，4′-三氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例30用实施例1所描述的方法得到，但是原料为2′，3，4′-三氟联苯基-4-羧酸。
步骤1：3，2’，4’-三氟联苯基-4-醛
甲苯(40mL)和水(10mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸钠(1.04g，9.8mmol)，2-氟-4-溴-苯甲醛(1g，4.9mmol)，2，4-二氟苯硼酸(0.78g，4.9mmol)以及双二苯基膦二茂铁氯化钯(II)(0.18g，0.2mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯溶液中。反应混合物回流过夜。反应完成后冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含2％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝δ7.0(m，2H)，7.5(m，3H)，8.0(t，1H)，10.5(s，1H)。
步骤2：3，2’，4’-三氟联苯基-4-羧酸
0℃下，将Jone's试剂缓慢地滴入3，2′，4’-三氟-联苯基-4-醛(0.45g，1.9mmol)的丙酮(10mL)***液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.410g，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.2(m，6H)，13.0(bs，1H)。
步骤3：2-(3，2′，4′-三氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.27(t，1H，J＝8.2Hz)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，7.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.80-7.59(m，3H)，7.49(d，1H，J＝2.7Hz)，7.47-7.38(m，1H)，7.30-7.24(m，1H).HPLC纯度：93.78％。
实施例31：6-甲基2-(3，2′，4′-三氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例31用实施例14所描述的方法得到，但是原料为2′，3，4′-三氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.48(t，1H，J＝8.4Hz)，7.03(s，1H)，6.97(s，1H)，6.88-6.75(m，3H)，6.35-6.28(m，2H)，2.50(s，3H).HPLC纯度：90.58％。
实施例32：2-(2'，4'-二氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例32用实施例1所描述的方法得到，但是原料为2'，4'-二氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备J Med Chem47(2)，355-374；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.43(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(dd，2H，J1＝18.6Hz，J2＝18.0Hz)，7.83-7.69(m，3H)，7.55(t，1H，J＝8.1Hz)，7.49-7.41(m，1H)，7.31-7.24(m，1H).HPLC纯度：91.91％。
实施例33：2-(2′，4′-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例33用实施例14所描述的方法得到，但是原料为2′，4′-二氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20(s，1H)，7.05-7.02(m，3H)，6.83(dd，1H，J1＝15.6Hz，J2＝15Hz)，6.37-6.30(m，2H)，2.49(s，3H).HPLC纯度：90.00％。
实施例34：6-氟-2-(3，2′，4′-三氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例30用实施例5所描述的方法得到，但是原料为2′，3，4′-三氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.47(t，2H，J＝8.7Hz)，6.98-6.79(m，4H)，6.37-6.30(m，2H).HPLC纯度：87.73％。
实施例35：2-联苯基-4-基-6-氯-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例35根据实施例1所描述的方法制备，但是原料为2，3-二氨基-5-氯代苯甲酸甲酯。
步骤1：N-(4-氯-苯基)-2-肟基-乙酰胺
将水合氯醛(9.86g，59.05mmol)，硫酸钠(27.95g，196.8mmol)，羟基胺盐酸盐(5.46g，78.74mmol)，浓盐酸(5mL)加至4-氯-苯胺(5g，39.3mmol)溶于水(150mL)的浆状物中，反应混合物加热至85℃。同样的温度下继续搅拌2h。反应完成后，固体分离出来。反应混合物冷却至室温，过滤，用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，白色固体(5.5g，71.42％)。
步骤2：5-氯-1氢-吲哚-2，3-二酮
60℃下，将(N-(4-氯-苯基)-2-肟基-乙酰胺(5.5g，27.0mmol)分次加至浓硫酸(20mL)的热溶液中。加入完成后，将温度升至80℃保持1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，干燥后得到标题化合物，砖红色固体。
步骤3：5-氯-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
在-5到0℃温度范围内，将发烟硝酸(1.5mL)非常缓慢地加至5-氯-1氢-吲哚-2，3-二酮(2.8g，15.46mmol)的浓H2SO4(9mL)溶液中。反应混合物在同样的温度下搅拌1h。反应完成后，反应混合物倒入碎冰中，得到的沉淀过滤分离，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(3.2g，94.11％)，可直接用于下步反应。
步骤4：2-氨基-5-氯-3-硝基-苯甲酸
0℃下，将33％的过氧化氢水溶液(3mL)缓慢地加至5-氯-7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮(3.2g，14.15mmol)溶于5N氢氧化钠水溶液(30mL)的浆状物中。加入完成后，反应混合物在室温搅拌4h。反应完成后，反应混合物用2N HCl水溶液酸化。得出的的沉淀过滤，用水冲洗(2-3次)，真空干燥后得到标题化合物，黄色固体(2g，70.17％)。
步骤5：2-氨基-5-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体(50mL)通入至2-氨基-5-氯-3-硝基-苯甲酸(2g，1.0mmol)的甲醇(100mL)溶液中直至反应原料完全消耗。反应混合物浓缩干燥，剩余物以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，黄色固体，可直接用于下步反应(1.8g，84.11％)。
步骤6：2，3-二氨基-5-氯-苯甲酸甲酯
2-氨基-5-氯-3-硝基-苯甲酸甲酯(1.8g，8.40mmol)和10％Pd/C(0.5g)的甲醇(50mL)的浆状物用氢气球氢化2h。反应完成后，反应混合物用硅藻土过滤，浓缩干燥。得到的剩余物以30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂的用柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.01(s，1H)，6.69(s，1H)，6.35(s，2H)5.19(s，2H)，3.77(s，3H)。
步骤7：2-联苯基-4-基-6-氯-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.42(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，7.81-7.77(s，3H)，7.55-7.40(m，3H).HPLC纯度：94.37％。
实施例36：6-氟-2-(1氢-吲哚-5-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例36根据实施例5所描述的方法制备，但是原料为1氢-吲哚-5-羧酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.4(br.s，1H)，12.2(br.s，1H)，11.39(br.s，1H)，8.58(s，1H)，8.31(s，2H)，7.88(d，1H)，7.71(d，1H)，7.54-7.45(m，2H).HPLC纯度：87.11％。
实施例37：6-氟-2-(1氢-吲哚-6-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例37根据实施例5所描述的方法制备，但是原料为1氢-吲哚-6-羧酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.8(br.s，1H)，11.07(br.s，1H)，8.32(s，1H)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67-7.60(m，2H)，7.51(s，1H)，7.37-7.34(m，3H).HPLC纯度：88.98％。
实施例38：2-联苯基-4-基-3氢-苯并咪唑-4-腈
步骤1：2-联苯基-4-基1氢-苯并咪唑-4-羧酸酰胺
将N-甲基吗啉(0.2mL，1.6mmol)加至2-联苯基-4-基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸(0.35g，1.1mmol)的THF(20mL)溶液中并将混合物冷却至-50℃。然后将氯甲酸异丁酯(0.22mL，1.6mmol)滴加至上述溶液中，反应混合物加热恢复到-10℃并继续搅拌2h。反应混合物再次冷却至-50℃并用通入氨气10分钟。反应混合物加热至室温并继续搅拌1小时。TLC监测反应完成。粗混合物过滤并将滤液浓缩。所得剩余物用正己烷搅动，形成的固体过滤并干燥，得到标题化合物(0.24g，70％)。
步骤2：2-联苯基-4-基-1氢-苯并咪唑-4-腈
将咪唑(0.11g，1.53mmol)加至2-联苯基-4-基-1氢-苯并咪唑-4羧酸酰胺(0.24g，0.76mmol)的吡啶(10mL)溶液中。反应混合物冷却至-30℃后滴加***(0.3mL，3.1mmol)至上述溶液。反应混合物在-10℃搅拌4h。反应进程用TLC监测。反应混合物浓缩干燥后加入水。用乙酸乙酯萃取上述混合物，得到的有机层浓缩。剩余物以含30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.57(br.s，1H)，8.34-8.31(m，2H)，7.94-7.88(m，3H)，7.81-7.79(m，2H)，7.72-7.70(m，1H)，7.55-7.36(m，4H).HPLC纯度：95.63％。
实施例39：2-萘基-1-基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例39根据实施例1所描述的方法制备，但是原料为1-萘甲酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.80(br.s，1H)，8.27-8.24(m，3H)，8.06(dd，3H，J1＝9Hz，J2＝6.9Hz)，7.77-7.58(m，5H).HPLC纯度：96.71％。
实施例40：2-(1氢-吲哚-2-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例40根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为1氢-吲哚-2-羧酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.4(br.s，1H)，12.4(br.s，1H)，12.0(br.s，1H)，8.33(s，1H)，7.91-7.89(m，4H)，7.71-7.65(m，2H)，2.50(s，3H).HPLC纯度：90.26％。
实施例41：6-甲基2-(2，3，5，6-四氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例41根据实施例14所描述的方法制备，但原料为2，3，5，6-四氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.07(s，1H)，6.99(s，1H)，6.76(m，5H)，2.53(s，3H).HPLC纯度：97.64％。
实施例42：2-(1氢-吲哚-3-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例42根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为1氢-吲哚-3-羧酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.0(br.s，1H)，11.80(s，2H)，8.01-7.98(m，3H)，7.47-7.44(m，2H)，7.20-7.11(m，4H)HPLC纯度：86.94％。
实施例43：2-联苯基-4-基-4-三氟甲基-1氢-苯并咪唑
实施例43根据实施例1所描述的方法制备，但是原料为3-(三氟甲基)苯基-1，2-二胺。
步骤1：N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
3-三氟甲基-苯胺(4g，24.8mmol)，醋酸酐(10.1g，99.3mmol)，DMAP(0.9g，7.4mmol)和三乙胺(2.5g，24.8mmol)的混合物加热回流2h。反应完成后，反应混合物冷却至室温，用水稀释，乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。得到的剩余物以含30％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体。
步骤2：N-(2-硝基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺
-10℃下，将N-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(2.8g，13.7mmol)少量分次加至置于干燥圆底***冷的发烟硝酸(10mL)中。反应混合物在相同温度下继续搅拌10分钟后用水(50mL)淬火并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥后浓缩。剩余物以含20％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化得到标题化合物，黄色固体(0.9g，27.74％)。
步骤3：2-硝基-3-三氧甲基-苯胺
将20％的氢氧化钠水溶液(4.5mL)加至N-(2-硝基-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(0.9g，3.6mmol)的乙醇(23mL)溶液中，混合物加热至回流1小时。反应完成后，反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。然后反应混合物用水稀释(50mL)并用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥后浓缩，得到标题化合物，黄色固体(0.67g，95.54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.4-7.3(m，1H)7.3(d，J＝12Hz，1H)7.4-6.8(m，1H)5.00(bs，2H)。
步骤4：3-三氟甲基-苯基-1，2-二胺
2-硝基-3-三氟甲基-苯胺(0.678g，3.2mmol)和10％钯碳(0.067g)溶于甲醇(20mL)的浆状物用氢气球氢化2h。反应完成后，反应混合物过滤并真空蒸发溶剂，得到标题化合物，白色固体(0.420g，73.17％)。
步骤5：2-联苯基-4-基-4-三氟甲基-1氢-苯并咪唑
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝9.8(br.s，1H)，8.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.95(br.s，1H)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，7.71-7.63(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.43-7.35(m，2H).HPLC纯度：92.46％。
实施例44：6-氯-2-(3-氟-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例44根据实施例35所描述的方法制备，但是原料为3-氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.20(br.s，2H)，8.25(br.s，1H)，8.05(br.s，1H)，7.90-7.65(m，5H)，7.60-7.40(m，3H).HPLC纯度：89.68％。
实施例45：6-氯-2-(2′-氟-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例45根据实施例35所描述的方法制备，但是原料为2′-氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.43(d，2H，J＝7.8Hz)，8.02(br.s，1H)，7.75-7.62(m，4H)，7.49-7.33(m，4H).HPLC纯度：92.60％。
实施例46：2-(3-甲氧基-联苯基-4-基)-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例46根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为3-甲氧基联苯基-4-羧酸。
步骤1：3-甲氧基-联苯基-4-甲醛
甲苯(30mL)和水(5mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸钠(2.26g，6.9mmol)，2-甲氧基-4-溴苯甲醛(0.5g，2.3mmol)，苯硼酸(0.337g，2.7mmol)以及四三苯基瞵钯(0)(0.261g，0.022mmol)依次加入至上述脱气水/甲苯混合物。反应混合物回流过夜。反应完成后，反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。反应剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝4.0(s，3H)，7.2-7.9(m，8H)，10.5(s，1H)。
步骤2：3-甲氧基-联苯基-4-羧酸
0℃下，将Jone′s试剂缓慢地滴入3-甲氧基-联苯基-4-醛(0.32g，1.5mmol)的丙酮(10mL)***液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.25g，73.5％)。
步骤3：2-(3-甲氧基-联苯基-4-基)-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.33(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87-7.81(m，4H)，7.59-7.46(m，5H)，4.17(s，3H)，2.4(s，3H).HPLC纯度：91.20％。
实施例47：2-(4-苯并噻唑-2-基-苯基)-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例47根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为4-(1，3-苯并噻唑-2-基)苯甲酸(根据文献方法合成U.S.，6251689，26Jun2001).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.5(d，2H，J＝7.5Hz)，8.27(d，2H，J＝8.1Hz)，8.21(d，2H，J＝7.8Hz)，8.12(d，2H，J＝7.8Hz)，7.76(s，1H)，7.69(s，1H)，7.59(t，1H，J＝7.5Hz)，7.6(t，1H，J＝6.9Hz)，2.4(6，3H).HPLC纯度：92.66％。
实施例48：2-(3，5-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例48用实施例14中所描述的方法得到，但原料为3，5-二氟联苯基-4-羧酸
(根据文献方法制备PCT Int.Appl.，2005009941，03Feb2005).
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.84(d，2H，J＝5.7Hz)，7.79-7.48(m，7H)，2.4(s，3H).H PLC纯度：98.64％。
实施例49：6-甲基-2-(4-苯基-噻吩-2-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例49根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为4-苯基噻吩-2-羧酸(Aldrich公司购买)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.8(s，1H)，8.14(s，1H)，7.79(d，2H，J＝9Hz)，7.72(d，2H，J＝3Hz)，7.49(t，2H，J＝7.8Hz)，7.37(t，1H，J＝7.2Hz)，2.4(s，3H).HPLC纯度：99.44％。
实施例50：2-(6-苯基-吡啶-3-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例50根据实施例1所描述的方法制备，但是原料为6-苯基烟酸(根据文献方法制备Tetrahedron letter45(29)，5661-5663；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.5(s，1H)，9.5(m，1H)，8.8-8.7(m，1H)，8.28-8.22(m，2H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝7.5Hz)，7.59-7.49(m，3H).HPLC纯度：94.90％。
实施例51：2-联苯基-4-基-5-氯-1氢-吲哚-7-羧酸
实施例51根据实施例61所描述的方法制备，但是原料为a-氨基-5-氯-3-碘-苯甲酸甲酯(Aldrich公司购买)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.5(s，1H)，9.5(m，1H)，8.8-8.7(m，1H)，8.28-8.22(m，2H)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝7.5Hz)，7.59-7.49(m，3H).HPLC纯度：94.90％。
实施例52：2-(2′，3′-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例52根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为2′，3′-二氟联苯基-4-羧酸。
步骤1：2’，3’-二氟-联苯基-4-羧酸甲酯
甲苯(16mL)和水(4mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸钠(1.4g，13.9mmol)，4-溴苯甲酸甲酯(1g，4.9mmol)，2，4-二氟苯硼酸(0.726g，4.6mmol)以及双二苯基膦二茂铁氯化钯(II)(0.18g，0.22mmol)的混合物加入至上述脱气水/甲苯溶液中。反应混合物回流过夜。反应完成后冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝4.0(s，3H)，7.2-7.9(m，3H)，7.6(d，2H)，8.1(d，2H).
步骤2：2’，3’-二氟-联苯基-4-羧酸
将5N NaOH(5mL)水溶液加至2’，3'-二氟-联苯基-4-羧酸甲酯(0.4g，1.6mmol)的10％aq.THF溶液中，反应混合物回流5h。将THF完全除去。剩余物冷却并用50％的盐酸水溶液酸化。得到的沉淀过滤并用水彻底冲洗，干燥后得到标题化合物(0.3g，79％)。
步骤3：2-(2’，3’-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.42(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83-7.77(m，4H)，7.54-7.36(m，3H)，2.43(s，3H).HPLC纯度：96.10％。
实施例53：6-甲基-2-(5-苯基-吡啶-2-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例53根据实施例14所描述的方法制备，但是原料为5-苯基吡啶-2-羧酸(根据文献方法制备PCT Int.Appl.，2005020899，10Mar2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.16(s，1H)，8.6(d，1H，J＝6Hz)，8.4(d，1H，J＝9Hz)，7.9-7.81(m，4H)，7.61-7.51(t，3H，J＝7.8Hz)，2.42(s，3H).HPLC纯度：95.23％。
实施例54：2-(4-苯磺酰-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例54根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(苯磺酰基)苯甲酸。
步骤1：4-苯基硫烷基-苯甲醛
碳酸钾(0.94g，6.8mmol)加至苯硫酚(0.5g，0.463mL，4.5mmol)的DMF(6mL)溶液中，混合物室温搅拌15分钟。再加入4-氟苯甲醛(0.675g，0.574mL，5.4mmol)，反应混合物在80℃搅拌6h。反应进程用TLC监测。反应混合物用水(20mL)淬火并用乙酸乙酯(50mL X2)萃取。得到的有机层用水(25mL X2)和盐水(25mL)依次洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。反应剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(0.94g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.3(d，2H)，7.6(m，5H)，7.8(d，2H)，9.9(s，1H)。
步骤2：4-苯亚砜-苯甲酸
4-苯基硫烷基-苯甲醛(0.2g，0.93mmol)的丙酮(10mL)溶液冰浴下冷却至0℃。氨基磺酸(0.272g，2.8mmol)的水(1mL)溶液加入至上述溶液并在相同的温度搅拌5分钟。再加入亚氯酸钠水溶液(0.338g，3.7mmol in1mL)后继续搅拌30分钟。反应进程用TLC监测。反应混合物用水稀释并过滤沉淀，用水冲洗并干燥后得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)＝7.5(m，3H)，7.8(m，2H)，7.9(d，2H)，8.1(d，2H)，13.3(s，1H)。
步骤3：4-苯磺酰-苯甲酸
4-苯亚砜-苯甲酸(0.14g，0.5mmol)悬浮于次氯酸钠溶液(10 mL)中，反应混合物在室温搅拌24h。反应过程用TLC监测。反应混合物用10％的盐酸水溶液酸化。形成的沉淀过滤并用水冲洗，剩余物溶于甲醇后浓缩得到标题化合物(0.105g，70％)。
步骤4：2-(4-苯磺酰-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.3(d，2H)，7.86-7.73(m，6H)，7.65-7.52(m，3H)，7.23(t，2H).HPLC纯度：87.60％。
实施例55：2-(4-苯基氨基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例55根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-苯胺基苯甲酸(根据文献方法制备Zhurnal Obshchei Khimii，30，2693-8；1960)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.86(s，1H)，8.17(d，2H)，7.89(m，2H)，7.43(t，1H)，7.34(t，2H)，7.2(t，4H)，6.99(t，1H).HPLC纯度：89.90％。
实施例56：2-(4-(2，6-二氟-苯氧基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例56根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(2，6-二氟苯氧基)苯甲酸。
步骤1：4-(2.6-二氟-苯氧基)-苯甲醛
100℃下，2，6-二氟苯酚(1.0g，8mmol)，碳酸钾(3.29g，24.2mmol)和4-氟苯甲醛(1.36g10.4mmol)的干燥DMF(50mL)浆状物在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后冷却至室温并倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL X2)。得到的有机层依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
步骤2：4-(2，6-二氟-苯氧基)-苯甲酸
0℃下，将Jone's试剂缓慢地滴入4-(2，6-二氟-苯氧基)-苯基醛(1g，4.2mmol)的丙酮(10mL)***液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.75g，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.0(d，2H)，7.4(m，3H)，8.0(d，2H)，19.9(bs，1H).
步骤3：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.32(d，2H，J＝9Hz)，7.95(dd，2H，J1＝17.7Hz，J2＝16.8Hz)，7.49-7.36(m，4H)，7.2(d，2H，J＝8.7Hz).HPLC纯度：98.20％。
实施例57：2-(4-吡啶-4-基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例57根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-比啶-4-基苯甲酸。(根据文献方法制备Synlett，(6)，829-831；2000)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.85(d，2H，J＝5.1Hz)，8.54(d，2H，J＝8.4Hz)，8.19-8.13(m，4H)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，7.87(d，1H，J＝6.9Hz)，7.39(t，1H，J＝7.8Hz).HPLC纯度：93.93％。
实施例58：6-氟-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例58根据实施例5中所描述的方法得到，但原料为4-比啶-3-基苯甲酸(根据文献方法制备Synlett，(6)，829-831；2000)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83-7.78(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.45-7.40(m，1H).HPLC纯度：93.73％。
实施例59：6-甲基-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例59根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-比啶-3-基苯甲酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7)，7.87-7.8(m，4H)，7.59-7.54(m，2H)，2.45(s，3H).HPLC纯度：98.93％。
实施例60：2-(2′，3′-二氟-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例60根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为2′，3′-二氟联苯基-4-羧酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.44(d，2H，J＝8.4Hz)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.81(d，2H，J＝6.9Hz)，7.53-7.35(m，4H).HPLC纯度：86.73％。
实施例61：2-联苯基-4-基-1氢-吲哚-7-羧酸
步骤1：2-(异亚硝基)-N-(2-碘苯酚)乙酰胺
将2-碘苯胺(4g，0.018mol)，水合氯醛(3.1g，0.021mol)，羟基胺盐酸盐(4g，0.057mol)，硫酸钠(20g，0.14mol)和浓盐酸(5mL)溶于水(150mL)的混合物加热至80℃持续3h。反应进程用TLC监测。反应完成后，反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀。用水冲洗并在真空烘箱中干燥得到得到3.2g所需产品，黄色固体。
步骤2：7-碘吲哚-2，3-二酮
60℃下，将浓硫酸(15mL)的热溶液少量分次加至2-肟基-N-(2-吲哚苯基)乙酰胺(3.2g，0.011mmol)中。加入完成后，反应混合物继续加热至85℃保持5h。反应完成后，反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。棕色固体产品沉淀出来。将沉淀过滤并用冰水冲洗数次，真空烘箱干燥得到2.9g(87％)所需产品，红色固体。
步骤3：2-氨基-3-碘-苯甲酸
将35％的H2O2水溶液(3mL)滴加到冰冷却的7-碘吲哚啉-2，3二酮(2.9g，0.0106mol)的2N氢氧化钠水溶液(15mL)中。反应混合物在室温继续搅拌过夜。反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释，用浓盐酸将pH值调至2。形成的沉淀过滤，用水(10mL)洗涤并用真空烘箱干燥后得到2.5g(89％)所需产物，黄色固体。
步骤4：2-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯
将新合成的重氮甲烷的二***溶液气体通入至2-氨基-3-碘-苯甲酸(2.5g，9.5mmol)的甲醇和二***(15mL，8：2)混合溶液中直至原料全部消耗。反应混合物减压蒸馏得到黄色固体，以5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱快速纯化，得到1.5g所需产物，黄色粘稠液体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.81(dd，2H，J1＝8.1Hz.J2＝8.1Hz)，6.32-6.31(m，3H)，3.8(s，3H)。
步骤5：2-联苯基-4-氢-吲哚-7-羧酸
将Cul(17mg，0.09mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(64mg，0.09mmol)和TEA(0.75mL，5.4mmol)加入到2-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯(500mg，1.8mmol)，4-乙炔基-联苯基(416mg，2.3mmol)的THF(20mL)溶液中。反应混合物室温搅拌12h。反应进程用TLC监测。反应完成后，反应后的固体用硅藻土过滤，收集滤液加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，分离得到的有机层并用硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的棕色物质用含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到450mg2-氨基-3-联苯基-4-基乙炔基-苯甲酸甲酯，浅黄色固体(76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.81(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝8.1Hz)，7.57-7.18(m，10H)，6.56(t，1H，J＝7.5Hz)，6.44(br.s，2H)，3.81(s，3H)。
叔丁醇钾(205mg，1.83mmol)的NMP(5mL)溶液滴加至2-氨基-3-联苯基-4-基乙炔基-苯甲酸甲酯(300mg，0.91mmol)的NMP(5mL)***液中。反应混合物在室温搅拌5h。反应完成后倒入水中，将pH值调至2。以过滤收集得到的沉淀并用水洗涤。最后用真空烘箱干燥后得到145mg2-联苯基-4-氢-吲哚-7-羧酸，浅黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝13.05(s，1H)10.75(s，1H)8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，7.86-7.73(m，5H)7.50(t，2H，J＝7.28Hz)，7.41-7.36(m，1H)，7.15(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝2.4Hz)。
HPLC纯度：84.78％。
实施例62：2-(4-吗啉基-4-苯基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例62根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-吗啉基-4-苯甲酸(根据文献所述方法制备：Bioorganic and medicinal chemistry letters15(5)，1529-1534；2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.22(d，2H，J＝9Hz)，7.93(t，2H，J＝7.5Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝9Hz)，3.76(m，4H)；3.34(m，4H).HPLC纯度：95.92％。
实施例63：2-[4-(2-羰基-2氢-吡啶-1-基)-苯基]-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例63根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(2-羰基吡啶-1(2氢)-基)苯甲酸(根据文献方法制备：Bioorganic and medicinal chemistry letters17(16)，4419-4427；2007)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.44(d，2H)，8.07-7.98(m，2H)，7.76-7.69(m，3H)，7.59-7.51(m，2H)，6.53(d，1H，J＝9.3Hz)，6.39(t，1H，J＝6.6Hz).HPLC纯度：97.48％。
实施例64：6-甲基-2-[4-(2-羰基-2氢-吡啶-1-基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例64根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-(2-羰基吡啶-1(2氢)-基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81-7.72(m，3H)，7.66(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55(t，1H，J＝6.9Hz)，6.52(d，1H，J＝9.3Hz).6.37(t，1H，J＝6.6Hz)，2.4(s，3H).HPLC纯度：87.39％。
实施例65：2-(2'，6'-二氟-联苯基-4-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例65根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为2′，6′-二氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备：J Med Chem.47(2)，355-374；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.45(d，2H，J＝8.4Hz)，8.04(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57-7.47(m，2H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz).HPLC纯度：96.80％。
实施例66：2-[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-苯基]-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例66根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(4，5-二甲基-1，3-噁唑-2-基)苯甲酸。
步骤1：对苯二甲酸1-甲酯4-(1-甲基2-氧-丙基)酯
氮气气氛下，对苯二甲酸单甲酯(1.0g，5mmol)，3-羟基-丁烷-2-酮(0.531g，6.8mmol)，4-二甲基氨基吡啶(1.27g，10mmol)，吡啶(0.79g，10mmol)和EDCl.HCl(1.6g，8mmol)溶于干燥DMF(50mL)的混合物搅拌过夜。反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取(100mL X2)。得到的有机层依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.2(s，3H)，3.9(s，3H)，5.1(s，2H)，8.1(s，4H).
步骤2：4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将醋酸铵(0.308g4mmol)加至对苯二甲酸1-甲酯4-(1-甲基-2-氧-丙基)酯(0.5g，2mmol)的醋酸(20mL)溶液中，混合物在90℃下搅拌过夜。减压除去醋酸并将冰水(10mL)加至剩余物中。得出的混合物用乙酸乙酯萃取(50mL X2)，得到的有机层依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.0(s，3H)，8.0(m，4H).LCMS-M+H232，56.34％。
步骤3：4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸
将5N氢氧化钠水溶液(10mL)加至4-(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-苯甲酸甲酯(0.5g，2.1mmol)的THF(20mL)。反应混合物在90℃回流过夜。减压完全除去THF并将剩余物用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取(50mL X2)。得到的有机层依次用水(25mL X2)和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物(0.3g，63.8％)。
HPLC纯度：97.19％。
步骤4：2-[4-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-苯基]-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.39(d，2H，J＝8.7Hz)，8.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.85(d，1H，J＝7.5Hz)，7.37(t，1H，J＝7.5Hz)，2.35(s，3H)，2.13(s，3H).HPLC纯度：83.58％。
实施例67：6-甲基2-(4-苯氧基-苯基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例67用与实施例14相同的方法得到，但是原料为4-苯氧基苯甲酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.3(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝9.3Hz)，7.47(t，2H，J＝7.8Hz)；7.23(t，1H，J＝7.5Hz)；7.16-7.12(m，4H)，2.48(s，3H).HPLC纯度：91.91％。
实施例68：2-(3，5-二氟-联苯基-4-基)6-氟-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例68根据实施例5所描述的方法得到，但原料为3，5-二氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备：PCT Int.Appl.，2005009941，03Feb2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.95(br.s，1H)，7.87-7.85(m，3H)，7.72-7.63(m，.3H)，7.56-7.48(m，3H).HPLC纯度：89.25％。
实施例69：1-(2-联苯基4-氢-苯并咪唑基)-乙酮
实施例69根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为1-(2，3-二氨基苯基)乙酮。
步骤1：N-(2-乙酰基苯基)-乙酰胺
将乙酰氯(1.22g，16.2mmol)缓慢地加入到冰冷却下的1-(2-氨基-苯基)-乙酮(2g，14.79mmol)的二氯甲烷(10mL)浆状物。反应混合物加热至室温并继续搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)淬火并用二氯甲烷(2X25mL)。得到的有机层依次用5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。剩余物以含2％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂柱色谱纯化，得到标题化合物，白色固体，可直接用于下步反应。
步骤2：N-(2-乙酰基6-硝基-苯基)-乙酰胺
将发烟硝酸(2mL，33mmol)缓慢地加至冷却到-20℃的N-(2-乙酰基-苯基)-乙酰胺(1g，5.65mmol)的浓H2SO4(2.8mL，45.2mmol)溶液中。反应混合物加热至0℃继续搅拌7h。原料反应完后，反应混合物用水淬火并用二氯甲烷(2X25mL)萃取。得到的有机层用盐水和水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。反应剩余物以含1％甲醇的氯仿为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物，黄色固体。
步骤3：1-(2-氨基-3-硝基-苯基)-乙酮
将5N盐酸水溶液(4.5mL)加至N-(2-乙酰基-6-硝基-苯基)-乙酰胺(0.3g，13.5mmol)的乙醇(5mL)溶液中，混合物加热至回流1小时。反应完成后，反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。剩余物用水稀释(25mL)并用乙酸乙酯(2X25mL)萃取。得到的有机层用10％碳酸氢钠水溶液和水依次洗涤并用硫酸钠干燥，然后浓缩至干并以含15％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化得到标题化合物，黄色固体(0.20g，82.30％)。
步骤4：1-(2，3-二氨基苯基)-乙酮
1-(2-氨基-3-硝基-苯基)-乙酮(0.2g，1.11mmol)和10％钯碳(0.020g)溶于甲醇(10mL)的浆状物用氢气球氢化2h。反应完成后，过滤反应混合物并真空蒸发得到标题化合物，白色固体(0.120g，72.28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.12(d，J＝12Hz，1H)6.80(bs，2H)6.70(d，J＝12Hz，1H)6.44-6.36(m，1H)4.80(s，2H)2.45(s，3H)。
步骤5：1-(2-联苯基-4-基1氢-苯并咪唑-4-基)-乙酮
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝11.2(br.s，1H)，8.2(d，2H)，8.1(d，1H)，7.92-7.6(m，3H)，7.7(d，2H)，7.5(t，2H)，7.44(m，2H)，2.9(s，3H).HPLC纯度：96.25％。
实施例70：2-[4-(吡啶-2-氧基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例70根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(吡啶-2-氧基)苯甲酸(根据文献方法制备：Synlett，(2)，221-224；2008)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.27-7.90(m，4H)，7.66-7.60(m，2H)，7.23-7.09(m，5H).HPLC纯度：96.62％。
实施例71：6-甲基-2-[4-(吡啶-2-氧基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例70根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-(吡啶-2-氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.4(d，2H，J＝9Hz)，8.22(d，1H，J＝4.8Hz)，7.97-7.87(m，3H)，7.41(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.18(m，2H)，2.54(s，3H).HPLC纯度：92.02％。
实施例72：6-甲基-2-(4-五氟苯氧基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例72根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-(五氟苯氧基)苯甲酸。
Step1：4-五氟苯氧基-苯甲醛
100℃下，2，3，4，5，6-五氟苯酚(1.92g，10.4mmol)，碳酸钾(3.3g，23.9mmol)和4-氟苯甲醛(1.0g，8.0mmol)的干燥DMF(50mL)浆状物在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后冷却至室温并倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL X2)。得到的有机层依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.2(dd，2H)，7.9(dd，2H)，10.0(s，1H)。
步骤2：4-五氟苯氧基-苯甲酸
将Jone's试剂缓慢地滴入冰冷却的4-五氟苯氧基-苯基醛(0.6g，2.0mmol)的丙酮(10mL)溶液，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(0.45g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.1(m，2H)，8.1(m，2H)。
步骤3：6-甲基-2-(4-五氟苯氧基-苯基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.38-8.33(m，2H)，7.72(d，2H，J＝12.6Hz)，7.44-7.39(m，2H)，2.49(s，3H).HPLC纯度：94.98％。
实施例73：2-(4-吡啶-2-基-苯基)-3氢-苯并咪唑4-羧酸
实施例73根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-吡啶-2-苯甲酸(根据文献方法制备：Bioorganic and medicinal chemistry letters15(3)，631-634；2005)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.74(d，1H，J＝4.2Hz)，8.46(d，2H，J＝8.4Hz)，8.33(s，1H)，8.3(d，1H，J＝3Hz)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，8.01-7.90(m，4H)，7.48-7.41(m，2H).HPLC纯度：95.53％。
实施例74：6-甲基-2-(4-吡啶-2基-苯基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例74根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-吡啶-2-苯甲酸。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)＝7.87(d，1H，J＝4.2Hz)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(t，2H，J＝7.5Hz)，7.05(s，1H)，6.95(s，1H)，6.64(d，1H，J＝4.8Hz)，2.48(s，3H).HPLC纯度：88.93％。
实施例75：6-甲基-2-(6-苯基-吡啶-3-基)-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例75根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为6-苯基烟酸(根据文献方法制备Tetrahedron letter45(29)，5661-5663；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝9.52(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(dd，1H，J1＝8.4Hz，J2＝8.7Hz)，8.31-8.22(m，3H，)，7.89(d，2H，J＝6.3Hz)，7.6-7.54(m，3H，)，2.55(s，3H，).HPLC纯度：96.55％。
实施例76：2-(2'，6'-二氟-联苯基-4-基)-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例76根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为2′，6′-二氟联苯基-4-羧酸(根据文献方法制备：J Med Chem.47(2)，355-374；2004)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.87(d，2H，J＝4.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59-7.51(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，2.55(s，3H).HPLC纯度：9δ.71％。
实施例77：2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例77根据实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(4-氰基苯氧基)苯甲酸。
步骤1：4-(4-氰基苯氧基)苯甲醛
100℃下，4-氰基苯酚(1.24g，10.4mmol)，碳酸钾(3.3g，23.9mmol)和4-氟苯甲醛(1.0g，8mmol)的干燥DMF(50mL)浆状物在氮气气氛下搅拌过夜。反应完成后冷却至室温并倒入冰水中。混合物用乙酸乙酯萃取(100mL X2)。得到的有机层依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物以含3％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到标题化合物(2g，86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.0-8.0(m，8H)，10.0(s，1H)。
步骤2：4-(4-氰基苯氧基)苯甲酸
将Jone's试剂缓慢地滴入冰冷却下的4-(4-氰基-苯氧基)-苯甲醛(2.0g，8.9mmol)的丙酮(10mL)溶液中，直至反应完成。丙酮完全除去后的剩余物用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物(1.5g，70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.2(m，4H)，7.8(d，2H)，8.0(d，2H)。
步骤3：2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.39-8.32(m，2H)，8.2-7.9(m，4H)，7.60-7.45(m，1H)，7.40-7.15(m，4H).HPLC纯度：72.20％。
实施例78：2-[4-(4-氰基-苯氧基)-苯基]-6-甲基-3氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例78根据实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-(4-氰基苯氧基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.39-8.32(m，2H)，7.97-7.88(m，2H)，7.646(d，2H，J＝12Hz)，7.29-7.12(m，5H)；2.50(s，3H).HPLC纯度：78.7％。
实施例79：2-联苯基-4-基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
步骤1：2-肟基-N-(2-硝基-苯基)-乙酰胺
将水合氯醛(29g，175mmol)，羟基胺盐酸盐(69.4g，1000mmol)，无水硫酸钠(21g，149mmol)的水(800mL)溶液加热至65℃。将2-硝基苯胺(20g，150mmol)的2M盐酸(20mL)溶液加入上述悬浮液中。混合物在相同温度下搅拌过夜并冷却至室温。过滤收集沉淀产品。用水冲洗并在真空烘箱中干燥得到25g所需产品，黄色固体(83％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.62(s，1H)，10.94(s，1H)，8.29(d，1H，J＝8.4Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.4&1.2Hz)，7.77(m，1H)，7.62(s，1H)，7.36(m，1H).HPLC纯度：85％。
步骤2：7-硝基-1氢-吲哚-2，3-二酮
将2-肟基-N-(2-硝基-苯基)-乙酰胺(15g，72mmol)在30min内分小量小心地逐步加入至搅拌的预热(90℃)浓硫酸(45mL)溶液中，将反应混合物在相同温度下继续搅拌2h。冷却至室温，倒入碎冰中，沉淀通过过滤收集。收集的沉淀用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到砖红色的粉末9g(65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝11.68(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝8.4&0.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝8.4&0.9Hz)，7.25(m，1H).HPLC纯度：93％。
步骤3：2-氨基3-硝基-苯甲酸
将30％过氧化氢水溶液(9mL)滴加至冰冷却下的7-硝基-1H-吲哚-2，3-二酮(9g，47mmol)溶于2M氢氧化钠水溶液(50mL)中。反应混合物恢复室温并搅拌过夜。反应混合物小心地用饱和柠檬酸溶液酸化。过滤收集固体沉淀，用水洗涤并在真空烘箱中干燥得到目标产物，6g黄色固体(70％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.9(br.s，1H)，8.19(m，2H)，6.63(m，1H).HPLC纯度：98％。LCMC(-ive模式)：93％和m/z：181.9。
步骤4：2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体通入至2-氨基-3-硝基-苯甲酸(6g，33mmol)的甲醇(20mL)溶液中直至反应原料完全消耗。然后将反应混合物减压蒸馏，将得到的粗固体产品以含5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂快速柱色谱纯化，得到2g目标产物黄色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.35(m，3H)，8.22(m，1H)，6.75(m，1H)，3.86(s，3H)。HPLC纯度：99％。
步骤5：2，3-二氨基-苯甲酸甲酯
将10％Pd/C(300mg)溶于5mL甲醇的悬浮液加入至2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(2g，10mmol)的甲醇溶液中，用氢气球氢化8h。过滤反应混合物，滤液减压浓缩得到目标产物，1.5g棕色固体(88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝7.09(dd，1H，J＝8.1&1.2Hz)，6.70(dd，1H，J＝8.1&1.2Hz)，6.3.8(m，1H)，6.199(s，2H)，4.77(s，2H)，3.76(s，3H)。
步骤6：2-氨基-3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯
2，3-二氨基苯甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)和二苯基苯甲酸(238mg，1.2mmol)，HATU(1.14g，3mmol)溶于干燥的DMF(5mL)的溶液中搅拌，将N，N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.6mmol)加入至上述溶液。混合物在环境温度下搅拌过夜后倒入水(50mL)中。沉淀的固体过滤并用真空烘箱干燥，得到的目标化合物(300mg，72％)不必纯化可直接用于下一步反应。
步骤7：2-联苯基-4-基-1H-苯并咪唑基-4-羧酸甲酯
2-氨基-3-[(联苯基-4-羰基)-氨基]-苯甲酸甲酯(300mg，0.86mmol)溶于冰醋酸(20mL)加热至130℃直到用TLC监测反应完成(2-3h)。反应完成后，除去溶剂，固体残渣以氯仿和甲醇为淋洗剂用硅胶纯化，得到目标产物79。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝12.43(br.s，1H)，8.42(d，2H，J＝8.7Hz)，7.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.89-7.78(m，5H)，7.54-7.33(m，4H)，4.00(s，3H).HPLC纯度：95.04％。
实施例80：：6-甲基-2-[4-(2-氧代-六氢氮杂卓-1-基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例80用实施例14中所描述的方法得到，但原料为4-(2-氧代六氢氮杂卓-1-基)苯甲酸(根据文献方法制备：Bioorganic and medicinal chemistry letters17(16)，4419-4427，2007)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.69(s，1H)，7.643(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，3.81(m，2H)，2.63-1.76(m，8H)，2.55(s，3H).HPLC纯度：88.20％。
实施例81：：2-[4-(2-氧代-六氢氮杂卓-1-基)-苯基]-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例81用实施例1中所描述的方法得到，但原料为4-(2-氧代六氢氮杂卓-1-基)苯甲酸。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.25(d，2H，J＝7.2Hz)，7.79-7.72(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(s，1H)，3.80(m，2H)，2.65-1.75(m，8H).HPLC纯度：90.10％.
实施例82：2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯基]-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例82用实施例1所描述的方法制备，但原料为4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯甲酸。
步骤1：4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将重氮甲烷的醚溶液气体通入至4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸(1.0g，4.78mmol)的***(75mL)溶液中直至反应原料完全消耗。然后将反应混合物减压蒸馏，将得到的粗固体产品以含0.5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂快速柱色谱纯化，得到标题化合物(0.8g，75％)。
步骤2：4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯
将丙酮基丙酮(0.233g，2.041mmol)滴加至4-氨基-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯(0.5g，2.24mmol)的含2滴浓盐酸的无水乙醇(20mL)溶液中。反应混合物在95℃回流18小时。反应过程用TLC监测。反应混合物浓缩并将得到的剩余物以含0.5％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂柱色谱纯化，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝2.0(s，6H)，4.0(s，3H)，6.0(s，2H)。
LCMS-m/z302，96％。
步骤3：4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯甲酸
将5N氢氧化钠水溶液(5mL)加至4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯(0.6g，1.99mmol)的THF(20mL)溶液中。反应混合物在90℃回流3h。TLC监测反应完成。将反应混合物浓缩，剩余物冷却，用2N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥后浓缩。剩余物用热正己烷洗涤纯化得到标题化合物(0.43g，75％)。
LCMS-m/Z288，91％。
步骤4：2-[4-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-2，3，5，6-四氟-苯基]-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.10(s，6H)，2.45(s，3H)，5.97(s，2H)，7.60(s，2H).HPLC纯度：87.59％；LCMS m/e(M-1)：85.56％。
实施例83：6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4'-哌啶-1-基甲基-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
步骤1：2，3，5，6-四氟-4′-甲酰基-联苯基-4-羧酸甲酯
甲苯/水(175mL+25mL)的混合物用氮气脱气30min。碳酸铯(14.9g，43.55mmol)，4-溴-2，3，5，6-四氟-苯甲酸甲酯(5.0g，17.42mmol)，4-甲酰基硼酸(3.4g，22.64mmol)和双三苯基磷二氯化钯(II)催化剂(0.611g，0.87mmol)依次加入。反应混合物回流15h。TLC监测反应完成。反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。得到的有机层用硫酸钠干燥后浓缩，得到的剩余物以含5％乙酸乙酯的正己烷为淋洗剂用柱色谱纯化，得到无色固体(3.0g，55.24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.0(s，3H)，7.6(d，2H)，8.0(d，2H)，10.0(2，1H)。
步骤2：2，3，5，6-四氟-4′-羟基甲基-联苯基-4-羧酸甲酯
2，3，5，6-四氟-4′-甲酰基-联苯基-4-羧酸甲酯(1.26g，4.03mmol)溶于甲醇(30mL)并冷却至-10℃。分步少量加入硼氢化钠(0.76g，20.19mmol)，反应混合物在相同的温度下继续搅拌。用TLC监测反应进程。反应完成后，反应混合物浓缩至干。得到的剩余物用乙酸乙酯(50mL)再次溶解并用水(20mL X2)和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到无色固体(1.1g，86.75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，7.5(m，4H).
步骤3：4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸甲酯
将咪唑(0.7g，10.19mmol)和氯化TBDMS(0.92g，6.11mmol)加至2，3，5，6-四氟-4'-羟基甲基-联苯基-4-羧酸甲酯(1.6g，5.09mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中。反应混合物在室温氮气气氛下搅拌15h。TLC监测反应进程。反应混合物用乙酸乙酯溶解，依次用水(50mL X2)和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩得到无色固体(2.0g，91.745)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.2(s，6H)，1.0(s，9H)，4.0(s，3H)，4.8(s，2H)，7.4(m，4H)。
步骤4：4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸
将5N氢氧化钠水溶液(20mL)加至4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸甲酯(2.6g，6.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中。反应混合物搅拌回流5h。反应进程用TLC监测。然后将反应混合物浓缩，剩余物冷却至10℃并用50％的盐酸水溶液酸化。形成的沉淀过滤并用水彻底冲洗，干燥后得到无色固体(2.2g，88.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.2(s，6H)，1.0(s，9H)，4.8(s，2H)，7.5(m，4H)。
步骤5：2-氨基-3-{[4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸]-氨基}-5-甲基苯甲酸甲酯
将2，3-二氨基5-甲基苯甲酸甲酯(0.95g，5.3mmol)，HATU(3.03g，7.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1mL)依次加至4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸(2.2g，5.3mmol)溶于干燥的DMF(5mL)的溶液中。反应混合物在室温氮气气氛下搅拌14h。TLC监测反应完成。反应混合物倒入碎冰中淬火并过滤沉淀，用水洗涤并干燥得到白色固体(2.4g，80.80％)，可直接用于下一步反应。
步骤6：2-[4′-(叔丁基-二甲基硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-基]-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
2-氨基-3-{[4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-羧酸]-氨基}-5-甲基苯甲酸甲酯(2.4g，4.16mmol)溶于冰醋酸(75mL)中搅拌回流4小时。TLC监测反应进程。醋酸真空蒸馏，得出的剩余物用冰水淬火。沉淀用水洗涤并干燥(2.0g，84.03％)，可直接用于下一步反应。
步骤7：6甲基-2-(2，3，5，6四氟-4′-羟基甲基-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
2-[4′-(叔丁基-二甲基-硅杂氧甲基)-2，3，5，6-四氟-联苯基-4-基]-6-甲基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(2.0g，3.58mmol)悬浮于4N盐酸水溶液(100mL)中，室温下搅拌4h。TLC监测反应完成。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。乙酸乙酯层依次用水(50mLX2)和盐水洗涤。无水硫酸钠干燥并浓缩得到白色固体(1.2g，75.9％)，可直接用于下步反应。
步骤8：6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4′-甲酸基-联苯基4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
将重铬酸吡啶(0.2g)多次少量加至6-甲基-2-(2，3，5，6四氟-4'-羟基甲基-联苯基-4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.55g，1.22mmol)干燥的四氢呋喃(50mL)溶液中。反应混合物在氮气气氛下室温搅拌14h。TLC监测反应完成。反应混合物有硅藻土过滤，滤液浓缩至干。剩余物以含20％乙酸乙酯的正己烷作为淋洗剂用柱色谱纯化，得到目标题化合物，无色固体(0.4g，74.07％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)2.6(s，3H)，4.0(s，3H)，7.6-8，2(m，6H)，10.1(s，1H)，13.0(bs，1H)。
步骤9：6-甲基2-(2，3，5，6-四氟-4′-哌啶-1-基甲基-联苯基4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯
6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4′-甲酸基-联苯基4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.13g，0.29mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入哌啶(0.03g，0.35mmol)。反应混合物室温搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.374g，1.76mmol)并继续搅拌1小时。反应进程用TLC监测。反应混合物以碳酸钠溶液(3mL)淬火并浓缩。剩余物用乙酸乙酯萃取，得到的有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩得到标题化合物(0.145g，96.66％)，可直接用于下步反应。
步骤10：6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4′-哌啶-1-基甲基联苯基4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
6-甲基-2-(2，3，5，6-四氟-4'-哌啶-1-基甲基-联苯基4-基)-1氢-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.145g，0.283mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(10mL)。反应混合物60℃搅拌4小时。TLC监测反应完成。反应混合物冷却至室温，然后浓缩并将得到的剩余物用50％的盐酸水溶液酸化。得到的沉淀过滤并用预设的HPLC纯化。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝1.8(m，8H)，2.3(s，3H)，3.0(s，2H)，4.4(s，2H)，7.8(s，5H)，7.9(s，1H)，12.8(br.s，1H)，13.4(br.s，1H)，
HPLC：96.83％。
实施例84：6-甲基-2-苯基乙炔基-1氢-苯并咪唑-4-羧酸
实施例84用实施例14中所描述的方法得到，但原料为苯基-丙炔酸(购于Aldrich公司)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.44(s，3H)，7.51(m，3H)，7.66-7.61(m，4H).HPLC纯度：84.3％。
下面的实施例I85-I192用与上述类似的方法制备。
实施例193：酶活性测量(体外测试)
DHODH活性分析为共轭酶分析，其中DHO的氧化和并存的辅酶还原与DCIP(2，6-二氯芬)的还原化学计量比当量。所述DCIP的还原伴随在610nm吸光率的降低。
所用试剂：
L-二氢乳酸，Sigma，D7128，2，6-二氯酚靛酚钠，sigma，D1878二甲亚砜(DMSO)，色谱级购自Spectrochem，产品编号no.0704209，B.no.-3183650癸基泛醌(Decylubiquinone)，Sigma，D7911
溶液/试剂制备：
缓冲液制备：50mM tris HCl，150mM KCl，和pH8.0，0.8％triton。
缓冲液配制20mM L-二氢乳酸标准溶液
缓冲液配制20mM2，6-二氯酚靛酚钠标准溶液
缓冲液配制20mM癸基泛醌标准溶液
DMSO用作载体
步骤：
将5μL二甲亚砜或式I化合物的二甲亚砜溶液加入96孔板的孔中。式I化合物的测量为10μM。加入蛋白质缓冲液，使得包含DMSO的整体体积为87μL。混合后将化合物和蛋白质室温下培养半个小时。在上述溶液中加入5μL20mM L-二氢乳酸溶液，5μL2mM癸基泛醌溶液和3μL2mM2，6-二氯酚靛酚钠溶液(整体测试体积100μL)。所述混合物搅拌2分钟并在610纳米处每十分钟记录一次吸光率。
参照下面计算抑制百分比：
100*{(含有化合物反应的Abs 610 )-(阳性对照的Abs 610 )
(无酶反应的Abs610)-(阳性对照的Abs610)
包含化合物的反应含有化合物，缓冲液，酶和基质
阳性对照包括DMSO，缓冲液，酶和基质
无酶反应包括DMSO，缓冲液和基质
IC50测定：制备用于测试的2mM式I化合物的DMSO溶液。1/3rd稀释参照如下进行：
DMSO中化合化合物分析浓
物标准浓度度
每100μL分析使用5μL的式I化合物的标准溶液(表中第4列所示溶液)。因此，5μL2mM标准溶液与缓冲液，蛋白质和基质制成100μL100mM的式I化合物的溶液。参见：Ulrich et al.(2001)Eur.J.Biochem.268，1861-1868。
实施例194：细胞增殖检测(Jurkat细胞)
参见Roehm，N等[1991]An improved colorimetric assay for cellproliferation and viability utilizing the tetrazolium salt XTT.J.Immunol.Methods142：257-265.
试剂
Roswells park记忆研究所(Roswells park memorial institute)培养基，(RPMI-1640完全培养基)pH-7.4±0.2(Sigma R6504)。
二甲亚砜(DMSO)，色谱级购自Spectrochem，(产品编号no.0704209，B.no.-3183650MEM产品编号No.M0268，Sigma)
标准胎牛血清(产品编号No.F9665，Sigma Aldrich)
XTT钠盐(Sigma产品编号No.X4251)
PMS(Sigma产品编号No.68600)。
溶液/试剂的制备
RPMI培养基添加抗生素，10％FBS，丙酮酸钠和NEA(非必需氨基酸)。
XTT-在培养基中新制备XTT溶液，浓度为1mg/ml。
PMS-使用1×PBS0.383mg/ml制备标准溶液，定量储存在-20℃。使用前仅加入20μl/ml的XTT溶液。
测试液-进一步使用培养基将连续稀释的DMSO溶液稀释至孔内所需浓度的2倍。
步骤
实验开始前在T-25烧瓶中培养Jurkat细胞2-3天，密度0.2×106/ml。
在1200rpm转速下离心分离Jurkat T-细胞悬浮液10分钟并使细胞再次悬浮在含有10％FBS的新鲜RPMl培养基中。
细胞计数并稀释悬浮液至密度为2×106cells/ml。将50μL所述悬浮液植入96孔板的每个孔中(每个孔100,000个细胞)。保持板边缘空白避免蒸发。
连续稀释化合物的DMSO标准液得到不同浓度用于EC50曲线。将50μL培养基稀释的化合物(孔需要的浓度的2倍)加入每个孔。对于所有孔DMSO浓度应保持常数0.25-0.5％。
典型地，对IC50＜1μM的所有化合物，化合物浓度从10μM开始半对数稀释至8-10个浓度。每个浓度测试三次。
包括例如是无所述化合物的细胞(DMSO浓度与化合物孔相同)的控制，以及培养基控制。
采用XTT测试分析细胞生存能力前，在37℃下，在CO2培养器中培养所述96孔板72小时。
XTT分析：向每个孔加入50μL1mg/ml XTT溶液和20μl PMS/mL。2小时后利用分光光度计在465nm处读板。无细胞培养基的XTT读数作为背景读数。
假设无化合物的细胞存活100％计算细胞存活百分比。采用细胞存活百分比和浓度作图通过软件如GraphPad Prism拟合曲线确定EC50。
得到如下结果：
实施例195：药物配方制备
配方1-药片
将式I和相关结构化合物与干胶黏剂按照重量比1∶2混合成干粉末。加入微量硬脂酸镁作为润滑剂。使用压片机将所述混合物制成240-270mg药片(本发明中每片药片80-90mg活性化合物)。
配方2-胶囊
将式I和相关结构化合物与淀粉稀释剂按照重量比1∶1混合成干粉末。将所述混合物装入250mg胶囊中(本发明中每个胶囊125mg活性化合物)。
配方3-液体
将式1和相关结构化合物(1250mg)，蔗糖(1.75g)和生物胶(4mg)混合，通过No.10筛孔U.S.筛，然后与预先准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11：89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)，香料和颜料用水稀释搅拌加入。然后加入足量水使得总体积达到5mL。
配方4-药片
将式I和相关结构化合物与干胶黏剂按照重量比1∶2混合成干粉末。加入微量硬脂酸镁作为润滑剂。使用压片机将所述混合物制成450-900mg药片(本发明中每片药片150-300mg活性化合物)。
配方5-注射剂
将式I和相关结构化合物溶于消毒的缓冲盐类注射水介质，浓度大约5mg/mL。

Claims (14)

1.依照式I的化合物：
其中
R1表示COOH，COOA，COA，CF3，氰基，CON(R3)2或CONHA；
R2表示H，Hal，A，O-A；
Ra表示Ar，Het，O-Het，NH-Het，O-Ar，NH-Ar，S(O)2Ar，
Y表示CRf，
X1，X2各自独立地表示NRc和NRd；
Rb和Rc共同表示化学键；
Rf和Re共同表示化学键；
Rd表示H或A；
Q表示亚芳基，
Hal表示F，Cl，Br或I；
A表示1-4个C原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被Hal，OR3，CN或N(R3)2替换，或者表示3-5个C原子的环烷基；
Ar表示有6个碳原子的单环芳香碳环，可以是未取代或被(R5)n取代；
Het表示单环或双环，为有1-4个N，O和/或S原子的饱和、不饱和或芳香杂环，可以是未取代或被(R5)n取代；
亚芳基表示有6个碳原子的二价单环芳香碳环，可以是未取代或被(R4)n取代；
R3表示H或烷基；
R4每次的出现是选自卤素(halo)和烷氧基；
R5每次的出现是独立地选自Hal，羟基，烷氧基，羧基，全氟烷基，全氟烷氧基，酰基，氰基，-O(CH2)nAr，-O(CH2)nHet，-(CH2)mHet，OA，NHCO-(CH2)mHet或烷基；
n表示0，1，2，3，4，5；
以及
m表示0，1，2，3；
以及可药用的互变异构体，盐和立体异构体。
2.如权利要求1所述依照式I的化合物，其中包括依据式II或III的化合物：
其中
R1，R2，Ra，X1，X2，Rb，n，R4和R5如权利要求1所定义；
以及可药用的互变异构体，盐和立体异构体。
3.如权利要求1所述依照式I的化合物，其中Ra为下述基团之一：
其中R3如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述依照式I的化合物，其中Q表示下述基团之一：
5.如权利要求1所述的化合物，其选自：
以及可药用的互变异构体，盐和立体异构体。
6.药用组合物，其包括至少一种权利要求1所述的化合物和/或其可药用的，互变异构体，盐，立体异构体，和任意赋形剂及/或助剂。
7.药用组合物，其包括至少一种权利要求1所述的化合物和/或其可药用的互变异构体，盐，立体异构体，和至少一种其他的活性组分。
8.一种集合(kit)，其包括以下单独的药包：
(a)有效量剂量的根据权利要求1所述式(I)的化合物和/或其可药用的立体异构体，和
(b)有效量的其他药物活性组分。
9.如权利要求1所述的化合物和其可药用的互变异构体，盐和立体异构体的应用，用于制备治疗和/或预防二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱的药物。
10.如权利要求9所述的应用，其中二氢乳清酸脱氢酶相关紊乱为自体免疫紊乱或与过度免疫反应相关的状况。
11.如权利要求10所述的化合物和其可药用的互变异构体，盐和立体异构体的应用，用于制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物。
12.如权利要求11所述的应用，其中免疫调节异常为多发性硬化症或风湿性关节炎。
13.如权利要求1所述的化合物用于制备治疗和预防癌症，炎症性肠病或风湿性关节炎药物的应用。
14.一种制备权利要求1所述式(I)的化合物的方法，其中X1和X2为NRc或NRd和其中Rb或Rc共同表示化学键，其特征在于：
化合物(A)
其中R1，R2如权利要求1所定义，Y为CRf，以及Rf和Re共同表示化学键
与化合物(B)反应
其中Q和Ra如权利要求1所定义。
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