CN103989670A

CN103989670A - 马兜铃酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用

Info

Publication number: CN103989670A
Application number: CN201310054582.7A
Authority: CN
Inventors: 孔徐生; 刘洋; 孔翔
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2013-02-20
Filing date: 2013-02-20
Publication date: 2014-08-20

Abstract

本发明提供马兜铃酸在制备免疫抑制药物中的应用，尤其是在治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。本发明提供的马兜铃酸凝胶剂可有效抑制类风湿性关节炎且无肾毒性反应，从而为临床上治疗类风湿性关节炎提供新的选择。

Description

马兜铃酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，具体而言是马兜铃酸在治疗类风湿性关节炎药物中的用途。

背景技术

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)是一种以关节及关节周围软组织非化脓性炎症为主的慢性全身性疾病。其病程长期反复，致残率高。以慢性、对称性、多滑膜炎关节炎和关节外病变为主要临床表现，属于自身免疫炎性疾病。本病呈全球化分布，我国患病率为0.32％-0.36％，是造成我国人群丧失劳动力和致残的主要病因之一，一旦发病，严重影响患者生活质量。目前的治疗方法主要是采用激素和抗代谢药物进行抗炎和免疫治疗，但是现有治疗方法的不良反应较大且难以根治。因此，寻找有效的具有免疫调节作用且副作用小的药物，对于类风湿性关节炎的治疗具有重要意义。

马兜铃酸又名木通甲素，化学名称为8-甲氧基-6-硝基-菲[3，4-d]-1，3-二氧杂环戊烯-5-甲酸，马兜铃酸结构式如下：

马兜铃酸是一种硝基菲类化合物，广泛存在于马兜铃属植物中。经医学界研究，长期服用含马兜铃酸的药物可引致肾脏中毒、破坏肾功能、肾衰竭及尿道癌，甚至死亡。除关木通外，含马兜铃酸的药材还有广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲，细辛等。鉴于马兜铃酸对于肾脏的毒性作用，包括我国在内的多国药监部门已明令禁止含马兜铃的药用植物内服。因此马兜铃酸及含马兜铃酸的药物不适宜全身用药。据查，目前尚无马兜铃酸或含马兜铃酸的药物局部用药的报道。本发明人通过实验证明，马兜铃酸制剂局部使用时，具有显著抗炎和免疫抑制作用，对类风湿性关节炎具有治疗作用且不对动物肾脏产生毒副作用，从而完成本发明，为临床上治疗类风湿性关节炎提供新的用药选择。

发明内容

本发明提供了马兜铃酸在制备抗炎药物中的应用，尤其是在治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

马兜铃酸可采用按照本领域公知技术进行制备。也可以采用本发明提供的方法制备，取细辛药材10000克，加入30000克甲醇回流提取两次，每次3小时，滤过，合并两次滤液，将滤液蒸发，回收甲醇，残渣用1％盐酸水溶液溶解，加2％碳酸钠水溶液至pH8.5，加入适量二氯甲烷萃取3次，弃去水相，将二氯甲烷萃取液合并，蒸发至干，回收二氯甲烷，即得0.508g马兜铃酸。

马兜铃酸外用制剂包括凝胶剂、软膏剂、贴片剂、洗剂、喷雾剂等，可按照本领域已知方法制备。

有益效果

1、马兜铃酸对SD大鼠足趾致炎后的抗炎作用试验

一、实验药物

空白对照组(不含任何药物的空白凝胶剂)；

马兜铃酸低剂量组凝胶剂(20mg/kg)；

马兜铃酸中剂量组凝胶剂(25mg/kg)；

马兜铃酸高剂量组凝胶剂(28.5mg/kg)；

阳性对照组(双氯芬酸乳胶剂，商品名扶他林，北京诺华制药有限公司生产)。

二、实验方法

取雄性SD大鼠50只，随机分为5组，每组10只。将0.1ml弗氏完全佐剂(液体石蜡/羊毛酯/灭活卡介苗)皮内注射左后足趾内。注射佐剂致炎前24h皮肤给药，致炎后连续用药6天。给药6天后采用毛细管放大法测定足趾的肿胀度。肿胀率(％)＝(V_t-V₀)/V₀，其中V₀为致炎前足趾体积；V_t为致炎后6天的足趾肿胀体积。结果见表1。

表1马兜铃酸凝胶剂对大鼠佐剂致炎的抗炎效果

与空白组比较，*P＜0.05，*P＜0.01

结论：由表1可知，马兜铃酸中、高剂量组对大鼠弗氏完全佐剂所致足趾肿胀具有显著的抑制作用，其效果与空白组相比有显著差异，与阳性对照组的效果相当。由此证明，马兜铃酸具有显著的抗炎作用。

2、马兜铃酸对小鼠类风湿性关节炎的抑制作用试验

实验材料

一、动物

昆明种小鼠，18～23g，雌雄各半，光暗周期12/12h、恒温(23±2℃)、相对湿度65～75％环境饲养，自由饮食，适应环境3天后正式用于实验。

二、实验药物

正常组(不给药)

模型组(不含任何药物的空白凝胶剂)；

马兜铃酸低剂量组凝胶剂(20mg/kg)；

马兜铃酸中剂量组凝胶剂(25mg/kg)；

马兜铃酸高剂量组凝胶剂(28.5mg/kg)；

阳性对照组(雷公藤内酯醇12mg/kg)。

三、实验方法

1、类风湿性关节炎小鼠模型制备：将牛II型胶原溶于醋酸，配制成2mg/ml溶液，低温保存备用。将牛胶原醋酸溶液与等体积的佛氏完全佐剂在低温下充分混合，形成乳剂。将0.1ml乳剂注射到小鼠尾部皮下。在第21天，再用佛氏不完全佐剂代替佛氏完全佐剂配制乳剂，在尾部皮下的另一位置注射0.1ml第二种乳剂。6-8周后得到典型的类风湿性关节炎小鼠模型。

2、分组与剂量

根据体重随机分为：正常组、模型组、阳性对照组；高、中、低剂量组各10只。除正常组外，其余各组均先造成类风湿性关节炎小鼠模型后，再分别给药。每天上午将药物涂布在小鼠后关节处一次，模型组：涂布等重量的空白凝胶剂；马兜铃酸低、中、高剂量组分别涂布各剂量组的马兜铃酸凝胶剂；阳性对照组：涂布雷公藤内酯醇凝胶剂，每天一次。自第二次免疫后连续28天。在给药4周后，用卡尺测量其关节炎的关节体积。用动物给药后关节体积为疗效指标，求出每只动物用药后的抑制率。抑制率＝(模型组关节体积增加值-给药组关节体积增加值)/(模型组关节体积增加值-正常组关节体积增加值)×100％

用t检验进行统计学分析，评价用药前后类风湿性关节炎囊肿体积大小差异的显著性。

结果见表2.

表2马兜铃酸凝胶剂对小鼠类风湿性关节炎的治疗结果

*与模型组比较，P＜0.01

试验结果表明，马兜铃酸中、高剂量组和阳性对照组一样，关节体积均比模型组有明显缩小，有极显著统计学意义(P＜0.01)，证明此类剂量的马兜铃酸可有效抑制类风湿性关节炎病变。

具体实施方式

下面通过具体实施例进一步说明本发明的技术方案，这些实施例仅对本发明作进一步说明和补充，本发明不限于这些实施例。

实施例1

取细辛药材10000克，加入30000克甲醇回流提取两次，每次3小时，滤过，合并两次滤液，将滤液蒸发，回收甲醇，残渣用1％盐酸水溶液溶解，加2％碳酸钠水溶液至pH8.5，加入适量二氯甲烷萃取3次，弃去水相，将二氯甲烷萃取液合并，蒸发至干，回收二氯甲烷，即得0.508g马兜铃酸。

实施例2

取2g卡波姆-971加入适量蒸馏水浸泡，搅拌使其溶胀成均匀糊状，再加入尼泊金乙酯，滴加三乙醇胺，调节pH至7.5；取5g马兜铃酸加入溶胀的卡波姆溶液中，再加入15.1g月桂氮卓酮，加蒸馏水至80g，搅拌至透明，即得本发明凝胶剂。

Claims

1.马兜铃酸在制备免疫抑制药物中的应用。

2.马兜铃酸在制备治疗类风湿性关节炎的药物中的应用。

3.如权利要求1或2所述的用途，其中该药物剂型为凝胶剂。