CN103896974B - 2-羟基苯硼酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑羟基苯硼酸的制备方法，其包括S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液；S2、使含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有第一温度的含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液；S3、使预反应溶液处于第二温度，并向具有第二温度的预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液；S4、将待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到2‑羟基苯硼酸粗产品；其中，第一温度≤0℃，第二温度和第一温度相同或不同。该方法采用羟基保护试剂，并控制反应温度，使2‑羟基苯硼酸的产率提高。同时，以苯酚为原料，使2‑羟基苯硼酸生产成本降低。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体而言，涉及一种2-羟基苯硼酸的制备方法。
背景技术
Suzuki-Miyaura偶联反应(SMC)是构建各类C-C单键的重要反应，其主要原料为有机硼酸化合物。其中，2-羟基苯硼酸是有机硼酸化合物中重要的一种化合物，在有机合成和医药化工领域均具有重要的应用价值。目前，其制备方法有以下几种：
（1）Bean以苯硼酸为原料，经过硝化、催化加氢、重氮化再水解得到2-羟基苯硼酸，反应原理如下：
这种合成方法的缺陷是路线较长，成本高，且反应选择性差。
（2）Gilman采用溴代（邻、对、间）苯酚为原料，与两当量丁基锂反应，再与硼酸酯反应并水解得到羟基苯硼酸产物。这种合成方法路线短，但收率较低，且以溴代苯酚为原料，成本较高，不利于大规模生产。
（3）晁建平等将溴代苯酚的酚羟基用硅醚类保护基保护后，制成格氏试剂，再与硼酸酯反应并水解。这种方法的总分离收率仍然较低，只有30%以下，而且也采用溴代苯酚为原料，生产成本较高。
（4）Takeo采用邻溴代苯酚为原料，与两当量丁基锂反应，再与硼酸酯反应并水解得到羟基苯硼酸产物。反应原理如下：
这种方法也以邻溴苯酚为原料，成本较高，且需要加入两当量的正丁基锂反应，不利于大规模生产。
总而言之，目前2-羟基苯硼酸的制备方法均存在成本高、工艺路线长的缺陷。基于此，有必要设计一种低成本、工艺路线短的制备方法用以合成2-羟基苯硼酸。
发明内容
本发明旨在提供一种2-羟基苯硼酸的制备方法，以解决现有技术中2-羟基苯硼酸的制备成本较高的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种2-羟基苯硼酸的制备方法，其包括以下步骤：S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液；S2、使含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有第一温度的含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液；S3、使预反应溶液处于第二温度，并向具有第二温度的预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液；S4、将待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到2-羟基苯硼酸粗产品；其中，第一温度≤0℃，第二温度和第一温度相同或不同。
进一步地，上述步骤S2中，先调整第一温度至≤-30℃，然后向含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到预反应溶液；优选先调整第一温度至-70～-30℃。
进一步地，上述步骤S2中，按照正丁基锂与苯酚中间体的摩尔比为1～2:1加入正丁基锂，优选正丁基锂与苯酚中间体的摩尔比为1～1.3:1，优选以0.01～0.03g/min的滴速加入正丁基锂。
进一步地，上述步骤S3中，在加入硼酸酯的步骤后，反应…～…min，得到待水解溶液。
进一步地，上述步骤S3中，先调整第二温度至≤0℃，然后向预反应溶液中加入硼酸酯，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到待水解溶液；优选先调整第二温度至≤-30℃，更优选至-70～-30℃。
进一步地，上述步骤S1中，形成含有苯酚中间体的混合溶液的步骤包括：S11、将苯酚溶于第一有机溶剂，向其中加入羟基保护试剂，将反应后得到的反应液浓缩得到苯酚中间体；S12、将苯酚中间体溶于第二有机溶剂，形成含有苯酚中间体的混合溶液，第一有机溶剂与所述第二有机溶剂相同或不同。
进一步地，上述步骤S11中，将苯酚溶于第一有机溶剂中，向其中加入催化剂并降温至0～5℃后，向其中加入羟基保护试剂，然后升温至10～30℃，进行保温反应0.5～15h，得到反应液，浓缩得到苯酚中间体；其中，催化剂为固体酸催化剂或三乙胺，优选催化剂为氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂、六水三氯化铁、五水四氯化锡、十二水合硫酸铁铵、硫酸钛、一水硫酸氢钠、对甲苯磺酸或三乙胺，更优选为氨基磺酸、对甲苯磺酸或三乙胺。
进一步地，上述步骤S11中还包括：向反应后得到的反应液中加入氢氧化钠水溶液，搅拌，使反应液的pH为8～14，分液得到第一水相和第一有机相；向第一有机相中加入氢氧化钠水溶液，搅拌后，分液得到第二水相和第二有机相；合并第一水相和第二水相，用第一有机溶剂萃取，分液得到第三有机相；合并第二有机相和第三有机相，采用干燥剂干燥后，过滤，浓缩后得到所述苯酚中间体。
进一步地，上述步骤S11中，按照羟基保护试剂与苯酚摩尔比为1～1.2:1加入羟基保护试剂，按照2.12～3mol/L向第一有机溶剂中加入苯酚，并按照4.2～5×10-3mol/L向第一有机溶剂加入催化剂；步骤S12中，按照0.8～5.6mol/L向将第二有机溶剂加入苯酚中间体。
进一步地，上述第一有机溶剂为极性有机溶剂，优选第一有机溶剂为二氯甲烷、正丁醇、丙醇、四氢呋喃、乙酸、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、或二甲基亚砜，更优选所述第一有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；第二有机溶剂为极性醚类溶剂或非极性有机溶剂，优选极性醚类溶剂为***、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷、或甲基叔丁基醚，更优选极性醚类溶剂为四氢呋喃或甲基叔丁基醚；优选非极性有机溶剂为苯、正己烷、环戊烷、庚烷、甲苯、四氯化碳，优选非极性有机溶剂为正己烷或甲苯。
进一步地，上述步骤S4中，水解反应步骤包括：向温度为-30～20℃的待水解溶液中加入盐酸，使待水解溶液的pH为1～2，搅拌后，分液得到第四水相和第四有机相；向第四水相中加入乙酸乙酯进行萃取后，分液得到第五有机相，合并第四有机相和第五有机相，采用干燥剂干燥后，过滤并浓缩得到2-羟基苯硼酸粗产品。
进一步地，上述步骤S4还包括对2-羟基苯硼酸粗产品进行后处理的步骤；后处理的步骤包括：将2-羟基苯硼酸粗产品加至正己烷中打浆，过滤得到滤饼；用正己烷对滤饼进行抽滤洗涤，在30～80℃下干燥2～4h，得到2-羟基苯硼酸。
进一步地，上述羟基保护试剂为甲氧基氯甲烷、苯甲酰氯、异丁烯、三苯基氯甲烷、3,4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷，优选为3,4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷。
进一步地，上述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯；优选为硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯或硼酸三乙酯。
应用本发明的2-羟基苯硼酸的制备方法，通过采用羟基保护试剂，并控制各步骤中反应体系的温度状态，有利于提高硼酸酯对苯酚中邻位氢原子的取代率，减少反应过程中副产物的生成量，进而提高目的产物的产率。同时，上述方法中以价格较低的苯酚为原料，能够降低2-羟基苯硼酸的生产成本。此外，相较于邻溴代苯酚制备2-羟基苯硼酸的方法而言，本发明上述的方法直接以苯酚为原料制备2-羟基苯硼酸，其更加环保，工艺路线较短，更适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所介绍的，2-羟基苯硼酸的制备方法存在成本较高的问题。为了解决这一问题，本发明发明人提供了一种2-羟基苯硼酸的制备方法，其包括以下步骤：S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液；S2、使含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有第一温度的含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液；S3、使预反应溶液处于第二温度，并向具有第二温度的预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液；S4、将待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到2-羟基苯硼酸粗产品；其中，第一温度≤0℃，第二温度和第一温度相同或不同。
本发明上述的方法中，以苯酚为原料制备2-羟基苯硼酸。在苯酚中，不同位置的氢原子具有不同的活性。其中，酚羟基中的氢原子活性高于苯酚邻位的氢原子活性。基于此，在正丁基锂进行苯酚的氢原子取代反应时，其优先取代的是苯酚中酚羟基的氢原子。而使用羟基保护试剂，能够将苯酚中的酚羟基进行保护，形成苯酚中间体。从而有利于促使正丁基锂进行苯酚邻位氢原子的取代反应，进而有利于降低正丁基锂的用量。正丁基锂的用量减少，一方面有利于减少2-羟基苯硼酸的制备成本，另一方面有利于提高反应的安全性和稳定性。
同时，在等于或小于0℃的温度下，苯酚的邻位氢原子的活性相对较高，而间位和对位的氢原子活性相对较低。基于此，将含有苯酚中间体的混合溶液设置为小于-30℃的温度下，向其加入正丁基锂后，有利于促使更多的正丁基锂进行苯酚邻位的氢原子的取代反应，形成邻位取代的苯酚中间体，其结构如式Ⅰ所示，其中P为羟基保护试剂进行保护反应后形成的保护基团：
此外，使正丁基锂在等于或小于0℃的较低温度下发生取代反应，有利于提高反应的安全性。经过前述反应后，形成含有上述邻位取代苯酚中间体的预反应溶液。向该预反应溶液中加入硼酸酯，能够使硼酸酯对邻位取代苯酚中间体中的锂原子发生取代反应，形成目标产物2-羟基苯硼酸的粗产品。
将待水解溶液水解后，能够得到目的产物2-羟基苯硼酸的粗产品。总而言之，上述反应过程中采用羟基保护试剂，并控制各步骤中反应体系的温度状态，有利于提高硼酸酯对苯酚中邻位氢原子的取代率，减少反应过程中副产物的生成量，进而提高目的产物的产率。同时，上述方法中以价格较低的苯酚为原料，能够降低2-羟基苯硼酸的生产成本。此外，相较于邻溴代苯酚制备2-羟基苯硼酸的方法而言，本发明上述的方法直接以苯酚为原料制备2-羟基苯硼酸，其更加环保，工艺路线较短，更适用于工业化大规模生产。
只要按照上述的方法，就能够得到产品含量较高的2-羟基苯硼酸粗产品。在一种优选的实施方式中，上述步骤S2中，先调整第一温度至≤-30℃，然后向含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到预反应溶液。
第一温度只要小于或等于0℃，就能够促使正丁基锂与苯酚中间体的邻位氢原子发生取代反应。优选第一温度为-30℃，在-30℃温度下进行正丁基锂的取代反应时，更有利于使正丁基锂定向地取代苯酚中间体中的邻位氢原子，从而有利于进一步提高目的产物的纯度和产量。更为优选地，先调整第一温度至-70～-30℃。在该温度条件下，有利于使正丁基锂与苯酚中间体的邻位氢原子发生反应的同时，使其具有较高的反应速率。此外，还有利于降低反应过程中由于低温维持带来的能量消耗。
此外，在加入正丁基锂的步骤后进行第一次保温反应，有利于使正丁基锂在较低温度下选择性地与苯酚中间体的邻位氢原子发生取代反应，减少副产物的产生。这就有利于提高预反应溶液中邻位取代苯酚中间体的含量，进而提高最终目标产物的产品含量。保温反应后升温至0～30℃时，升温过程为自然升温。这能够使正丁基锂充分定位的同时，加快正丁基锂与苯酚中间体邻位氢原子的反应速率，进而缩短反应时间，得到预反应溶液。同时，将保温反应后的混合溶液进行升温，还有利于进一步提高正丁基锂对苯酚中间体中邻位氢原子的定位取代，使体系中形成更多的邻位取代苯酚中间体。
上述的方法中，正丁基锂的加入量可以根据反应的理论比例进行调整。在一种优选的实施方式中，上述步骤S2中，按照正丁基锂与苯酚中间体的摩尔比为1～2:1加入正丁基锂，优选正丁基锂与苯酚中间体的摩尔比为1～1.3:1。按照上述比例加入正丁基锂，有利于使苯酚中间体邻位氢原子被完全取代，进而有利于提高目标产物的产量。更优选以0.01～0.03g/min的滴速加入正丁基锂。以上述速度滴加正丁基锂，有利于使取代反应更稳定地进行，进而提高反应的安全性。
上述方法中，在加入硼酸酯的步骤后，具体的反应时间可以根据反应原料的多少和具体的反应速率进行调整。优选地，加入硼酸酯的步骤后反应…～…min，得到待水解溶液。同时，只要按照步骤S3使硼酸酯与预反应溶液中邻位取代苯酚中间体进行反应，将反应后的混合溶液进行水解，便能够得到产品含量较高的2-羟基苯硼酸粗产品。在一种更为优选的实施方式中，先调整第二温度至≤0℃，然后向预反应溶液中加入硼酸酯，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到待水解溶液。
将预反应溶液的温度设置为等于或小于0℃，能够降低邻位取代苯酚中间体中其它氢原子的活性。从而有利于减少硼酸酯与其它氢原子发生反应的几率，降低副产物的生成量，促使后期硼酸酯与邻位取代苯酚中间体进行锂原子取代反应，形成待水解溶液。同时，由于邻位取代苯酚中间体中的锂原子和苯环上其它位置的氢原子仍具有一定的反应活性，在加入硼酸酯之前将预反应溶液进行降温，有利于防止邻位取代苯酚中间体中苯环的其它位点发生锂原子取代反应，从而形成多锂化的中间体或苯环其它位点的取代产物。总而言之，将预反应溶液进行降温，有利于抑制副产物的形成，从而提高目标产物的产率。
在实际反应的过程中，第二温度只要小于或等于0℃，就能够减少硼酸酯与邻位取代苯酚中间体中的其他氢原子发生反应的几率，同时也能降低两个邻位均有锂原子的中间体，从而减少副产物的数量，并促使硼酸酯与上述锂原子发生取代反应。优选第二温度≤-30℃，更优选至-70～-30℃。在该温度条件下，有利于进一步减少因锂原子与其他氢原子反应形成的副产物的数量，同时有利于使硼酸酯与邻位取代苯酚中间体中邻位锂原子的反应保持相对较高的速率。此外，上述的方法中，硼酸酯的加入量可以根据反应的理论比例进行调整。在一种优选的实施方式中，上述步骤S3中，按照硼酸酯与苯酚中间体的摩尔比为1～2:1加入硼酸酯，优选硼酸酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1～1.5:1。按照上述比例加入硼酸酯，有利于使邻位取代苯酚中间体的邻位锂原子被完全取代，进而有利于提高目标产物的产量。优选以0.1～0.3g/min的滴速加入硼酸酯。以上述速度滴加硼酸酯，有利于使反应稳定进行，进而提高反应的安全性。
上述的方法中，在保护反应后形成的含有苯酚中间体的混合溶液后，直接在该体系中进行“一锅式”的正丁基锂取代反应、硼酸酯取代反应及水解反应，就能够制备目标产物2-羟基苯硼酸。在一种优选的实施方式中，还可以将保护反应后的溶液进行浓缩处理，得到苯酚中间体后，进一步将苯酚中间体溶于有机溶剂中进行后期的取代反应。具体地，上述步骤S1包括以下步骤：S11、将苯酚溶于第一有机溶剂，向其中加入羟基保护试剂，将反应后得到的反应液浓缩得到苯酚中间体；S12、将苯酚中间体溶于第二有机溶剂，形成含有苯酚中间体的混合溶液，第一有机溶剂与第二有机溶剂相同或不同。该步骤中，将苯酚的羟基保护反应与苯酚中间体的取代反应分别在独立的体系中进行，有利于减少体系中的杂质，同时有利于提高反应的稳定性和安全性。
根据本发明的教导，本领域技术人员有能力选自具体的苯酚中间体的制备工艺，以得到含量较高的苯酚中间体。在一种优选的实施方式中，上述步骤S11中，将苯酚溶于第一有机溶剂中，向其中加入催化剂并降温至0～5℃后，向其中加入羟基保护试剂，升温至10～30℃后保温反应0.5～15h，得到反应液，浓缩得到苯酚中间体。羟基保护试剂与苯酚之间的反应为放热反应，在加入羟基保护试剂之前将体系温度降至0～5℃，有利于防止反应放热后温度过高引发体系的爆沸。加入羟基保护试剂后将温度控制在10～30℃亦有利于使反应平稳进行。加入催化剂有利于提高反应速率，可选的催化剂包括但不限于固体酸催化剂。在固体催化剂表面的酸性活性点的催化作用下，苯酚酚羟基中的氢原子能够较快地被羟基保护试剂中的保护基团所取代，形成较为稳定的基团。优选上述固体酸催化剂包括但不限于氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂、六水三氯化铁、五水四氯化锡、十二水合硫酸铁铵、硫酸钛、一水硫酸氢钠、对甲苯磺酸这些催化剂中的酸性活性中心更多，且酸性较强，能够进一步促使保护基团取代苯酚酚羟基中的氢原子。更优选地，采用氨基磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂，其催化效率更高。可选的催化剂还可以选择碱性催化剂三乙胺，其也能够促进羟基保护试剂与苯酚中酚羟基发生反应，形成较为稳定的保护基团。
上述的方法中，利用羟基保护试剂能够将苯酚中的羟基进行保护，得到含有苯酚中间体的反应液。将该反应液浓缩，便能够得到含量较高的苯酚中间体。在一种优选的实施方式中，将进行羟基保护反应的反应液进行提纯处理。具体的操作方法如下：向反应后得到的反应液中加入氢氧化钠水溶液，搅拌，使反应液的pH为8～14，分液得到第一水相和第一有机相；向第一有机相中加入氢氧化钠水溶液，搅拌后，分液得到第二水相和第二有机相；合并第一水相和第二水相，用第一有机溶剂萃取，分液得到第三有机相；合并第二有机相和第三有机相，干燥，浓缩得到苯酚中间体。向反应液或第一有机相中加入氢氧化钠水溶液，能够使未反应的苯酚成盐并溶解于水中被去除，同时能够将体系中的催化剂及一些水溶性的杂质萃取并去除。得到较为纯净的苯酚中间体。利用第一有机溶剂对水相进行萃取，能够将水相中少量的苯酚中间体进行回收。最终合并有机相后进行浓缩干燥，能够得到较为纯净的、含量较高的苯酚中间体。
上述的方法中，羟基保护试剂与催化剂的加入量可以根据具体的反应理论比进行调整。在一种优选的实施方式中，上述步骤S11中，按照羟基保护试剂与苯酚摩尔比为1～1.2:1加入羟基保护试剂，按照2.12～3mol/L向第一有机溶剂中加入苯酚，并按照4.2～5×10-3mol/L向第一有机溶剂加入催化剂；步骤S12中，按照0.8～5.6mol/L向将第二有机溶剂加入苯酚中间体。按照上述的比例加入反应物、溶剂和催化剂，有利于使反应在较为均一的体系中充分反应。
上述的方法中，对第一溶剂和第二溶剂没有特殊要求，只要其能够提供较为均一的反应体系即可。在一种优选的实施方式中，上述第一有机溶剂为极性有机溶剂，其包括但不限于二氯甲烷、正丁醇、丙醇、四氢呋喃、乙酸、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、或二甲基亚砜。苯酚在这些溶剂中均具有较高的溶解度，从而有利于提供更为均相的反应体系，使苯酚与羟基保护试剂更充分地反应。更优选该第一有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。上述第二有机溶剂为极性醚类溶剂或非极性有机溶剂。其中极性醚类溶剂包括但不限于***、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷、或甲基叔丁基醚，更优选为四氢呋喃或甲基叔丁基醚；其中非极性有机溶剂包括但不限于苯、正己烷、环戊烷、庚烷、甲苯、四氯化碳，优选为正己烷或甲苯。这些溶剂均能够使苯酚中间体的取代反应在较为均一的体系中进行，从而有利于提高目的产物2-羟基苯硼酸的产量。
上述的方法中，只要将待水解溶液进行水解反应，便能够得到目的产物2-羟基苯硼酸。在一种优选的实施方式中，上述步骤S4中，水解反应步骤包括：向温度为-30～20℃的待水解溶液中加入盐酸，使待水解溶液的pH为1～2，搅拌后，分液得到第四水相和第四有机相；向第四水相中加入乙酸乙酯进行萃取后，分液得到第五有机相，合并第四有机相和第五有机相，采用干燥剂干燥后，过滤并浓缩得到2-羟基苯硼酸粗产品。调整待水解溶液的pH为1～2，有利于使其水解生成目标产物2-羟基苯硼酸。加入乙酸乙酯有利于将水相中的少量产物萃取回收。此外，用于干燥有机相的干燥剂可以采用常规的干燥剂，如无水硫酸钠、无水硫酸铜等。
只要按照上述的方法，就能够得到含量较高的2-羟基苯硼酸粗产品。在一种优选的实施方式中，步骤S4还包括对2-羟基苯硼酸粗产品进行后处理的步骤；后处理的步骤包括：将2-羟基苯硼酸粗产品加至正己烷中打浆，过滤得到滤饼；用正己烷洗涤滤饼抽滤洗涤，在30～80℃下干燥2～4h，得到2-羟基苯硼酸。将粗产品进行后处理，有利于去除产品中的杂质成分，得到较为纯净的目标产物。
本发明上述的方法中，对硼酸酯没有特殊的要求，只要其能够将邻位取代苯酚中间体中的邻位锂原子进行取代形成硼酸酯基团即可。优选地，该硼酸酯包括但不限于硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯。这些硼酸酯均能够取代苯酚中间体中的邻位锂原子，经过后期水解，即可得到目标产物2-羟基苯硼酸。优选硼酸酯为硼酸三异丙酯、硼酸三甲酯或硼酸三乙酯，这几种硼酸酯黏度较小，较其他硼酸酯更易溶于第二有机溶剂中，从而有利于提高硼酸酯的取代速率。同时，采用的羟基保护试剂只要能够苯酚中的酚羟基进行保护，形成稳定的基团即可。优选该羟基保护试剂包括但不限于甲氧基氯甲烷、苯甲酰氯、异丁烯、三苯基氯甲烷、3,4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷。这几种羟基保护试剂均能够与苯酚中的酚羟基发生反应，形成较为稳定的基团。且在后期的水解反应中，这些基团均能够发生水解形成酚羟基。优选地，上述羟基保护试剂为3,4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷。这两种羟基保护试剂与酚羟基进行反应时，反应条件较为温和，且形成的保护基团在后期的水解过程中能够较为充分的脱保护。从而有利于提高目标产物的生成率。更优选地，以羟基保护试剂对苯酚中酚羟基进行保护的反应中，以3,4-二氢吡喃作为保护试剂时，采用氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂、六水三氯化铁、五水四氯化锡、十二水合硫酸铁铵、硫酸钛、一水硫酸氢钠、对甲苯磺酸等固体酸催化剂能够促使保护反应较快地进行。以叔丁基二甲基氯硅烷作为保护试剂时，采用碱性催化剂三乙胺能够使保护反应较快地进行。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本发明所要求保护的范围。
实施例1
将5g苯酚溶于25mL THF中，按照4.2×10-3mol/L向其中加入对甲苯磺酸并降温至5℃后，向其中滴加5.4g3,4-二氢吡喃，使其与苯酚的摩尔比为1.2:1。自然升温至20℃后，保温反应5.5h，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.01g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.35:1。滴毕后保温反应15min，自然升至20℃，保温反应1h，得到预反应溶液；
以0.1g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1:1。滴毕后保温反应1h，得到待水解溶液；
向上述待水解溶液中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌1h，分液，水相用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用20g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在30℃下干燥4h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例2至9
将65.8g苯酚溶于330ml二氯甲烷中，按照4.2×10-3mol/L向其中加入对甲苯磺酸并降温至5℃后，向其中滴加70.5g3,4-二氢吡喃，使其与苯酚的摩尔比为1.2:1。自然升温至20℃后，保温反应1h，得到反应液。向反应液中加入180ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，使其pH=14，搅拌30min后分液，得到第一水相和第一有机相。向第一有机相中加入180ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌30min后分液，得到第二水相和第二有机相。合并第一水相和第二水相，用80ml二氯甲烷进行萃取，分液得到第三有机相。合并第二有机相和第三有机相，用80ml饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到苯酚中间体，待用。
以下为实施例2至9的后续制备过程：
实施例2
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.03g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应2h，得到预反应溶液；
以0.1g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至10℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=1，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在80℃下干燥2h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例3
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应2h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至10℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=1，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥2h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例4
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.01g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应2h，得到预反应溶液；
以0.1g/min的滴速向0℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至10℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=1，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在30℃下干燥4h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例5
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应2h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至10℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=1，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例6
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.03g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.1g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例7
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例8
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.3:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例9
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为2.0:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例10～22
将65.8g苯酚溶于330ml二氯甲烷中，按照5×10-3mol/L向其中加入对甲苯磺酸并降温至0℃后，向其中滴加64.1g3,4-二氢吡喃，使其与苯酚的摩尔比为1.1:1。自然升温至30℃后，保温反应0.5h，得到反应液。向反应液中加入150ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，使其pH=8，搅拌30min后分液，得到第一水相和第一有机相。向第一有机相中加入150ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌30min后分液，得到第二水相和第二有机相。合并第一水相和第二水相，用80ml二氯甲烷进行萃取，分液得到第三有机相。合并第二有机相和第三有机相，用80ml饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到苯酚中间体，待用。
以下为实施例10至22的后续制备过程：
实施例10
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.3:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例11
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.5:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例12
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.6:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例13
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为2.0:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例14
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.5:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为2.5:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例15
按照5.6mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例16
按照2.8mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例17
按照1.86mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例18
按照0.8mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例19
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至正己烷溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-30℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例20
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至甲苯溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例21
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至甲基叔丁基醚溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例22
按照0.8mol/L将2g上述苯酚中间体加至四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-70℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-30℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三甲酯，且硼酸三甲酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例23
将50g苯酚溶于230ml二氯甲烷中，按照4.2×10-3mol/L向其中加入三乙胺并控温至20℃，向其中滴加叔丁基二甲基氯硅烷，使其与苯酚的摩尔比为1.0:1。保温反应15h，得到反应液。向反应液中加入100ml去离子水进行洗涤，分液得到第一水相和第一有机相。用100ml氢氧化钠水溶液（浓度为1mol/L）洗涤第一有机相，分液得到第二水相和第二有机相。用50g无水硫酸钠干燥第二有机相，过滤干燥剂后减压浓缩得到苯酚中间体；
将110.6g上述苯酚中间体加至770ml四氢呋喃溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向-78℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应15min，自然升至20℃，保温反应1.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-78℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至10℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=1，搅拌1h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用150g无水硫酸钠干燥20min，过滤干燥剂并浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
实施例24
将65.8g苯酚溶于330ml二氯甲烷中，按照5×10-3mol/L向其中加入对甲苯磺酸并降温至0℃后，向其中滴加64.1g3,4-二氢吡喃，使其与苯酚的摩尔比为1.1:1。自然升温至30℃后，保温反应0.5h，得到反应液。向反应液中加入150ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，使其pH=8，搅拌30min后分液，得到第一水相和第一有机相。向第一有机相中加入150ml1mol/L的氢氧化钠水溶液，搅拌30min后分液，得到第二水相和第二有机相。合并第一水相和第二水相，用80ml二氯甲烷进行萃取，分液得到第三有机相。合并第二有机相和第三有机相，用80ml饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得到苯酚中间体；
按照1.12mol/L将2g上述苯酚中间体加至甲基叔丁基醚溶剂中，得到含有苯酚中间体的混合溶液；
以N2将上述含有苯酚中间体的混合溶液置换三次后，以0.02g/min的滴速向0℃的温度的上述含有苯酚中间体的混合溶液加入正丁基锂，且正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应3.5h，得到预反应溶液；
以0.2g/min的滴速向-70℃的温度的上述预反应溶液加入硼酸三异丙酯，且硼酸三异丙酯与苯酚中间体的摩尔比为1.1:1。滴毕后保温反应20min，自然升至20℃，保温反应1h，得到待水解溶液；
将上述待水解溶液降温至15℃，向其中加入2mol/L的盐酸至其pH=2，搅拌2h，分液，得到第四水相和第四有机相。将第四水相用乙酸乙酯萃取三次，分液得到第五有机相。合并第四有机相和第五有机相，用10g无水硫酸镁干燥20min后，过滤干燥剂，浓缩后得到2-羟基苯硼酸粗产品；
将上述粗产品减压蒸馏后，加入正己烷进行打浆，过滤得到滤饼，用正己烷洗涤滤饼后，在60℃下干燥3h，得到2-羟基苯硼酸。
测试方法：
1）产品含量：采用北京乐威泰克医药技术有限公司的安捷伦1100系列的HPLC色谱仪对2-羟基苯硼酸粗产品进行测试，以峰面积归一法计算粗产品中扣除溶剂后的产品含量；色谱条件如下：色谱条件：仪器编号：LAVI YS0052；柱类型：Agilent-ZORBAX SB-C18；柱规格：1.8μm，4.6×50mm；流动相类型：10%(乙腈+0.05%TFA):90%(水+0.05%TFA)；进样量5μL；检测器：UV-DAD；温度：40oC；
2）转化率：根据2-羟基苯硼酸粗产品中原料的色谱含量，计算原料的转化率。测试结果如表1所示：
表1
| 产品含量（%） | 转化率（%） | 产品含量（%） | 转化率（%） | ||
| 实施例1 | 82 | 100 | 实施例13 | 83.4 | 86 |
| 实施例2 | 84.5 | 100 | 实施例14 | 63 | 95 |
| 实施例3 | 80 | 100 | 实施例15 | 88.7 | 100 |
| 实施例4 | 71 | 100 | 实施例16 | 84 | 100 |
| 实施例5 | 87.6 | 100 | 实施例17 | 87 | 100 |
| 实施例6 | 87.4 | 100 | 实施例18 | 56 | 100 |
| 实施例7 | 87.2 | 100 | 实施例19 | 69.2 | 100 |
| 实施例8 | 87.6 | 100 | 实施例20 | 54.3 | 100 |
| 实施例9 | 80.3 | 100 | 实施例21 | 70.5 | 100 |
| 实施例10 | 87.2 | 99 | 实施例22 | 56.4 | 100 |
| 实施例11 | 87.8 | 99 | 实施例23 | 30.7 | 100 |
| 实施例12 | 84.8 | 99 | 实施例24 | 60 | 100 |
从以上的数据中，可以看出，采用本发明上述实施例中的方法，所制备的2-羟基苯硼酸具有较高的转化率和产品含量。特别地，当实施例中采用本发明中的优选工艺条件时，如将第一温度和第二温度设定为-70～-30℃，将正丁基锂与苯酚的摩尔比设定为1.1～1.3时，所制备的2-羟基苯硼酸具有更高的转化率和产品含量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (23)
1.一种2-羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、向苯酚/有机溶剂混合溶液中加入羟基保护试剂，反应后形成含有苯酚中间体的混合溶液；
S2、使所述含有苯酚中间体的混合溶液处于第一温度，并向具有所述第一温度的所述含有苯酚中间体的混合溶液中加入正丁基锂，反应后形成预反应溶液；
S3、使所述预反应溶液处于第二温度，并向具有所述第二温度的所述预反应溶液中加入硼酸酯，反应后形成待水解溶液；
S4、将所述待水解溶液进行水解反应，萃取后浓缩萃取液得到所述2-羟基苯硼酸粗产品；
其中，所述第二温度和所述第一温度相同或不同；
所述步骤S2中，先调整所述第一温度至≤-30℃，然后向所述含有苯酚中间体的混合溶液中加入所述正丁基锂，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到所述预反应溶液；
所述步骤S3中，先调整所述第二温度至≤0℃，然后向所述预反应溶液中加入所述硼酸酯，保温反应15～30min，再升温至0～30℃，保温反应0.5～2h，得到所述待水解溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，先调整所述第一温度至-70～-30℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，按照所述正丁基锂与所述苯酚中间体的摩尔比为1～2:1加入所述正丁基锂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述正丁基锂与所述苯酚中间体的摩尔比为1～1.3:1。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤S2中，以0.01～0.03g/min的滴速加入所述正丁基锂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，先调整所述第二温度至≤-30℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，先调整所述第二温度至-70～-30℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，按照所述硼酸酯与所述苯酚中间体的摩尔比为1～2:1加入所述硼酸酯。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述硼酸酯与所述苯酚中间体的摩尔比为1.1～1.5:1。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤S3中，以0.1～0.3g/min的滴速加入所述硼酸酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S1中，形成含有苯酚中间体的混合溶液的步骤包括：
S11、将苯酚溶于第一有机溶剂，向其中加入所述羟基保护试剂，将反应后得到的反应液浓缩得到苯酚中间体；
S12、将所述苯酚中间体溶于第二有机溶剂，形成含有所述苯酚中间体的混合溶液，所述第一有机溶剂与所述第二有机溶剂相同或不同。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤S11中，
将苯酚溶于所述第一有机溶剂中，向其中加入催化剂并降温至0～5℃后，向其中加入所述羟基保护试剂，然后升温至10～30℃，进行保温反应0.5～15h，得到反应液，浓缩得到苯酚中间体；
其中，所述催化剂为固体酸催化剂或三乙胺。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述催化剂为氨基磺酸、强酸性阳离子交换树脂、六水三氯化铁、五水四氯化锡、十二水合硫酸铁铵、硫酸钛、一水硫酸氢钠、对甲苯磺酸或三乙胺。
14.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述步骤S11中还包括：
向反应后得到的反应液中加入氢氧化钠水溶液，搅拌，使所述反应液的pH为8～14，分液得到第一水相和第一有机相；
向所述第一有机相中加入氢氧化钠水溶液，搅拌后，分液得到第二水相和第二有机相；
合并所述第一水相和第二水相，用所述第一有机溶剂萃取，分液得到第三有机相；合并所述第二有机相和所述第三有机相，采用干燥剂干燥后，过滤，浓缩后得到所述苯酚中间体。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，
所述步骤S11中，按照所述羟基保护试剂与所述苯酚摩尔比为1～1.2:1加入所述羟基保护试剂，按照2.12～3mol/L向所述第一有机溶剂中加入所述苯酚，并按照4.2～5×10-3mol/L向所述第一有机溶剂加入所述催化剂；
所述步骤S12中，按照0.8～5.6mol/L向所述将第二有机溶剂加入所述苯酚中间体。
16.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，
所述第一有机溶剂为极性有机溶剂；
所述第二有机溶剂为极性醚类溶剂或非极性有机溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、正丁醇、丙醇、四氢呋喃、乙酸、丙酮、吡啶、二甲基甲酰胺、甲醇、乙二醇、或二甲基亚砜。
18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述极性醚类溶剂为***、丙醚、异丙醚、四氢呋喃、环氧丙烷或甲基叔丁基醚。
19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述非极性有机溶剂为苯、正己烷、环戊烷、庚烷、甲苯或四氯化碳。
20.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤S4中，所述水解反应步骤包括：
向温度为-30～20℃的所述待水解溶液中加入盐酸，使所述待水解溶液的pH为1～2，搅拌后，分液得到第四水相和第四有机相；
向所述第四水相中加入乙酸乙酯进行萃取后，分液得到第五有机相，合并所述第四有机相和所述第五有机相，采用干燥剂干燥后，过滤并浓缩得到所述2-羟基苯硼酸粗产品。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述步骤S4还包括对所述2-羟基苯硼酸粗产品进行后处理的步骤；所述后处理的步骤包括：将所述2-羟基苯硼酸粗产品加至正己烷中打浆，过滤得到滤饼；用正己烷对所述滤饼进行抽滤洗涤，在30～80℃下干燥2～4h，得到所述2-羟基苯硼酸。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述羟基保护试剂为甲氧基氯甲烷、苯甲酰氯、异丁烯、三苯基氯甲烷、3,4-二氢吡喃或叔丁基二甲基氯硅烷。
23.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其特征在于，所述硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三丁酯或硼酸三戊酯。
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