CN104788483B - 一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法，将式I溶于有机溶剂中，加1.2～2.0eq的乙酰氯，将溶液温度降到‑10～0℃，加入无水氯化铝0.1～0.3eq，随后升温到20～120℃搅拌2～10h，得式II。TLC检测反应完后，加碱调节pH到11～12，分层后，弃去有机层。水层加盐酸调节pH＝2～3，乙酸乙酯萃取，有机层旋干，所得粗品用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打浆，得到式III固体产品；其中式I中R为甲基或叔丁基，式I、式II和式III中M为同时为氧或同时为硫。本发明方法生产的产品纯度高，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法，属于药物中间体合成领域。
技术背景
Suzuki反应是合成化学中用来构建各种类型的sp2型的C-C单键的重要方法之一，该反应的主要原料有机硼酸一直保持着比较旺盛的市场需求，羟/巯基硼酸因可以方便地在分子中通过Suzuki偶合来引入苯酚/巯基结构单元，所以在日用化工及药物合成方面也被广泛使用。同时含硼巯基的生物分子也开始应用于硼中子俘获治疗(BNCT)领域。
目前，羟基/巯基苯硼酸的合成方法主要有：1)从羟基溴苯采用THP保护，然后再制备成格氏试剂，随后与硼试剂反应得到THP保护的羟基苯硼酸(参考：Org.Process.Res.Dev.2000，4，153)；2)从羟基/巯基溴苯出发，采用硅试剂保护后，再制备成格氏试剂或是丁基锂低温下发生交换后，再与硼试剂反应，最后在强酸条件下水解得到羟基或巯基苯硼酸(参考：Chin.J.Org.Chem.2006，26，1004和J.Organomet.Chem.1999，581，82)；3)从邻溴苯酚出发，加入2.2当量的丁基锂同时完成去质子和溴锂交换，随后与硼试剂反应得到邻羟基苯硼酸(参考：Tetrahedron Lett.2010，51，2335)。
以上合成方法中，有部分文献只得到保护的苯硼酸，或是在保护基脱除过程中发生硼酸氧化成羟基的副产物，无法得到纯品。
发明内容
在放大合成上述的羟基或巯基苯硼酸时，发现脱硼产物非常严重，例如邻羟基苯硼酸过程中，收率从小试时的83％降低到公斤级规模时的42％；在巯基苯硼酸过程中，由于严重的脱硼产物，加之巯基本身的易氧化性，使得公斤级放大时不能产品无法提纯。
为了解决以上问题，我们经过多次尝试，找到了一条新的合成方法，即采用相应的溴代物出发，采用格氏和硼化后容易合成的甲/叔丁氧或甲/叔丁巯基苯硼酸出发，经过与催化量的无水AlCl3反应，得到的中间体即刻被乙酰氯捕获，该中间体稳定性极强，脱掉的甲基或叔丁基也在AlCl3存在下联接到溶剂分子上。保护脱除结束后，加入碱可以将产物水解后进入水层，水层再经过酸化常规处理后可以得到纯度98％以上的产品，公斤级规模验证收率在63-78％。
一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法，包括以下步骤：
将式I溶于有机溶剂中，加1.2～2.0eq的乙酰氯，将溶液温度降到-10～0℃，加无水氯化铝0.1～0.3eq，随后升温到20～120℃搅拌2～10h，得式II。TLC检测反应完后，加碱调节pH到11～12，分层后，取水层加盐酸调节pH到2～3，乙酸乙酯萃取，分层后有机层旋干，用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打浆，得到式III固体产品；
其中式I中R为甲基或叔丁基，式I、式II和式III中M为同时为氧或同时为硫。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚、二苯醚中的一种。
进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂的用量为取代苯硼酸重量的8-20倍。
发明有益效果
该发明所采用的方法原料容易采用常规的格式/硼化反应制备，脱保护过程中巧妙地利用了Lewis酸催化脱保护后中间体立即被乙酰基捕获，避免了不稳定中间体由于放大过程中的长时间搅拌产生的副产物，同时选择了容易发生付克反应的溶剂来接收脱掉的甲基或数丁基，两者的结合使用使得反应可以顺利放大到公斤级以上规模时，产品纯度高，也保持了较高收率。
具体实施方式
下述非限制性实施例可以使本领域的普通技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
下述实施例中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得，或可以常规方法制备。
实施例1
邻羟基苯硼酸的合成：
氮气保护下，在30L玻璃反应釜内加入1.5公斤2-甲氧基苯硼酸、18升苯甲醚和1.56公斤乙酰氯，加入完毕后将反应液降温至-10～0℃，搅拌1小时。开始分批加入133克无水三氯化铝，加入完毕自然升至室温后，保温搅拌反应直至TLC显示原料反应完全为止，此过程约需要8～10小时。此过程中，反应混合物固体逐渐溶解，随后又逐渐有固体析出。
加入5M氢氧化钾水溶液淬灭，调PH＝11～12为止。此时分出有机层，弃去。水层加入6M盐酸水溶液调PH＝2～3，12升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，有机层旋干，加入丙酮/正庚烷打浆后得到灰白色固体邻羟基苯硼酸1.06公斤，收率77％，HPLC含量：98.6％。
实施例2
对羟基苯硼酸的合成：
氮气保护下，在30L玻璃反应釜内加入1.5公斤4-甲氧基苯硼酸、20升甲苯和1.17公斤乙酰氯，加入完毕后将反应液降温至-10～0℃，搅拌1小时。开始分批加入267克无水三氯化铝，加入完毕后升至80℃，保温搅拌反应直至TLC显示原料反应完全为止，此过程约需要3～5小时。此过程中，反应混合物固体逐渐溶解，随后又逐渐有固体析出。
加入2M氢氧化钠水溶液淬灭，调PH＝11～12为止。此时分出有机层，弃去。水层加入6M盐酸水溶液调PH＝2，15升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，有机层旋干，加入丙酮/正庚烷打浆后得到白色晶状固体对羟基苯硼酸1.01公斤，收率73％，HPLC含量：99.1％。
实施例3
对巯基苯硼酸的合成：
氮气保护下，在50L玻璃反应釜内加入4.2公斤4-叔丁巯基苯硼酸、25升二苯醚和2.3公斤乙酰氯，加入完毕后将反应液降温至-10～0℃，搅拌1小时。开始分批加入267克无水三氯化铝，加入完毕。将反应液升至80℃，保温搅拌反应直至TLC显示原料反应完全为止，此过程约需要2～3小时。此过程中，反应混合物固体逐渐溶解，随后又逐渐有固体析出。
加入2M氢氧化钠水溶液淬灭，调PH＝11～12为止。此时分出有机层，弃去。水层加入6M盐酸水溶液调PH＝2～3，15升乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，饱和食盐水洗，有机层旋干，加入二氯甲烷/正庚烷打浆后得到灰白色固体对巯基苯硼酸1.93公斤，收率63％，HPLC含量：98.2％。
Claims (2)
1.一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法，其特征在于包括以下步骤：
将式Ⅰ溶于有机溶剂中，加1.2~2.0eq的乙酰氯，将溶液温度降到-10~0℃，加无水三氯化铝0.1~0.3eq，随后升温到20~120℃搅拌2~10h，得式Ⅱ；TLC检测反应完后，加氢氧化钠或氢氧化钾调节pH到11~12，分层后，取水层加盐酸调节pH到2~3，乙酸乙酯萃取，分层后有机层旋干，所得粗品用丙酮或二氯甲烷混合正庚烷打浆，得到式Ⅲ固体产品；所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚或二苯醚中的一种；
其中式Ⅰ中R为甲基或叔丁基，式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ中M为同时为氧或同时为硫。
2.根据权利要求1所述一种制备邻间对位取代羟基、巯基苯硼酸的方法，其特征在于：所述有机溶剂的用量为取代苯硼酸重量的8~20倍。
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