CN103804403B - 一种制备2-羟基苯硼酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备2-羟基苯硼酸的方法，涉及2-羟基苯硼酸工业生产技术领域，其特征在是选用已经在市场上商业化的原料苯酚为初始原料，在常温的条件下，先保护羟基，然后粗品不经分离，直接将正丁基锂滴入到保护的羟基中间体和硼酸酯类化合物的混合物中，反应完毕后经水解制备得2-羟基苯硼酸，该方法原料易得，反应产物纯度与收率均较高，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备2-羟基苯硼酸提供了一种新的思路和方法。
Description
技术领域
本发明涉及2-羟基苯硼酸工业生产技术领域，具体涉及一种制备2-羟基苯硼酸的方法。
背景技术
2-羟基苯硼酸是制备新型治疗糖尿病药物的重要分子片段，同时也是重要的有机合成医药、农药中间体，广泛应用于Suzuki交叉偶联反应，是制备2-羟基联苯类化合物的关键中间体。因此，开发一种高效益、低成本的2-羟基苯硼酸合成工艺具有重要意义。
现阶段，制备2-羟基苯硼酸的方法主要有以下几种：
1、以2-羟基苯硼酸频哪醇酯为原料[TetrahedronLetters,Vol.45,2004,p6657-6660]，在乙腈溶剂内用盐酸水解为2-羟基苯硼酸。该方法虽然文献报道摩尔收率高达95%，但原料2-羟基苯硼酸频哪醇酯不易获得且价格昂贵，不适用于工业化生产。
2、以2-溴苯酚为原料[TetrahedronLetters,Vol.51,2010,p2335-2338.JournalofMedicinalChemistry,Vol.56,2013,p6626-6637]，在***或四氢呋喃溶剂中，加入硼酸酯类化合物和正丁基锂反应，之后水解生成2-羟基苯硼酸。该方法制备1摩尔的2-羟基苯硼酸，至少需消耗2摩尔的正丁基锂，使生产成本大幅升高，且原料2-溴苯酚价格较高，不适合大规模工业化生产2-羟基苯硼酸。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备2-羟基苯硼酸的方法，该方法选用已经在市场上商业化的原料苯酚为初始原料，原料易得，产物收率较高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备2-羟基苯硼酸提供了一种新的思路和方法。
本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，选用原料苯酚为初始原料，在常温的条件下，先保护羟基，然后粗品不经分离，直接将正丁基锂滴入到保护的羟基中间体和硼酸酯类化合物的混合物中，反应完毕后经水解制备得2-羟基苯硼酸；
反应过程的具体制备步骤如下：
（1）保护羟基：向反应器中加入原料苯酚和羟基保护剂，开动搅拌，加入催化剂开始反应，苯酚与羟基保护剂的重量比范围为0.5至2.0，催化剂与苯酚的重量比范围为0.1%至5%；
（2）硼酸化：保护羟基反应完毕后，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，加入醚类溶剂和硼酸酯类化合物，将体系降温至-80至-60℃，并于-80至-60℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，于-80至-30℃下保温反应；其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.0至1.5，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0至2.0，保温时间为2至8小时；
（3）终止反应：在-30至0℃滴加水和酸终止反应，pH值范围为1-3，再将体系升温至15至30℃反应1-3小时；
（4）后处理：调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3小时，冷却至0至10℃，抽滤，于50至80℃烘干，得产物纯品。
进一步地，步骤（1）中所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐；步骤（2）中醚类溶剂包括***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯；步骤（3）中酸包括乙酸、盐酸和硫酸。
进一步地，步骤（1）所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1%；步骤（2）中醚类溶剂包括四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤（3）中酸包括盐酸或硫酸。
进一步地，步骤（1）所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1%；步骤（2）中醚类溶剂为四氢呋喃，硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤（3）中酸为盐酸。
本发明的有益效果是：
1、本发明采用廉价易得的原料，大幅降低了生产成本，可满足规模化生产的需要；
2、本发明羟基保护反应与硼酸化反应两步合为一步（一锅法），节省了中间纯化步骤，符合绿色化学的理念，降低了环境污染的危害，并且节约了生产成本；
3、本发明所述方法制备的2-羟基苯硼酸收率较高，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，方便企业大规模生产。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
实施例1：
10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲基苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物；之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三异丙酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.5当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）73%。
实施例2：
10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物；之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三甲酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.5当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）81%。
实施例3：
10升玻璃反应器配机械搅拌，温度计，恒压滴液漏斗，在氮气保护下加入原料苯酚940g，二氢吡喃940g，搅拌下加入催化剂吡啶对甲苯磺酸盐94g，反应8小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内低沸物。之后向反应瓶内加入3000g四氢呋喃，相对于苯酚1.2当量的硼酸三甲酯，降温至-80℃，滴加相对于苯酚1.2当量的正丁基锂，滴毕继续在-80℃反应8小时，将反应液缓慢升温至-30℃，向体系内加入2000g水，用盐酸调pH值至1，在30℃反应2小时，在60℃减压蒸馏，除掉体系内溶剂，加水3000g，回流2小时，降温至5℃，抽滤，得白色产物湿品，于80℃烘干即得产品，摩尔收率（以苯酚计）83%。
由此可见，本发明中公开的制备2-羟基苯硼酸的方法可以得到高产率的目标产物，合成方法原料易得，成本低廉，工艺条件稳定，操作简单，适用于规模化生产，为制备2-羟基苯硼酸提供了一种新的思路和方法。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (4)
1.一种工业制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，选用原料苯酚为初始原料，在常温的条件下，先保护羟基，然后粗品不经分离，直接将正丁基锂滴入到保护的羟基中间体和硼酸酯类化合物的混合物中，反应完毕后经水解制备得2-羟基苯硼酸；
反应过程的具体制备步骤如下：
(1)保护羟基：向反应器中加入原料苯酚和羟基保护剂，开动搅拌，加入催化剂开始反应，苯酚与羟基保护剂的重量比范围为0.5至2.0，催化剂与苯酚的重量比范围为0.1％至5％；
(2)硼酸化：保护羟基反应完毕后，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，加入醚类溶剂和硼酸酯类化合物，将体系降温至-80至-60℃，并于-80至-60℃下滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴毕，于-80至-30℃下保温反应；其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.0至1.5，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.0至2.0，保温时间为2至8小时；
(3)终止反应：在-30至0℃滴加水和酸终止反应，pH值范围为1-3，再将体系升温至15至30℃反应1-3小时；
(4)后处理：调酸毕，将反应器内低沸物在负压下蒸馏除掉，剩余物即为粗产品，加水，回流1-3小时，冷却至0至10℃，抽滤，于50至80℃烘干，得产物纯品。
2.根据权利要求1所述的工业制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于：步骤(1)中所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐；步骤(2)中醚类溶剂包括***、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯、硼酸三异丙酯和硼酸三丁酯；步骤(3)中酸包括乙酸、盐酸和硫酸。
3.根据权利要求1所述的工业制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于：步骤(1)所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1％；步骤(2)中醚类溶剂包括四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃，硼酸酯类化合物包括硼酸三甲酯或硼酸三异丙酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤(3)中酸包括盐酸或硫酸。
4.根据权利要求1所述的工业制备2-羟基苯硼酸的方法，其特征在于，步骤(1)所用羟基保护剂为二氢吡喃，催化剂为吡啶对甲基苯磺酸盐，苯酚与羟基保护剂的重量比为1.0，催化剂与苯酚的重量比为1％；步骤(2)中醚类溶剂为四氢呋喃，硼酸酯类化合物为硼酸三甲酯，其中硼酸酯类化合物与苯酚的摩尔比为1.2，正丁基锂与苯酚的摩尔比为1.2；步骤(3)中酸为盐酸。
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