CN103896814B - 一种磺化去氢松香酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺化去氢松香酸的制备方法，该方法的特征包括用正己烷、石油醚或丙酮从歧化松香中提取去氢松香酸，再经磺化，乙酸乙酯、乙腈、丁酮精制得磺化去氢松香酸。该方法操作简单、磺化去氢松香酸纯度高、可适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺化去氢松香酸的制备方法。
背景技术
松香是我国优势产业之一，我国是世界松香生产的第一大国。歧化松香年产量几十万吨，因此，歧化松香具有极大的开发价值和发展潜力。
本发明中涉及的磺化去氢松香酸早在30年代即已报道，为制备纯去氢松香酸的中间体；70年代报道其衍生物可用作去污剂；80年代，日本田边制药株式会社就对其碱金属盐以及各种含氮化合物进行了研究，发现这些化合物具有显著的胃粘膜保护、胃蛋白酶活性的抑制和抗胃酸分泌、无耐药性杀灭幽门螺旋杆菌的作用等，可用作消化溃疡以及各种胃炎的治疗药物。现有技术中，制备磺化去氢松香酸方法如下：
其中，从歧化松香中提取去氢松香酸所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、乙酸乙酯、苯和甲苯中的任意一种。由于此类溶剂极易溶解歧化松香且溶解后需要很长的时间才能析出固体，又由于原料和溶剂的体积相当，析晶后流动性差，难以实现工业放大操作。
以往，去氢松香酸的磺化过程中会出现大量的油状液和不容物，且不容易除去。磺化去氢松香酸的精制过程中重结晶溶剂为水和冰醋酸，水和冰醋酸对产品溶解性好，但重结晶需反复浓缩，能耗较大，操作繁琐不利于放大生产，且杂质含量高。因此，设计一种比较成熟的以歧化松香为起始原料，制备磺化去氢松酸的方法对工业和制药行业极为重要。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种磺化去氢松香酸的新的制备方法，为实现磺化去氢松香酸的工业化生产提供可能。
具体讲，为实现本发明的目的，采用如下的技术方案：本发明磺化去氢松香酸制备的方法如下：
(1)去氢松香酸的提取
将歧化松香或松香加入C1-C10脂肪烷烃、石油醚或丙酮中，加热回流，离心干燥，得去氢松香酸；进一步优选：将歧化松香或松香加入到正己烷、石油醚或丙酮中，加热回流(约2.5小时)全溶后，搅拌下冷却至0℃左右，恒温5h，析出大量固体，离心，滤饼40℃鼓风干燥15小时，得去氢松香酸。更进一步优选：将歧化松香或松香加入到正己烷中，加热至回流(约2.5小时)全溶后，搅拌下冷却至0℃左右，恒温5h，析出大量固体，离心，滤饼40℃鼓风干燥15小时，得去氢松香酸。
本发明提供了一种用正己烷、石油醚或丙酮从歧化松香或松香中提取去氢松香酸的方法，其中歧化松香或松香与正己烷的重量体积(kg／L)比为：1∶1-5，优选重量体积(kg／L)比为：1∶1-3。
(2)去氢松香酸的磺化
将所得去氢松香酸加入预先冷却的无机强酸中反应，然后将反应液滴加到碎冰中，待冰全部溶解后，离心用冷水淋洗滤饼，将滤饼加入沸水中，全溶后，加入活性炭和硅藻土，回流过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，析出大量固体，过滤，滤饼鼓风干燥，得磺化去氢松香酸粗品。
精制方法：将粗品磺化去氢松香酸加入乙酸乙酯、乙腈、丁酮中的一种或几种中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷却析晶，离心，冷的乙酸乙酯、乙腈、丁酮中的一种或几种淋洗滤饼，所得滤饼真空干燥，得磺化去氢松香酸精品。
进一步优选制备方法如下：取浓硫酸加入反应釜中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸，-10℃至-5℃维持约1.5小时。然后将反应液滴加到碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用冷水淋洗滤饼。
将滤饼加入沸水中，全溶后，加入活性炭和硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃鼓风干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品。
精制方法：将粗品磺化去氢松香酸加入乙酸乙酯中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，冷乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得磺化去氢松香酸。
发明提供了一种用乙酸乙酯、乙腈、丁酮精制粗品磺化去氢松香酸的方法，其中磺化去氢松香酸粗品与乙酸乙酯、乙腈、丁酮的重量体积(kg／L)比为：1∶5-15，优选重量体积(kg／L)比为：1∶10。
本发明所取得的有益效果为：步骤(1)中用正己烷、石油醚或丙酮代替乙醇，正己烷、石油醚或丙酮对原料高温溶解度好，低温溶解性差，易结晶析出固体；析晶后流动性好，易实现工业生产的操作，所得的去氢松香酸的纯度高。步骤(2)的精制方法中，重结晶溶剂用乙酸乙酯、乙腈、丁酮代替水，溶解温度相对较低，又能有效除去杂质，且低温下磺化去氢松香酸在乙酸乙酯、乙腈、丁酮中的溶解度比较小，损失较少，有利于工业放大生产。
本发明的制备方法大大降低了原料成本，且减少了副产物的生成，能耗降低，反应收率有很大的提高，适合大规模工业化生产。
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1：-提取去氢松香酸
将12Kg歧化松香加入到32L正己烷中，加热回流(约2.5小时)全溶后，搅拌下冷却至0℃左右，恒温5h，析出大量固体，离心，滤饼40℃鼓风干燥15小时，得5.92Kg白色固体。经HPLC检测其纯度为91.8％。
实施例2：-提取去氢松香酸
将1kg歧化松香加入到3L正己烷中，加热至回流1小时全溶后，搅拌下冷却至0℃左右，恒温5h，析出大量固体，过滤，滤饼40℃鼓风干燥15小时，得460g白色固体。经HPLC检测其纯度为91.25％。
实施例3：-提取去氢松香酸
取1kg歧化松香加入到3L60-90＃石油醚中，加热至回流30min全溶后，搅拌下冷却至0℃左右，恒温4h，析出大量固体，过滤，滤饼40℃鼓风干燥20小时，得450g白色固体。经HPLC检测其纯度为91.86％。
实施例4：-提取去氢松香酸
将1kg歧化松香加入到1L丙酮中，56℃保温30min固体全部溶解，停止加热，搅拌降温，冷至0℃左右，保温2小时，过滤，滤饼40℃鼓风干燥16小时，得404g白色(略黄)固体。经HPLC检测其纯度为91.1％。
比较例1：-提取去氢松香酸
取歧化松香25kg，置100L的装有回流冷凝器的三口瓶内。加入工业乙醇25L，搅拌回流2小时，趁热过滤。滤液放置48小时结晶。滤过，母液浓缩至原体积的一半，继续放置结晶，析出结晶需24～48小时。收集结晶，得去氢松香酸8.8kg。经HPLC检测其纯度为80.6％。
比较例2：-提取去氢松香酸
取歧化松香1kg，置5L的装有回流冷凝器的三口瓶内。加入工业乙醇2L，搅拌回流2小时，趁热过滤。滤液冰柜放置48小时结晶。滤过，母液浓缩至原体积的一半，继续放置结晶，析出结晶需24～48小时。收集结晶，得去氢松香酸341g。经HPLC检测其纯度为80.1％。
表1-1提取去氢松香酸实施例和比较例工艺对照表
表1-2提取去氢松香酸实施例和比较例工艺产量和纯度对照表
| 歧化松香投料量(Kg) | 产量(Kg) | 纯度(％) | |
| 实施例1 | 12 | 5.92 | 91.8 |
| 实施例2 | 1 | 0.46 | 91.25 |
| 实施例3 | 1 | 0.45 | 91.86 |
| 实施例4 | 1 | 0.40 | 91.1 |
| 比较例1 | 25 | 8.8 | 80.6 |
| 比较例2 | 1 | 0.341 | 80.1 |
实施例5：-去氢松香酸的磺化
取15L浓硫酸加入20L反应釜中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸3Kg，维持-10℃至-5℃约1.5小时。然后将反应液滴加到36Kg碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用6L冷水淋洗滤饼。
将滤饼加入45L沸水中，全溶后，加入300g活性炭和500g硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃鼓风干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品1.9Kg。
精制方法：
将1.9Kg粗品磺化去氢松香酸加入19L乙酸乙酯中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，1L冷乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体1.44Kg，经HPLC检测其纯度为99.92％。
实施例6：-去氢松香酸的磺化
取500ml浓硫酸加入1L三口瓶中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸100g，维持-10℃至-5℃约1.5小时。然后将反应液滴加到1.5Kg碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用100ml冷水淋洗滤饼。
将滤饼加入3L沸水中，全溶后，加入10g活性炭和10g硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃真空干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品58g。
精制方法：
将58g粗品磺化去氢松香酸加入580ml乙酸乙酯中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，60ml冷乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体47g，经HPLC检测其纯度为99.9％。
实施例7：-去氢松香酸的磺化
取500ml浓硫酸加入1L三口瓶中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸100g，-10℃至-5℃维持约1.5小时。然后将反应液滴加到1.5Kg碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用100ml冷水淋洗滤饼。
将滤饼加入3L沸水中，全溶后，加入10g活性炭和10g硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃真空干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品55g。
精制方法：
将55g粗品磺化去氢松香酸加入550ml乙腈中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，60ml冷乙腈淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体49g，经HPLC检测其纯度为99.6％。
实施例8：-去氢松香酸的磺化
取500ml浓硫酸加入1L三口瓶中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸100g，维持-10℃至-5℃约1.5小时。然后将反应液滴加到1.5Kg碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用100ml冷水淋洗滤饼。
将滤饼加入3L沸水中，全溶后，加入10g活性炭和10g硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃真空干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品52.2g。
精制方法：
将52g粗品磺化去氢松香酸加入520ml丁酮中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，50ml冷丁酮淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体40g，经HPLC检测其纯度为99.8％。
比较例3：-去氢松香酸的磺化
取浓硫酸500ml，置装有搅拌器的1L三口瓶内，预冷至-8℃至-10℃，搅拌下慢慢加入100g去氢松香酸细粉，并维持反应液温度在-4～-8℃，继续搅拌反应1小时。
搅拌下将反应液倾入冰水中，析出大量白色沉淀，滤过，滤饼用适量冷水洗至滤液呈云雾状。收集滤饼，用10倍量水，加热溶解，去除上层油状液及不溶物，下层水液放冷结晶。滤过，母液浓缩至原体积的一半，继续放置析晶。收集结晶，60℃下干燥48小时，得43.7g磺化去氢松香酸粗品。
精制方法：
43g磺化去氢松香酸粗品，加400ml水，加热回流溶解，加4.3g活性炭并继续回流20min，趁热过滤，放置析晶，滤过，母液浓缩后，析晶。
对析晶重复上述操作1次。收集结晶，以60℃干燥48小时，得30g磺化去氢松香酸，经HPLC检测其纯度为90.0％。
比较例4：-去氢松香酸的磺化
取浓硫酸20L，加入50L反应罐内，预冷至-5℃至-10℃，搅拌下慢慢加入9kg去氢松香酸细粉，并维持反应液温度在-2～-8℃，继续搅拌反应1小时。
搅拌下将反应液倾入冰水中，析出大量白色沉淀，滤过，滤饼用适量冷水洗至滤液呈云雾状。收集滤饼，用10倍量水，加热溶解，去除上层油状液及不溶物，下层水液放冷结晶。滤过，母液浓缩至原体积的一半，继续放置析晶。收集结晶，60℃下干燥48小时，得16kg磺化去氢松香酸粗品。
精制方法：
16kg磺化去氢松香酸粗品，加80L水，加热回流溶解，加800g活性炭并继续回流20min，趁热过滤，放置析晶，滤过，母液浓缩后，析晶。
对析晶重复上述操作1次。收集结晶，以60℃干燥48小时，得3.37kg磺化去氢松香酸，经HPLC检测其纯度为88.9％。
表2-1磺化去氢松香酸纯化工艺对照表
表2-2：制备磺化去氢松香酸实施例和比较例两种工艺纯度和收率对照表
| 去氢松香酸投料量(kg) | 产量(kg) | 纯度(％) | |
| 实施例5 | 3 | 1.44 | 99.92 |
| 实施例6 | 0.100 | 0.047 | 99.9 |
| 实施例7 | 0.100 | 0.049 | 99.6 |
| 实施例8 | 0.100 | 0.040 | 99.8 |
| 比较例3 | 0.100 | 0.030 | 90.0 |
| 比较例4 | 9 | 3.37 | 88.9 |
Claims (6)
1.一种磺化去氢松香酸的制备方法，其特征在于：磺化去氢松香酸的制备方法为：
(1)将歧化松香加入正己烷中，加热回流，冷却析晶，离心干燥，得去氢松香酸；
(2)将所得去氢松香酸加入预先冷却的浓硫酸中反应，然后将反应液滴加到碎冰中，待冰全部溶解后，离心用冷水淋洗滤饼，将滤饼加入沸水中，全溶后，加入活性炭和硅藻土，回流过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，析出大量固体，过滤，滤饼鼓风干燥，得磺化去氢松香酸粗品；将粗品加入乙酸乙酯中，加热回流，全溶后，热过滤，滤液冷却析晶，离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼真空干燥即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，歧化松香与正己烷的重量体积(kg/L)比为：1∶1-5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，歧化松香与正己烷的重量体积(kg/L)比为：1∶1-3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，磺化去氢松香酸粗品与乙酸乙酯的重量体积(kg/L)比为：1∶5-15。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，磺化去氢松香酸粗品与乙酸乙酯的重量体积(kg/L)比为：1∶10。
6.一种磺化去氢松香酸的制备方法，其特征在于：磺化去氢松香酸的制备方法为：
取15L浓硫酸加入20L反应釜中，将硫酸冷却到-10℃，慢慢加入去氢松香酸3kg，维持-10℃至-5℃1.5小时，然后将反应液滴加到36kg碎冰中，滴毕，冰全部溶解后，离心，用6L冷水淋洗滤饼；
将滤饼加入45L沸水中，全溶后，加入300g活性炭和500g硅藻土，回流10分钟，过滤，除去硅藻土和活性炭，收集滤液降温，水温降至0℃～5℃，析出大量固体，过滤，滤饼40℃鼓风干燥48小时，得磺化去氢松香酸粗品1.9kg；
将1.9kg粗品磺化去氢松香酸加入19L乙酸乙酯中，加热至回流，全溶后，热过滤，滤液冷至0℃～5℃析晶，离心，1L冷乙酸乙酯淋洗滤饼，所得滤饼40℃真空干燥12小时，得类白色固体1.44kg，经HPLC检测其纯度为99.92％。
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