CN104086465B - 一种依卡倍特钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种依卡倍特钠的制备方法，其特征在于：本发明的方法以脱氢枞酸(式III)为起始原料，与发烟硫酸进行磺化反应，得12‑磺酸基脱氢枞酸(式II)，式II化合物与成钠剂在至少含水的溶剂体系中成钠盐得依卡倍特钠。本发明的方法克服了现有技术的不足，其优点在于：磺化收率高、成钠盐选择性高、操作简单、安全环保，适合工业化生产。

Description

一种依卡倍特钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及抗消化道溃疡药物依卡倍特钠的制备方法。

背景技术

抗消化道溃疡药物依卡倍特钠(Ecabet Sodium，见式I)，化学名称为(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4a，9，10，10a-八氢-1，4a-二甲基-7-(1-甲基乙基)-6-磺酸-1-菲羧酸-6-钠盐五水合物，英文名为(+)-(1R，4aS，10aR)-1，2，3，4a，9，10，10a-octahydro-1，4a-dimethyl-7-(1-methylethyl)-6-sulfo-1-Phenanthrenecarboxylicacid-6-monosodiumsalt pentahydrate，它属于具有特殊疗效的抗酸类药物，可广泛用于胃溃疡，对急性胃炎、慢性胃炎的急性发作间胃粘膜损伤具有保护作用。该药最早在二十世纪三十年代美国化学会期刊上即已报道，八十年代日本田边制药注意到了松香的良好药效及其安全性，从松香一系列的衍生物中筛选出了对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物依卡倍特钠。依卡倍特钠颗粒剂由日本田边制药株式会社生产，1993年首次上市，商品名为Gastrom颗粒剂，1999年进口我国(进口注册证号：H20040214)。

依卡倍特钠在临床已经用于治疗胃炎及胃溃疡，它与胃壁具有很高的亲和性，属于局部起效的抗溃疡药物，其高效、低毒、抗幽门螺杆菌、疗效全面，是其它各类抗溃疡药物所不可比拟的。同时该药口服后主要从粪便中排出，尿中排出量很少，在大鼠组织、胎儿和母乳中均无药物残留，毒副作用很小。因此，该药具有巨大的社会经济效益和良好的市场前景。

依卡倍特钠属松香衍生物，其主要合成方法如下：

文献J Am Chem Soc 1938，602631、Drugs Fut 1988，13(11)，966、Chem PharmBull1985，33(4)，1472公开一种依卡倍特钠的制备方法(反应式如下)，以脱氢枞酸为起始原料，经与硫酸磺化反应，得12-磺酸基脱氢枞酸，然后在氢氧化钠水溶液中成盐得依卡倍特钠粗品，多次重结晶得较高纯度依卡倍特钠。由于该方法在工艺路线中采用硫酸作磺化剂，磺化速度慢，磺化达到平衡后，转化率不完全，同时产生大量废酸，其设备损耗和动力能耗均较大；所采用的氢氧化钠碱性强，所得成品含量低，易发黄变色，且在成盐的过程中易成二钠盐，过程不易控制。因此，该方法不利于工业化批量生产。

在以上公开的依卡倍特钠制备方法中，均因某些不足因素如收率太低和选择性不高，必须经多次精制方可制备合格样品。故要求寻找一种收率高、选择性好制备方法是非常有必要的。本发明为此而完成。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依卡倍特钠的制备方法，本发明的方法克服了现有技术的不足之处，其优势在于磺化收率高、成钠盐选择性高、操作简单、安全环保，适合工业化生产。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在实施方案中，本发明提供一种依卡倍特钠(式I)的制备方法，其特征在于以脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应得12-磺酸基脱氢枞酸(式II)，式III化合物与成钠剂在至少含水的溶剂体系中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物。

在上述实施方案中，本发明的依卡倍特钠制备方法，包括：

(1)将脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应，得式II化合物，

(2)将步骤(1)式II化合物与成钠剂在至少含水的溶剂体系中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物，

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中在步骤(1)所述发烟硫酸为20％发烟硫酸和65％发烟硫酸，优选20％发烟硫酸。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中在步骤(1)所述反应温度为3℃～20℃，优选3℃～10℃；所述发烟硫酸的摩尔数用其所含三氧化硫表示，式III化合物与三氧化硫的摩尔比为1∶(1～5)，优选1∶(2.5～3)。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中步骤(2)所述成钠剂为异辛酸钠和碳酸钠；所述式II化合物与成钠剂摩尔比为1∶(0.5～2.0)，优选1∶(0.95～1.05)。

在上述具体实施方案中，本发明的依卡倍特钠的制备方法，其中步骤(2)所述至少含水的溶剂体系为水或含水的混合溶剂；含水的混合溶剂是指乙醇和水、异丙醇和水、丙酮和水的混合溶剂。

本发明方法的优点，在于本发明方法在步骤(1)磺化反应采用发烟硫酸，磺化速度快，磺化转化率完全，产生的废酸量较少，反应所需要的容器也比较小。在步骤(2)通过式II化合物在成钠剂的水溶液中成钠盐，一方面异辛酸钠和碳酸钠碱性较弱，成钠盐选择性高，成盐反应温和易于控制；另一方面可制得较高纯度依卡倍特钠，避免了多次重结晶的过程，提高了产品收率。另外，本发明方法以脱氢枞酸为起始原料，简化了操作工序步骤，大大降低了设备损耗和动力能耗，且原料简单易得，收率高，产品质量好，容易实施工业化生产。

总之，本发明的原料简单易得，操作简便易行，生产安全，收率高，三废污染少，适宜工业化生产。

化合物脱氢枞酸的制备可参照罗新湘等人在《益阳师专学报》1997年第5期第59-60页发表的《脱氢松香酸的制备研究》一文中报道的方法，全文引入本发明用于参考。

本发明中提到的发烟硫酸系指含有过量三氧化硫的硫酸，为无色至浅棕色粘稠发烟液体，分子式用SO₃·H₂SO₄表示。

以下通过实施例进一步说明和解释本发明依卡倍特钠的制备方法。但不限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例1

1.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将化合物(III)(100g，0.333mol)加入预先冷却到3℃～10℃的20％发烟硫酸(399.6g，含三氧化硫0.999mol)中，搅拌反应1.5～2h后，倾入1000g冰水中，大量类白色沉淀析出，过滤，减压干燥滤饼得化合物(II)类白色固体(HPLC纯度＞99.0％，收率91％)。

1.2 依卡倍特钠(I)的制备

将化合物(II)(80g，0.210mol)加入到成钠剂25％异辛酸钠(36.6g，0.221mol)的水溶液中，搅拌反应0.5～1h，加热升温，待溶解澄清后，过滤。冰水浴冷却滤液至0℃～10℃，有大量白色固体析出，过滤，减压干燥滤饼得(I)白色固体(比旋度+72°，水分18.06％，HPLC纯度＞99.5％，含量99.98％，总收率87.5％)。

实施例2

2.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将化合物(III)(100g，0.333mol)加入预先冷却到3℃～10℃的20％发烟硫酸(133.2g，含三氧化硫0.333mol)中，搅拌反应1.5～2h后，倾入1000g冰水中，大量类白色沉淀析出，过滤，减压干燥滤饼得化合物(II)类白色固体(HPLC纯度＞99.0％，收率85％)。

2.2 依卡倍特钠(I)的制备

将化合物(II)(80g，0.210mol)加入到成钠剂25％异辛酸钠(17.55g，0.105mol)的水溶液中，搅拌反应0.5～1h，加热升温，待溶解澄清后，过滤。冰水浴冷却滤液至0℃～10℃，有大量白色固体析出，过滤，减压干燥滤饼得(I)白色固体(比旋度+70°，水分17.81％，HPLC纯度＞99.5％，含量99.62％，总收率76.5％)。

实施例3

3.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将化合物(III)(100g，0.333mol)加入预先冷却到3℃～10℃的20％发烟硫酸(666g，含三氧化硫1.665mol)中，搅拌反应1.5～2h后，倾入1000g冰水中，大量类白色沉淀析出，过滤，减压干燥滤饼得化合物(II)类白色固体(HPLC纯度＞98.0％，收率88％)。

3.2 依卡倍特钠(I)的制备

将化合物(II)(80g，0.210mol)加入到成钠剂25％异辛酸钠(70.2g，0.420mol)的水溶液中，搅拌反应0.5～1h，加热升温，待溶解澄清后，过滤。冰水浴冷却滤液至0℃～10℃，有大量白色固体析出，过滤，减压干燥滤饼得(I)白色固体(比旋度+71°，水分18.35％，HPLC纯度＞99.0％，含量99.09％，总收率82％)。

实施例4

4.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将实例1中20％发烟硫酸用量399.6g(含三氧化硫0.999mol)换成333g(含三氧化硫0.833mol)，投料比及操作过程不变，得(II)类白色固体(HPLC纯度＞99.0％，收率90％)。

4.2 依卡倍特钠(I)的制备

将实施例1中异辛酸钠换成碳酸钠，投料比及操作过程不变，得化合物(I)白色固体(比旋度+74°，水分18.99％，HPLC纯度＞99.5％，含量99.71％，总收率86.5％)。

实施例5

5.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将实施例1中20％发烟硫酸换成65％发烟硫酸，投料比及操作过程不变，得化合物(II)白色固体(HPLC纯度＞98.0％，收率86％)。

5.2 依卡倍特钠(I)的制备

将实施例1中成钠盐的溶剂体系水换成乙醇和水的混合溶剂，投料比及操作过程不变，得化合物(I)白色固体(比旋度+70°，水分17.92％，HPLC纯度＞99.0％，含量99.22％，总收率83％)。

实施例6

6.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将实施例1中反应温度换成10℃～15℃反应1.5～2h，投料比及操作过程不变，得化合物(II)白色固体(HPLC纯度＞99.0％，收率86％)。

6.2 依卡倍特钠(I)的制备

将实施例1中成钠盐的溶剂体系水换成异丙醇和水的混合溶剂，投料比及操作过程不变，得化合物(I)白色固体(比旋度+73°，水分18.33％，HPLC纯度＞99.5％，含量99.49％，总收率80.5％)。

实施例7

7.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

将实施例1中反应温度换成15℃～20℃反应1.5～2h，投料比及操作过程不变，得化合物(II)白色固体(HPLC纯度＞97.0％，收率87.5％)。

7.2 依卡倍特钠(I)的制备

将实施例1中成钠盐的溶剂体系水换成丙酮和水的混合溶剂，投料比及操作过程不变，得化合物(I)白色固体(比旋度+70°，水分17.97％，HPLC纯度＞99.0％，含量99.02％，总收率80％)。

实施例8

8.1 12-磺酸基脱氢枞酸(II)的制备

参照实施例1，投料比及操作过程不变，得(II)类白色固体(HPLC纯度＞99.0％，收率90.5％)。

8.2 依卡倍特钠(I)的制备

将实施例1中异辛酸钠换成碳酸钠，投料比及操作过程不变，得化合物(I)白色固体(比旋度+74°，水分18.99％，HPLC纯度＞99.5％，含量99.67％，总收率87％)。

对比实施例1

将化合物(III)(100g，0.333mol)加入预先冷却到3℃～10℃的硫酸(832.5g，8.325mol)中，搅拌反应1.5～2h后，倾入3000g冰水中，大量类白色沉淀析出，过滤，减压干燥滤饼得化合物(II)类白色固体。加入到成钠剂25％氢氧化钠(13.32g，0.333mol)的水溶液中，搅拌反应0.5～1h，加热升温，待溶解澄清后，过滤。冰水浴冷却滤液至0℃～10℃，有大量白色固体析出，过滤，减压干燥滤饼得(I)白色固体(比旋度+70°，水分18.53％，HPLC＞98％，含量98.63％，总收率68％)。

从对比实施例的结果看出，对比实施例1以化合物III为原料，经硫酸磺化、氢氧化钠成盐制备依卡倍特钠，由于硫酸磺化速度慢，生产能力低下，使用大量过多的硫酸磺化产生较多的废液，处理很麻烦；同时因为所采用的氢氧化钠碱性强，在成盐的过程中易成二钠盐，过程不易控制，且所得成品含量低，易发黄变色，产品需多次精制方可合格，其反应整体收率较低。

前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在下述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种依卡倍特钠(式I)的制备方法，其特征在于以脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应得12-磺酸基脱氢枞酸(式II)，式II化合物与异辛酸钠或碳酸钠在水或水与乙醇、异丙醇、丙酮任一溶剂组成的二元混合溶剂中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物(式I)

2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：

(1)将脱氢枞酸(式III)与发烟硫酸反应，得式II化合物

(2)将步骤(1)式II化合物与异辛酸钠或碳酸钠在水或水与乙醇、异丙醇、丙酮任一溶剂组成的二元混合溶剂中成钠盐，得依卡倍特钠五水合物

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(1)所述发烟硫酸为20％发烟硫酸。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(1)所述反应温度为3℃～20℃。

5.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤(2)所述式II化合物与异辛酸钠或碳酸钠摩尔比为1∶(0.5～2.0)。

6.根据权利要求3所述的方法，所述发烟硫酸的摩尔数用其所含三氧化硫表示，式III化合 物与三氧化硫的摩尔比为1∶(1～5)。

7.根据权利要求6所述的方法，所述式III化合物与三氧化硫的摩尔比优选1∶(2.5～3)。

8.根据权利要求4所述的方法，所述反应温度优选3℃～10℃。

9.根据权利要求5所述的方法，所述式II化合物与异辛酸钠或碳酸钠摩尔比优选1∶(0.95～1.05)。