TW201506020A - ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 - Google Patents

６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 Download PDF

Info

Publication number
TW201506020A
TW201506020A TW103109281A TW103109281A TW201506020A TW 201506020 A TW201506020 A TW 201506020A TW 103109281 A TW103109281 A TW 103109281A TW 103109281 A TW103109281 A TW 103109281A TW 201506020 A TW201506020 A TW 201506020A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
depicted
ray powder
powder diffraction
crystalline form
Prior art date
Application number
TW103109281A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen J Bierlmaier
Laurent Courvoisier
Ralph C Haltiwanger
Martin J Jacobs
Original Assignee
Cephalon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cephalon Inc filed Critical Cephalon Inc
Publication of TW201506020A publication Critical patent/TW201506020A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供化合物6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒□-3-酮鹽酸鹽(化合物1)之固態形式，製備該等固態形式之方法，及其醫藥組合物。化合物1為一種組織胺H3受體拮抗劑/反向激動劑。因此，所提供的固態形式適用於例如製造用於治療H3受體介導之病症的藥劑。 □

Description

6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒 -3-酮鹽酸鹽之固態形式
本發明提供化合物6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮鹽酸鹽之固態形式及包含此等固態形式之醫藥組合物。
化合物6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]-2H-嗒-3-酮鹽酸鹽(在本文中稱為化合物1)為組織胺H3受體拮抗劑/反向激動劑。對於化合物1之命名命名法中可能的變體可包括例如(R)-6-(4-(3-(2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)嗒-3(2H)-酮鹽酸鹽。化合物1之結構提供於下文：
化合物1描述於美國專利第8,207,168號及第8,247,414號中，且亦於美國專利申請案公開案US 20110288075及US 20100273779中。本發 明係關於化合物1之固態形式。
多態現象，亦即出現不同晶體形式，為一些分子及分子複合物之特性。單個分子可能產生多種具有相異晶體結構及物理特性之多晶型物。此等變化的物理特性類似熔點及熱行為。為表徵固態形式所採用的分析方法包括，例如熱解重量分析(thermogravimetric analysis，TGA)、差示掃描熱量測定(differential scanning calorimetry，DSC)、X射線粉末繞射(X-ray powder diffraction，XRPD)、紅外(infrared，IR)(或傅里葉變換紅外(Fourier Transform infrared，FTIR))及拉曼光譜法、重量蒸氣吸附(Gravimetric Vapor Sorption，GVS)及固態核磁共振(solid state nuclear magnetic resonance，ssNMR)。可使用此等分析方法中之一或多者以區分化合物之不同多晶型形式。
有效藥劑成份之不同固態形式可具有不同特性。不同固態形式之特性中之該等差異可提供改良調配物的基礎，例如，藉由促進更佳加工或操作特徵、改良溶解概況或改良穩定性及儲存期限。不同固態形式之特性中之此等差異亦可向最終劑型提供改良，舉例而言，若其用以改良生物可用性。不同結晶形式經常提供機會以分析固體有效藥劑成份之特性及特徵中之差異。
發現有效藥劑成份之不同固態形式可提供具有所需加工特性之物質，諸如易於操作、易於加工、儲存穩定性、易於純化或作為便於轉化為其他多晶型形式之所需中間晶體形式。醫藥活性化合物之不同固態形式亦可提供機會以改良含有彼化合物之醫藥產品之效能特徵。發現不同固態形式亦可用以擴大調配物科學家已可用於調配物最佳化之物質抗體庫，例如藉由提供具有不同特性之產物，例如，更佳加工特徵或操作特徵或改良之儲存期限。
本發明提供6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒 -3-酮鹽酸鹽(化合物1)之固態形式，例如在本文中指定為形式A1、形式B1及形式H4A1之結晶多晶型物。本發明亦提供包含本文所述之固態形式及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
本發明亦涵蓋本文所述之固態形式，其用作藥劑，尤其用於治療藉由組織胺介導之病症，更明確而言藉由組織胺H3受體介導且可藉由在H3組織胺受體處具有拮抗活性之藥劑治療之病症。該等病症包括，例如，發作性睡病或睡眠/喚醒障礙；攝食行為、飲食障礙；肥胖症；認知、喚起、記憶、情緒障礙；情緒注意變化、注意力不足過動症(attention deficit hyperactivity disorder、ADHD)、阿茲海默氏症/癡呆、精神***症、疼痛、壓力、偏頭痛、動暈症、憂鬱症、精神病症、癲癇症、胃腸障礙、呼吸障礙、炎症及心肌梗塞。
本發明進一步提供一種包含本文所提供之固態形式中之任一者及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物，其用作藥劑，尤其用於治療如上文所描述之病症。亦提供製備上文醫藥組合物之方法。
本發明亦提供一種治療藉由組織胺H3受體介導且可藉由在H3組織胺受體處具有拮抗活性之藥劑治療之病症的方法。該方法包含向罹患此類病症或需要此類治療的人投與治療有效量的本發明之固態形式中之至少一者或包含該等固態形式中之至少一者之醫藥組合物。可藉由此方法治療之病症包括，例如發作性睡病或睡眠/喚醒障礙；攝食行為、飲食障礙；肥胖症；認知、喚起、記憶、情緒障礙；情緒注意變化、注意力不足過動症(ADHD)、阿茲海默氏症/癡呆、精神***症、疼痛、壓力、偏頭痛、動暈症、憂鬱症、精神病症、癲癇症、胃腸障礙、呼吸障礙、炎症及心肌梗塞。
圖1顯示化合物1之形式A1之XRPD圖。
圖2顯示描繪化合物1之形式A1之變溫X射線粉末繞射(VT-XRPD)圖的重疊圖。
圖3顯示化合物1之形式A1之DSC及TGA曲線的重疊圖。
圖4顯示化合物1之形式A1之GVS等溫線曲線。
圖5顯示在GVS分析之前及之後形式A1之XRPD繞射圖。
圖6顯示化合物1之形式A1之FTIR光譜。
圖7顯示化合物1之形式A1之拉曼光譜。
圖8顯示化合物1之形式B1之XRPD圖。
圖9顯示描繪形式B1之變溫XRPD圖之重疊圖。
圖10顯示化合物1之形式B1之DSC及TGA曲線的重疊圖。
圖11顯示化合物1之形式H4A1之XRPD圖。
圖12顯示化合物1之形式H4A1之DSC及TGA曲線的重疊圖。
圖13顯示化合物1之形式H4A1之GVS等溫線曲線。
圖14顯示在GVS之前及之後形式H4A1之XRPD繞射圖。
圖15顯示形式H4A1之FTIR光譜。
圖16顯示形式H4A1之拉曼光譜。
圖17顯示形式A1之所觀測到的與所計算得的XRPD數據相較之重疊圖。
圖18顯示來自形式A1之單晶結構的化合物1之結構。
圖19至圖21顯示形式A1之分子堆疊(packing)之三個視圖。
圖22顯示評定隨時間而變之A1對研磨之壓力穩定性的X射線粉末繞射圖之重疊圖。
圖23顯示評定隨時間而變之H4A1對研磨之壓力穩定性的X射線粉末繞射圖之重疊圖。
圖24顯示於實例1(d)中製備之某些非晶形結晶產物之XRPD分析的重疊圖。
本發明提供6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮鹽酸鹽(化合物1)之固態形式。該固態形式包括三種結晶多晶型物。
根據一些實施例，根據本發明之固態形式實質上不含化合物1之任何其他固態形式。於本發明之任何實施例中，藉由「實質上不含」意指本發明之固態形式含有20%(w/w)或更少、10%(w/w)或更少、5%(w/w)或更少、2%(w/w)或更少、1%(w/w)或更少或0.5%(w/w)或更少的化合物1之任何其他固態形式。
本文所提供之固態形式具有選自以下各者中之至少一者之有利的特性：化學純度、流動性、溶解度、溶解速率、形態或晶體慣態、多晶型轉化之穩定性(諸如熱穩定性及機械穩定性)、脫水穩定性及/或儲存穩定性、低含量之殘餘溶劑、較低程度之吸濕性及有利的加工及操作特徵(諸如可壓縮性與容積密度)。
晶體形式在本文中可提及成藉由「如描繪於」圖中之圖形數據表徵。該等數據包括例如粉末X射線繞射圖。技術人員將理解，該等數據之圖形表示可能有較小差異，例如，因諸如儀器反應中的差異及樣品濃度與純度中的差異之因素所致的在相對強度峰值及峰值位置方面之差異，該等差異為技術人員所熟知。相應地，技術人員應容易能夠比較本文的圖中之圖形數據與未知晶體形式產生的圖形數據且確認兩組圖形數據是否表徵同一晶體形式或兩個不同晶體形式。藉由「如描繪於」圖中之圖形數據表徵之在本文中提及之化合物1之晶體形式將因此理解為包括用具有為技術人員所熟知的該等與圖相比之較小變化的圖形數據表徵的化合物1之任何晶體形式。
如本文所用，關於本發明之固態形式中之任一者之術語「經分離之」對應於自形成其之混合物物理分離的化合物1之固態形式。
如本文所用之術語「固態形式」係指化合物1及其以任何比率之混合物的結晶及非晶形(非結晶)形式。應理解術語固態形式亦包括化合物1之結晶及非晶形(非結晶)水合物及溶劑合物。
根據一個實施例，本發明包含化合物1之結晶形式，指定為形式A1。化合物1之形式A1可藉由具有在3.75、10.98、14.62、15.25及15.88° 2θ±0.2° 2θ處的峰之X射線粉末繞射圖表徵。如上文藉由在3.75、10.98、14.62、15.25及15.88° 2θ±0.2° 2θ處之X射線粉末繞射峰表徵的化合物1之形式A1可進一步藉由一或多個選自16.48、16.64、17.19、18.26及20.63° 2θ±0.2° 2θ之額外X射線粉末繞射峰表徵。
或者，化合物1之形式A1可藉由具有選自3.75、10.98、14.62、15.25、15.55、15.88、16.48、16.64、17.19、18.26、20.63、21.08、21.67、23.02、23.29、23.56、24.43、25.78、26.07、26.28、26.33、27.42、27.95、28.40、29.35、及29.77° 2θ±0.2° 2θ之五個至十個峰之任何選擇之X射線粉末繞射圖表徵。
如藉由上文粉末X射線繞射數據組中之任一者表徵之化合物1之形式A1，可視情況進一步藉由選自以下一或多者之額外數據表徵：如描繪於圖1中之粉末X射線繞射圖、具有起始於239.5℃處之吸熱(△H 113.9J/g)之DSC曲線、如描繪於圖2中之DSC曲線、如描繪於圖2中之TGA曲線、如描繪於圖6中之FTIR光譜及如描繪於圖7中之拉曼光譜。
或者，化合物1之形式A1可藉由C2空間群中的單晶結構表徵，該C2空間群具有以下單位晶胞尺寸：a=10.8386(10)Å，b=6.9192(5)Å，c=24.432(3)Å，α=γ=90°，β=95.092(9)°及體積=1825.0(3)Å3，或藉由如描繪於圖18、19、20或21中之X射線晶體結構表徵。
下表1列舉提供於圖1中之形式A1之X射線粉末繞射圖中最主要的峰；提供所列峰之2θ位置(2θ)、D間距及相對強度。
化合物1之形式A1展示儲存上之穩定性。如藉由XRPD評定在40℃在75%相對濕度下儲存4週期間未觀測到顯著變化。
根據另一實施例，本發明包含化合物1之結晶形式，指定為形式H4A1。形式H4A1包含化合物1之水合形式。咸信形式H4A1包含化合物1之四水合物形式。根據本發明之一些實施例，化合物1之形式H4A1包含自約15wt%至約20wt%之水。根據本發明之一些實施例，化合物1之形式H4A1包含自約16wt%至約18wt%之水。根據本發明之一些實施例，化合物1之形式H4A1包含自約17wt%至約17.5wt%之水。
化合物1之形式H4A1可藉由具有在5.72、11.40、12.95、16.45及17.11° 2θ±0.2° 2θ處之峰的X射線粉末繞射圖表徵。如上文藉由在5.72、11.40、12.95、16.45及17.11° 2θ±0.2° 2θ處之X射線粉末繞射峰表徵的化合物1之形式H4A1，可進一步藉由一或多個額外選自17.34、21.45及22.26° 2θ±0.2° 2θ之X射線粉末繞射峰表徵。
或者，化合物1之形式H4A1可藉由具有選自5.72、11.40、12.95、16.45、17.11、17.34、21.45及22.26° 2θ±0.2° 2θ之五個至八個峰之任何選擇的X射線粉末繞射圖表徵。
如藉由上文粉末X射線繞射數據組中之任一者表徵的化合物1之形式H4A1，可視情況進一步藉由選自以下一或多者之額外數據表徵：如描繪於圖11中之粉末X射線繞射圖、如描繪於圖12中之DSC曲線(在58℃處的寬吸熱)、如描繪於圖12中之TGA曲線(25℃至150℃之溫度範圍內16.2%之TGA重量損失(重量%))、如描繪於圖15中之FTIR光譜及如描繪於圖16中之拉曼光譜。
下表2列舉提供於圖11中之形式H4A1之繞射圖中最主要的峰，提供所列峰之2θ位置(2θ)、D-間距及相對強度。
根據另一實施例，本發明包含化合物1之結晶形式，指定為形式B1。化合物1之形式B1可藉由具有在6.87、13.79、15.76、19.25及25.79° 2θ±0.2° 2θ處之峰的X射線粉末繞射圖表徵。如上文藉由在6.87、13.79、15.76、19.25及25.79° 2θ±0.2° 2θ處的X射線粉末繞射峰表徵之化合物1之形式B1，可進一步藉由選自以下一或多者之額外數據表徵：如描繪於圖8中之粉末X射線繞射圖、如描繪於圖10中之DSC曲線及如描繪於圖10中之TGA曲線。
下表3列舉提供於圖8中之形式B1之繞射圖中最主要的峰，提供 所列峰之2θ位置(2θ)、D-間距及相對強度。
雖然已由此參照特定較佳實施例及說明性實例描述本發明，但此項技術者應瞭解，在不偏離如本說明書中所揭示之本發明精神及範疇的情況下，可對所描述及所說明之本發明進行變更。陳述實例以輔助理解本發明，但並不欲且不應理解為以任何方式限制其範疇。
實例
I. X射線粉末繞射
於配備有使用40kV及40mA下之Cu Kα輻射的超能偵測器(X celerator detector)之PANalytical X Pert Pro繞射儀上記錄粉末X射線繞射圖。用高度定向晶體(Ge111)入射光束單色器獲得Kα1輻射。於入射光束側上***10mm光束遮罩與固定的(1/4°)發散及防散射(1/8°)狹縫。於繞射光束側上***固定的0.10mm接收狹縫。以產生約0.5°/min之掃描速率之0.0080°步長及96.06秒計數時間自約2至40° 2θ採集X射線粉末圖掃描。樣品分散於用於量測之矽零背景(ZBG)板上。於PANalytical PW3064旋轉器上以4°/min旋轉樣品。在數據採集之前的Si參考標準之量測產生充分在28.42<2θ<28.50之公差內且顯著大於150cps之最低峰高度的2θ及強度值。
II. 變溫X射線粉末繞射(Variable Temperature X-Ray Powder Diffraction，VT-XRPD)
使用經由Anton Paar TCU100溫度控制裝置受電腦控制之Anton Paar TTK450溫度室進行變溫研究。通常以氮流經過相機進行測量。使用限制及連續之兩個測量方案。在限制模式下，僅在TK450室達到要求的溫度之後進行測量。在連續模式下，以10℃/分鐘加熱樣品且隨著溫度變化測量快速掃描。在達到要求的溫度之後，以35℃/分鐘冷卻樣品且在25℃測量緩慢掃描。依據DSC結果選擇溫度。對於繞射儀裝置，於入射光束側上***10mm光束遮罩、0.04孤度索勒狹縫(Soller slits)及固定的(1/4°)發散與防散射(1/8°)狹縫。於繞射光束側上***固定的0.10mm接收狹縫、0.04孤度索勒狹縫及0.02mm鎳濾波器。以產生約0.5°/min之掃描速率的0.0080°步長及100.97秒計數時間自約3至30° 2θ採集緩慢掃描。以產生大約44°/min之掃描速率的0.0167°步長及1.905秒計數時間自約3至30° 2θ收集快速掃描。
III. 單晶
所選擇的晶體塗佈巴拉東(paratone)油且於Oxford diffraction CCD繞射儀(Oxford Instruments Xcalibur3繞射儀，配備有Sapphire偵測器)上急速冷凍。以標準區域偵測器技術採集數據。以SHELXTL套件解析及改進結構。計算使用預設參數之標準Reitveld改進以獲得室溫晶胞尺寸及檢驗自單晶模型之計算圖相對於所測量XRPD圖之擬合。圖17中提供比較化合物1之形式A1所觀測及所計算的X射線粉末繞射數據之重疊圖。圖18中提供藉由單晶X射線繞射測定的化合物1結晶形式A1之分子圖。圖19中提供形式A1之分子堆疊(molecular packing)圖。
IV. 差示掃描熱量測定(DSC)
使用在分析前經銦校準之配備有自動取樣器使用Pyris軟體版本6.0運行之Perkin-Elmer Sapphire DSC裝置獲得熱曲線。稱量1mg至11mg固體樣品放入20μL鋁敞口樣品盤中。隨後用氮氣沖洗DSC小池 (cell)且以10℃/min自0℃加熱至275℃。
V. 熱解重量(TGA)
使用經單水合草酸鈣校準之運行Pyris軟體版本6.0的Perkin-Elmer Pyris 1 TGA裝置獲得熱曲線。當1mg至15mg之間的TGA樣品在使用以約50mL/min之氦氣淨化的鍋爐中以10℃/min自25℃加熱至400℃時監測其重量損失百分比。
VI. 重量蒸氣吸附(GVS)
已使用DVS-HT儀器(Surface Measurement Systems,London,UK)進行重量蒸氣吸附實驗。此儀器使用具有±0.1μg之質量解析度之記錄超測微天平以重力方式量測蒸氣之吸收及損失。藉由使用電子質量流動控制器混合飽和及乾燥運載氣流控制樣品周圍之蒸氣分壓(±1.0%)。所需溫度維持在±0.1℃。在所需溫度下置放樣品(1mg至10mg)至DVS-HT儀器中。
首先在乾燥空氣流(相對濕度<0.1%)中乾燥樣品20小時至確定乾燥質量且使樣品經受兩次0至90%RH之循環(以10%RH增量)。
VII. 識別、檢驗及純度
通常用乙腈稀釋樣品溶液之10μL等分試樣至1mL且自使用如下HPLC方法之雙重複注射的平均值確定檢驗濃度。使用習知HPLC完成純度及雜質分析。
VIII. 傅里葉變換紅外光譜測定法(FTIR)
使用具有含有鑽石晶體視窗之Smart Orbit ATR附件之Thermo Electron-Nicolet Avatar 370 DTGS儀器獲得FTIR光譜。使用Thermo Electron OmnicTM軟體(版本3.1)自初始干涉圖計算自4000至400cm-1之光譜。在獲得各樣品光譜之前採集背景掃描。對各樣品，在4cm-1光譜解析度下獲得32個掃描且平均該等掃描。
IX. 拉曼光譜測定法
用vertex 70 FTIR光譜儀(Bruker RAM II,Bruker optics,Germany)上的FT-Raman模組記錄樣品之拉曼光譜。使用鍺光電二極體記錄藉由Nd：Yag雷射(抑制螢光)激發的FT-拉曼光譜。在樣品分析之前運行聚苯乙烯標準樣。各光譜之採集時間為1分鐘，解析度為4cm-1及樣品處的1064nm雷射之功率為50mW。
實例1：化合物1之結晶研究
對化合物1進行結晶研究以研究於24種不同溶劑中之多晶型現象。基於接受性(ICH第3類及第2類)選擇溶劑，且亦提供一系列介電常數、偶極矩及官能基。亦採用冷卻、蒸發及添加反溶劑以獲得化合物1之不同形式。當可能時，於在隔離期間產生的產物上進行產品之充分表徵，例如，X射線粉末繞射及變溫X射線粉末分析、熱分析、GVS、在40℃/75%RH下儲存且藉由HPLC分析純度。
實例1(a)成熟實驗
在24種溶劑中將混合物製成漿液(400μL溶劑中40mg形式A1)。使用HEL PolyblockTM Unit以50℃及5℃(-0.5℃/min)下之交替的4小時週期持續48小時將此等混合物製成漿液。在玻璃小瓶(2.0mL，32× 11.6mm)中進行結晶實驗。藉由過濾分離且藉由XRPD及熱分析分析固體產物。結果顯示於下表4中。
實例1(b)緩慢冷卻實驗
在24種溶劑中之每一者中將約40mg化合物1製成漿液(10體積(400μL中40mg))。以4.8℃/min之速率自20℃加熱樣品至80℃，且在30分鐘之後以緩慢速率(0.25℃/min)冷卻至5℃之最終溫度。隨後使用HEL PolyblockTM Unit將所得混合物保持在該溫度下18小時。在玻璃小瓶(2.0mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。藉由過濾分離且藉由XRPD及熱分析評估來自各小瓶的固體物質。結果顯示於下表5中。
實例1(c)：快速冷卻實驗
在24種溶劑中之每一者中將約40mg化合物1製成漿液(10體積(400μL中40mg))。以4.8℃/min之速率自20℃加熱樣品至80℃且在30分鐘之後以快速速率(10℃/min)冷卻至5℃之最終溫度。隨後使用HEL PolyblockTM Unit將所得混合物保持在該溫度下18小時。在玻璃小瓶(2.0mL，32×11.6mm)中進行結晶實驗。結果顯示於下表6中。
實例1(d)：蒸發實驗
添加約20mg化合物1至玻璃小瓶(2.0mL，32×11.6mm)中。以0.5mL至1.0mL增量添加列舉在下表中的溶劑繼之以在攪拌下加熱至沸點直至溶解。若溶液並非藉由添加總共10mL溶劑所形成，則針筒過濾(5μ耐綸膜)混合物。隨後，在環境條件下使所有溶液緩慢蒸發至乾燥。藉由XRPD分析所得固體。結果顯示於下表7中。在圖24中提供藉由在丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、2-丙醇、甲苯、氯仿、乙酸異丙酯、乙酸甲酯及3-戊酮中之蒸發研究製得的非晶形形式之XRPD分析之重疊圖。應注意在氯仿、乙酸異丙酯、乙酸甲酯及3-戊酮中之蒸發研究產物之自25°至28° 2θ的弱XRPD峰，該峰產生自XRPD分析之前的帶有開普頓(Kapton)薄膜之此等產物之塗層。
實例1(e)：快速冷卻實驗
藉由將約40mg固體物質添加至足夠體積溶劑中以確保在各溶劑之沸點下飽和條件來製備樣品。稍微冷卻混合物且經由5μ耐綸膜過濾器過濾仍溫熱的溶液至經預升溫之玻璃小瓶中。隨後將所得溶液再升溫至沸點。隨後冷卻溶液至室溫且置放於冷凍機(約4℃)中直至藉由目測似乎達成完成晶體形式。傾析各冷凍樣品且轉移晶體至稱重紙上並在周圍實驗室條件下乾燥至恆重。以12000rpm離心難以傾析的樣品四分鐘，藉由抽吸過濾分離固體。若快速冷卻操作步驟未產生任何固體物質，藉由蒸發約一半體積溶劑濃縮此等樣品。再次置放溶液於冷凍機(約4℃)中且藉由傾析或離心分離所形成的任何固體物質。在下表8中提供所得產物之XRPD結果。
實例2：製備及分析形式A1
實例2(a)：藉由合成製備形式A1
在20℃下用6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮自由鹼(1eq或4.43Kg)、iPrOH(15V)及MTBE(15V)裝填反應器。在20℃下攪拌(80rpm)混合物5分鐘。隨後加熱混合物至67℃直至完成溶解，且維持在彼溫度45min。隨後冷卻混合物至50℃且經由拋光纖維素透鏡過濾混合物。在50℃下，藉助於進料器歷經90min將2-丙醇(1.2eq)中的鹽酸添加至溶液中。冷卻所得漿料至10℃(-0.3℃/min)且在10℃下維持接觸2小時。隨後藉由離心過濾混合物。用MTBE(3V)洗滌所採集的固體且在50℃下在真空中隔夜乾燥。6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮HCl之回收率為96.4%。在圖1中提供形式A1之XRPD分析。
實例2(b)：藉由固體-固體轉變製備形式A1
在25℃/0%RH下儲存形式H4A1(100mg)7天。藉由XRPD分析確認物質定量轉化為形式A1。
實例2(c)：製備用於單晶研究之晶體形式A1
藉由將20mg 6-[4-[3-((R)-2-甲基吡咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮HCl固體物質添加至0.2mL DMSO中製備單晶作為標準蒸發晶體濾網之一部分。保持溶液靜置若干天直至形成晶體。分離晶體且隨後在真空烘箱中乾燥以移除殘餘溶劑。
晶體形式A1之無色葉片(大致尺寸0.07mm×0.33mm×0.55mm)用於X射線結晶學分析。以295(2)K於在2kW功率(50kV，40mA)下操作的配備有石墨單色器及MoKα細焦密封管(λ=0.71073Å)之Oxford Instruments Xcalibur3繞射儀體系上量測X射線強度數據。以離晶體50mm之距離置放偵測器。
在實驗期間，在w中使用1.00°之掃描寬度採集652幀。以60秒/幀之曝光時間採集所有幀。用Oxford繞射封裝CrysAlis RED整合幀。使用單斜晶胞之數據整合產生總共6856次至21.96。之最大θ角度之反射，其中2215次為獨立的，完整度=99.1%，Rint=5.69%，Rsig=4.97%且1848次大於2σ(F2)。a=10.8386(10)Å，b=6.9192(5)Å，c=24.432(3)Å，α=90°，β=95.092(9)°，γ=90°，體積=1825.0(3)Å3之最終晶胞常數係基於在具有3.8460°<2θ<26.4995°之20 σ(I)上的2553次反射之XYZ-質心的改進。數據分析顯示在數據採集期間之可忽略的衰減。使用如在Oxford繞射封裝CrysAlis RED中程式化的多面晶體模型以分析型數值吸收校正來校正數據。最低及最大透射率校正為0.930及0.989。所計算的最低及最大透射係數(依據晶體尺寸)為0.8865及0.9845。
使用空間群C2，以化學式單位C18H24N3O2HCl之Z=4使用Bruker SHELXTL(版本6.1)軟體套件解析及改進結構。就觀測到的數據而言，F2上之具有226個變量的最終各向異性全矩陣最小方形改良會聚在R1=6.72%處，就所有數據而言會聚在wR2=17.79%處。適合度為1.449。於最終差值電子密度合成上之最大峰為0.236e-/Å3且最大孔為-0.247e-/Å3伴以0.061e-/Å3之RMS偏差。基於最終模型，所計算的密度為1.277g/cm3且F(000)為748e-。
為在室溫下檢驗單晶模型之稠度及其單位晶胞與所量測的粉末圖，針對粉末數據在預設雷特韋德(Rietveld)改良中改良單晶晶胞常數。單晶及粉末值為：
實例2(d)：藉由變溫XRPD(VT-XRPD)表徵形式A1
根據在上文II中陳述之方案對形式A1進行變溫研究。在20℃至250℃之溫度範圍中未觀測到形式A1之固體-固體轉變(未觀測到形式A1多晶型轉變為形式H4A1之跡象)。圖2中提供顯示於形式A1之變溫XRPD分析中採集的數據之重疊圖。
實例2(e)：藉由熱分析表徵形式A1
根據陳述於上文V部分中之方案對形式A1進行差示掃描熱量測定及熱解重量分析。在約242℃下伴以113.9J/g之融合焓(△HFus)形式A1顯示單峰。藉由TGA未偵測到質量損失。因為藉由TGA未偵測到重量損失，因此減少去溶劑化過程之存在。在圖3中提供形式A1之DSC及TGA分析之重疊圖。
實例2(f)：藉由水吸附表徵形式A1
由形式A1吸附之水分量小於0.8%且在90%RH下提高至約1.8%。吸附及脫附曲線重疊圖表明在此等實驗條件下形式A1為不吸濕的且似乎未形成水合物。在圖4中提供形式AS1之GVS等溫曲線。在圖5中提供在GVS之前及之後之XRPD分析之重疊圖，顯示在GVS之後未有顯著變化。
實例3：製備及分析形式B1
實例3(a)：藉由去溶劑化製備形式B1
在氮氣流下在Anton Paar TK450暗箱中加熱形式H4A1(12mg)至100℃。藉由XRPD分析確認物質定量轉化為形式B1。形式B1之X射線粉末繞射圖在本文中描繪於圖8中。
實例3(b)：藉由VT-XRPD表徵形式B1
藉由在0%RH下在25℃至100℃之溫度區間內脫水形式H4A1，在 220℃下觀測到形式B1多晶型轉變為形式A1之跡象。在圖9中提供顯示在形式B1之變溫XRPD分析中採集的數據之重疊圖。
實例3(c)：藉由熱分析表徵形式B1
根據上文部分V中所述的方案獲得形式B1之熱曲線(差示掃描熱量測定及熱解重量分析)。無水B1之DSC曲線展示歸因於自形式B1至形式A1之固體-固體轉變的放熱。自DSC曲線上的放熱估算B1轉變至A1之熱量為-4.50J/g。在圖10中提供形式B1之DSC及TGA分析之重疊圖。
實例4：形式H4A1之製備及分析
實例4(a)：由水再結晶形式A1製備形式H4A1
將約79.5mg形式A1添加入1.2mL水中。將樣品升溫至40℃以獲得澄清溶液。隨後在不攪拌下在通風櫥中使溶液蒸發三天。藉由XRPD分析確認所採集的產品為形式H4A1。回收率為84%。形式H4A1之X射線粉末繞射圖在本文中描繪於圖11中。
實例4(b)：藉由固體-固體轉變製備
在25℃下將約100mg形式A1曝露至100%RH持續1天。藉由XRPD分析確認該物質定量轉化為形式H4A1。
實例4(c)：藉由熱分析表徵形式H4A1
根據上文部分V中所述之方案進行形式H4A1之差示掃描熱量測定及熱解重量分析。形式H4A1之DSC熱分析圖顯示依實驗條件而存在不同吸熱峰。在敞口盤中，形式H4A1展現自約0至100℃寬吸熱峰，對應於自晶體脫出之水之總量。此等吸熱現象對應於包含水自晶格脫出之脫水過程。去溶劑化發生於固態中，伴以一個吸熱峰。所觀測到的放熱轉變歸因於不含溶劑之形式自熔融物結晶。隨後觀測到不含溶劑之形式之熔化峰。在TGA實驗中形式H4A1在20℃與100℃之間損失平均16.2%之重量。合併四莫耳水與一莫耳6-[4-[3-((R)-2-甲基吡 咯啶-1-基)-丙氧基]苯基]2H-嗒-3-酮鹽酸鹽HCl之理論值為17.1%。在圖12中提供形式H4A1之DSC及TGA分析之重疊圖。
實例4(d)：藉由水吸附-GVS(70-0-90%RH)表徵形式H4A1
圖13顯示採集於形式H4A1上之動態蒸氣吸附數據(3次循環)。在70%RH(紅線)下開始DVS實驗以確保不存在水分損失。保持樣品在70%RH下2小時。自80%RH至90%RH存在表明整體吸收之顯著吸收(滯後間隔)。在各循環之後在90%RH下水分吸收分別降低至21%、15%及2.3%。藉由「GVS之後」樣品之XRPD分析觀測到顯著多晶型變化。圖14顯示第一及第二循環中形式A1及H4A1之混合物。在第三循環處觀測到形式H4A1至形式A1之完全轉化。
實例4(e)用於識別檢驗(形式A1及H4A1)之FTIR及FT-拉曼法
形式A1之FTIR及拉曼光譜(圖6及7)與形式H4A1之FTIR及拉曼光譜(圖15及16)之比較顯示在FTIR之羰基拉伸區中的差異。在FTIR中在2549cm-1及2646cm-1處之吸收值確認存在HCl鹽。對於形式H4A1，IR光譜在約3300cm-1處顯示較大水峰。在2700cm-1及2616cm-1處之峰自形式A1中之同一峰偏移約150cm-1。此外，CO及CN拉伸亦偏移，但對於形式H4A1僅約15cm-1。下表9彙總此等觀測到的差異。
實例4(f)：化合物1之單晶(形式A1)結構確定
下表10列舉用於晶體形式A1之單晶結構確定之樣品及晶體數據
下表11列舉數據採集信息及用於晶體形式A1之晶體結構確定之結構改良。
‧R=Σ|Fo-Fc|/Σ|Fo| & wR2=Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σ(Fo 2)2
下表12列舉用於晶體形式A1之晶體結構確定之原子座標及等效各向同性原子位移參數(Å2)。(Å2)U(eq)定義為正交Uij張量之跡線之三分之一。
實例5：固態形式A1及H4A1之穩定性
固態壓力穩定性
進行壓力穩定性研究以分析溫度及濕度對形式A1及H4A1之穩定性的影響。對於定量化合物1開發表明穩定性的HPLC檢驗法。描述於上文部分VII中之所開發的方法為特定、準確、精確及穩固的。
實例5(a)：在40℃/75%RH下形式A1之穩定性
在固態下，在40℃/75%RH之標準ICH加壓條件下在4週之後未觀測到形式A1自環境吸收水。此外，在此等加壓條件下在形式A1中未觀測到化學降解(數據提供於下表13中)。
實例5(b)：在40℃/75%RH下形式A1之穩定性
觀測到當在40℃及75%RH下儲存時，形式H4A1在物理及化學上穩定持續28天(數據提供於下表14中)。
實例5(c)：在室溫下在不同濕度條件下形式A1及H4A1之穩定性
將約10mg形式A1及H4A1與產生下文列表數據中所列的相對濕度條件之多種鹽之飽和溶液儲存於封閉乾燥器中。藉由XRPD在3天、1週及4週時分析樣品。在較高濕度條件(約85%RH)下觀測到形式A1轉化為形式H4A1(3天)。在43%RH下觀測到形式H4A1轉化為形式A1(1週)。
實例5(d)：形式A1及H4A1之對機械應力(研磨)之穩定性
使用Wig-L-Bug(Piketech，USA)研磨形式A1及H4A1。以5、10、15及30分鐘之時間研磨各樣品(50mg)。使用0.9g不鏽鋼球(0.6mm直徑)在2.82cm3容器中進行各研磨。經6.5°弧形以3200rpm搖動小瓶，使得球以超過100Hz擊打小瓶之末端。
形式A1之對機械應力之穩定性
在研磨三十分鐘之後，XRPD圖顯示結晶度已顯著降低。然而，因為剩餘的峰與起始物質在同一位置中，所以研磨未在晶體形式中產生變化。在圖22中提供顯示此機械應力評定結果之重疊圖。
形式H4A1之對機械應力之穩定性
在研磨十分鐘之後，經研磨之形式H4A1的XRPD圖與經研磨之A1及H4A1的圖類似。在圖23中提供顯示此機械應力評定結果之重疊圖。

Claims (16)

  1. 一種化合物1之結晶形式A1， 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有選自3.75、10.98、14.62、15.25、15.55、15.88、16.48、16.64、17.19、18.26、20.63、21.08、21.67、23.02、23.29、23.56、24.43、25.78、26.07、26.28、26.33、27.42、27.95、28.40、29.35及29.77° 2θ±0.2° 2θ之五個至十個X射線粉末繞射峰之任何選擇。
  2. 如請求項1之化合物1之結晶形式A1，其具有在3.75、10.98、14.62、15.25及15.88° 2θ±0.2° 2θ之峰的X射線粉末繞射圖。
  3. 如請求項2之化合物1之結晶形式A1，其進一步具有一或多個其他選自16.48、16.64、17.19、18.26及20.63° 2θ±0.2° 2θ之X射線粉末繞射峰。
  4. 如請求項2之化合物1之結晶形式A1，其進一步具有選自一或多個以下之其他數據：如描繪於圖1中之粉末X射線繞射圖、具有起始在239.5℃吸熱(△H 113.9J/g)的DSC曲線、如描繪於圖2中之DSC曲線、如描繪於圖2中之TGA曲線、如描繪於圖6中之FTIR光譜及如描繪於圖7中之拉曼(Raman)光譜。
  5. 如請求項2之化合物1之結晶形式A1，其進一步具有在C2空間群中之單晶結構，單位晶胞尺寸為：a=10.8386(10)Å，b=6.9192(5)Å，c=24.432(3)Å，α=γ=90°，β=95.092(9)°及體積=1825.0(3)Å3。
  6. 一種化合物1之結晶形式H4A1， 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有選自5.72、11.40、12.95、16.45、17.11、17.34、21.45及22.26° 2θ±0.2° 2θ之五個至八個X射線粉末繞射峰之任何選擇。
  7. 如請求項6之化合物1之結晶形式H4A1，其具有在5.72、11.40、12.95、16.45及17.11° 2θ±0.2° 2θ之峰的X射線粉末繞射圖。
  8. 如請求項7之化合物1之結晶形式H4A1，其進一步具有一或多個其他選自17.34、21.45及22.26° 2θ±0.2° 2θ之X射線粉末繞射峰。
  9. 如請求項7之化合物1之結晶形式H4A1，其進一步具有選自一或多個以下之其他數據：如描繪於圖11中之粉末X射線繞射圖、在58℃之寬吸熱、如描繪於圖12中之DSC曲線、25℃至150℃之溫度範圍內16.2之TGA重量損失、如描繪於圖12中之TGA曲線、如描繪於圖15中之FTIR光譜及如描繪於圖16中之拉曼光譜。
  10. 一種化合物1之結晶形式B1， 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有在6.87、13.79、15.76、19.25及25.79° 2θ±0.2° 2θ之峰。
  11. 如請求項10之化合物1之結晶形式B1，其進一步具有選自一或多 個以下之其他數據：如描繪於圖8中之粉末X射線繞射圖、如描繪於圖10中之DSC曲線及如描繪於圖10中之TGA曲線。
  12. 一種醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式A1： 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有選自3.75、10.98、14.62、15.25、15.55、15.88、16.48、16.64、17.19、18.26、20.63、21.08、21.67、23.02、23.29、23.56、24.43、25.78、26.07、26.28、26.33、27.42、27.95、28.40、29.35及29.77° 2θ±0.2° 2θ之五個至十個X射線粉末繞射峰之任何選擇；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式H4A1： 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有選自5.72、11.40、12.95、16.45、17.11、17.34、21.45及22.26° 2θ±0.2° 2θ之五個至八個X射線粉末繞射峰之任何選擇；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  14. 一種醫藥組合物，其包含化合物1之結晶形式B1： 其特徵在於X射線粉末繞射圖具有在6.87、13.79、15.76、19.25及25.79° 2θ±0.2° 2θ之峰；及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  15. 一種如請求項12、13及14中任一項之組合物之用途，其用於製造用於治療組織胺H3受體介導之病症的藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該病症係選自：發作性睡病或睡眠/喚醒障礙；攝食行為、飲食障礙；肥胖症；認知、喚起、記憶、情緒障礙；情緒注意變化、注意力不足過動症、阿茲海默氏症/癡呆、精神***症、疼痛、壓力、偏頭痛、動暈症、憂鬱症、精神病症、癲癇症、胃腸障礙、呼吸障礙、發炎及心肌梗塞。
TW103109281A 2013-03-14 2014-03-14 ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式 TW201506020A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361782216P 2013-03-14 2013-03-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201506020A true TW201506020A (zh) 2015-02-16

Family

ID=51529956

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103109281A TW201506020A (zh) 2013-03-14 2014-03-14 ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20140275102A1 (zh)
AR (1) AR095535A1 (zh)
TW (1) TW201506020A (zh)
WO (1) WO2014159776A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220226302A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-21 Altos Neuroscience, Inc. Enhancement of camp signaling as a combination drug strategy for the treatment of depression and related conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5241062A (en) * 1993-01-19 1993-08-31 Sun Company, Inc. (R&M) Synthetic route to meso-tetra hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl porphyrins and derivatives
SI1070056T1 (en) * 1998-03-14 2004-12-31 Altana Pharma Ag Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014159776A1 (en) 2014-10-02
US20140275102A1 (en) 2014-09-18
AR095535A1 (es) 2015-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7352841B2 (ja) ３－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イルエチニル）－４－メチル－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル｝ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形
AU2014286047B2 (en) Crystalline forms of ponatinib hydrochloride
JP2024037930A (ja) Ｔｌｒ７／ｔｌｒ８阻害剤の結晶形態
JP2022534216A (ja) Ｂｔｋ阻害剤の結晶形態
AU2017378785B2 (en) Crystalline salts and polymorphs of a P2X3 antagonist
KR20210030393A (ko) Rad1901-2hcl의 다형 형태
JP5739879B2 (ja) ６−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フェニルキナゾリンおよびその塩の結晶形
JP6193762B2 (ja) １−｛（２Ｓ）−２−アミノ−４−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）−５，８−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−イ
TWI449705B (zh) １１－（２－吡咯啶－１－基－乙氧基）－１４，１９－二－５，７，２６－三氮雜－四環〔１９．３．１．１（２，６）．１（８，１２）〕二十七碳－１（２５），２（２６），３，５，８，１０，１２（２７），１６，２１，２３－十烯檸檬酸鹽
TW201506020A (zh) ６－［４－［３－（（ｒ）－２－甲基吡咯啶－１－基）－丙氧基］苯基］２ｈ－嗒－３－酮鹽酸鹽之固態形式
AU2019315778B2 (en) Crystalline forms of a LTA4H inhibitor
CN108137626B (zh) Fosnetupitant的晶型
EP2886543A1 (en) Crystalline form of mastinib mesylate
CZ305096B6 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (S)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
CZ2014478A3 (cs) Pevná forma Ivabradin hydrochloridu a (R)-mandlové kyseliny a její farmaceutická kompozice
Sirikun et al. Solid-State Characterization and Interconversion of Recrystallized Amodiaquine Dihydrochloride in Aliphatic Monohydric Alcohols
WO2020240490A1 (en) Selective histamine h3 antagonist acid addition salts and process for the preparation thereof