CN103788117A - 一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明以酒石酸长春质碱、文多灵为合成起点，连续化合成脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁，并制成酒石酸盐；合成步骤简单、合成成本低、有毒溶剂少、溶解澄清度好、副反应少、成品质量稳定且易于分离纯化，可根据生产实际需要进行脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续化合成或间断式合成，更适合大规模工业生产实际。

Description

一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺

技术领域

本发明属于一种脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续合成制备方法，属生物制药领域。

背景技术

脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁是由长春花提取物半合成的三种抗肿瘤药物，其中，长春瑞滨是目前世界上应用最广泛的抗肿瘤临床用药之一，脱水长春碱、长春氟宁也是效果极佳的在研主流抗肿瘤药物之一，其药效主要通过在细胞有丝***G2期与微管蛋白单体结合而抑制微管形成，促使肿瘤细胞凋亡，用于治疗非小细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、软组织及内脏转移癌和淋巴癌，目前这三种药物的开发都是单独进行的，特别是长春氟宁，目前合成工艺技术复杂、合成成本高。鉴于此，本技术方案旨在设计一种连续合成脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁及其分离提纯的技术工艺，整合资源，解决长春花利用分散的现状，使之形成一条完备生产链，并在此基础上，建立了一种合成工艺技术简单、合成成本大幅降低的长春氟宁的合成技术。

发明内容

本发明合成步骤简单、合成成本低、有毒溶剂少、溶解澄清度好、副反应少、成品质量稳定且易于分离纯化，可根据生产实际需要进行脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续化合成或间断式合成，更适合大规模工业生产实际。

本发明采用的技术方案如下：

本发明路线以酒石酸长春质碱、文多灵为合成起点，连续化合成脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁，并制成酒石酸盐，其内容如下：

酒石酸长春质碱按以1:25---1:35的质量体积比溶于水，然后加入等摩尔的文多灵至反应釜中，同时加入适量盐酸，调节PH值至5.6左右，再将0.5-0.7倍质量比的的甘氨酸、3-4倍质量体积比的氯化铁溶液加入到反应釜中，常温下搅拌至反应完全，然后加入0.07-0.1倍质量比的硼氢化钠溶液终止反应，得到脱水长春碱粗品，将脱水长春碱粗品用甲醇重复结晶提纯，得到纯度大于99%的脱水长春碱精品。

将得到的脱水长春碱用1:5-1:7比例的二氯甲烷溶解至反应釜中，液氮制冷至零度左右，加入三氟乙酸，继续降温至-80℃--- -90℃时，加入溴代丁二酰亚胺，搅拌反应，反应完毕后，升温至-20℃左右，加入乙酸胺反应20min-30min，再加入四氟硼银酸，封闭体系，反应2小时后用饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，终止反应，将得到的长春瑞滨粗品用三氯甲烷溶解，过硅胶柱，用三氯甲烷与甲醇的混合液洗脱，分段接收，可得到纯度大于99%的长春瑞滨精品；将长春瑞滨用适量的二氯甲烷（质量比为1:6）溶解后，将反应体系温度降至零度左右，保持温度恒定，加入HF/SbF5[氢氟酸/五氟化锑]的混合液，保温反应2小时，然后用适量的饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，再用氯仿反复萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得长春氟宁粗品。将得到的长春氟宁粗品用三氯甲烷（质量比1:3-1:3.5）溶解后，过硅胶柱，硅胶填料的量为长春氟宁粗品质量的5-7倍，洗脱液为三氯甲烷与甲醇的混合液（三氯甲烷：甲醇=9.5:0.5），分段接收，可得到纯度大于99%的长春氟宁精品，在得到长春氟宁精品中，按1:2的摩尔比加入酒石酸，再加入6-8倍质量的无水乙醇，常温下搅拌反应，完毕后浓缩至干。其后按质量比（酒石酸长春氟宁：丙酮）=（1:8~1:12）的比例溶解酒石酸长春氟宁，再将其转移至零度冰箱中结晶，分离上层液体，固体烘干，得到纯度大于99.5%的酒石酸长春氟宁精品。

本发明的有益效果是：

本发明合成步骤简单、合成成本低、有毒溶剂少、溶解澄清度好、副反应少、成品质量稳定且易于分离纯化，可根据生产实际需要进行脱水长春碱、酒石酸长春瑞滨及酒石酸长春氟宁连续化合成或间断式合成，更适合大规模工业生产实际。

具体实施方式

根据实际情况可采用改变任一种物质的浓度、或者是其中的一种反应条件都可以做到上述，具体实施如以下实例：

实施案例1

向5L反应釜中加入酒石酸长春质碱50克和文多灵51克，同时加入1300ml纯化水，再加入少量盐酸溶液、甘氨酸等，将先溶解好的150ml氯化铁溶液倒入反应釜中，常温下，封闭体系，反应过夜，待原料反应接近完毕后，向反应液中加入0.7L硼氢化钠溶液（含硼氢化钠固体3.5克），并加入适量碱液，调节体系呈碱性，并充分搅拌均匀，再用氯仿萃取，收集有机相，合并有机相，浓缩至干，称重，得到脱水长春碱98克，此步收率97.03%。将98克脱水长春碱用500ml甲醇溶解，转移至冰箱中，结晶过夜，重复此操作3次，得到脱水长春碱精品，HPLC检测，其纯度为99.17%，烘干，质量为68克，此步收率69.39%。将68克脱水长春碱用350ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml圆底瓶中，加载液氮，将体系温度降至0℃，迅速加入10ml三氟乙酸，继续降温至-80℃，加入17克溴代丁二酰亚胺，加完后，密闭体系，反应2H，反应结束后，立即撤去-80℃液氮，换上-20℃液氮，保温，此温度下加入27.5克乙酸铵，加入后立即加入四氟硼酸银12.2克，并加入140ml四氢呋喃水溶液，加完后保温反应30min，之后撤去液氮，于常温下反应2H，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液将体系PH值调成碱性，终止反应，用三氯甲烷萃取，合并有机相旋干，称重，得到长春瑞滨粗碱67.6克，此步收率99.4%。将长春瑞滨粗碱用200ml三氯甲烷溶解，进行硅胶柱层析，硅胶填量为500克，用氯仿:甲醇=9.5:0.5（体积比）的洗脱液进行洗脱，接收纯度大于99%的洗脱液，浓缩干，称重，得长春瑞滨精品18.3克，此步收率27.07%。

向一圆底瓶中加入长春瑞滨18.3克，加入95ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶内加入9ml HF/SbF5的混合液，密闭体系，反应2H，用饱和碳酸氢钠溶液，将体系PH值调成碱性，再用氯仿萃取，合并有机相，浓缩至干，得长春氟宁粗品17.7克，收率96.72%。长春氟宁粗品用50ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱，硅胶填量为100克，洗脱液为氯仿:甲醇=9.5:0.5，接收纯度大于99%的洗脱液，合并浓缩至干，称重，得4.7克长春氟宁精品，收率26.55%。

取4.7克长春氟宁，加入1.40克酒石酸，用30ml无水乙醇溶解，成盐反应2H，过滤抽干，得酒石酸长春氟宁5.9克，收率96.72%。

取酒石酸长春氟宁固体5.9克，用70ml丙酮溶解，置于零度冰箱中，结晶，结晶完成后，取出，撇去上清液，固体抽干，得到酒石酸长春氟宁成品4.16克，收率70.5%，最终合成酒石酸长春氟宁的总收率为4.12%。

实施案例2

25克酒石酸长春质碱用880ml纯化水溶解加入到5L反应釜中，并加入26克文多灵，搅拌，同时加入适量盐酸溶液、甘氨酸和100ml氯化铁溶液，封闭体系，常温下反应过夜，待原料反应接近完毕后，向反应液中加入0.46L硼氢化钠溶液，调节体系呈碱性，并充分搅拌均匀，再用氯仿萃取三次，合并有机相，减压浓缩至干，称重，得到脱水长春碱51克，此步收率100%。将51克脱水长春碱用280ml甲醇溶解，转移至冰箱中，结晶过夜，重复此操作3次，得到脱水长春碱精品，HPLC检测，其纯度为98.93%，烘干，质量为37克，此步收率72.55%。将37克脱水长春碱用260ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml圆底瓶中，液氮制冷，将体系温度降至0℃，加入三氟乙酸8ml，再继续降温至-80℃，此温度下加入10.3克溴代丁二酰亚胺，加完后，密闭体系，反应2H，反应结束后，立即撤去-80℃液氮，换上-20℃液氮，保温，此温度下加入乙酸铵克15.6克、四氟硼酸银7.4克，并加入75ml四氢呋水溶液，加完后保温反应30min，之后撤去液氮，于常温下反应2H，反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液将体系PH值调成碱性，终止反应，用三氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩至干，称重，得到长春瑞滨粗碱35.9克，此步收率97.03%。将长春瑞滨粗碱用130ml三氯甲烷溶解，进行硅胶柱层析，硅胶填量为300克，洗脱液用氯仿:甲醇=9.5:0.5的混合液，用小瓶接收，纯度大于99%的洗脱液合并浓缩干，得长春瑞滨精品9.27克，此步收率25.82%。向一圆底瓶中加入长春瑞滨9.27克，加入56ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶内加入5ml HF/SbF5的混合液，密闭体系，反应2H，用饱和碳酸氢钠溶液，将体系PH值调成碱性，再用氯仿萃取，合并有机相，浓缩至干，得长春氟宁粗品9.12克，此步收率98.38%。长春氟宁粗品用30ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱，硅胶填量为100克，洗脱液为氯仿:甲醇=9.5:0.5，接收纯度大于99%的洗脱液，合并浓缩至干，称重，得2.21克长春氟宁精品，此步收率24.23%。取2.21克长春氟宁，加入0.62克酒石酸，用50ml无水乙醇溶解，成盐反应2H，过滤抽干，得酒石酸长春氟宁2.81克，此步收率99.29%。取酒石酸长春氟宁固体2.81克，用28ml丙酮溶解，置于零度冰箱中，结晶，结晶完成后，取出，撇去上清液，固体抽干，得到酒石酸长春氟宁成品2.46克，此步收率87.54%，合成酒石酸长春氟宁总收率为4.92%。

实施案例3

取酒石酸长春质碱30克，文多灵31克，用820ml纯化水溶解，加入到洗净的5L反应釜中，搅拌， 一边搅拌一边加入适量盐酸和甘氨酸，并加入氯化铁溶液95ml，封闭体系，常温下反应过夜，原料接近完全反应后，加入480ml硼氢化钠溶液（含硼氢化钠固体2.9克），调节体系呈碱性，并搅拌均匀，用三氯甲烷萃取两遍，得到的三氯甲烷合并旋干，得脱水长春碱60克，此步收率98.4%。脱水长春碱60克用450ml甲醇溶解，然后置于零度冰箱中，结晶，抽滤，固体重复结晶3次，取固体进行HPLC检测，纯度99.09%，烘干固体，得到脱水长春碱精品41.9克，此步收率69.83%。将收到的41.9克脱水长春碱用250ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml釜中，用液氮制冷，将温度降至0℃，滴加入三氟乙7ml，继续降温，当温度降到-80℃时，把11.2克溴代丁二酰亚胺加入到体系中，维持此温度恒定，反应2小时，结束后，撤去-80℃液氮，换上-20℃液氮保温，10分钟后，立即向体系中加入17.3克乙酸铵和8.0克四氟硼银酸，加完后封闭体系，继续反应2小时，反应结束后，用碳酸氢钠饱和溶液将体系PH值调成碱性，用氯仿萃取两遍，氯仿合并旋干，得长春瑞病粗品41克，此步收率97.85%。41克长春瑞滨粗品用150ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱层析脱色分离纯化，洗脱液用三氯甲烷和甲醇的混合液，三氯甲烷:甲醇=9.5:0.5，将接收到的纯度大于99%的长春瑞滨一起旋干，得到长春瑞滨精品11.2克，此步收率27.32%。向一圆底瓶中加入长春瑞滨11.2克，加入65ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶内加入5.5ml HF/SbF5的混合液，密闭体系，反应2H，用饱和碳酸氢钠溶液，将体系PH值调成碱性，再用氯仿萃取，合并有机相，浓缩至干，得长春氟宁粗品11克，此步收率98.21%。

长春氟宁粗品用35ml三氯甲烷溶解，过硅胶柱，硅胶填量为150克，脱液为氯仿:甲醇=9.5:0.5，接收纯度大于99%的洗脱液，合并浓缩至干，称重，得3.39克长春氟宁精品，此步收率30.82%。取3.39克长春氟宁，加入0.97克酒石酸，用50ml无水乙醇溶解，成盐反应2H，过滤抽干，得酒石酸长春氟宁4.30克，此步收率98.62%。取酒石酸长春氟宁固体4.30克，用45ml丙酮溶解，置于零度冰箱中，结晶，结晶完成后，取出，撇去上清液，固体抽干，得到酒石酸长春氟宁成品3.7克，此步收率86.05%，合成酒石酸长春氟宁总收率为6.07%。

Claims (5)

1.一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺，其特征在于：以酒石酸长春质碱、文多灵为合成起点，连续化合成脱水长春碱、长春瑞滨、长春氟宁，并制成酒石酸盐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：酒石酸长春质碱按以1:25---1:35的质量体积比溶于水，加入等摩尔的文多灵至反应釜中，同时加入适量盐酸，调节PH值至5.6左右，再将0.5-0.7倍质量比的的甘氨酸、3-4倍质量体积比的氯化铁溶液加入到反应釜中，常温下搅拌至反应完全，然后加入0.07-0.1倍质量比的硼氢化钠溶液终止反应，得到脱水长春碱粗品，将脱水长春碱粗品用甲醇重复结晶提纯，得到纯度大于99%的脱水长春碱精品。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：脱水长春碱用1:5-1:7比例的二氯甲烷溶解至反应釜中，液氮制冷至零度左右，加入三氟乙酸，继续降温至-80℃-- -90℃时，加入溴代丁二酰亚胺，搅拌反应，反应完毕后，升温至-20℃左右，加入乙酸胺反应20min-30min，再加入四氟硼银酸，封闭体系，反应2小时后用饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，终止反应，将得到的长春瑞滨粗品用三氯甲烷溶解，过硅胶柱，用三氯甲烷与甲醇的混合液洗脱，分段接收，可得到纯度大于99%的长春瑞滨精品。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：长春瑞滨用适量的二氯甲烷（质量比为1:6）溶解后，将反应体系温度降至零度左右，保持温度恒定，加入HF/SbF5[氢氟酸/五氟化锑]的混合液，保温反应2小时，然后用适量的饱和碳酸氢钠溶液将体系调成碱性，再用氯仿反复萃取，合并有机相，减压浓缩至干，得长春氟宁粗品。将得到的长春氟宁粗品用三氯甲烷（质量比1:3-1:3.5）溶解后，过硅胶柱，硅胶填料的量为长春氟宁粗品质量的5-7倍，洗脱液为三氯甲烷与甲醇的混合液（三氯甲烷：甲醇=9.5:0.5），分段接收，可得到纯度大于99%的长春氟宁精品。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：长春氟宁精品中，按1:2的摩尔比加入酒石酸，再加入6-8倍质量的无水乙醇，常温下搅拌反应，完毕后浓缩至干。其后按质量比（酒石酸长春氟宁：丙酮）=（1:8~1:12）的比例溶解酒石酸长春氟宁，再将其转移至零度冰箱中结晶，分离上层液体，固体烘干，得到纯度大于99.5%的酒石酸长春氟宁精品。