CN112745314B - 一种具有特异性抑制HIF-2α作用的芳香胺化合物的制备合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种HIF‑2α小分子抑制剂（2‑（（苄基（呋喃‑2‑基甲基）氨基）甲基）‑8‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮）的制备方法。该化合物特征为：以4‑甲基吡啶‑2‑胺为起始原料，与缩合环化得到2‑氯‑8‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮；另以糠醛为起始原料，与苄胺加成反应，得N‑呋喃苄胺，将上述所得2‑氯‑8‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮与N‑呋喃苄胺进行N‑烃化反应，得HIF‑2α小分子抑制剂。本发明首次公开了HIF‑2α小分子抑制剂的制备方法，该方法步骤少，操作简单，反应迅速，无需高压，制备出的化合物收率和纯度均较高，且原料易得。
Description
技术领域
本发明涉及一种HIF-2α小分子化合物抑制剂（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的制备方法，属于生物制药技术领域。
背景技术
目前关于HIF-2α抑制剂的报道较少，仅见Cho等发现了可靶向抑制pVHL缺失的肾癌细胞HIF-2α的小分子PT2399 ，而未见对于乳腺癌和卵巢癌等其它肿瘤作用的HIF-2α抑制剂报道。因此，研发制备新的可靶向肿瘤干细胞特异高表达的HIF-2α的抑制剂，对于抑制肿瘤的发生、转移和复发具有十分重要的临床意义。
CN201810146778公开了一种HIF-2α小分子抑制剂及其用途，具体公开了具有高抗肿瘤、抗CSCs的高活性以及抑制HIF-2α作用的优势结构化合物及系列衍生物，但并没有公开该化合物的制备方法。基于此，本发明提供一种HIF-2α小分子抑制剂（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的制备方法。
申请号200480017139公开了吡啶并[1，2－a]嘧啶基化合物及其制备方法，其制备方法包括数十个步骤，操作复杂，且原料的过多使用和步骤变化较多不但会对最终得到的产物纯度和收率带来不利影响，而且会过多副产物的生成不利于最终得到化合物在进行后续使用中的安全性。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种HIF-2α小分子抑制剂（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的制备方法，其具体制备步骤为：
（1）2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
将4-甲基吡啶-2-胺和氯代乙酰乙酸乙酯、多聚磷酸混合加热至100-130℃搅拌，反应4-8h后加水和氯仿打浆、萃取，得有机层A，再用氯仿萃取水层得有机层B；合并有机相，用饱和食盐水洗涤分层后收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析纯化后得白色粉末。
其中，4-甲基吡啶-2-胺：氯代乙酰乙酸乙酯：多聚磷酸的摩尔比为1：（1-2）：（5-10）。
（2）N-呋喃苄胺的制备
将糠醛溶于溶剂，室温，置于冰浴中，待反应液温度下降至0℃，后边搅拌边缓慢加入硼氢化钠，待无气泡后撤去冰浴置于室温，然后加入苄胺混合搅拌，室温反应1-4h，过滤蒸干溶剂，柱层析纯化后得油状物。
其中，摩尔比糠醛：硼氢化钠：苄胺=1：（1-2）：（1-1.5）。
其中，所述溶剂为丙酮、氯仿、二氯甲烷、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或几种。
（3）2-（（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
将步骤（1）中2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮溶于溶剂A后加入缚酸剂以及催化剂搅拌15min,然后加入步骤（2）所得N-呋喃苄胺，50-80℃反应1-2h，加水停止反应；然后加入溶剂B打浆5min，收取有机层a，萃取水层2遍得有机相b，然后合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，柱层析纯化后得淡黄色油状物。
其中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种，无机碱为三乙胺、吡啶中的一种或几种；其中缚酸剂的加入量与2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的摩尔比为1:1。
其中，所述催化剂为碘化钾，具体加入量为2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的物质的量的0.1。
其中，所述溶剂A为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种。
其中，所述溶剂B 为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种。
其中，所述室温的温度范围为17-25℃。
本发明的有益效果在于。
（1）本发明首次公开了一种HIF-2α小分子抑制剂（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的制备方法。
（2）本发明的制备方法简单，通过本发明的方法制备出的2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，具有纯度高、收率好的特点。
（3）本发明的制备方法，仅包含3个步骤操作简单快捷，无需高压，同时原料获取方便，对环境污染小，副产物少，并能够节省资源。
附图说明
图1为本发明（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的13C谱图。
图2为本发明（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的1H谱图。
图3为本发明（2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮）的高效液相报告图。
图4为本发明2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的化学反应方程式图。
具体实施方式
实施例1。
（1）2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于500ml的茄形瓶加入4-甲基吡啶-2-胺（10g，0.09mol）,氯代乙酰乙酸乙酯(18.2g,0.135mol)和70g多聚磷酸，置于油浴中加热至110℃搅拌，搅拌3h后，撤油浴，冷却至室温后，加水，用氯仿萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析后得白色粉末9.36g,收率：50.0%。
（2）N-呋喃苄胺的制备。
于250ml的茄形瓶加入糠醛（9.6g,0.1mol）和甲醇（80ml），后置于冰浴中搅拌，待温度下降至0℃后搅拌中少量多次加入硼氢化钠（5.67g,0.15mol）待无气泡后，加入苄胺（13.39g,0.125mol）,撤去冰浴，室温搅拌5h，蒸干溶剂，柱层析后得17.41g油状物，收率93.0%。
（3）2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于250ml的茄形瓶加入上述所制得的2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（2.08g,0.01mol），碳酸钾（1.38g，0.01mol），碘化钾（0.166g,0.001mol）和N,N-二甲基甲酰胺90ml,室温搅拌15min后加入N-呋喃苄胺（1.87g,0.01mol），置于油浴加热至85℃搅拌1h后，撤油浴，冷却至室温，加水溶解，用乙酸乙酯萃取水层2次后合并有机相，饱和食盐水洗涤后收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析纯化后得油状液体3.06g，收率83.0%,HPLC检测纯度为96.00%。
实施例2。
（1）2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于500ml的茄形瓶加入4-甲基吡啶-2-胺（10g，0.09mol）,氯代乙酰乙酸乙酯(17.7g,0.108mol)和50g多聚磷酸，置于油浴中加热至100℃搅拌，搅拌4h后，撤油浴，冷却至室温后，加水，用氯仿萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析后得白色粉末5.62g,收率：30.0%。
（2）N-呋喃苄胺的制备。
于250ml的茄形瓶加入糠醛（9.6g,0.1mol）和甲醇（90ml），后置于冰浴中搅拌，待温度下降至0℃后搅拌中少量多次加入硼氢化钠（3.78g,0.1mol）待无气泡后，加入苄胺（10.71g,0.1mol）,撤去冰浴，室温搅拌6h，蒸干溶剂，柱层析后得17.8g油状物，收率95.0%。
（3）2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于250ml的茄形瓶加入上述所制得的2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（5.2g,0.025mol），碳酸钾（3.45g，0.025mol），碘化钾（1.66g,0.01mol）和N,N-二甲基甲酰胺80ml,室温搅拌15min后加入N-呋喃苄胺（4.68g,0.025mol），置于油浴加热至85℃搅拌1h后，撤油浴，冷却至室温，加水溶解，用乙酸乙酯萃取水层2次后合并有机相，饱和食盐水洗涤后收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析纯化后得油状液体7.19g，收率80.0%,HPLC检测纯度为96.00%。
实施例3。
（1）2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于500ml的茄形瓶加入4-甲基吡啶-2-胺（10g，0.09mol）,氯代乙酰乙酸乙酯(29.52g,0.19mol)和100g多聚磷酸，置于油浴中加热至120℃搅拌，搅拌3h后，撤油浴，冷却至室温后，加水，用氯仿萃取3遍，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析后得白色粉末10.29g,收率：55.0%。
（2）N-呋喃苄胺的制备。
于500ml的茄形瓶加入糠醛（19.22g,0.2mol）和甲醇（200ml），后置于冰浴中搅拌，待温度下降至0℃后搅拌中少量多次加入硼氢化钠（7.56g,0.2mol）待无气泡后，加入苄胺（21.43g,0.2mol）,撤去冰浴，室温搅拌6h，蒸干溶剂，柱层析后得35.2g油状物，收率94.0%。
（3）2 - （（苄基（呋喃-2-基甲基）氨基）甲基）-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备。
于250ml的茄形瓶加入上述所制得的2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮（10.4g,0.05mol），碳酸钾（6.91g，0.05mol），碘化钾（0.83g,0.005mol）和N,N-二甲基甲酰胺80ml,室温搅拌15min后加入N-呋喃苄胺（9.362g,0.05mol），置于油浴加热至80℃搅拌1h后，撤油浴，冷却至室温，加水溶解，用乙酸乙酯萃取水层2次后合并有机相，饱和食盐水洗涤后收集有机层，无水硫酸钠干燥有机层，柱层析纯化后得油状液体15.28g，收率85.0%,HPLC检测纯度为96.00%。
Claims (7)
1.一种HIF-2α小分子抑制剂2-((苄基(呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
将4-甲基吡啶-2-胺、氯代乙酰乙酸乙酯和多聚磷酸混合加热至100-130℃，搅拌反应4-8h后加水和氯仿打浆、萃取，得有机层A；再用氯仿萃取水层，得有机层B；合并有机层A和B，洗涤，分层后收集有机层，干燥有机层，柱层析纯化后得白色粉末，即2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮；
(2)N-呋喃苄胺的制备
将糠醛溶于溶剂中，然后降温至0℃，边搅拌边缓慢加入硼氢化钠，无气泡后自然升至室温；然后加入苄胺搅拌，室温反应1-4h后，过滤，蒸干溶剂，柱层析纯化后得油状物，即N-呋喃苄胺；
(3)2-((苄基(呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备
将步骤(1)中白色粉末溶于溶剂A后，加入缚酸剂和催化剂，搅拌，然后加入步骤(2)所得油状物，50-80℃反应1-2h，加水停止反应；然后加入溶剂B打浆，取有机层a待用，水层萃取得有机相b，然后合并有机相a和b，然后洗涤、干燥，柱层析纯化后得淡黄色油状物，即2-((苄基(呋喃-2-基甲基)氨基)甲基)-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，所述溶剂A为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或几种；所述溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种；所述缚酸剂为无机碱或有机碱，其中无机碱为碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种，有机碱为三乙胺、吡啶中的一种或两种；所述催化剂为碘化钾。
2.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，合并的有机层A和B用饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥；4-甲基吡啶-2-胺、氯代乙酰乙酸乙酯和多聚磷酸的摩尔比为1：1-2：5-10。
3.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，糠醛、硼氢化钠和苄胺摩尔比为1：1-2：1-1.5；所述溶剂为丙酮、氯仿、二氯甲烷、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，合并的有机相a和b用饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸镁干燥。
5.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂的加入量与2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂加入量为2-氯-8-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的物质的量的0.1。
7.根据权利要求1所述的HIF-2α小分子抑制剂的制备方法，其特征在于，所述室温的温度范围为17-25℃。
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