CN101781322B - 一种制备长春瑞滨的工艺方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备长春瑞滨的工艺方法，该方法以脱水长春碱或其盐为起始原料经溴代后再经缩环反应得到长春瑞滨粗品，经柱色谱分离得到长春瑞滨。本发明采用硝酸银替代四氟化硼银作为缩环反应试剂，不影响反应的收率和粗品纯度，且可进一步降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体而言，涉及制备抗肿瘤药长春瑞滨的工艺方法
背景技术
长春瑞滨(商品名：诺维本(Navelbing))是一种新型的半合成长春碱类抗癌药物，化学名称3’，4’-二去氢-4’-去氧-8’-去甲长春碱，由法国PieerFabre公司研制并于1989年在法国首先上市，它主要通过抑制着丝点微管蛋白的聚合，使细胞***停止于有丝***的中期，是一种细胞周期特异性抗肿瘤药。其在结构上的改变，使其具有强而专一的抗有丝***特性，并且表现出比其它长春碱类抗肿瘤药物神经毒性低，抗肿瘤活性强的特性。
长春瑞滨的化学结构复杂，合成难度大，并且分离难度也大，使得合成的产率低，成本高。公开的专利，如申请公开专利CN101037446A、CN101284842A、CN1552715A，其中均采用四氟化硼银作为缩环试剂，但四氟化硼银是价格比较昂贵的的化学试剂，增加了生产成本。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种用硝酸银替代四氟化硼银作为缩环反应试剂制备长春瑞滨的工艺方法，该方法不影响反应的收率和粗品纯度，且能 降低生产成本。
本发明的技术方案包含以下步骤：
(1)以脱水长春碱或其盐(I)为起始原料，经溴代缩环一体化反应得到长春瑞滨粗品(III)：
所述溴代缩环一体化反应过程中的溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行，加入吡啶或二甲基吡啶作为溴代稳定剂，溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟醋酸的混合物，反应完毕加入硝酸银和醋酸铵的四氢呋喃水溶液进行缩环反应，最后用10％的碳酸钠溶液调PH8～9，分相，有机相干燥过滤后浓缩得到长春瑞滨粗品；
(2)分离纯化：将长春瑞滨粗品经过碱性氧化铝柱洗脱，收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品，将所得的初纯品经过C18反相填料柱洗脱，收集含纯品洗脱液，用二氯甲烷提取产品后浓缩至干，再用甲醇重结晶得到长 春瑞滨纯品。
本发明的技术方案中，进一步优化步骤(1)中所述溴代反应所用的溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的摩尔比为1.4～1∶1，三氟醋酸的用量为每升无水二氯甲烷加入10～30ml，溴代稳定剂与三氟醋酸的摩尔比为0.6～1.5∶1，溴代反应温度为-70～-50℃，溴代反应时间为1.5～2小时；进一步优化步骤(1)中所述缩环反应所用的硝酸银与脱水长春碱的摩尔比为1～3∶1，醋酸铵与脱水长春碱的摩尔比为5～7∶1，缩环反应在20～30℃下进行，缩环反应需要16～24小时。
本发明用硝酸银代替四氟化硼银作为缩环试剂，不影响反应的收率和粗品纯度，且硝酸银相对于四氟化硼银价格便宜，可以降低约20％的生产成本。下面将通过具体的实施例对本发明进行详细说明。
具体实施方式
实施例1
(1)由脱水长春碱盐酸盐(I)制备长春瑞滨粗品(III)
在一个干燥的圆底烧瓶中，加入脱水盐酸长春碱20g(实验室制备，HPLC纯度92.5％)，在避光和氮气保护下，加入1000ml干燥二氯甲烷，搅拌溶解，加入吡啶20ml，用干冰丙酮浴降温至-50℃以下，滴加入溴代琥珀酰亚胺6g、三氟醋酸13ml和1000ml干燥二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，维持-50℃以下搅拌反应2小时。反应结束后，加入12g硝酸银、12g醋酸铵和1000ml去离子水和800ml四氢呋喃的混合溶液，快速搅拌，逐渐升温至20～30℃，维持此温度下，搅拌反应16小时。反应完毕后，搅拌下滴加入10％碳酸钠水溶液 使水相PH8～9，经过硅藻土过滤后分相，水相弃去，有机相干燥、过滤、浓缩至干得到长春瑞滨粗品14.3g(HPLC纯度≥85％)，收率75％。
(2)分离纯化
将上述长春瑞滨粗品14.3g上柱，用300目碱性氧化铝，然后用洗脱剂4％甲醇-二氯甲烷洗脱，收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品10.7g(HPLC纯度≥97％)；再将得到的初纯品上50μm的C18反相填料柱，然后用洗脱剂40％水-乙醇溶液洗脱，收集含纯品洗脱液，用二氯甲烷提取产品再浓缩至干后得到8.1g，再用甲醇重结晶得到长春瑞滨纯品6.1g(HPLC纯度≥99.5％)。相对于脱水盐酸长春碱的总收率32％。
实施例2
(1)由脱水长春碱盐酸盐(I)制备长春瑞滨粗品(III)
在一个干燥的圆底烧瓶中，加入脱水盐酸长春碱20g(实验室制备，HPLC纯度92.5％)，在避光和氮气保护下，加入1000ml干燥二氯甲烷，搅拌溶解，加入2，6-二甲基吡啶20ml，用干冰丙酮浴降温至-50℃以下，滴加入溴代琥珀酰亚胺5.5g、三氟醋酸15ml和1000ml干燥二氯甲烷的混合溶液，滴加完毕后，维持-50℃以下搅拌反应1.5小时。反应结束后，加入12g硝酸银、12g醋酸铵和1000ml去离子水和800ml四氢呋喃的混合溶液，快速搅拌，逐渐升温至20～30℃，维持此温度下，搅拌反应24小时。反应完毕后，搅拌下滴加入10％碳酸钠水溶液使水相PH8～9，经硅藻土过滤后分相，水相弃去，有机相干燥、过滤、浓缩至干得到长春瑞滨粗品14.7g(HPLC纯度≥85％)，收率77.8％。
(2)分离纯化
将上述长春瑞滨粗品14.7g上柱，用300目碱性氧化铝柱，然后用洗脱剂4％甲醇-二氯甲烷洗脱，收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品11g(HPLC纯度≥97％)；再将得到的初纯品上50μm的C18反相填料柱，然后用洗脱剂40％水-乙醇溶液洗脱，收集含纯品洗脱液，用二氯甲烷提取产品再浓缩至干后得到8.4g，再用甲醇重结晶得到长春瑞滨纯品6.3g(HPLC纯度≥99.5％)。相对于脱水盐酸长春碱的总收率33.3％。
Claims (10)
1.一种制备长春瑞滨的工艺方法，包括如下步骤：
(1)以脱水长春碱或其盐(I)为起始原料，经溴代缩环一体化反应得到长春瑞滨粗品(III)：
所述溴代缩环一体化反应过程中的溴代反应在无水二氯甲烷溶剂中进行，加入吡啶或二甲基吡啶作为溴代稳定剂，溴代反应剂为溴代琥珀酰亚胺与三氟醋酸的混合物，反应完毕加入硝酸银和醋酸铵的四氢呋喃水溶液进行缩环反应，最后用10％的碳酸钠溶液调PH8～9，分相，有机相干燥过滤后浓缩得到长春瑞滨粗品；
(2)分离纯化：将长春瑞滨粗品经过碱性氧化铝柱洗脱，收集富含产品洗脱液浓缩至干得到长春瑞滨初纯品，将所得的初纯品经过C18反相填料柱洗脱，收集含纯品洗脱液，用二氯甲烷提取产品后浓缩至干，再用甲醇重结晶得到长春瑞滨纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溴代反应所用的溴代琥珀酰亚胺与脱水长春碱的摩尔比为1.4～1∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溴代反应所用的三氟醋酸的用量为每升无水二氯甲烷加入10～30ml。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溴代稳定剂与三氟醋酸的摩尔比为0.6～1.5∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溴代反应温度为-70～-50℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述溴代反应时间为1.5～2小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述缩环反应所用的硝酸银与脱水长春碱的摩尔比为1～3∶1。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述缩环反应所用的醋酸铵与脱水长春碱的摩尔比为5～7∶1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述缩环反应在20～30℃下进行。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述缩环反应需要16～24小时。
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