CN101607968A - 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101607968A CN101607968A CNA2009101318379A CN200910131837A CN101607968A CN 101607968 A CN101607968 A CN 101607968A CN A2009101318379 A CNA2009101318379 A CN A2009101318379A CN 200910131837 A CN200910131837 A CN 200910131837A CN 101607968 A CN101607968 A CN 101607968A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- vinflunine
- salt compound
- preparation
- vinflunine salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物;通式(I)中,M、n如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明涉及长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
长春氟宁(vinflunine)是最新一代长春碱类半合成衍生物,由法国Pierre Fabre公司早在1996年研制开发,US 5,620,985和US 6,127,377公开了其制备方法。目前,重酒石酸长春氟宁处于II、III期临床期间。但重酒石酸长春氟宁有以下不足:若以析晶方法制备,样品残留溶剂难合格;若以冻干方法制备,成本高且样品容易吸潮、稳定性较差,难以保存。
本发明人通过研究发现,将长春氟宁与酸性氨基酸或有机酸反应,易于析晶成盐,而且所得盐残留溶剂合格,不易吸潮,稳定性特别是光照稳定性大大提高,利于保存,适于药物研究。
发明内容
本发明的第一方面在于提供式(I)所示的长春氟宁盐化合物。
其中,M为酸性氨基酸或有机酸,但不包括酒石酸。所述的酸性氨基酸为天然或非天然的,选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-天冬氨酸、D-谷氨酸,优选的是L-天冬氨酸、L-谷氨酸;所述的有机酸选自但不限于以下种类:富马酸、马来酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苹果酸,优选的是马来酸、富马酸、乳酸、枸橼酸,更优选的是富马酸、枸橼酸。所述式(I)的盐为长春氟宁与M形成的一分子或者两分子或者三分子或者四分子盐,优选的为两分子盐。
本发明的第二方面在于提供一种制备本发明通式I长春氟宁盐化合物的方法,其特征在于:将长春氟宁与M混合成盐,然后在有机溶剂中精制、析晶得式(I)化合物。
所述的有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、***、正己烷、异丙醚等或其混合溶剂,优选的是二氯甲烷/***或丙酮/***的混合溶剂。
本发明的第三方面在于提供一种药物组合物,其特征在于含有有效剂量的式(I)长春氟宁盐化合物作为活性成分。
具体实施方式
下列实施例将更加详细地说明本发明,但并不能理解为对本发明的限制。
实施例一
酒石酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(2.0g,2.45mmol)加入丙酮(40ml)中,加入酒石酸(0.74g,4.9mmol),水浴50℃热溶,室温搅拌下滴加***(40ml),冷冻析晶,过滤,真空干燥得标题化合物:1.6g。
实施例二
马来酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(2.0g,2.45mmol)、马来酸(0.57g,4.9mmol)加入三口瓶中,加入二氯甲烷(10ml)搅拌至完全溶解。滴加入***(50ml),搅拌析晶。过滤,真空干燥得微黄色固体状的标题化合物:1.78g。
实施例三
双富马酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(6.5g,7.96mmol)、富马酸(1.85g,15.92mmol)放入三口瓶中,加入丙酮(130ml)和乙醇(16ml)搅拌,很快澄清,在水浴中于50℃继续搅拌30min。加入***(200ml),搅拌析晶。过滤,真空干燥得白色固体的标题化合物:5.98g。
实施例四
枸橼酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(5.7g,6.98mmol)、一水合枸橼酸(2.93g,13.96mmol)放入三口瓶中,加入丙酮(55ml)搅拌至完全溶解,在水浴中于50℃继续搅拌30min。加入***(110ml),搅拌析晶。过滤,真空干燥得白色固体的标题化合物:7.6g。
实施例五
苹果酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(5.7g,6.98mmol)、苹果酸(1.87g,13.96mmol)放入三口瓶中,加入丙酮(55ml)搅拌片刻至溶解,在水浴中于50℃继续搅拌30min。加入***(110ml),搅拌析晶。过滤,真空干燥得白色固体的标题化合物:6.37g。
实施例六
乳酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(10.5g,12.85mmol)、乳酸(4.63g,51.4mmol)放入三口瓶中,加入二氯甲烷(50ml)搅拌片刻溶解,在水浴中于50℃搅拌30min。加入***(200ml),搅拌析晶,过夜。过滤,真空干燥得白色固体的标题化合物:7.3g。
实施例七
L-谷氨酸长春氟宁的制备
将长春氟宁(10.5g,12.85mmol)、L-谷氨酸(3.8g,25.8mmol)放入三口瓶中,加入二氯甲烷(50ml)搅拌片刻溶解,在水浴中于50℃搅拌30min。加入***(200ml),搅拌析晶。过滤,真空干燥得白色固体的标题化合物:7.3g。
实施例八
L-天冬酸长春氟宁的制备
制备方法同实施例六,不同之处在于将L-谷氨酸(3.8g)改为L-天冬氨酸(3.4g)。
实施例九
单富马酸长春氟宁的制备
将富马酸(1.16g,10mmol)在40℃溶解于丙酮(100ml)和乙醇(5ml)的混合溶液中,溶清后降至15℃,过滤,向滤液中加入长春氟宁碱(8.17g,10mmol),迅速溶清。溶液保持15℃搅拌析晶1.5小时,过滤,滤饼用冷丙酮10ml洗涤,真空干燥2小时,得白色固体的标题化合物:5.41g。
实施例十
长春氟宁盐注射液的制备
处方:
富马酸长春氟宁 400mg(按长春氟宁计)
注射用水 加至20ml
制备工艺
称取处方量的富马酸长春氟宁,加入注射用水适量,搅拌溶解,用枸橼酸或枸橼酸钠调pH3.2~3.6,再加注射用水至总量,搅拌均匀后,用装有0.22μm微孔滤膜的灭菌滤器过滤,然后将滤液分装,充氮气,加灭菌塞并轧外盖。
处方:
枸橼酸长春氟宁 400mg(按长春氟宁计)
注射用水 加至20ml
制备工艺
称取处方量的富马酸长春氟宁,加入注射用水适量,搅拌溶解,再加注射用水至总量,搅拌均匀后,用装有0.22μm微孔滤膜的灭菌滤器过滤,然后将滤液分装,充氮气,加灭菌塞并轧外盖。
试验例一
长春氟宁盐气相试验
按中国药典2005年版二部附录V E气相色谱法及附录VIII P残留溶剂测定法进行。
试验例二
长春氟宁盐引湿性试验
按《药物引湿性指导原则》(中国药典2005版附录)进行。
实验方法:取一定量的供试品,精密称定,置一已精密称重(m1)的具塞玻璃瓶(外径为50mm,高为15mm)中,精密称重(m2);把称量瓶敞口置于25℃±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液),放置24小时,再盖好称量瓶盖子,精密称重(m3)
增重百分率
引湿性实验判断标准如下:
极易引湿性: X%≥15%;
有引湿性: 2%≤X%<15%
略有引湿性: 0.2%≤X%<2%
潮 解: 吸收足量水分形成液体
试验例三
长春氟宁盐影响因素试验
按照《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》(中国药典2005版二部附录XIX C)进行。
高湿度试验
将本品平摊暴露放置于平皿中,分别置于25℃、RH75%的恒湿密闭容器中,于第5天和10天取样分析;
强光照射试验
低温条件下,将本品平摊放置于平皿中,在光照箱中,于照度为4500lx的条件下放置10天,于第5天和10天取样分析;
Claims (12)
2、根据权利要求1所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于M为有机酸。
3、根据权利要求2所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于所述有机酸选自富马酸、马来酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸或苹果酸。
4、根据权利要求3所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于所述有机酸选自马来酸、富马酸、乳酸或枸橼酸。
5、根据权利要求4所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于所述有机酸为富马酸或枸橼酸。
6、根据权利要求1所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于M为酸性氨基酸,其选自L-天冬氨酸、L-谷氨酸、D-天冬氨酸或D-谷氨酸。
7、根据权利要求6所述的长春氟宁盐化合物,其特征在于M为L-天冬氨酸或L-谷氨酸。
8、根据权利要求1-7任意一项所述的长春氟宁盐化合物,其中n为1或2。
9、一种制备权利要求1中所述长春氟宁盐化合物的方法,其特征在于:将长春氟宁与M混合成盐,然后在有机溶剂中精制、析晶得式(I)化合物。
10、根据权利要求9所述的方法,其特征在于所述有机溶剂选自乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、***、正己烷、异丙醚等或其混合溶剂。
11、根据权利要求10所述的方法,其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷/***或丙酮/***的混合溶剂。
12、一种药物组合物,其特征在于含有有效剂量的如权利要求1-8任意一项所述的长春氟宁盐化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2009101318379A CN101607968A (zh) | 2008-06-17 | 2009-04-08 | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 |
PCT/CN2009/071778 WO2009152712A1 (zh) | 2008-06-17 | 2009-05-13 | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810126653 | 2008-06-17 | ||
CN200810126653.9 | 2008-06-17 | ||
CNA2009101318379A CN101607968A (zh) | 2008-06-17 | 2009-04-08 | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101607968A true CN101607968A (zh) | 2009-12-23 |
Family
ID=41433678
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2009101318379A Pending CN101607968A (zh) | 2008-06-17 | 2009-04-08 | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101607968A (zh) |
WO (1) | WO2009152712A1 (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102151249A (zh) * | 2010-02-11 | 2011-08-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种长春氟宁的药用组合物 |
CN102188394A (zh) * | 2010-03-05 | 2011-09-21 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种长春氟宁的冻干药用组合物 |
CN103788117A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 何小解 | 一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2863891B1 (fr) * | 2003-12-23 | 2006-03-24 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique de vinflunine destinee a une administration parentale, procede de preparation et utilisation |
WO2008033935A2 (en) * | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Amr Technology, Inc. | Vinorelbine derivatives |
FR2912406B1 (fr) * | 2007-02-13 | 2009-05-08 | Pierre Fabre Medicament Sa | Sels cristalins anhydres de vinflunine, procede de preparation et utilisation en tant que medicament et moyen de purification de la vinflunine. |
-
2009
- 2009-04-08 CN CNA2009101318379A patent/CN101607968A/zh active Pending
- 2009-05-13 WO PCT/CN2009/071778 patent/WO2009152712A1/zh active Application Filing
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102151249A (zh) * | 2010-02-11 | 2011-08-17 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种长春氟宁的药用组合物 |
CN102188394A (zh) * | 2010-03-05 | 2011-09-21 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种长春氟宁的冻干药用组合物 |
CN102188394B (zh) * | 2010-03-05 | 2013-03-27 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种长春氟宁的冻干药用组合物 |
CN103788117A (zh) * | 2012-10-30 | 2014-05-14 | 何小解 | 一种脱水长春碱、长春瑞滨及长春氟宁连续化合成工艺 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009152712A1 (zh) | 2009-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10723623B2 (en) | Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions | |
ES2599860T3 (es) | Composiciones y métodos para combatir un ácaro parásito de las abejas melíferas | |
KR20130086338A (ko) | 리팍시민의 신규한 형태들 및 이들의 용도 | |
EP2742020B1 (en) | N1-cyclic amine-n5-substituted biguanide derivatives, methods of preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
CA2415174A1 (en) | Methods and kits for the detection of arginine compounds | |
CN102924483B (zh) | 一种头孢他啶晶体化合物、其制备方法及其无菌混合粉形式的药物组合物 | |
CN105524033A (zh) | 达格列净的富马酸共晶体、其制备方法及药物组合物 | |
CN111727189A (zh) | 基于吡啶酮的表观遗传修饰剂及其用途 | |
CN101607968A (zh) | 长春氟宁盐、其制备方法及其药物组合物 | |
CN104530082B (zh) | 头孢硫脒化合物 | |
CN102892749B (zh) | 阿戈美拉汀溴化氢水合物及其制备方法 | |
CN105693793B (zh) | 一种利巴韦林化合物及其药物组合物 | |
CN102429903A (zh) | 供注射用奥扎格雷钠药物组合物 | |
CN102846561A (zh) | 一种供注射用的奥扎格雷钠药物组合物 | |
CN108840864B (zh) | 一种他克林-杂环轭联物的制备方法及用途 | |
CN102260291A (zh) | 一种核黄素磷酸钠晶体化合物、其药物组合物及制备方法 | |
FI59336C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en oevermaettad isosorbiddinitratloesning | |
CN102718698A (zh) | 门冬氨酸氨氯地平化合物及其合成方法 | |
CN107207494A (zh) | 溶解性高的丙酮加成吡咯喹啉醌盐 | |
CN105503888A (zh) | 一种盐酸纳洛酮晶型化合物 | |
CN117069587A (zh) | 一种硝基苯晶体及其在药物组合中的用途 | |
FR2511680A1 (fr) | Nouveau sel de n-methyl-d-glucamine et medicament le contenant | |
KR20230131220A (ko) | 알파-1062 글루코네이트의 고체 형태 | |
CN105085548A (zh) | 一种治疗感染性疾病的药物头孢替安组合物 | |
CN102875420B (zh) | 一种l-精氨酸化合物晶体及制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20091223 |