CN103717574B - 用于抑制nampt的新化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。本发明的示例性化合物如下所示：

Description

用于抑制NAMPT的新化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年5月4日提交的美国临时申请61/482,537的优先权，将其内容全部并入本申请作为参考。
技术领域
本发明涉及用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在细胞能量代谢和细胞信号传导(cellularsignaling)中起重要作用。在能量代谢中，吡啶环的化学性质允许NAD在由大量脱氢酶催化的氢化物转移反应中容易地接受和给出电子。
用作烟酰胺腺嘌呤核苷酸形成抑制剂的化合物类(包含数个亚类)的制备和它们作为抗肿瘤剂的用途已经描述在专利申请WO00/50399、W097/48695、W097/48696、W097/48397、WO99/31063、WO99/31060、WO99/31087、WO99/31064、WO00/50399和WO03/80054中。
将这些抑制剂中的一种((E)-N-[4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺，也被称为AP0866、FK866、WK175或WK22.175，并且下文称为FK866[国际非专有名称])在文献中尤其描述为抗癌剂。FK866可用于治疗牵涉解除管制的细胞凋亡的疾病如癌症。在现有技术中已经证实，FK866干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(也是已知的，并且下文称为NAD)生物合成，并诱导细胞凋亡的细胞死亡，而且没有任何DNA损害影响。
另外，FK866((E)-N-[4-(l-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)在HepG2细胞中诱导细胞凋亡，而且对细胞能量代谢没有重要影响(Hasmann M,SchemaindaI.FK866,a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of NicotinamidePhosphoribosyltransferase,Represents a Novel Mechanism for Induction of TumorCell Apoptosis.Cancer Res 2003；63:7436-7442.[PubMed:14612543])。它并非导致立即的细胞毒性，而是抑制NAMPT并耗尽NAD细胞，这表明FK866可为针对依靠烟酰胺合成NAD的癌细胞的有希望的药物。NAMPT-FK866复合物的晶体结构表明，化合物结合在NAMPT的烟酰胺结合位点处以抑制它的活性。FK866已经在鼠肾细胞癌模型中测试，并证实显示抗肿瘤、抗转移和抗血管生成活性(Drevs J,et al.Antiangiogenic potency of FK866/K22.175,a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis,in murine renal cellcarcinoma.Anticancer Res 2003；23:4853-4858.[PubMed:14981935])。
在小鼠***癌模型中，FK866也诱导肿瘤生长的延迟和肿瘤放射敏感性的增强，并伴有NAD水平、pH和能量状态的剂量依赖性降低。在抗肿瘤的l-甲基-3-硝基-l-亚硝基胍鎓(MNNG)诱导的在THP-1和K562白血病细胞系中的细胞死亡上也已经观察到FK866的化学敏化效果(Pogrebniak A,et al.Chemopotentiating effects of a novel NADbiosynthesis inhibitor,FK866,in combination with antineoplastic agents.Eur JMed Res 2006；11:313-321.[PubMed:17052966])。
在异种移植物模型中评价了GMX1777的效力，并且通过液相色谱法/质谱法测量了GMX1778的药代动力学特征和它对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸细胞水平的影响(BeauparlantP.,et al.Preclinical development of the nicotinamide phosphoribosyltransferase inhibitor prodrug GMX1777.Anticancer Drugs.2009 Jun；20(5):346-54)。
GMX1777是GMX1778的水溶性静脉内给药的前药，所述GMX1778是Gemin X从LEOPharma在许可得到的(LEO编号：分别为EB1627和CHS828)。这些化合物和其它取代的氰基胍具有表1的结构。本发明没有一个化合物是氰基胍。
表1：
具有确定的药理效果的取代的氰基胍：
A细胞毒性的CHS 828；
B钾通道开放剂吡那地尔(pinacidil)(B1)和Perez-Medrano等所述的12g化合物(B2)；和
C组胺-II受体拮抗剂西咪替丁(cimetidine)(来自Lovborg et al.BMC ResearchNotes 20092:114doi:10.1186/1756-0500-2-114)。
最近，已经将CHS-828识别为NAMPT抑制剂(Olesen UH,et al.Anticancer agentCHS-828inhibits cellular synthesis of NAD.Biochem Biophys Res Commun 2008；367:799-804.[PubMed:18201551])。CHS-828已经证实，这种化合物有效地抑制宽范围的肿瘤细胞系中的细胞生长，尽管CHS-828的这种抑制效果的详细机制仍然未确定(Ravaud A,et al.Phase I study and guanidine kinetics of CHS-828,a guanidine-containingcompound,administered orally as a single dose every 3weeks in solid tumours:an ECSG/EORTC study.Eur J癌症2005；41:702-707.[PubMed:15763645])。FK866和CHS-828目前均在用于癌症治疗的临床试验中。
抑制NAMPT的药物具有众多用途。
NAMPT表达的缺乏强烈地影响T和B淋巴细胞的发展。通过使用这种蛋白质的突变形式和充分表征的药理抑制剂(FK866)，作者证实，NAMPT在遗传毒性应激期间调节细胞生存力的能力需要它的酶活性。合起来，这些数据证实，NAMPT参与对遗传毒性/氧化性应激的细胞抵抗，并且它可在应激情境如发炎期间赋予免疫***细胞生存能力(Rongvaux,A.,etal.The Journal of Immunology,2008,181:4685-4695)。
NAMPT也可对内皮(EC)的高葡萄糖水平、氧化性应激和老化具有影响。还认为，NAMPT可使得增生性人EC能够抵抗老化和高葡萄糖的氧化性应激，并富有成效地使用多余的葡萄糖支撑复制寿命和血管生成活性。
发明内容
本发明一个方面提供针对哺乳动物中的NAMPT途径的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，所述化合物为具有式I的化合物及其药用盐、溶剂化物、酯、前药和异构体：
其中
R为芳基或杂芳基，其中所述杂芳基的杂原子数为1、2或3并且独立地选自N、S或O，进一步，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可独立地取代有芳基或杂芳基或可独立地与芳基或杂芳基稠合，更进一步，其中所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基或(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
Ar为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1为环烷基、-CHzF3-z、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基、-烯基、-炔基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-或(杂环烷基)烷基-，(i)其中所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和烷基中的每一个为未取代的或任选地取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、烷氧基-、-烯基、-炔基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-环烷基、-杂环烷基、(杂环烷基)烷基-、-芳基、(芳基)烷基-、-杂芳基、(杂芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)S(O2)(烷基)、-C(O)N(H)(烷基)和亚甲二氧基，(ii)进一步，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每一个可任选额外与独立选自芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的基团稠合；
R3为H、烷基或芳基烷基-；
X为S、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、O或C(O)；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
t为0、1或2；和
z为0、1或2。
本发明另一个实施方案为其中X＝SO2，n＝1，m＝0和t＝0的式I化合物，所述式由此变成式IA
本发明另一个实施方案为其中R为吡啶基的式IA化合物，所述式由此变成式IB及其药用盐：
其中：
Ar为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R1为-NRaRb，其中Ra为H、烷基或–S(O)2烷基，和Rb为烷基、羟基烷基、–S(O)2烷基、-(CH2)q环烷基、-(CH2)q杂环烷基、芳基、芳基烷基-、-(CH2)q杂芳基；
环烷基；
杂环烷基；
芳基；
杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、烷基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳基烯基-、芳基氧基、苄基氧基、氧代、-(CH2)q-NRcRd、-(CH2)q-CONRcRd、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)烯基芳基、-C(O)O-烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亚甲二氧基、-(CH2)q环烷基、环烷基烷氧基-、芳基、芳基烷基-、-(CH2)q杂芳基和-(CH2)q杂环烷基，
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个可被一个或多个卤素、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基取代；
Rc和Rd独立地选自H、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和环烷基，或者Rc和Rd可与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或多个额外的选自N、S或O的杂原子；
z为0、1或2；
q为0、1、2、3或4；
条件是所述式IB化合物不是：
N-[3-(环戊基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[4-乙氧基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[2-(1-甲基乙氧基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[2-乙氧基-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[3-[[(3-氯苯基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[3-[[(4-氯苯基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
3-(3-吡啶基)-N-[4-[[(四氢-1,1-二氧化-3-噻吩基)氨基]磺酰基]苯基]-2-丙烯酰胺；
3-(3-吡啶基)-N-[3-[[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]磺酰基]苯基]-2-丙烯酰胺；和
3-(3-吡啶基)-N-[1,4,5,6-四氢-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-2-丙烯酰胺。
本发明另一个实施方案为其中Ar为苯基的式IB化合物，所述式由此变成式IC及其药用盐：
其中：
R1为-NRaRb，其中Ra为H，Rb为未取代的或取代的芳基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)NRcRd、杂芳基、杂环烷基、芳基、-NHS(O)2烷基、-S(O)2烷基和-S(O)2NH2；
Rc和Rd独立地选自H、烷基和环烷基。
本发明的另一方面提供在需要的受试者(例如，人)中通过抑制NAMPT来治疗疾病的方法，所述方法通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂。
本发明的另一方面提供通过抑制患者中的NAMPT而治疗、预防、抑制或者消除所述患者中的疾病或者病症的方法，所述方法通过给药治疗有效量的至少一种本公开的化合物，其中所述疾病或者病症选自癌症、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、***、肺癌、***癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、炎性障碍、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、骨质疏松症、皮炎、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑性狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、脑卒中综合征、动脉粥样硬化、糖尿病、肾小球肾炎、代谢综合征、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鳞状细胞癌、肾癌、尿道和膀胱癌、头颈癌、脑和中枢神经***癌症。
另一优选实施方案是包含本发明的药用化合物的药物制剂，其在给药于人类后提供肿瘤负荷和/或转移的减少。所述药物制剂可通过口服方式或者其它适合的方式给药。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂以在需要的受试者(例如，人类)中治疗卵巢癌的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂以在需要的受试者(例如，人类)中治疗结肠癌的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的药物制剂以在需要的受试者(例如，人类)中治疗乳腺癌的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂以在需要的受试者(例如，人类)中治疗白血病的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂以在需要的受试者(例如，人类)中在外科切除术和/或放射疗法之前或者之后治疗结肠癌的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂，包括治疗恶心的辅助治疗(包含或者不含***)，在需要的受试者(例如，人类)中在外科切除术和/或放射疗法之前或者之后治疗癌症的方法。
又一实施方案是通过向受试者给药有效量的本发明的化合物或者药物制剂，包括使用一种或者多种另外的治疗剂或者其药用盐的辅助治疗，在需要的受试者(例如，人类)中在外科切除术和/或放射疗法之前或者之后治疗癌症的方法。这种另外的治疗剂的非限制性实例包括细胞毒素剂(例如，但不限于，DNA相互作用剂(诸如顺铂或者多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(诸如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(诸如伊立替康(或CPT-11)、伊立替康注射液(camptostar)，或者托泊替康)；微管蛋白相互作用剂(诸如紫杉醇、多西紫杉醇或者埃坡霉素)；激素剂(诸如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(诸如5-氟尿嘧啶或者5-FU)；抗代谢药(诸如甲氨蝶呤)；烷化剂(诸如替莫唑胺、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(诸如，SARASARTM.(4-[2-[4-[(11R)-3,10-二溴-8-氯-6,11-二氢-5H-苯并[5,-6]环庚二烯并[1,2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧代乙基]-1-哌啶-甲酰胺，或者SCH66336)、替吡法尼(或者R115777，来自JanssenPharmaceuticals)、L778,123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Merck&Company,WhitehouseStation,N.J.)、BMS 214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals,Princeton,N.J.)；信号传导抑制剂(例如，(来自AstraZeneca Pharmaceuticals,England)、(EGFR激酶抑制剂)、EGFR抗体(例如，C225)、(C-abl激酶抑制剂，来自Novartis Pharmaceuticals,East Hanover,N.J.)；干扰素，例如(来自Merck&Company)、(来自Merck&Company)；激素治疗组合；芳香酶组合产品；阿糖胞苷、阿霉素、环磷酰胺和吉西他滨。
其它抗癌(也称为抗肿瘤)剂包括但不限于乌拉莫司汀(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三亚胺嗪(Triethylenemelamine)、三亚乙基硫代磷酰胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鸟嘌呤(6-Thioguanine)、磷酸氟达拉滨(Fludarabine phosphate)、奥沙利铂(oxaliplatin)、甲酰四氢叶酸(leucovirin)、奥沙利铂(oxaliplatin)来自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals,France)、喷司他丁(Pentostatine)、长春碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春地辛(Vindesine)、博来霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔红霉素(Daunorubicin)、多柔比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、光辉霉素(Mithramycin)、脱氧考福霉素(Deoxycoformycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、替尼泊苷(Teniposide)、17α-炔雌醇(17α-Ethinylestradiol)、己烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睾酮(Testosterone)、***(Prednisone)、氟***(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睾内酯(Testolactone)、醋酸甲地孕酮(Megestrolacetate)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、***(Methyltestosterone)、***龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(Chlorotrianisene)、羟孕酮(Hydroxyprogesterone)、氨鲁米特(Aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、醋酸甲羟孕酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、羟基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)、诺维本(Navelbene)、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(Letrazole)、卡培他滨(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲嘧胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(herceptin)、百克沙(Bexxar)、泽瓦林(Zevalin)、三氧二砷(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨(Vinorelbine)、卟菲尔钠(Porfimer)、艾比特思(Erbitux)、脂质体(Liposomal)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、美法仑(Melphalan)、曲妥单抗(Trastuzumab)、来曲唑(Lerozole)、氟维司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、异环磷酰胺(Ifosfomide)、利妥昔单抗(Rituximab)、C225以及坎帕斯(Campath)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)和甲酰四氢叶酸(leucovorin)，包含或者不含5-HT3受体抑制剂(例如，多拉司琼(dolansetron)、格拉司琼(granisetron)、昂丹司琼(ondansetron))，包含或者不含***(dexamethasone)。
如果配制为固定剂量，那么这种组合产物使用在本申请所述剂量范围内的或本领域技术人员已知的本发明化合物和在其剂量范围内的其它药物活性剂或者治疗。例如，已经发现，CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)在诱导细胞凋亡方面与已知细胞毒素剂协同作用(J.Cell Sci.,(1995)108,2897)。当组合制剂不合适时，本发明化合物也可与已知抗癌症或者细胞毒素剂顺序给药。在任何联合治疗中，不限制本发明的给药顺序；本发明化合物可在已知抗癌症或者细胞毒素剂的给药之前或者之后给药。例如，周期蛋白依赖激酶抑制剂夫拉平度(flavopiridol)的细胞毒性活性受到与抗癌剂的给药顺序影响。CancerResearch,(1997)57,3375。这种技术在本领域技术人员以及主治医师的技术范围内。
通过给药流体(诸如水)、髓袢利尿药、一种或者多种化疗剂或者抗肿瘤剂诸如甲酰四氢叶酸和氟尿嘧啶，和辅助化疗剂(诸如非格司亭和红细胞生成素)，或者前述的任何组合，可扩大任何前述方法。
又一实施方案是通过向受试者给药本发明的药物制剂，向需要的受试者(例如，人类)给药本发明化合物的方法。
又一实施方案是通过混合至少一种本发明药用化合物和任选的一种或者多种药用添加剂或者赋形剂，制备本发明的药物制剂的方法。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药用载体可为固体或者液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、分散颗粒、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉末剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。适合的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或者乳糖。片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服给药的固体剂型使用。药用载体的实例和各种组合物的制备方法可参见A.Gennaro(ed.),Remington'sPharmaceutical Sciences,18th Edition,(1990),Mack Publishing Co.,Easton,Pa。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可作为实例提及的是用于肠胃外注射的水或者水-丙二醇溶液剂，或者添加增甜剂和不透明剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药用载体如惰性压缩气体如氮气组合。
还包括意图在即将使用之前转化成液体形式制剂以用于口服或者肠胃外给药的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可透皮递送。透皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并且可包含在基质或者贮器型的透皮贴剂中，对于这种目的，其为本领域中常用的。
本发明化合物也可皮下递送。
优选地，将化合物口服或者静脉内给药。
优选地，所述药物制剂为单位剂量形式。以此形式，将所述制剂细分成适合尺寸的单位剂量，含有适当的活性组分数量，例如，实现希望目的的有效量。
根据具体应用，在制剂的单位剂量中的活性化合物数量可改变或者从约1mg至约1000mg，优选从约1mg至约500mg，更优选从约1mg至约250mg，更加优选从约1mg至约25mg调节。
取决于患者的需要和治疗的病症的严重性，可改变使用的实际剂量。对于具体情况确定适合的剂量方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可按需要将总日剂量在白天分开并分份给药。
本发明化合物和/或其药用盐的给药量和频率将根据主治医师的判断来调节，其考虑到诸如患者的年龄、病症和大小以及治疗的症状的严重性的因素。对于口服给药，通常推荐的日剂量方案可为约1mg/日至约500mg/日，优选1mg/日至200mg/日，以2-4份分份剂量。
定义
当在上文和整个公开中使用时，除非另有指明，应将以下术语理解为具有以下含义。如果缺少了一个定义，那么适用本领域技术人员已知的常规定义。
"患者"包括人和动物。
"哺乳动物"是指人和其它哺乳动物。
术语"抑制剂"是指阻断或以其它方式干扰特定的生物活性的分子如化合物、药物、酶活化剂或激素。
术语"有效量"或"治疗有效量"是指提供希望的生物结果的足量的试剂。该结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或生物***的任何其它希望的变化。例如，治疗用途的"有效量"是组合物的量，所述组合物包含需要提供疾病的临床上显著缓解的本申请披露的化合物。在任何个案中，适当的"有效"量可由本领域普通技术人员使用常规实验测定。因此，表述"有效量"通常是指活性物质具有治疗效果的量。在本发明的情况中，活性物质是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的形成的抑制剂。
本申请使用的术语"治疗(treat)"或"治疗(treatment)"与术语"预防(prevent)"同义，意在表示疾病发展的延缓、防止疾病发展和/或降低将发展或预期发展的该症状的严重性。因此，这些术语包括改善已有的疾病症状、预防另外的症状、改善或预防症状的潜在的代谢原因、抑制障碍或疾病，例如，延滞障碍或疾病的发展、减轻障碍或疾病、导致障碍或疾病退行、减轻疾病或障碍导致的病症或停止疾病或障碍的症状。
"药学上可接受"或"药理上可接受"是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质，即，可将所述物质给药于个体，而不会导致任何实质上不希望的生物影响或以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何组分相互作用。
"载体物质"或也被称为"赋形剂"的物质包括药剂学中的任何常用赋形剂，并应基于相容性和希望的剂型的释放分布性质来选择。示例性载体物质包括，例如，粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、湿润剂、稀释剂等。"药学上可相容的载体物质"可包括，例如，***胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa。1975。
本申请使用的术语"受试者"包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类别的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩，以及其它猿类和猴类；耕作动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本发明的一个实施方案中，哺乳动物为人。
本申请使用的"烷基"是指具有1-10或1-6个碳原子的直链或支链的饱和链。代表性饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-l-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-l-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等，以及较长烷基，例如庚基和辛基等。烷基可为未取代的或取代的。含有3个或更多个碳原子的烷基可为直链的、支链的或环状的。本申请使用的"低级烷基"是指具有1-6个碳原子的烷基。
本申请使用的"烯基"包括未支化的或支化的烃链，其中具有一个或多个双键。烯基的双键可与另一不饱和基团非共轭或共轭。说明性烯基包括但不限于(C2-C8)或(C2–C6)烯基，诸如乙烯基(ethylenyl)、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。烯基可为未取代的或取代的。
术语"羟基烷基"是指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被羟基替代。羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被OH替代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申请在下面通过实施例具体说明的那些羟基烷基。
术语"氰基烷基"是指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被氰基(-CN)替代。
本申请使用的"炔基"包括未支化的或支化的烃链，其中具有一个或多个三键。炔基的三键可与另一不饱和基团非共轭或共轭。适合的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可为未取代的或取代的。
术语"卤代烷基"是指如上定义的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子被卤素原子替代，优选为氟或氯，最优选氟。卤代烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被CI、F、Br或I原子替代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及本申请在下面通过实施例具体说明的那些卤代烷基。优选的卤代烷基包括单氟、二氟或三氟甲基、单氟、二氟或三氟乙基或单氟、二氟或三氟丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。
术语"三氟甲基"、"磺酰基"和"羧基"分别包括CF3、SO2和CO2H。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语烷基羟基或羟基烷基是指其中烷基具有置于其上的OH基团的如上定义的烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”包括-O-(烷基)，其中烷基如上定义。
本申请使用的术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选为氟)替换的如本申请所定义的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基、三氟乙氧基、二氟甲氧基和三氟乙氧基。
本申请使用的术语"氨基烷基"是指具有一个或多个氮原子和在所述氮原子上具有一个或多个如上定义的烷基的基团。
"芳烷基"或"芳基烷基"是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适合的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。其通过烷基与母体部分结合。
"杂芳基烷基"是指通过烷基部分(上面定义的)与母核连接的本申请所定义的杂芳基部分。适合的杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
"杂环基烷基"表示通过烷基部分(上面定义的)与母核连接的本申请定义的杂环基部分。适合的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
还应注意的是，在本申请的上下文、方案、实施例和表中具有不饱和价键的任何碳以及杂原子被假定具有足够数目的氢原子以满足价键。
当任何变量(例如，芳基、杂环、R2等)在任何组分中或者在本发明中出现超过一次时，它在每次出现时的定义与它在每次其它出现时的定义无关。
本申请使用的术语"组合物"意在包括包含指定量的指定成分的产物，以及直接或者间接地由指定量的指定成分的组合导致的任何产物。
本申请使用的术语“氘”表示具有奇数质子和中子的氢的稳定同位素。
本申请使用的术语“卤素”表示具有至少一个卤素的取代基，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
本申请使用的术语“氰基”表示具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基。
本申请使用的术语“氨基”表示含有至少一个氮原子的取代基。
本申请使用的术语“(氨基)烷氧基”表示具有至少一个氨基和至少一个烷氧基的取代基。
本申请使用的术语“芳基氧基”表示Ar-O-形式的取代基，其中Ar为本申请定义的芳基。
本申请使用的术语“亚甲二氧基”表示具有结构式-O-CH2-O-的官能团，其通过两个化学键经由氧与分子连接。
本申请使用的“烷氧基烷基”表示-(烷基)-O-(烷基)，其中每个“烷基”独立地为上面定义的烷基。
本申请使用的术语“(烷氧基烷基)氨基”表示具有至少一个如上定义的烷氧基烷基和至少一个如上定义的氨基的取代基。
“芳基”表示通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的6-20个碳原子(C6-C20)的一价芳族烃基。在示例性结构中将一些芳基表示为“Ar”。芳基包括二环基团，所述二环基团包含与饱和的、部分不饱和的环，或者芳族碳环稠合的芳族环。典型的芳基包括但不限于衍生自苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等的基团。芳基任选地独立取代有一个或者多个本申请所述的取代基。芳基的示例性实例包括但不限于苯基、萘和以下部分：
等。
示例性取代的芳基包括：
等。
本申请使用的术语“杂芳基”是指每个环具有3-24个环原子的单环或稠合多环芳族杂环(具有选自碳原子以及氮原子、氧原子和/或硫原子的环原子的环结构)。本申请使用的术语"杂芳基"也包括5-、6-或7-元环的单价芳族基团和包括5-10个原子(含有至少一个独立选自氮、氧和硫的杂原子)的稠合环系(所述环中的至少一个为芳族的)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、***基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、***基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。螺部分也包括在该定义的范围内。杂芳基可任选独立地取代有一个或多个本申请所述的取代基。5或6元杂芳基可选自任选取代的以下基团：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶酮基和苯并咪唑基。在一些实施方案中，杂芳基为选自以下的二环杂芳基：苯并噻唑基、二氢二氮杂萘基、二氢吡啶并嘧啶基、二氢吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并吡唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吲唑基、吲唑基、异喹啉基、二氮杂萘基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、四唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基和噻吩并吡啶基。在另一个实施方案中，杂芳基为选自以下的二环杂芳基：1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基；1,4,6,7-四氢-吡唑并[4,3-c]吡啶基；7,8-二氢-5H-吡啶并[4,3-d]嘧啶基；5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶基；7,8-二氢-5H-[1,6]二氮杂萘基；1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶基；1,8a-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶基；噻吩并[3,2-c]吡啶基；1H-咪唑并[1,2-b]吡唑基；1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基；呋喃并[2,3-c]吡啶基；1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基；1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基；噻吩并[2,3-b]吡啶基；咪唑并[1,2-a]嘧啶基；呋喃并[2,3-c]吡啶基；异喹啉基；1H-吲唑基；咪唑并[1,2-a]吡啶基；噻吩并[2,3-c]吡啶基；呋喃并[2,3-c]吡啶基；1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基；咪唑并[1,2-a]吡嗪基；1,3-苯并噻唑基；苯并[d]噻唑基；1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基；[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶基；[1,2,3,4]四唑并[1,5-a]吡啶基；1,5-二氮杂萘基；1H-吲哚基；1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基；和1,6-二氮杂萘基。
作为例举而且并非限制性地，碳连接的杂环基和杂芳基如下连接：在吡啶的2、3、4、5或6位连接；在哒嗪的3、4、5或6连接；在嘧啶的2、4、5或6位连接；在吡嗪的2、3、5或6位连接；在呋喃、四氢呋喃、噻喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位连接；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位连接；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位连接；在氮丙啶的2或3位连接；在氮杂环丁烷的2、3或4位连接；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位连接；或者在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位连接。碳连接的杂环基的其它实例包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基、吡啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基、哒嗪-6-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、吡嗪-5-基、吡嗪-6-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基。
作为例举而且并非限制性地，氮连接的杂环基和杂芳基如下连接：在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位连接；在异吲哚或异二氢吲哚的2位连接；在吗啉的4位连接；以及在咔唑或β-咔啉的9位连接。仍更典型地，氮连接的杂环基包括氮丙啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯-1-基、咪唑-1-基、吡唑-1-基和哌啶-1-基。
术语“二环杂芳基”是指具有安置在稠合在一起的两个环(其中至少两个原子为每个环所共用)中的原子的结构，并且所述环中的至少一个为杂芳基环。二环杂芳基的非限制实例包括包含1、2、3或4个独立选自N、S或O的杂原子的5-14元二环杂芳基-基团。二环杂芳基的示例性实例包括但不限于：
等。
二环杂芳基的进一步实例包括但不限于：
这些二环杂芳基可如本申请所定义的那样被取代。
本申请使用的术语“环烷基”是指每个环具有3-24个或3-6个环原子的饱和或部分饱和的单环或稠合或螺环多环碳环。环烷基的示例性实例包括但不限于下面的部分：
等。
本申请使用的术语“杂环烷基”是指单环或稠合或螺环多环环结构，所述环结构为饱和的或部分饱和的并且每个环具有选自C原子和N、O和S杂原子的3-24个环原子。杂环烷基和取代的杂环烷基的示例性实例包括但不限于：
等。
本申请使用的数值范围意在包括连续的整数。例如，表示为"0-4"的范围包含0、1、2、3和4。
本申请使用的术语"取代的"是指指定的基团或部分携带一个或多个适合的取代基。
本申请使用的术语"未取代的"是指指定的基团不携带取代基。
本申请使用的术语"任选取代的"是指指定的基团为未取代的或者被一个或多个取代基取代。
当示出多官能部分时，与核的连接点通过线指出。例如，(环烷基氧基)烷基-是指烷基为与核的连接点，而环烷基通过氧基与烷基连接。
表述"辅助化疗剂"一般是指治疗、减轻、缓解或改善化疗剂的副作用的试剂。这种试剂包括改变血细胞生长和成熟的试剂。辅助化疗剂的实例包括但不限于非格司亭(filgrastim)和红细胞生成素(erythropoietin)。其它的这种辅助化疗剂包括抑制与化疗剂的给药相关的恶心的那些试剂，诸如5-HT3受体抑制剂(例如，多拉司琼(dolansetron)、格拉司琼(granisetron)或昂丹司琼(ondansetron))，包含或不含***(dexamethasone)。
术语"化疗剂"和"抗癌剂"通常是指处理、预防、治疗(cure)、治愈、减轻、缓解、改变、矫正、改进、改善或影响恶性肿瘤和它们的转移的试剂。这种试剂(也称为"抗癌剂")的实例包括但不限于***(prednisone)、氟尿嘧啶(fluorouracil)(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU))、阿那曲唑(anastrozole)、比卡鲁胺(bicalutamide)、卡铂(carboplatin)、顺铂(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、卡铂、多西紫杉醇(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、氟他胺(flutamide)、干扰素α(interferon-alpha)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、丝裂霉素(mitomycin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、普利霉素(plicamycin)(MithracinTM)、他莫昔芬(tamoxifen)、噻替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinvlastin)、长春新碱(vincristine)和任何前述试剂的任何组合。随后描述另外的这种试剂。
"烟酰胺磷酸核糖基转移酶"(也被称为NAMPT、NMPRT、NMPRTase或NAmPRTase)(国际命名法：E.C。2.4.2.12)是在从天然前体烟酰胺生物合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中的重要的酶。
必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式"一个(a)"、"一种(an)"和"所述(the)"包括复数指示物，除非上下文清楚地另外指示。
当作为治疗剂使用时，可将本申请所述的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的形成的抑制剂与一种或多种生理学上可接受的赋形剂一起给药。生理学上可接受的载体或赋形剂是将化合物添加至其中以溶解化合物或以其它方式促进化合物的给药的制剂。
本发明的剂型可含有一种或多种本发明化合物的混合物，并且可包含本领域技术人员已知的另外的物质作为药物赋形剂。这种药物赋形剂包括例如以下：可将稳定添加剂结合至递送试剂溶液(delivery agent solution)中。对于一些药物，这种添加剂的存在促进试剂在溶液中的稳定性和分散性。稳定添加剂的使用浓度可为约0.1-5％(W/V)，优选约0.5％(W/V)。稳定添加剂的适合的但非限制性的实例包括***树胶、明胶、甲基纤维素、聚乙二醇、羧酸及其盐，和聚赖氨酸。优选的稳定添加剂为***树胶、明胶和甲基纤维素。
酸化剂(乙酸、冰醋酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；气雾喷射剂(丁烷、二氯二氟-甲烷、二氯四氟乙烷、异丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空气置换剂(二氧化碳、氮气)；醇变性剂(苯甲地那铵、甲基异丁基酮、八乙酸蔗糖酯)；碱化剂(浓氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺)；消结块剂(见助流剂)；消泡剂(二甲硅油、西甲硅油)；抗微生物防腐剂(苯扎氯铵、苯扎氯铵溶液、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、羟苯乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠(methylparaben sodium)、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、甲醋吡喃酮钠、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚)；抗氧化剂(抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、二羟基丙硫醇、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚赋形剂)；缓冲剂(乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、聚偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)；胶囊剂润滑剂(见片剂和胶囊剂润滑剂)；螯合剂(依地酸二钠、乙二胺四乙酸和盐、依地酸)；包衣剂(羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白)；着色剂(焦糖、红着色剂、黄着色剂、黑着色剂或共混物、氧化铁)；络合剂(乙二胺四乙酸和盐(EDTA)、依地酸、龙胆酸乙醇酰胺、硫酸羟喹啉)；干燥剂(氯化钙、硫酸钙、二氧化硅)；乳化和/或增溶剂(***胶、胆固醇、二乙醇胺(辅料)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、单-和二-甘油酯、单乙醇胺(辅料)、油酸(辅料)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、丙二醇二乙酯、丙二醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡)；助滤剂(粉状纤维素、精制硅土)；矫味剂和香料(茴香脑、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷脑、水杨酸甲酯、谷氨酸一钠、橙花油、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑、玫瑰花油、浓玫瑰水、麝香草酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；助流剂和/或消结块剂(硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石)；致湿剂(丙三醇、己二醇、丙二醇、山梨醇)；增塑剂(蓖麻油、二乙酰单酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙三醇、单-和二-乙酰化甘油单酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如，醋酸纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、丙烯酸类聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇、稀乙醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、丙三醇、己二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯、丙二醇、芝麻油、注射用水、灭菌注射用水、灭菌冲洗用水、净化水)；吸着剂(粉状纤维素、炭、精制硅土)；二氧化碳吸着剂(氢氧化钡石灰、碱石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、硬脂醇、乳化蜡、白蜡、黄蜡)；助悬和/或增粘剂(***胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、精制皂土、岩浆膨润土、卡波姆934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶纤维素和羟甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、藻酸丙二醇酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、海藻酸钠、黄蓍胶、汉生胶)；增甜剂(阿司帕坦、葡聚糖结合剂、右旋糖、赋形剂右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨醇、溶液山梨醇、蔗糖、可压缩糖、糖果剂的糖、糖浆剂)；片剂粘合剂(***胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶化淀粉、糖浆剂)；片剂和/或胶囊剂稀释剂(碳酸钙、二碱式磷酸钙、磷酸三钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、可压缩糖、糖果剂的糖)；片剂崩解剂(海藻酸、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉)；片剂和/或胶囊剂润滑剂(硬脂酸钙、二十二烷酸甘油酯、硬脂酸镁、轻质矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、纯化硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌)；张度剂(右旋糖、丙三醇、甘露醇、氯化钾、氯化钠)；媒介物：矫味和/或增甜的(芳香酏剂、复方苯甲醛酏剂、等醇酏、薄荷水、山梨醇溶液、糖浆剂、吐鲁香脂糖浆)；媒介物：油脂性的(扁桃仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻质矿物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鲨烷)；媒介物：固体载体(糖球)；媒介物：无菌的(抑菌性注射用水、抑菌性氯化钠注射液)；增粘的(见助悬剂)；防水剂(water repelling agent)(环甲硅油、二甲硅油、西甲硅油)；以及湿润和/或增溶剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、多库酯钠、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40),氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20),十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、十二烷基硫酸钠、单月桂酸脱水山梨醇酯、单油酸去水山梨糖醇酯、单棕酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。该列表不是排它性的，相反，仅为可在本发明的剂型中使用的赋形剂类别和具体赋形剂的代表。
本发明化合物可形成盐，该盐也在本发明范围内。将在本申请中对所述式的化合物的提及理解为包括对其盐的提及，除非另有指明。本申请使用的术语"盐"是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外，当所披露的式的化合物含有碱性部分(诸如，但不限于，吡啶或咪唑)和酸性部分(诸如，但不限于，羧酸)时，两性离子("内盐")可形成并包含在本申请使用的术语"盐"中。优选药用(即，无毒的，生理学上可接受的)盐，不过其它盐也是有用的。本发明化合物的盐可例如通过以下方法形成：在介质(诸如盐在其中沉淀的介质)中或者在含水介质中使本发明化合物与一定量的(诸如当量的)酸或碱反应，然后冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸例如在以下文献中讨论：P.Stahlet al,Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selectionand Use.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge et al,Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al,The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；和The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.，在它们的网站上)。将这些公开内容并入本申请作为参考。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱(例如，有机胺)如二环己基胺、叔丁胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可将碱性含氮基团用试剂如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基氯、甲基、乙基和丁基溴和甲基、乙基和丁基碘)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基氯、癸基、月桂基和硬脂基溴和癸基、月桂基和硬脂基碘)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴)和其它试剂季铵化。
对于本发明的目的，所有这些酸式盐和碱式盐意在是本发明范围内的药用盐，并且所有酸式盐和碱式盐被认为等同于相应的化合物的游离形式。
本发明化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可按它们的互变异构形式(例如，作为酰胺或亚氨醚)存在。在本申请中将所有这些互变异构形式视为本发明的一部分。
本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，并因此以不同的立体异构形式存在。预计的是，本发明化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本发明的一部分。另外，本发明涵盖所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物包含双键或稠环，那么顺式和反式形式以及混合物包含在本发明的范围内。
基于物理化学差别，通过本领域技术人员公知的方法，例如，通过色谱法和/或分级结晶，可将非对映异构体混合物分离成它们的单独的非对映异构体。对映异构体可通过以下方法分离：通过与适当的旋光化合物(例如，手性助剂如手性醇或者莫希尔酰氯(Mosher’s acid chloride))反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将各个非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。此外，一些本发明化合物可为阻转异构体(例如，取代的联芳基)并将其视为本发明的一部分。也可通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本发明化合物也可按不同的互变异构形式存在，并且所有这种形式包含在本发明的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明中。
如同位置异构体(例如，吡啶-4-基和吡啶-3-基)那样，本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的那些以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，例如可以由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映异构形式(即使缺少不对称碳也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式落入本发明范围内(例如，如果本发明化合物包含双键或者稠环，那么顺式-和反式-形式及其混合物涵盖在本发明范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明中。)。本发明化合物的各个立体异构体，例如实质上不含其它异构体，或者可例如混合为外消旋化合物或者与所有其它立体异构体或者其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有S或者R构型，如由IUPAC 1974推荐所定义。术语"盐"、"溶剂化物"、"酯"、"前药"等的使用意在相等地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋化合物或者前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本申请列举的那些相同，除了以下事实：一个或者多个原子被原子质量或者质量数与通常在自然界中发现的原子质量或者质量数不同的原子替代。可结合至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的本发明化合物(例如，用3H和14C标记的那些)在化合物和/或底物组织分布测定中有用。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素是特别优选的，因为它们易于制备和检测。此外，用较重同位素如氘(即，H)取代可得到某些得自较大代谢稳定性(例如，提高的体内半衰期或者降低的剂量要求)的治疗优势，并因此在一些情况中可为优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过遵循与下面在方案中和/或在实施例中公开的操作相似的操作，用适当同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂制备。
本发明化合物以及本发明化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型形式意在包含在本发明中。
本发明的益处包括口服给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括静脉内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括腹膜内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括壁内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括肌内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括皮下给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括肿瘤内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括鞘内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括硬膜下给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明的益处包括眼周给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
基于这些结果，本发明对于患者的新治疗策略的设计具有重要暗示，所述患者患有癌症(包括白血病和实体瘤)、炎性疾病、骨质疏松症、动脉粥样硬化；肠易激综合征和本申请公开的或者本领域技术人员已知的其它病症。
具体实施方式
本发明的一个方面涉及本申请公开的化合物。
本发明的一个方面涉及化合物，其为或者可为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂。
本发明的一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或者消除肿瘤的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或者消除癌症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或者消除癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、***、肺癌、***癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
本发明还描述了合成本发明化合物的一种或者多种方法。
本发明还描述了本发明化合物的一种或者多种用途。
本发明还描述了本发明化合物与辅助剂如与TNF、GCSF或者其它化疗剂一起使用的一种或者多种用途。
本发明还描述了本发明的药物组合物的一种或者多种用途。
本发明的一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗炎性疾病如肠易激综合征或者炎性肠病的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗骨病如骨质疏松症的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗心血管***疾病如动脉粥样硬化的药物中的用途。
本发明的一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶的形成的抑制剂在制备用于治疗由升高的NAMPT水平导致的疾病或者病症的药物中的用途。
这种疾病或者病症是选自以下的一种或者多种：癌症、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、***、肺癌、***癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、炎性障碍、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、骨质疏松症、皮炎、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑性狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、脑卒中综合征、动脉粥样硬化、糖尿病、肾小球肾炎、代谢综合征、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鳞状细胞癌、肾癌、尿道和膀胱癌、头颈癌、脑和中枢神经***癌症(CNS)。
本发明化合物可用于治疗增殖性疾病，诸如癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经学/神经变性障碍、关节炎、炎症、抗增殖性(例如，眼视网膜病变)、神经元、脱发和心脏血管疾病。更具体地，所述化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)下列：癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴样谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；髓细胞样谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血病、脊髓发育不良综合征和前髓细胞性白血病；间质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经***的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤和许旺细胞瘤；和其它肿瘤，包括黑色素瘤、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、外生性色紫颈瘤(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本发明化合物可诱导或者抑制细胞凋亡。
本发明化合物也可用于化学预防癌症。将化学预防定义为通过阻断开始突变事件，或者通过阻断已经受到损伤的恶变前细胞的进展或者抑制肿瘤再恶化，抑制浸润性癌症的发展。
本发明的另一方面是抑制动物中的NAMPT途径的方法，所述方法包括向有需要的所述动物给药药用量的本发明化合物。
本发明的另一方面是包含本发明化合物的药物制剂。
本发明的另一实施方案包括本发明的药物制剂，其中所述药物制剂在给药于人类后导致肿瘤负荷的降低。
本发明的又一实施方案是药物制剂，其还包含一种或者多种抗肿瘤剂、化疗剂，或者辅助化疗剂。
本发明的药物制剂还可包含治疗有效量的辅助化疗剂。
所述辅助化疗剂可为改变血细胞生长和成熟的药物。辅助化疗剂的非限制性实例为非格司亭、聚乙二醇化非格司亭和红细胞生成素。
本发明还涉及治疗或者预防哺乳动物中的与细胞的过度生长速度相关的障碍的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明的药物制剂。障碍的非限制性实例包括癌症或者从恶性肿瘤的转移。
本发明的另一方面是在患有癌症或者与异常***细胞相关的其它障碍的哺乳动物中抑制肿瘤细胞生长和***速率的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明的药物制剂。
本发明的另一实施方案是在需要的哺乳动物中***或者向骨转移的过度生长导致的骨痛的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明的药物制剂。
本发明的又一实施方案是将含有NAMPT-抑制剂的化合物给药于需要的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给药本发明的药物制剂。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本发明的又一实施方案是制备药物制剂的方法，其包括混合至少一种本发明药用化合物和任选的一种或者多种药用赋形剂或者添加剂。
本发明另一个方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物和细胞拯救剂(rescuing agent)。在本发明的一个实施方案中，所述细胞拯救剂选自烟酰胺、烟酸和烟酰胺单核苷酸。
本发明还涉及合成本发明化合物的方法。
本发明化合物
本发明涉及具体的分子及其药用盐或异构体。本发明还涉及用于抑制酶即烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的分子及其药用盐或异构体。
本发明涉及如本申请所述的化合物及其药用盐或异构体，和包含一种或多种如本申请所述的化合物及其药用盐或异构体的药物组合物。本发明一个方面提供针对哺乳动物中的NAMPT途径的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，所述化合物为式I化合物及其药用盐、溶剂化物、酯、前药和异构体：
其中
R为芳基或杂芳基，其中所述杂芳基的杂原子数为1、2或3个并且独立地选自N、S或O，进一步，其中所述芳基和杂芳基中的每一个可独立地取代有芳基或杂芳基或可独立地与芳基或杂芳基稠合，更进一步，其中所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基或(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
Ar为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1为环烷基、-CHzF3-z、芳基、杂环烷基、杂芳基、烷基、-烯基、-炔基、(芳基)烷基-、(杂芳基)烷基-或(杂环烷基)烷基-，(i)其中所述环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基和烷基中的每一个为未取代的或任选地取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、烷氧基-、-烯基、-炔基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-环烷基、-杂环烷基、(杂环烷基)烷基-、-芳基、(芳基)烷基-、-杂芳基、(杂芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)S(O2)(烷基)、-C(O)N(H)(烷基)和亚甲二氧基、(ii)进一步，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每一个可任选额外与独立选自芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的基团稠合；
R3为H、烷基或芳基烷基-；
X为S、S(O)、S(O)2、S(O)2NH、O或C(O)；
n为0,1、2、3或4；
m为0、1、2、3或4；
t为0、1或2；和
z为0、1或2。
本发明另一个实施方案为式I化合物，其中R为杂芳基，其中所述杂芳基的杂原子数为1、2或3个并且独立地选自N、S或O，进一步，其中所述杂芳基可独立地取代有芳基或杂芳基或独立地与芳基或杂芳基稠合，更进一步，其中所述杂芳基为为未取代的或任选独立地取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基或(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
Ar为芳基，其中所述芳基为未取代的或任选独立地取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1为芳基、杂环烷基或杂芳基，(i)其中所述芳基、杂环烷基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、烷氧基-、-烯基、-炔基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-环烷基、-杂环烷基、(杂环烷基)烷基-、-芳基、(芳基)烷基-、-杂芳基、(杂芳基)烷基-、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-CF3、-C(O)N(烷基)2、-C(O)烷基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-S(O2)NH2、-S(O2)NH(烷基)、-S(O2)N(烷基)2、-N(H)S(O2)(烷基)、-C(O)N(H)(烷基)和亚甲二氧基，(ii)进一步，其中所述环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基中的每一个可任选额外与独立选自芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基的基团稠合；R3为H、烷基或芳基烷基-；和
X、n、m、q、t和z如上所定义。
在式I化合物中，不同部分是独立选择的。
下面的实施方案视情况涉及式I。对于未具体定义的任意部分，以前面的定义为准。此外，这些实施方案中的芳基,杂芳基和杂环烷基部分可如之前所述独立地为未取代的或为任选取代的或为任选稠合的。下面的式I的任意一个或多个实施方案可与式I的一个或多个其它实施方案组合。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为芳基，和n、m、q、t、z、Ar、X、R1和R3如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为杂芳基，和n、m、q、t、z、Ar、X、R1和R3如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar为芳基，和R、n、m、q、t、z、X、R1和R3如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar为杂芳基，和R、n、m、q、t、z、X、R1和R3如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为S。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为S(O)。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为S(O2)。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为O。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为C(O)。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和R3如本申请所定义，和X为C(O)。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和X如本申请所定义，和R3为H。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和X如本申请所定义，和R3为烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R1和X如本申请所定义，和R3为芳基烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义，和R1为芳基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义，和R1为杂芳基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，Ar、R、n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义，和R1为杂环烷基。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为芳基，R1为杂芳基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为芳基，R1为芳基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为杂芳基，R1为杂芳基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为杂芳基，R1为芳基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为苯基，R1为杂芳基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为苯基，R1为芳基，和n、m、q、t、R1、R3z和Ar如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为杂芳基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡咯并吡啶基，R1为苯基，和n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基，R1为苯基，和n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑基，R1为苯基，和n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为***并吡啶基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为二氮杂萘基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为四唑并吡啶基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为异喹啉基，R1为苯基，和n、m、q、t、Ar、R3z和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹啉基，R1为苯基，和n、m、q、t、Ar、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑并吡嗪基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹唑啉基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为苯并噻唑基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噻吩并吡啶基，R1为苯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡咯并吡啶基，R1为噻吩基，和n、m、q、z、t、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基，R1为萘基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基(取代有吡啶基)，R1为喹啉基，和n、m、q、z、t、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基，R1为异喹啉基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基(取代有吡啶基)，R1为苯并二氧杂环己二烯基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑基，R1为吩噻噁基，和n、m、q、t、z、Ar、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡咯并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、z、q、t、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、z、t、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为***并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为二氮杂萘基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为四唑并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为异喹啉基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹啉基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑并吡嗪基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹唑啉基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为苯并噻唑基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噻吩并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，和n、m、q、t、z、R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡咯并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噁二唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为吡唑基(取代有吡啶基)，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为***并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为二氮杂萘基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为四唑并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为异喹啉基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹啉基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为咪唑并吡嗪基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为喹唑啉基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为苯并噻唑基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供式I化合物，其中不同部分是独立选择的，R为噻吩并吡啶基，R1为苯基，Ar为苯基，n为1，m为1，q为0，t为0，z为0，R3和X如本申请所定义。
本发明式I的实施方案包括上述就式I描述的实施方案的任意组合。
本发明另一个实施方案为其中X＝SO2，n＝1，m＝0和t＝0的式I化合物，所述式由此变成式IA：
R、Ar和R1如就上面式I中所定义。
本发明另一个方面为其中R为吡啶基的式IA化合物，并且所述式变成式IB及其药用盐：
其中：
Ar为芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基中的每一个为未取代的或任选独立地取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1为-NRaRb，其中Ra为H、烷基或–S(O)2烷基，和Rb为烷基、羟基烷基、–S(O)2烷基、-(CH2)q环烷基、-(CH2)q杂环烷基、芳基、芳基烷基-、-(CH2)q杂芳基；
环烷基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
所述环烷基、芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、烷基、羟基、羟基烷基、羟基烷氧基、氰基烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基烷氧基、卤代烷氧基、芳基烯基-、芳基氧基、苄基氧基、氧代、-(CH2)q-NRcRd、-(CH2)q-CONRcRd、-S(O)2-烷基、-S(O)2-芳基、S(O)2NH2、-S(O)2NH-烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-CF3、-C(O)烷基、-C(O)芳基、-C(O)烯基芳基、-C(O)O-烷基、-NH-C(O)烷基、-NH-C(O)芳基、亚甲二氧基、-(CH2)q环烷基、环烷基烷氧基-、芳基、芳基烷基-、-(CH2)q杂芳基和-(CH2)q杂环烷基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个可被一个或多个卤素、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氧代、氰基、烷基、卤代烷基或烷氧基取代；和
Rc和Rd独立地选自H、烷基、羟基烷基、烷氧基、芳基、烷氧基烷基、-S(O)2烷基和环烷基，或者Rc和Rd可与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或多个额外的选自N、S或O的杂原子；
条件是式Ia化合物不是：
N-[3-(环戊基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[4-乙氧基-3-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[2-(1-甲基乙氧基)-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[2-乙氧基-5-(4-吗啉基磺酰基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[5-[(六氢-1H-氮杂-1-基)磺酰基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[5-[(二乙基氨基)磺酰基]-2-(4-吗啉基)苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[3-[[(3-氯苯基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
N-[3-[[(4-氯苯基)氨基]磺酰基]-4-甲基苯基]-3-(3-吡啶基)-2-丙烯酰胺；
3-(3-吡啶基)-N-[4-[[(四氢-1,1-二氧化-3-噻吩基)氨基]磺酰基]苯基]-2-丙烯酰胺；
3-(3-吡啶基)-N-[3-[[[3-(三氟甲基)苯基]氨基]磺酰基]苯基]-2-丙烯酰胺；和
3-(3-吡啶基)-N-[1,4,5,6-四氢-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基]-2-丙烯酰胺。
式IB的另一个实施方案为其中Ar为芳基的化合物。
本发明另一个实施方案为其中Ar为苯基的式IB化合物，并且所述式变成式IC及其药用盐：
其中：
R1为-NRaRb，其中Ra为H，Rb为未取代的或取代的芳基；
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
所述环烷基、芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)NRcRd、杂芳基(吡唑)、杂环烷基(吗啉)、芳基、-NHS(O)2烷基、-S(O)2烷基和-S(O)2NH2；
Rc和Rd独立地选自H、烷基和环烷基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为-NRaRb，其中Ra为H、烷基或–S(O)2烷基，和Rb为烷基、羟基烷基、–S(O)2烷基、-(CH2)q环烷基、-(CH2)q杂环烷基、芳基、芳基烷基-或-(CH2)q杂芳基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为-NRaRb，其中Ra为H、C1-C6-烷基或–S(O)2-C1-C6-烷基，和Rb为C1-C6-烷基、羟基C1-C6-烷基、–S(O)2-C1-C6-烷基、-(CH2)q-C3-C6-环烷基、-(CH2)q杂环烷基、苯基、苯基烷基-或-(CH2)q杂芳基，其中杂环烷基为含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂环烷基和其中所述杂芳基为含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为环烷基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为C3-C6-环烷基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为芳基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为萘基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为杂环烷基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为含有1,2或3个选自N,O和S的杂原子的5或6元杂环烷基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1选自：吡咯烷基、哌啶基和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为杂芳基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1为含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元杂芳基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中R1选自：吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1H-吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、吩噻噁基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基和8-氧杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯基。
本发明另一个实施方案为式IB或IC化合物，其中对于R1，所述环烷基,芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
氘、卤素、氰基、C1-C6-烷基、羟基、羟基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷氧基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、芳基-C2-C6-烯基-、芳基氧基、苄基氧基、氧代、-(CH2)q-NRcRd、-(CH2)q-CONRcRd、-S(O)2-C1-C6-烷基、-S(O)2-芳基、S(O)2NH2、-S(O)2NH-C1-C6-烷基、-S(O)2N(C1-C6-烷基)2、-S(O)2-杂环烷基、-S(O)2-CF3、-C(O)-C1-C6-烷基、-C(O)芳基、-C(O)C1-C6-烯基芳基、-C(O)O-C1-C6-烷基、-NH-C(O)-C1-C6-烷基、-NH-C(O)芳基、亚甲二氧基、-(CH2)q-C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基-C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基-、芳基、芳基-C1-C6-烷基-、-(CH2)q杂芳基和-(CH2)q杂环烷基，
其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个可被一个或多个卤素、硝基、卤代-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷氧基、氧代、氰基、-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或-C1-C6-烷氧基取代；和
Rc和Rd独立地选自H、C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基和C3-C6-环烷基，或者Rc和Rd可与它们连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基，其中所述杂环烷基可含有一个或多个额外的选自N、S或O的杂原子。
本发明另一个实施方案为其中R1选自以下基团的式IB或IC化合物：
(1H-吡唑-1-基)苯基；1-苯并噻吩基；1H-吲哚基；1-甲基-1H-吲唑基；1-甲基-1H-吲哚基；1-甲基-1H-吡唑基；2-(二甲基氨基)嘧啶基；2-(吗啉-4-基)吡啶基；2-(三氟甲氧基)苯基；2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2,5-二氯苯基；2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基；2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-甲氧基苯基；2-甲基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲基苯基；3-(2-甲基丙氧基)苯基；3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基；3-(乙磺酰基)苯基；3-(甲氧基甲基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-(丙-2-基氧基)苯基；3-(三氟甲氧基)苯基；3-(三氟甲基)苯基；3,4-二氯苯基；3,4-二甲氧基苯基；3,5-二氯苯基；3,5-二甲氧基苯基；3,5-二甲基苯基；3-氯-4-(三氟甲基)苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；3-氯-4-甲基苯基；3-氯-4-丙氧基苯基；3-氯-5-(三氟甲基)苯基；3-氯-5-氟苯基；3-氯-5-甲氧基苯基；3-氯-5-甲基苯基；3-氯苯基；3-乙磺酰氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-乙基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氟-4-甲基苯基；3-氟-4-丙氧基苯基；3-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基；3-氟-5-甲氧基苯)基；3-氟-5-甲基苯基；3-氟苯基；3-甲磺酰氨基苯基；3-甲磺酰基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-苯基苯基；3-丙氧基苯基；4-(1-甲基-1H-吲唑基-磺酰基)苯基；4-(2-甲基吡啶基-磺酰基)苯基；4-(乙氧基甲基)苯基；4-(吗啉-4-基)苯基；4-(丙-2-基氧基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-(三氟甲基)苯基；4-氯-2-乙氧基苯基；4-氯-2-甲氧基苯基；4-氯-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-甲氧基苯基；4-氯苯基；4-乙氧基-3-氟苯基；4-乙氧基苯基；4-氟-3-甲基苯基；4-氟苯基；4-甲磺酰基苯基；4-甲氧基-3,5-二甲基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；4-甲基吡啶基；4-苯基苯基；5-(吡咯烷-1-基)吡啶基；5-氯-2-乙氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；5-氟-2-甲基苯基；5-甲氧基吡啶基；5-甲基吡啶基；5-甲基噻吩基；6-(二甲基氨基)吡啶基；6-甲氧基萘基；6-甲基吡啶基；8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷基；8-氧杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯基；异喹啉基；吗啉-4-基基；萘基；吩噻噁基；苯基；吡啶-3-基基；吡啶基；和喹啉基。
针对式IB和IC的前述实施方案中的任意一个或多个可进行组合以形成其它实施方案。
在另一个实施方案中，本发明进一步通过表2中所示的化合物来说明。
表2
实施例
下面的内容为本发明一些实施方案的示例性但非限制性实施例。本领域技术人员会意识到可改变起始物质并可采用额外的步骤来产生本发明所述涵盖的化合物，这一点通过下面的实施例得到证明。除非另有说明，所有试剂和溶剂都是标准商业级的并且不经进一步纯化即使用。
在下面的方案和本申请其它地方使用的定义为：
BOP 4-(3-(吡啶-3-基甲基)脲基)苯亚磺酸铵
CDCl3 氘代氯仿
δ 化学位移(ppm)
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二异丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
EDCI N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
GF/F 玻璃微纤维滤纸
1H NMR 质子核磁共振
HOAc 乙酸
HATU 2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐
HOBT 1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物
HPLC 高效液相色谱
MHz 兆赫
KOAc 乙酸钾
i-PrOH 异丙醇
LC-MS 液相色谱/质谱
(M+1) 质量+1
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
MeOH 甲醇
N2 氮气
NaHCO3 碳酸氢钠
MgSO4 硫酸镁
PTLC 制备性薄层色谱法
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
化合物的制备
可通过有机合成领域技术人员公知的多种方式来制备本发明化合物。举例而言，可用下述方法并结合合成有机化学领域已知的合成方法(或本领域技术人员理解的所述方法的变体)来合成本发明化合物。优选的方法包括但不限于下述那些方法。可遵照方案1所述的步骤合成本发明化合物酰胺-砜(III)。
可通过以下方法获得化合物III：在-78℃至200℃的温度范围在偶联剂例如EDCI、HATU、BOP或HOBt和碱(例如：K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR)或碱(X＝Cl)例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR、KOR存在下，在惰性溶剂例如二氯甲烷、N,N-二烷基甲酰胺、N,N-二烷基乙酰胺、二烷基醚、DMSO或N-甲基-2-吡咯烷酮中，用II(X＝OH)处理I。
将本申请披露的所有文章和参考文献(包括专利)并入本申请作为参考。
进一步通过下面的实施例来说明本发明，所述实施例不应被理解为是在范围或主旨上将本发明限定为所述实施例中描述的具体操作。本领域技术人员会意识到，可改变起始物质并采用额外步骤以产生本发明所涵盖的化合物，这一点通过下面的实施例得到证明。在一些情况下，可能有必要保护一些反应性官能团来实现上述转化中的一些。大体上，对保护基的需求以及连接和移去所述基团的条件对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。
制备代表性氮杂-肉桂酰胺类似物
这些实施例说明了代表性取代的脲-磺酰胺类似物的制备。
实施例1
(Z)-2-氟-N-(4-(苯基磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯基酰胺
将(Z)-2-氟-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(100mg,0.598mmol)、4-(苯基磺酰基)苯胺(140mg,0.598mmol)、2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(341mg,0.897mmol)、DIEA(232mg,1.795mmol)于DMF(体积：10ml)中的混合物在室温搅拌过夜，除去DMF，用EtOAc萃取，用1N NaOH、盐水洗涤，干燥并经Biotage纯化得到产物(51mg,23％)。
1HNMR(DMSO-D6)：10.84(s,1H),8.85(s,1H),8.57(d,1H),8.10(m,1H),7.95(m,6H),7.64(m,3H),7.50(m,1H),7.20(d,1H)
LC-MS：383.06(M+1).
实施例2
(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苄基)丙烯基酰胺
A.4-(2-(三氟甲氧基)苯基硫基)苄腈：
在0℃，向2-(三氟甲氧基)苯硫酚(1.035g,5.33mmol)于DMF(15mL)中的溶液中加入K2CO3(921mg,6.66mmol)。将所述溶液历时10分钟温热至环境温度，然后一次性加入4-氟苄腈(613mg,5.06mmol)。将混合物加热至120℃，保持16小时，然后冷却并倒在冰上。将混合物用EtOAc稀释，分离各层，并将有机物依次用饱和NaHCO3和盐水(2x)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，过滤并通过Biotage SP1(DCM/己烷梯度)纯化得到4-((2-(三氟甲氧基)苯基)硫基)苄腈(1.098g,74％)，其为金色油状物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.77(dt,2H),7.66-7.54(m,3H),7.52-7.44(m,1H),7.32-7.26(dt,2H)。
B.4-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苄腈：
在0℃，向4-(2-(三氟甲氧基)苯基硫基)苄腈(0.88g,2.98mmol)于氯仿(25ml)中的溶液中加入m-CPBA(1.46g,6.35mmol)，将所述溶液过夜温热至环境温度。过滤混合物并将所述固体用氯仿淋洗。将滤液用1N NaOH(2x)洗涤并干燥(MgSO4)有机物，过滤并通过Biotage SP1(己烷/CH2Cl2梯度)纯化得到4-((2-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苄腈，其为白色固体(900mg,92％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.27(dd,1H),8.16-8.11(d,2H),8.08-8.03(d,2H),7.93-7.86(td,1H),7.74-7.67(t,1H),7.56(d,1H).
C.(4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苯基)甲胺：
在100mL圆底烧瓶中加入4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苄腈(900mg,2.75mmol)/THF(体积：25mL)得到无色溶液。加入硼烷(浓度为1M于THF中,6.87mL,6.87mmol)，将混合物加热至回流并通过TLC监测。TLC显示在3小时后很少的反应，因此加热过夜。TLC没有改变，因此加入额外2当量硼烷并再回流2小时。然后将反应混合物冷却并用甲醇缓慢淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倒入分液漏斗中。将有机层用2M NaOH、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离出有机物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩得到927.8mg粗制产物。在Biotage上纯化物质得到422.0mg产物(46％收率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.24(dd,1H),7.85(m,3H),7.68(t,1H),7.59(d,2H),7.53(m,1H),3.79(s,2H),2.05(br.s,2H).
LC-MS(ESI)：332.06(M+1).
D.(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苄基)丙烯基酰胺：
在50ml烧瓶中加入(4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苯基)甲胺(100mg,0.302mmol)、2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(138mg,0.362mmol)、DIEA(117mg,0.905mmol)、(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(49.5mg,0.332mmol)DMF(5ml)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3x20mL)反萃取。合并有机层并用水(3x20mL)洗涤。分离出有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到粗制产物。将所述粗制产物通过Biotage来纯化得到E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(三氟甲氧基)苯基磺酰基)苄基)丙烯基酰胺，85mg(61％)。
1HNMR(DMSO-D6)：8.70(t,1H).8.75(d,1H),8.54(dd,1H),8.21(dd,2H),7.98(dd,1H),7.83(m,2H),7.66(dt,1H),7.53(m,2H),7.44(m,1H),6.75(d,1H),4.49(d,1H)
LC-MS：462.99(M+1).
实施例3
N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯基酰胺
A.N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)乙酰胺：
向4-乙酰氨基苯亚磺酸钠脱水物(128mg,0.5mmol)、4-甲氧基-苯基硼酸(114mg,0.75mmol)和Et3N(0.313mL,2.25mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和DMSO(4mL)中的溶液中加入Cu(OAc)2(114mg,0.625mmol)。将混合物在60℃加热16小时，然后冷却至环境温度。加入EtOAc(12ml)和盐水(6ml)，然后加入浓NH4OH(0.6mL)，将混合物在环境温度搅拌15分钟。分离各层并将水层用EtOAc(6mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并蒸发。将残余物通过制备性TLC(用2:1的EtOAc/己烷)来纯化得到111mg(72％)白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.76(s,宽的,1H),7.77-7.81(m,4H),7.66(d,2H),6.91-6.93(m,2H),3.81(s,3H),2.13(s,3H)。
LC_MS：M+1306.15；
B.4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺：
向N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)乙酰胺(111mg,0.36mmol)于EtOH(8mL)中的溶液中加入NaOH(10M于水中,0.6mL,6mmol)。将混合物在80℃加热4小时并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc(15mL)和盐水(10mL)之间分配并分离各层。将水层用EtOAc(10mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的有机物并蒸发。将所得白色固体(76mg,80％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.79(d,2H),7.64(d,2H),6.91(d,2H),6.61(d,2H),4.21(s,宽的,2H),3.80(s,3H).
LC_MS：M+1264.11.
C.3-(吡啶-3-基)丙烯酰氯盐酸盐：
向3-(吡啶-3-基)丙烯酸(1.03g,6.9mmol)于DCM(25ml)中的悬浮液中滴加草酰氯(2M于DCM中,17.25mL,34.5mmol)。在搅拌下，加入100uLDMF并将混合物在室温搅拌30分钟，然后回流加热3小时。真空除去溶剂并加入***(40mL)。将悬浮液在室温搅拌30分钟，然后过滤。将所述固体用***(20mL)洗涤并真空干燥得到标题化合物，其为白色固体。(1.22g,87％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.19(s,1H),8.84(d,1H),8.79(d,1H),7.98(dd,1H),7.77(d,1H),6.90(d,1H)。
D.N-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯基)-3-(吡啶-3-基)丙烯基酰胺：
向4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)苯胺(76mg,0.29mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入3-(吡啶-3-基)丙烯酰氯(62mg,0.30mmol)和K2CO3(138mg,1mmol)。将混合物在50℃加热2小时并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc(15mL)和盐水(10mL)之间分配并分离各层。将水层用EtOAc(10mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物并蒸发。通过制备性TLC纯化所述残余物(使用100:5:0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到标题化合物，其为白色固体(66mg,58％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.69(s,1Η),8.81(d,1H),8.57(dd,1H),8.03(d,1H),7.88(s,4H),7.84(d,2H),7.65(d,1H),7.46(dd,1H),7.10(d,2H),6.90(d,1H),3.80(s,3H)。
LC_MS：M+1395.16。
实施例4
3-(吡啶-3-基)-N-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)丙烯基酰胺
A.N-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)乙酰胺：
向4-乙酰氨基苯亚磺酸钠脱水物(128mg,0.5mmol)、3-三氟甲氧基-苯基硼酸(144mg,0.75mmol)和Et3N(0.313mL,2.25mmol)于1,4-二噁烷(4mL)和DMSO(4mL)中的溶液中加入Cu(OAc)2(114mg,0.625mmol)。将混合物在60℃加热16小时，然后冷却至环境温度。加入EtOAc(12ml)和盐水(6ml)，然后加入浓NH4OH(0.6mL)，将混合物在环境温度搅拌15分钟。分离各层并将水层用EtOAc(6mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物并蒸发。将残余物通过制备性TLC纯化(使用2:1的EtOAc/己烷)得到104mg(57％)白色固体。
1 HNMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.17(s,宽的,1H),7.80-7.85(m,3H),7.75(s,1H),7.69(d,2H),7.54(t,1H),7.39(d,1H),2.16(s,3H)。
LC_MS：M+1360.11。
B.4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯胺：
向N-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)乙酰胺(104mg,0.29mmol)于EtOH(8mL)中的溶液中加入NaOH(10M于水中,0.6mL,6mmol)。将混合物在80℃加热4小时并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc(15mL)和盐水(10mL)之间分配并分离各层。将水层用EtOAc(10mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物并蒸发。将获得的白色固体(86mg,93％)不经进一步纯化即用于下一步骤。
1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.79(d,1H),7.73(s,1H),7.67(d,2H),7.50(t,1H),7.34(d,1H),6.66(d,2H),4.28(s,宽的,2H)。
LC_MS：M+1318.09.
C.3-(吡啶-3-基)-N-(4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯基)丙烯基酰胺：
向4-((3-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)苯胺(86,0.27mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入3-(吡啶-3-基)丙烯酰氯(58mg,0.28mmol)和K2CO3(138mg,1mmol)。将混合物在50℃加热2小时并蒸发溶剂。使残余物在EtOAc(15mL)和盐水(10mL)之间分配并分离各层。将水层用EtOAc(10mL)萃取，干燥(Na2SO4)合并的萃取物并蒸发。通过制备性TLC纯化残余物(使用100:5:0.5的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)得到标题化合物，其为白色固体(60mg,50％)。(LC_MS：M+1449.14；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.76(s,1Η),8.82(d,1Η),8.57(dd,1H),7.89-8.06(m,7H),7.76(t,1H),7.74(m,1H),7.66(d,1H),7.46(dd,1H),6.91(d,1H)。
实施例5
(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(N-(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基磺酰基)苯基)丙烯基 酰胺
A：4-硝基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺
在0℃，向预冷却的2-(三氟甲氧基)苯胺(1.8g,10.16mmol)于吡啶(20ml)中的溶液中缓慢加入4-硝基苯-1-磺酰氯(2.252g,10.16mmol)/5-10mL吡啶。搅拌反应混合物并加热至85℃，保持3h，然后冷却降至45℃并在相同温度搅拌过周末。减压除去溶剂。将残余物用二氯甲烷稀释并用1NHCl(x2)、水(x2)和盐水洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩得到2.82g标题产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.30-8.27(dd,2H),7.96-7.93(dd,2H),7.74-7.71(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.22-7.16(m,1H),6.92(s,1H)。
LC-MS：363(M+H)。
B：4-氨基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺：
向4-硝基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)苯磺酰胺(2.62g,7.23mmol)于EtOH(60mL)中的混合物中加入氯化锡(II)脱水物(8.16g,36.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌4小时。LC-MS和TLC分析表明反应完成。将混合物冷却降至室温。真空除去EtOH并将残余物吸收在EtOAc(100mL)中，然后加入2N NaOH(40mL以使呈碱性)。剧烈搅拌1小时后，用硅藻土过滤出析出物并用EtOAc洗涤。分离出滤液层。将有机层用1N NaOH(任选的)洗涤，然后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使粗制产物(棕色残余物,1.42g)在BioTage上经历柱纯化(0-6％MeOH于DCM中)得到所需产物(1.23g,51％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.68,7.65(dd,1H),7.56,7.54(dd,2H),7.24-7.03(m,3H),6.78(s,1H),6.60-6.57(m,2H),4.11(s,2H)。
LC-MS：333.04(M+H)。
C：(E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-(N-(2-(三氟甲氧基)苯基)氨基磺酰基)苯基)丙烯 基酰胺：
向1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(66.0mg,0.404mmol)、HATU(169mg,0.445mmol)和许尼希(Hunig’s)碱(0.141mL,0.809mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中加入(4-(苯基磺酰基)苯基)甲胺(100mg,0.404mmol)得到均质溶液。将该溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机物并浓缩。将残余物溶解在DCM中并在BioTage上纯化得到所需产物(2.7mg,10％收率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.53(d,1H),8.50(d,1H),7.91(d,2H),7.68(d,1H),7.61-7.39(m,5H),7.24-7.20(m,2H),6.69(d,2H),6.14(d,1H)。
LCMS：464.15(M+H)。
实施例6
(E)-N-(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基)苄基)-3-(吡啶-3-基)丙 烯基酰胺
在25mL圆底烧瓶中加入(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸(38.0mg,0.255mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.9mg,0.255mmol)和1-羟基苯并***水合物(39.0mg,0.255mmol)/四氢呋喃(体积：4ml)得到浅黄色悬浮液。连续加入二异丙基乙基胺(0.089ml,0.510mmol)和(4-(8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基磺酰基)苯基)甲胺(48mg,0.170mmol；根据实施例5制备)并使悬浮液在室温搅拌过夜，然后用过滤。将滤饼用THF洗涤并将合并的滤液真空浓缩，将所得残余物通过制备性-HPLC纯化得到产物(68.0mg)。
1H NMR：(CDCl3,500MHz)δH 9.05(s,1H),8.81(s,1H),8.54(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,1H),7.61(d,2H),7.44(d,2H),7.11(s,1H),6.68(d,1H),4.63(d,2H),4.34(s,1H),3.33(d,2H),2.57(d,2H)和1.96(m,4H)。
LCMS：414.0(MH+)。
测定:
测定实施例1
生物化学抑制测定
NAMPT蛋白纯化
重组His标记的NAMPT在大肠杆菌细胞中产生，经Ni柱纯化，并经尺寸排阻柱通过XTAL Biostructures进一步纯化。
NAMPT酶反应
NAMPT酶反应在96孔V型底板中在缓冲剂A(50mM Hepes pH7.5、50mM NaCl、5mMMgCl2，和1mM THP)中进行。化合物滴定在单独的稀释板中通过在DMSO中连续稀释化合物进行，制备100X储液。将含有33nM NAMPT蛋白的缓冲剂A(89μL)添加至含有对照(例如，DMSO或者空白对照)的1μL100X化合物板。将化合物和酶混合物在室温孵育15分钟，然后将在缓冲剂A中的10μL10X底物和辅助因子添加至实验孔，得到以下最终浓度：1μM NAM、100μM5-磷酸-D-核糖1-焦磷酸(PRPP)和2.5mM腺苷5′-三磷酸(ATP)。使反应在室温进行30分钟，然后通过添加甲酸和L-胱硫醚的11μL溶液淬灭，得到以下最终浓度：1％甲酸和10μM L-胱硫醚。通过将NMN的连续稀释液添加(或不添加)至预先淬灭的酶和辅助因子混合物，测定背景和信号强度。
量化NMN
使用基于质谱的测定来测量NAMPT反应产物(NMN)和内部对照(L-胱硫醚)。使用Biocius Lifesciences的操作，用RapidFire***检测NMN和L-胱硫醚。简而言之，将NMN和L-胱硫醚加载至0.1％甲酸中的石墨碳柱，在30％乙腈缓冲液中洗脱，并注射至Sciex 4000质谱中。将样品组分用电喷雾电离离子化并检测正离子。NMN的Q1(母离子)和Q3(片段离子)质量分别为334.2和123.2。L-胱硫醚的Q1和Q3分别为223.1和134.1。通过以下方法量化和分析片段。
使用下述方法测定％抑制。
首先，通过用每孔的NMN信号除以L-胱硫醚信号，将NMN信号归一化至L-胱硫醚信号。将背景孔的信号取平均并从试验板减去。然后通过使用下式测定经化合物处理的细胞的％抑制。
％抑制＝100-100*x/y
其中x表示经化合物处理的孔的平均信号以及y表示经DMSO处理的孔的平均信号。
使用Excel和下式测定IC50。
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物浓度1时的％抑制)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物浓度1，Y表示化合物浓度2，XX表示在化合物浓度1(X)时的％抑制，以及YY表示在化合物浓度2(Y)时的％抑制。
本发明的NAMPT-抑制剂化合物的IC50值低于10μM，优选低于1μM，更优选低于0.1μM并且最优选低于0.01μM。化合物的结果在下表3中提供。
测定实施例2
体外细胞增殖测定
在添加和未添加β-烟酰胺单核苷酸(NMN)或者烟酰胺(NAM)的180μL培养基(10％FBS、1％Pen/Strep Amphotecricin B，RPMI-1640)中，将A2780细胞以1x103个细胞/孔接种在96孔板中。在37℃和5％CO2孵育过夜后，在单独的稀释板中，通过在DMSO中连续稀释化合物进行化合物滴定，制备1000X储液。然后将化合物在培养基中进一步稀释至10X最终浓度，接着，将20μL每一稀释液与对照(例如，DMSO和空白对照)一起添加至板孔，得到200μL的最终体积。在每孔中的最终DMSO浓度为0.1％。然后将板在5％CO2孵育器中于37℃孵育72小时。然后使用磺酰罗丹明B(sulforhodamine B，SRB)测定存活细胞的数目。将细胞在4℃固定1小时，添加50μL30％三氯乙酸(TCA)，得到6％TCA的最终浓度。将板用H2O洗涤四次，并干燥至少1小时，接着，将4％SRB在1％乙酸中的100μL溶液添加至每孔并在室温孵育至少30分钟。然后将板用1％乙酸洗涤三次，干燥，并用100μL 10mM Tris-碱溶液处理。然后在微板读取器(microplate reader)中以570nm的吸光率读板。在单独的板上仅用培养基产生背景。
测定％抑制的方法
首先，将背景板的信号取平均，然后将背景从试验板减去。然后通过使用下式测定经化合物处理的细胞的％抑制：
％抑制＝100-100*x/y
其中x表示经化合物处理的细胞的平均信号以及y表示经DMSO处理的细胞的平均信号。
用于测定IC50值的公式：
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物浓度1时的％抑制)/(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物浓度1，Y表示化合物浓度2，XX表示在化合物浓度1(X)时的％抑制，以及YY表示在化合物浓度2(Y)时的％抑制。
细胞毒性的特异性
NAMPT的抑制可通过添加NAM或者NMN逆转。化合物的特异性通过细胞存活测定在化合物和NAM或者NMN的存在下测定。使用上面给出的方法测定百分比抑制。
本发明的NAMPT-抑制剂化合物的IC50值低于10μM，优选低于1μM，更优选低于0.1μM并且最优选低于0.01μM。化合物的结果在下表3中提供。
表3

Claims (29)

1.式IC的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制剂化合物及其药用盐：
其中：
R1为-NRaRb，其中Ra为H，Rb为未取代的或取代的芳基；其中所述取代的芳基为：
芳基；
杂环烷基；
杂芳基；
所述芳基、杂环烷基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、
2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、-C(O)NRcRd、杂芳基、杂环烷基、芳基、氨基烷基-、-NHS(O)2烷基、-S(O)2烷基和-S(O)2NH2；
Rc和Rd独立地选自H、烷基和环烷基，
其中，
芳基表示通过从母体芳族环系的单一碳原子除去一个氢原子得到的6-20个碳原子的一价芳族烃基；
杂环烷基是指单环或稠合或螺环多环环结构，所述环结构为饱和的或部分饱和的并且每个环具有选自C原子和N、O和S杂原子的3-24个环原子；
杂芳基是指每个环具有选自碳原子以及氮原子、氧原子和/或硫原子的环原子并具有3-24个环原子的单环或稠合多环芳族杂环；
烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和链；
烷氧基是指-O-(烷基)，其中烷基如上定义；
环烷基是指每个环具有3-24个环原子的饱和或部分饱和的单环或稠合或螺环多环碳环。
2.权利要求1的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为芳基。
3.权利要求2的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为苯基或萘基。
4.权利要求1的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为杂环烷基。
5.权利要求4的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-12元单环或二环杂环烷基。
6.权利要求5的NAMPT抑制剂化合物，其中R1选自：吡咯烷基、哌啶基和8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基。
7.权利要求1的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为杂芳基。
8.权利要求7的NAMPT抑制剂化合物，其中R1为含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-14元单环或二环杂芳基。
9.权利要求8的NAMPT抑制剂化合物，其中R1选自：吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、1H-吲哚基、喹啉基、异喹啉基、1H-吲唑基、苯并噻吩基、吩噻噁基、2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-1-苯并呋喃基和8-氧杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯基。
10.权利要求1的NAMPT抑制剂化合物，其中对于R1，所述杂环烷基、芳基或杂芳基中的每一个为未取代的或取代有1、2、3、4或5个取代基，所述取代基可相同或不同并独立地选自：
卤素、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、-S(O)2-C1-C6-烷基、S(O)2NH2、和芳基。
11.权利要求1的NAMPT抑制剂化合物，其中R1选自：
(1H-吡唑-1-基)苯基；1-苯并噻吩基；1H-吲哚基；1-甲基-1H-吲唑基；1-甲基-1H-吲哚基；1-甲基-1H-吡唑基；2-(二甲基氨基)嘧啶基；2-(吗啉-4-基)吡啶基；2-(三氟甲氧基)苯基；2,3-二氢-1-苯并呋喃基；2,5-二氯苯基；2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基；2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯基；2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基；2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基；2-甲氧基-5-甲基苯基；2-甲氧基苯基；2-甲基-4-(三氟甲基)苯基；2-甲基苯基；3-(2-甲基丙氧基)苯基；3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基；3-(乙磺酰基)苯基；3-(甲氧基甲基)苯基；3-(吗啉-4-基)苯基；3-(丙-2-基氧基)苯基；3-(三氟甲氧基)苯基；3-(三氟甲基)苯基；3,4-二氯苯基；3,4-二甲氧基苯基；3,5-二氯苯基；3,5-二甲氧基苯基；3,5-二甲基苯基；3-氯-4-(三氟甲基)苯基；3-氯-4-甲氧基苯基；3-氯-4-甲基苯基；3-氯-4-丙氧基苯基；3-氯-5-(三氟甲基)苯基；3-氯-5-氟苯基；3-氯-5-甲氧基苯基；3-氯-5-甲基苯基；3-氯苯基；3-乙磺酰氨基苯基；3-乙氧基苯基；3-乙基苯基；3-氟-4-甲氧基苯基；3-氟-4-甲基苯基；3-氟-4-丙氧基苯基；3-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基；3-氟-5-甲氧基苯基；3-氟-5-甲基苯基；3-氟苯基；3-甲磺酰氨基苯基；3-甲磺酰基苯基；3-甲氧基苯基；3-甲基苯基；3-苯基苯基；3-丙氧基苯基；4-(1-甲基)-1H-吲唑基；4-(2-甲基)吡啶基；4-(乙氧基甲基)苯基；4-(吗啉-4-基)苯基；4-(丙-2-基氧基)苯基；4-(三氟甲氧基)苯基；4-(三氟甲基)苯基；4-氯-2-乙氧基苯基；4-氯-2-甲氧基苯基；4-氯-3-(三氟甲基)苯基；4-氯-3-甲氧基苯基；4-氯苯基；4-乙氧基-3-氟苯基；4-乙氧基苯基；4-氟-3-甲基苯基；4-氟苯基；4-甲磺酰基苯基；4-甲氧基-3,5-二甲基苯基；4-甲氧基-3-甲基苯基；4-甲基吡啶基；4-苯基苯基；5-(吡咯烷-1-基)吡啶基；5-氯-2-乙氧基苯基；5-氯-2-甲氧基苯基；5-氟-2-甲氧基苯基；5-氟-2-甲基苯基；5-甲氧基吡啶基；5-甲基吡啶基；5-甲基噻吩基；6-(二甲基氨基)吡啶基；6-甲氧基萘基；6-甲基吡啶基；8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛基；8-氧杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯基；异喹啉基；吗啉-4-基；萘基；吩噻噁基；苯基；吡啶-3-基；吡啶基；和喹啉基。
12.烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)抑制剂化合物，其选自：
(2E)-N-(4-{[3-氟-5-(2-甲基丙氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟-4-丙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(吩噻噁-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(2,5-二氯苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
N-乙基-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2E)-N-[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(2-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(萘-1-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
N-乙基-4-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-4-丙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(5-氯-2-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-甲基-1H-吲唑-6-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(丙-2-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1H-吲哚-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-{4-[5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-氯-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-甲基-1H-吲哚-2-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(6-甲氧基萘-2-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-乙氧基-3-氟苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-[4-(喹啉-3-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-苯基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3,5-二甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-甲磺酰氨基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(5-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(甲氧基甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[(4-{8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-磺酰基}苯基)甲基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3,5-二甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]氨基磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(6-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(异喹啉-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
3-氯-N,N-二乙基-5-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(苯基磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
N-环戊基-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-甲磺酰基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[2-(吗啉-4-基)吡啶-3-磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(丙-2-基)-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-(4-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-苯并噻吩-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟-4-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1H-吲哚-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{[4-(苯基磺酰基)苯基]甲基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-[4-(喹啉-8-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(5-甲基噻吩-2-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氯-3-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-甲基丙基)-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-环丙基-3-({4-[(2E)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰氨基]苯基}磺酰基)苯甲酰胺；
(2Z)-N-[4-(苯基磺酰基)苯基]-2-氟-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氟-5-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-丙基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[4-(乙氧基甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-甲磺酰基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[4-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-[4-(吡啶-3-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氯-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(2-甲基丙氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-乙基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-[4-(喹啉-6-磺酰基)苯基]丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺
(2E)-N-{4-[(3,5-二氯苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(吗啉-4-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-丙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{8-氧杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-1(13),2,4,6,9,11-六烯-6-磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-甲基-1H-吲唑-5-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-3-(吡啶-3-基)-N-{4-[(3-氨基磺酰基苯基)磺酰基]苯基}丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(2-甲基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-乙磺酰氨基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(4-甲基吡啶-3-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-甲基-1H-吲唑-7-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3,4-二氯苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-[4-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)苯基]-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-(4-{[3-(乙磺酰基)苯基]磺酰基}苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-氯-5-氟苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(4-氯-2-乙氧基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
(2E)-N-{4-[(3-苯基苯基)磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；和
(2E)-N-{4-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-磺酰基]苯基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰胺；
或它们的药用盐。
13.药物组合物，其包含权利要求1或12的NAMPT抑制剂化合物和其药用载体。
14.权利要求13的药物组合物，进一步包含化疗剂。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述化疗剂为DNA损伤剂。
16.权利要求15的药物组合物，进一步包含细胞拯救剂。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述细胞拯救剂选自烟酰胺、烟酸和烟酰胺单核苷酸。
18.权利要求17的药物组合物，其中所述化疗剂选自：顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH66336、替吡法尼、R115777、L778,123、BMS 214662、吉非替尼、厄洛替尼、干扰素α2B、Peg干扰素2B、阿糖胞苷、阿霉素、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚胺嗪、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、普卡霉素TM、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、***、氟***、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、***、***龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、卟菲尔钠、艾比特思、脂质体、噻替派、六甲蜜胺、曲妥单抗、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、C225、坎帕斯、亚叶酸以及***、比卡鲁胺、甲地孕酮和戊柔比星。
19.权利要求17的药物组合物，其中所述化疗剂选自：伊立替康注射液和环磷酰胺制剂。
20.权利要求1或12的NAMPT抑制剂化合物在制备用于在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增殖性障碍的药物中的用途。
21.权利要求1或12的NAMPT抑制剂化合物在制备用于在患者中抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)的药物中的用途。
22.权利要求1或12的NAMPT抑制剂化合物在制备用于在患者中通过抑制所述患者的NAMPT来处理疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、病毒感染、炎性障碍、阿尔茨海默病和代谢综合征。
23.权利要求22的用途，其中所述疾病为癌症。
24.权利要求23的用途，其中所述癌症选自：白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、***、肺癌、***癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
25.权利要求22的用途，其中所述疾病或病症选自人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、骨关节炎、骨质疏松症、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑性狼疮、多发性硬化、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、脑卒中综合征、动脉粥样硬化、糖尿病和肾小球肾炎。
26.权利要求1或12的化合物或权利要求13的药物组合物在制备用于在哺乳动物中处理过度增殖性障碍的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述障碍为癌症。
28.权利要求1或12的化合物或权利要求13的药物组合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
29.权利要求28的用途，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结肠癌、***、肺癌、***癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
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