CN102746289B

CN102746289B - 一种盐酸卢拉西酮的制备方法

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Publication number: CN102746289B
Application number: CN201210131007.8A
Authority: CN
Inventors: 唐飞; 张庆文; 李晓刚; 赵海涛; 府莹
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-04-28
Filing date: 2012-04-28
Publication date: 2016-06-08
Anticipated expiration: 2032-04-28
Also published as: CN102746289A

Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的盐酸卢拉西酮的制备方法，其包含下列步骤：将可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，处理化合物(II)在含不多于6个碳原子的二烷基酮溶剂中的溶液，结晶，即可；所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比为0.5∶1至100∶1；所述的盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比为10∶1至0.9∶1。本发明的制备方法的耐用性显著提高，所制备得到的盐酸卢拉西酮(化合物I)纯度高、丙酮残留低，收率高，更经济，适合于工业化生产。

Description

一种盐酸卢拉西酮的制备方法

技术领域

本发明具体的涉及一种盐酸卢拉西酮的制备方法。

背景技术

盐酸卢拉西酮(lurasidonehydrochloride)，又称盐酸鲁拉西酮，可用于精神疾病(如精神***症)的治疗。其化学结构如结构式I所示。

根据专利文献JP-A-5-17440及其同族专利EP0464846的报道，上述化合物I可用氯化氢的异丙醇溶液处理其游离碱(化合物II)的丙酮溶液制得，但是上述方法不适合大规模工业化生产。

另根据中国专利200480022168.7的报道，需要用1.8％至5.0％的盐酸处理化合物II的丙酮溶液才能得到低丙酮残留的盐酸卢拉西酮(化合物I)，收率较低(85％)。当用浓度大于5.0％的盐酸，按该专利所述方法制备化合物I时，所得化合物I的丙酮残留大于0.5％。根据国家食品药品监督管理局药品审评中心所颁布的《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》，化学药物中丙酮残留量的限度为0.5％。当用浓度为1.8％的盐酸，按该专利所述方法制备化合物I时，所得化合物I的收率仅为65％。因此，上述方法应用于大规模工业化生产时，具有局限性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的盐酸卢拉西酮的制备方法中，需要较苛刻条件才可制得低丙酮残留、高纯度、高收率的盐酸卢拉西酮的缺陷，而提供了一种耐用性高的盐酸卢拉西酮的制备方法。本发明的制备方法得到的盐酸卢拉西酮(化合物I)纯度高、丙酮残留低、收率高，更经济，适合于工业化生产。

因此，本发明提供了一种如式(I)所示的盐酸卢拉西酮的制备方法，其包含下列步骤：将可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，处理化合物(II)在亲水性溶剂中的溶液，结晶，即可；所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比为0.5∶1至100∶1；所述的盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比为10∶1至0.9∶1；

其中，所述的可与水混溶的有机溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，6-己二醇、甘油、丙酮、丁酮、乙腈、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃等中的一种或多种。优选的可与水混溶的有机溶剂为：丙酮、丁酮、乙醇、异丙醇、正丙醇、仲丁醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或多种。更优选的可与水混溶的有机溶剂为：丙酮、丁酮和乙醇中的一种或多种。

其中，所述的亲水性溶剂包括酮类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，优选酮类溶剂和/或醇类溶剂，更优选为酮类溶剂。酮类溶剂较佳的为含不多于6个碳原子的二烷基酮，如丙酮、丁酮(又称为甲基乙基酮)和4-甲基-2-戊酮等中的一种或多种。优选的酮类溶剂为丙酮和/或丁酮，最优选的为丙酮。醇类溶剂可为含不多于6个碳原子的醇，如异丙醇、乙醇、甲醇和乙二醇等中的一种或多种，优选异丙醇和/或乙醇。醚类溶剂可为含不多于6个碳原子的醚，如四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。腈类溶剂可为含不多于6个碳原子的腈，如乙腈、丁腈和丁二腈中的一种或多种。

本发明中，所述的盐酸为氯化氢(HCl)的水溶液，其浓度均以质量分数(massfraction)表示，指氯化氢(溶质)质量与盐酸(溶液)质量之比(w/w)，以百分数表示。所述的盐酸的浓度没有特殊要求，可以为低浓度至饱和溶液，比如0.3％至饱和浓度，优选为14％至38％，更优选为30％至38％。

本发明中，所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比优选1∶1至60∶1，更优选2∶1至30∶1。

本发明中，所述的盐酸中的氯化氢和化合物II的摩尔比优选为3∶1至1∶1，更优选为1.3∶1至1∶1。

本发明中，所述的化合物II在含不多于6个碳原子的二烷基酮中的溶液为化合物II完全溶解于含不多于6个碳原子的二烷基酮中形成的溶液，可通过本领域常规的方法确保化合物II溶于含不多于6个碳原子的二烷基酮中，如通过加热(优选加热至回流)将化合物II溶解。所述化合物II和含不多于6个碳原子的二烷基酮的质量比可为1∶5至1∶60，优选为1∶6至1∶25。所述含不多于6个碳原子的二烷基酮优选丙酮和/或丁酮。

本发明中，可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，处理化合物(II)在亲水性溶剂中的溶液的方式，也就是可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，与化合物II在亲水性溶剂中的溶液的混合方式并无特别限定。例如，可以将可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物加入至化合物II在亲水性溶剂中的溶液中；也可以将化合物II在亲水性溶剂中的溶液加入至可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物中。

混合“可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物”与“化合物II在亲水性溶剂中的溶液”所需的时间并无特别限定。例如，可以将两者一次性快速混合，也可以将一种物料缓慢加入至另一种物料中。优选采用缓慢混合的方式，这种情况下，需要的时间为1分钟到6小时，优选的在3分钟到3小时之间，更优选的在10分钟到1小时之间。

本发明中，所述的结晶的操作方法无特别限制，通常采取本领域常用的技术手段保证结晶充分，如可通过冷却和搅拌等操作促进晶体析出。冷却析晶的冷却速度无需特别指定，可以快速冷却或程序降温，优选程序降温。所得盐酸卢拉西酮(I)结晶可通过通常的手段予以分离，如过滤。过滤前，结晶反应浆液的温度通常保持在-20～65℃，优选的在-10～30℃，更优选的在10～25℃。

所分离得到的盐酸卢拉西酮可以通过干燥去除溶剂。干燥方式并无特别要求，例如，可以减压干燥、常压干燥、通过流通氮气等惰性气体或者空气干燥。干燥温度并无特别要求，例如，可以在0～100℃，优选40～70℃。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实施例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：采用本发明的方法制备盐酸卢拉西酮(I)，取得了意想不到的显著优良效果。所得的盐酸卢拉西酮(I)的丙酮残留小于0.2％。所得的盐酸卢拉西酮(I)的高效液相色谱(HPLC)纯度大于99.85％，最大单杂小于0.1％；并且本发明的制备方法可达到收率高的效果。尤其，本发明的制备方法相比现有技术耐用性显著提高，无需苛刻条件，提高了工艺的稳定性和可靠性，更适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(5g)加热溶解于丙酮(53g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(1.13g)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后回流搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(5.16g，收率96％)：HPLC纯度99.86％，最大单杂0.06％，丙酮残留量0.13％。

实施例2

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加18％盐酸(0.91g)的丙酮(6.5g)溶液，滴加完毕后回流搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.14g，收率99％)：HPLC纯度99.83％，最大单杂0.06％，丙酮残留量0.21％。

实施例3

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加14.4％盐酸(1.13g)的丙酮(6.5g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(1.95g，收率95％)：HPLC纯度99.83％，最大单杂0.07％，丙酮残留量0.051％。

实施例4

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加7.2％盐酸(2.26g)的丙酮(6.5g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(1.94g，收率90％)：HPLC纯度99.81％，最大单杂0.07％，丙酮残留量0.097％。

实施例5

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加25％盐酸(0.65g)的丙酮(6.5g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.04g，收率95％)：HPLC纯度99.88％，最大单杂0.04％，丙酮残留量0.22％。

实施例6

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.45g)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.05g，收率95％)：HPLC纯度99.87％，最大单杂0.06％，丙酮残留量0.24％。

实施例7

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.45g)的乙醇(7g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(1.95g，收率91％)：HPLC纯度99.76％，最大单杂0.11％，丙酮残留量0.10％。

实施例8

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.45g)的丁酮(6.5g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.07g，收率96％)：HPLC纯度99.87％，最大单杂0.07％，丙酮残留量0.38％。

实施例9

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.45g)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.09g，收率97％)：HPLC纯度99.90％，最大单杂0.06％，丙酮残留量0.067％。

实施例10

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.45g)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.06g，收率96％)：HPLC纯度99.84％，最大单杂0.05％，丙酮残留量0.078％。

实施例11

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(0.9g)(2.2当量)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.29g，收率100％)：HPLC纯度99.71％，最大单杂0.09％，丙酮残留量0.21％。

实施例12

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加36％盐酸(3.6g)(8.8当量)的丙酮(12g)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.14g，收率99％)：HPLC纯度99.77％，最大单杂0.11％，丙酮残留量0.069％。

实施例13

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2kg)加热溶解于丙酮(21.2kg)。在回流状态下，滴加36％盐酸(450g)的丙酮(12kg)溶液，滴加完毕后加同温度搅拌2h，冷却到室温后，过滤，60℃真空干燥后即得盐酸卢拉西酮(2.1kg，收率97％)：HPLC纯度99.89％，最大单杂0.05％，丙酮残留量0.047％。

表1实施例1～13的实验数据及结果汇总

表1中的HPLC纯度和最大单个杂质采用配置反相ODS柱和UV检测器的高效液相色谱仪测定。丙酮残留则是利用带有毛细管柱和氢离子火焰检测器的气相色谱仪测定的。

比较例1

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮化合物II(30g)、丙酮(350g)加热回流溶解。55℃于15min向上述体系中滴加36％盐酸(6.78g)，滴加完毕后加60℃保温搅拌1h。冷却反应至0℃，同温度下搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸卢拉西酮(31.5g，收率98％)：HPLC纯度99.06％，最大单杂0.29％，丙酮残留量：1.850％，产品不合格。

比较例2

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮化合物II(30g)、丙酮(350g)加热回流溶解。55℃于15min向上述体系中滴加18％盐酸(13.56g)，滴加完毕后加60℃保温搅拌1h。冷却反应至0℃，同温度下搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸卢拉西酮(31.5g，收率97.7％)：HPLC纯度99.15％，最大单杂0.18％，丙酮残留量：1.650％，产品不合格。

比较例3

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮化合物II(30g)、丙酮(350g)加热回流溶解。55℃于15min向上述体系中滴加14.4％盐酸(16.95g)，滴加完毕后加60℃保温搅拌1h。冷却反应至0℃，同温度下搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸卢拉西酮(31.0g，收率96.2％)：HPLC纯度99.47％，单个杂质小于0.16％，丙酮残留量：1.550％，产品不合格。

比较例4

将(3aR，4S，7R，7aS)-2-[(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4，7-甲基异吲哚1，3-二酮(化合物II)(2g)加热溶解于丙酮(21.2g)。在回流状态下，滴加3.6％盐酸(4.52g)。滴加完毕后加60℃保温搅拌1h。冷却反应至0℃，同温度下搅拌1h，过滤，60℃真空干燥，得盐酸卢拉西酮(1.64g，收率76％)：HPLC纯度99.85％，最大单杂0.05％，丙酮残留量0.050％。收率低。

Claims

1.一种如式(I)所示的盐酸卢拉西酮的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将可与水混溶的有机溶剂与盐酸组成的混合物，处理化合物(II)在含不多于6个碳原子的二烷基酮溶剂中的溶液，结晶，即可；所述的可与水混溶的有机溶剂和盐酸的质量比为2：1至30：1；所述的可与水混溶的有机溶剂为：丙酮、丁酮和乙醇中的一种或多种；所述的含不多于6个碳原子的二烷基酮为丙酮；所述的盐酸的浓度为14％至38％(w/w)；所述的盐酸中的氯化氢和化合物Ⅱ的摩尔比为3：1至1：1；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的盐酸的浓度为30％至38％(w/w)。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述盐酸中的氯化氢和化合物Ⅱ的摩尔比为1.3：1至1：1。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II在含不多于6个碳原子的二烷基酮中的溶液通过加热将化合物II溶解于含不多于6个碳原子的二烷基酮中得到。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ和含不多于6个碳原子的二烷基酮的质量比为1：5至1：60。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述化合物Ⅱ和含不多于6个碳原子的二烷基酮的质量比为1：6至1：25。