CN110818765A - 一种顺式甘草酸异构化的方法 - Google Patents

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翁明君
周琴
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Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
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Chongqing Chang Jie Pharmaceutical Co Ltd
Chongqing Shenghuaxi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明以市场可购的甘草酸为起始原料，在一定浓度碱水的条件下将顺式甘草酸转化为反式甘草酸的方法，该方法能够保证顺式甘草酸转化为反式甘草酸的转化率高，产生杂质小，反应需要的碱量少，产生的三废少，该工艺具有重现性好，操作简单，绿色环保，所得产品的纯度高的特点，适合工业化大生产。

Description

一种顺式甘草酸异构化的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及甘草酸，具体涉及一种反式甘草酸的制备方法。
背景技术
反式甘草酸，又名：18α-甘草酸和异甘草酸。18β-甘草酸（顺式甘草酸）是18α-甘草酸的差向异构体。反式甘草酸的极性比顺式甘草酸的极性低，α-体β-体有相同的结构，差别是在C18位上的氢的构型不同，分别为反式和顺式，结构如下式：
Figure 916344DEST_PATH_IMAGE001
反式甘草酸
Figure 645266DEST_PATH_IMAGE002
顺式甘草酸。
甘草酸制剂从最初的甘草混合提取物，到第一代甘草酸制剂“美能”和第二代制剂“强力宁”都是以顺式甘草酸单铵盐为主要成分。1994年正大天晴研发了第三代的甘草酸制剂，代表药物是甘利欣，是α-体和β-体的混合制剂，在改善肝功方面比前两代的效果好。
反式甘草酸镁是由正大天晴研发的药物，SFDA 2005年9月批准，2006年上市。反式甘草酸镁注射液为无色的澄明液体，主要成份为异甘草酸镁，其化学名为：18α，20β-羧基-11-氧代正齐墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸镁四水合物。适用于慢性病毒性肝炎，改善肝功能异常。
研究表明，反式甘草酸具有以下特点：极性更低，吸收更好，体内分布较合理，肝脏靶向性和抗炎作用更强，对肾脏11β-HSD的抑制能力更弱等。所以开发具有低毒副作用的反式甘草酸具有积极的意义，天然甘草酸中，顺式甘草酸为主要成分，反式甘草酸含量少。所以需要对天然的甘草酸C18-H进行异构化。
目前现有的技术：一种是天然甘草酸在无机强碱的作用下，发生异构化，得到的产品是顺反异构体的混合物，进一步通过成酯或酰化顺反异构体，从而分离得到反式甘草酸。
专利CN1615886A公开了一种反式甘草酸的合成方法：
Figure 525411DEST_PATH_IMAGE003
该方法收率低，生成杂质大，没有转化的顺式异构体，回收困难。
目前反式甘草酸的应用不断扩大，如何制备高纯度的反式甘草酸是一项重要的工作。
发明内容
所以，本发明需要解决的技术问题是公开一种顺式甘草酸转化为反式甘草酸的方法，提供一种收率高，产生杂质小，适合工业化生产的反式甘草酸的生产工艺。
本发明的技术路线是：
反式甘草酸由顺式甘草酸在混合溶剂中并在有机碱的作用下异构化制备，用二氧六环或四氢呋喃为溶剂，反应体系，能够分层反应，强碱在水层，产物能够分布到有机层，我们通过反复实验，这样的界面反应体系，能够明显降低杂质的生成，同时保证反应的顺利进行。得到反式甘草酸粗品通过结晶精制得到高纯度的反式甘草酸。
反式甘草酸的分子量为：822.9；结构如下：
Figure 23388DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明的具体目的是这样实现的：
一种反式甘草酸制备方法，以顺式甘草酸为原料，包括以下步骤：
（1） 顺式甘草酸在有机碱中异构化
市售的顺式甘草酸溶于二氧六环中，加入醇钠回流反应18～24h时间，冷至0℃，酸中和反应至pH 3～4,用甲基四氢呋喃萃取，减压挥发溶剂，得到反式甘草酸粗品。
（2） 反式甘草酸结晶精制
将得到的反式甘草酸粗品溶于一定体积的丙酮：乙醇（5:5）溶剂中（W/V=g/5ml），加热溶清，冷却至0℃搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，得到高纯度的反式甘草酸。
具体实施方式
实施例1
反式甘草酸粗品的制备：
将甘草酸50g（0.0607mol）溶于500mL二氧六环中，加入甲醇钠固体5g（0.0925mol），搅拌，体系浑浊，加热升温至回流反应18h，停止反应，减压浓缩至比重1.0-1.1，加入纯化水500ml，用盐酸（4mol/L）调pH 3～4，用甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机层，用纯化水洗2次，减压挥干溶剂，得到反式甘草酸的粗品45g，收率90%。（C18，乙腈-磷酸盐缓冲液（80:20）为流动相，检测波长250）。
HPLC检查纯度与顺反比例
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
粗品的精制：
将得到的反式甘草酸45g，溶于250ml丙酮：乙醇（5:5）溶剂中，加热至回流溶清后，关闭加热，室温搅拌析晶8h，冷却至0℃搅拌1h过滤，用乙醇洗涤1次，得到白色固体38.5g，收率85.5%。
HPLC 检查纯度与顺反比例
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
实施例2
反式甘草酸粗品的制备：
将甘草酸75g（0.091mol）溶于800mL二氧六环中，加入乙醇钠固体8g（0.118mol），搅拌，体系浑浊，加热升温至回流反应18h，停止反应，减压浓缩至比重1.0-1.1，加入纯化水1000ml，用盐酸（4mol/L）调pH 3～4，用甲基四氢呋喃萃取3次，合并有机层，用纯化水洗2次，减压挥干溶剂，得打反式甘草酸的粗品61.8g，收率82.4%。（C18，乙腈-磷酸盐缓冲液（80:20）为流动相，检测波长250）。
HPLC 检查纯度与顺反比例
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
粗品的精制：
将得到的反式甘草酸60g，溶于300ml丙酮：乙醇（5:5）溶剂中，加热至回流溶清后，关闭加热，室温搅拌析晶8h，冷却至0℃搅拌1h过滤，用乙醇洗涤1次，得到白色固体50g，收率83.3%。
HPLC 检查纯度与顺反比例
。

Claims (4)

1.一种顺式甘草酸异构化的方法，以顺式甘草酸为原料，该方法包括以下步骤：
（1）顺式甘草酸在有机碱中异构化、中和、萃取，旋干；
（2）反式甘草酸结晶精制。
2.如权利要求1所述的一种顺式甘草酸异构化的方法，其特征在于，步骤（1）中所用溶剂是二氧六环、四氢呋喃的一种，有机碱是甲醇钠、 乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钾中的一种，反应18-24h，减压浓缩，加水，冷至0℃，4mol/L盐酸中和反应至pH 3～4，用有机溶剂萃取，挥干溶剂，得到反式甘草酸粗品。
3.如权利要求1中所述，一种顺式甘草酸异构化的方法，其特征在于步骤（1）中所用萃取溶剂为甲基四氢呋喃、乙酸乙酯-乙醇（7：3）中的一种，减压挥干溶剂温度40℃。
4.如权利要求1中所述，一种顺式甘草酸异构化的方法，其特征在于步骤（2）中所用的结晶溶剂是丙酮：乙醇（5:5），质量/体积=g/5ml，在55℃～60℃回流溶清，冷却至0℃搅拌析晶，过滤，滤饼用少量的乙醇洗涤，50℃～60℃下真空干燥。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114605488A (zh) * 2020-12-03 2022-06-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种利用制备色谱技术纯化甘草酸的方法
CN115677813A (zh) * 2021-03-25 2023-02-03 河北中医学院 化合物在tmem16a激动剂中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1752096A (zh) * 2004-09-21 2006-03-29 杭州民生药业集团有限公司 利用非均相反应制备18α型甘草酸及其盐的方法
CN102584928A (zh) * 2011-12-02 2012-07-18 杭州市第六人民医院 一种反式甘草酸的制备方法
CN104861029A (zh) * 2015-01-30 2015-08-26 李玉山 一种18α,β-Η-甘草酸铵盐及其水合物的制备方法
CN106380506A (zh) * 2016-08-29 2017-02-08 江苏天晟药业股份有限公司 一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1752096A (zh) * 2004-09-21 2006-03-29 杭州民生药业集团有限公司 利用非均相反应制备18α型甘草酸及其盐的方法
CN102584928A (zh) * 2011-12-02 2012-07-18 杭州市第六人民医院 一种反式甘草酸的制备方法
CN104861029A (zh) * 2015-01-30 2015-08-26 李玉山 一种18α,β-Η-甘草酸铵盐及其水合物的制备方法
CN106380506A (zh) * 2016-08-29 2017-02-08 江苏天晟药业股份有限公司 一种18α型甘草酸二铵盐的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. A. BALTINA, JR.等: "SYNTHESIS AND ANTIVIRAL ACTIVITY OF 18a-GLYCYRRHIZIC ACID AND ITS ESTERS", 《PHARMACEUTICAL CHEMISTRY JOURNAL》 *
李立威等: "18α-H-甘草酸二铵的制备", 《中国现代应用药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114605488A (zh) * 2020-12-03 2022-06-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种利用制备色谱技术纯化甘草酸的方法
CN115677813A (zh) * 2021-03-25 2023-02-03 河北中医学院 化合物在tmem16a激动剂中的应用

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