CN105130806A - 一种减少恩曲他滨中间体mgh合成过程杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，包括如下步骤：以L-薄荷醇和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，然后甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中，pH值为4-6，反应温度为40-80℃，反应时间为4-10小时。本发明大大降低了反应时间，缩短了反应周期，同时反应过程中仅采用环己烷作为有机溶剂，操作简单、后处理方便，而且通过对工艺条件和后处理条件的控制，大大降低了杂质含量，提高了收率。同时，本发明为恩曲他滨的注册申报、生产中控以及提高恩曲他滨中间体的质量标准提供一定的帮助。

Description

一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法
技术领域
本发明涉及一种减少恩曲他滨中间体MGH合成杂质的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
恩曲他滨，化学名：5-氟-1-(2R,5S)-[2-羟甲基-1,3-氧硫环-5-酰]胞嘧啶，结构如下：
化合物(I)。
恩曲他滨(emtricitabine)是由美国GileadSciences公司开发的HIV治疗药物，2003年7月首次在美国上市，而作为乙型肝炎治疗药物的临床试验也即将完成。恩曲他滨(Emtriva)是一类核苷类逆转录酶抑制剂，通过细胞酶磷酸化为5'-三磷酸盐，5'-三磷酸盐通过与去氧5'-三磷酸盐底物竞争抑制HIV-1逆转录酶的活性并与病毒DNA结合导致链终止，从而起到抑制病毒的作用。
恩曲他滨的合成方法有很多，其中，以L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物(化合物II，简称MGH)为手性源，经不对称合成而得恩曲他滨的路线是目前最为经济实用，也是目前工业上最常用的一条路线。
文献(化学世界，2009，第7期，433-435)报道在化合物L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物的制备过程中存在副产物(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2,2-双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基)醋酸酯(化合物III，CAS:1237596-98-3)，其结构如下：
目前，绝大多数的文献都在亚硫酸氢钠的加成过程中需要保温较长的时间(>20h)，这样使得生产周期过长，产能相对降低，另外，保温时间过长导致上述杂质化合物III量增加。
因此，对于在生产过程中如何减少生成化合物(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己基2,2-双((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己氧基)醋酸酯的研究意义非常大，此化合物的减少有利于提高后续反应产物恩曲他滨的质量标准。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高的恩曲他滨中间体MGH的制备方法，工艺简单，反应时间缩短，产物的产率和纯度均较高。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，包括如下步骤：以L-薄荷醇和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，然后甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中，pH值为4-6，反应温度为40-80℃，反应时间为4-10小时。
本发明反应的大致过程如下式所示：
可能的反应机理如下式所示：
本发明采用在加成反应过程中通过对反应温度的调整，保证反应向主反应反应方向进行，避免副产物的产生。实验证明加成反应过程中，反应时间过长，或者反应温度过高，均会导致副产物(参见背景技术中化合物III)的增加。
上述酯化反应过程中，为进一步降低杂质的含量，作为优选：酯化反应过程为：
将乙醛酸和酸催化剂加入到有机溶剂中，加热至回流，缓慢滴加L-薄荷醇溶液，滴加时间为10-100min，所述乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1:1-1.5；作为进一步优选，L-薄荷醇溶液中溶剂采用与反应溶剂相同。
上述酯化反应中，所述反应溶剂可选择环己烷；所述酸催化剂选自硫酸，对甲基苯磺酸，甲磺酸，盐酸，醋酸中的一种或几种。所述酸催化剂的加入量为乙醛酸重量的1-5％。
酯化反应完成后，可在惰性气体保护下，降温，同时加入有机溶剂和水，有机相洗涤、收集后待用。所述有机溶剂可选择环己烷。
所述加成反应过程中，作为进一步优选，pH值为4.5-5.5，反应温度为50-60℃；反应时间为4-8小时。作为更进一步优选，所述加成反应过程中，pH值为5.0-5.5，反应温度为50-55℃；反应时间为5-6小时。
加成反应前和加成反应过程中，可通过加入碳酸氢钠调节体系的pH值。
作为优选，加成反应过程如下：
将NaHSO3水溶液，搅拌控温25-30℃，加入酯化反应得到的有机相；加入饱和Na2CO3调节体系pH值为4.5-5.5；
加热至50-60℃，反应时间为4-8小时；
反应完成后，分层，水层用环己烷洗涤，待用。
作为优选，所述NaHSO3与乙醛酸的摩尔比为1:1-1.5；进一步优选为1:1-1.2。
羟基化反应的反应过程为：
将加成反应得到的水相降温至20-30℃，加入饱和Na2CO3水溶液，调节体系pH值为6.5-7，加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，调节体系pH值7-7.5；向反应后的体系中加入晶种，室温下，pH值为7.3-7.7条件下，搅拌，过滤得到MGH粗品；上述MGH粗品可采用环己烷进行重结晶。本发明通过后处理温度以及pH控制，减少杂质的生成。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明的方法通过对现有工艺进行改进，大大降低了反应时间，缩短了反应周期，同时反应过程中仅采用环己烷作为有机溶剂，操作简单、后处理方便，而且通过对工艺条件和后处理条件的控制，大大降低了杂质含量少，提高了收率。同时，本发明为恩曲他滨的注册申报、生产中控以及提高恩曲他滨中间体的质量标准提供一定的帮助。
附图说明
图1为实施例1制备得到的杂质的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备得到的杂质的核磁碳谱图；
图3为实施例1制备得到的杂质的质谱图。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。
实施例1
于1000ml瓶中加入100g环己烷，加入87.2g50％乙醛酸(0.59mol)和5g浓硫酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液(L-薄荷醇120g(0.77mol)，环己烷100g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
于2000ml瓶中加入150gNaHSO3水溶液(NaHSO3为0.60mol)，搅拌控温25-30℃，加入上一步的有机相，用饱和Na2CO3调节pH＝4.5-5.5，保持60℃温度和pH值反应8小时，静置分层。水层用100g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机相浓缩，加入甲醇析出固体(约5％)，核磁检测为杂质(化合物III，氢核磁图见图1、碳核磁谱图见图2和质谱图见图3)。
上述水相降温25℃，用饱和Na2CO3调pH＝6.7，搅拌滴加60.0g40％的甲醛溶液，然后利用硫酸水溶液尽快调节pH值7.2，有油状物析出，加入少量晶种，控温25℃保持pH＝7.3-7.7搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
向往MGH粗品中加入1.2倍粗品重量的环己烷，升温至45℃搅拌30min，缓慢降温至10℃搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率86％。
实施例2
于1000ml瓶中加入100g环己烷，加入87.2g50％乙醛酸(0.59mol)和5g浓硫酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液(L-薄荷醇120g(0.77mol)，环己烷100g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
于2000ml瓶中加入150gNaHSO3水溶液(NaHSO3为0.60mol)，搅拌控温25-30℃，加入上一步的有机相，用饱和Na2CO3调节pH＝4.5-5.5，保持50℃温度和pH值反应6小时，静置分层。水层用100g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机相浓缩，加入甲醇析出固体(约5％)，核磁检测为杂质(氢核磁图同图1、碳核磁谱图同图2和质谱图同图3)。
上述水相降温25℃，用饱和Na2CO3调pH＝6.7，搅拌滴加60.0g40％的甲醛溶液，然后尽快调节pH值7.2，有油状物析出，加入少量晶种，控温25℃保持pH＝7.3-7.7搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
向往MGH粗品中加入1.2倍粗品重量的环己烷，升温至45℃搅拌30min，缓慢降温至10℃搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率89％。
实施例3
于1000ml瓶中加入100g环己烷，加入87.2g50％乙醛酸(0.59mol)和5g浓硫酸，升温回流，缓慢加入220gL-薄荷醇的环己烷溶液(L-薄荷醇120g(0.77mol)，环己烷100g)，回流分水5个小时左右。氮气保护下降温，加入30ml环己烷和60ml水，搅拌10分钟，静置分层。有机相用60g水和50ml饱和NaCl水溶液洗涤一次，收集有机相，待用。
于2000ml瓶中加入150gNaHSO3水溶液(NaHSO3为0.60mol)，搅拌控温25-30℃，加入上一步的有机相，用饱和Na2CO3调节pH＝4.5-5.5，保持55℃温度和pH值反应5小时，静置分层。水层用100g环己烷洗涤一次，再用60g环己烷洗涤一次，收集水相，待用；有机相浓缩，加入甲醇析出固体(约5％，按照乙醛酸投入量计算)，核磁检测为杂质(结构式为化合物III，氢核磁图同图1、碳核磁谱图同图2和质谱图同图3)。
上述水相降温25℃，用饱和Na2CO3调pH＝6.7，搅拌滴加60.0g40％的甲醛溶液，然后尽快调节pH值7.2，有油状物析出，加入少量晶种，控温25℃保持pH＝7.3-7.7搅拌4小时，过滤，滤饼用水洗涤，得粗品湿品。
向往MGH粗品中加入1.2倍粗品重量的环己烷，升温至45℃搅拌30min，缓慢降温至10℃搅拌3小时，过滤，减压烘干，即得到MGH精制品，收率88％。
对比例1
同实施例1不同之处在于，NaHSO3加成反应时，反应温度为室温，反应时间8小时，得出的杂质(化合物III)的量约为5％，按照乙醛酸投入量计算，与实施例1相当，但是最终得到的产物的收率为54％，远远低于本发明的收率；检测证明，大部分原料未反应完全。
对比例2
同实施例1不同之处在于，NaHSO3加成反应时，反应温度为室温，反应时间16小时，得出的杂质(化合物III)的量约为10％，按照乙醛酸投入量计算，但是最终得到的产物的收率为74％，远远低于本发明的收率，原料仍未反应完全。
由对比例1和对比例2可知，与传统观点不同，生成化合物III的副反应和本发明的主反应为竞争反应，加热有利于主反应的进行，有利于产物的快速生成和避免副反应。
对比例3
同实施例1不同之处在于，酯化反应中，直接将环己烷、乙醛酸、浓硫、L-薄荷醇混合后，加入回流分水，同时乙醛酸与L-薄荷醇摩尔比为1:3。最终得到的杂质得出的杂质(化合物III)的量约为10％。最终产品收率为70％。由本对比例可知，L-薄荷醇过量时，对主反应不利，会使得副产物增加。

Claims (8)

1.一种减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，包括以L-薄荷醇和乙醛酸为原料，经酸催化下进行酯化反应，然后在亚硫酸氢钠作用下进行加成反应，再于甲醛作用下进行羟基化反应，后处理得到的二羟基乙酸L-薄荷酯；所述加成反应过程中，体系pH值为4-6，反应温度为40-80℃，反应时间为4-10小时。
2.根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，酯化反应过程中，先将乙醛酸和酸催化剂加入到有机溶剂中，加热至回流，然后滴加L-薄荷醇溶液，滴加时间为10-100min，所述乙醛酸与L-薄荷醇的摩尔比为1:1-1.5。
3.根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，加成反应过程中，体系pH值为4.5-5.5，反应温度为50-60℃，反应时间为4-8小时。
4.根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，羟基化反应的反应过程为：向加成反应得到的水相中加入饱和Na2CO3水溶液，调节体系pH值为6.5-7，加入甲醛水溶液，加入硫酸水溶液，调节体系pH值7-7.5；向反应后的体系中加入晶种，pH值为7.3-7.7条件下，搅拌，过滤得到L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品。
5.根据权利要求4所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，所述L-薄荷醇乙醛酸酯一水合物粗品采用环己烷作为重结晶溶剂。
6.根据权利要求1-4任一权利要求所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，所述酯化反应中，采用的酸催化剂为硫酸，对甲基苯磺酸，甲磺酸，盐酸，醋酸中的一种或几种。
7.根据权利要求6所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，所述酸催化剂的加入量为乙醛酸重量的1-5％。
8.根据权利要求1所述的减少恩曲他滨中间体MGH合成过程杂质的方法，其特征在于，加成反应中，所述亚硫酸氢钠与乙醛酸的摩尔比为1:1-1.5。
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