CN105130999A - 一种西格列汀杂质的合成方法 - Google Patents

一种西格列汀杂质的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105130999A
CN105130999A CN201510677055.0A CN201510677055A CN105130999A CN 105130999 A CN105130999 A CN 105130999A CN 201510677055 A CN201510677055 A CN 201510677055A CN 105130999 A CN105130999 A CN 105130999A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
compound
preferred
solvent
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510677055.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105130999B (zh
Inventor
高永好
何勇
彭扶云
吴宗好
封保龙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Original Assignee
Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd filed Critical Hefei Huafang Pharmaceutical Sciences & Technology Co Ltd
Priority to CN201510677055.0A priority Critical patent/CN105130999B/zh
Publication of CN105130999A publication Critical patent/CN105130999A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105130999B publication Critical patent/CN105130999B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种西格列汀杂质的合成方法，具体包括：以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质。本发明具有合成操作简便，收率高，纯度高，可应用于西格列汀杂质对照品研究等特点。

Description

一种西格列汀杂质的合成方法
技术领域
本发明是药物化学领域，更具体的说是一种西格列汀杂质的合成方法。
背景技术
西格列汀由默克公司开发和上市，其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-4抑制剂被美国FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病。该药于2006年10月16日在美国上市，2007年3月30日，该药被美国FDA批准与二甲双胍联合治疗2型糖尿病，该药已经在欧洲多个国家上市。2009年8月，该药被欧盟批准为用于治疗2型糖尿病的一线用药。2009年12月，Ono公司在日本推出了西格列汀，用于治疗2型糖尿病，2011年5月，日本批准该药和阿尔法糖苷酶抑制剂联合用药，2011年9月，日本批准了该药和胰岛素的联合用药。
西格列汀的化学名称为(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-***并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮，其结构如式Ⅰ所示:
在西格列汀制剂稳定性放置过程中会产生降解杂质，其结构如化合物1所示，PCT申请公开WO2010122578有该杂质的报道，但并未披露该杂质的合成方法，中国专利申请公开CN201410612167报道该杂质的合成方法，但该方法路线合成出来的杂质是混合物，需要制备色谱柱分离提纯，成本较高，中间体的制备用到二氯亚砜和磺酰氯，毒性大，具有强腐蚀性，且收率低；本发明方法避免了以上缺点，且不需经制备色谱柱分离纯化即得西格列汀杂质。
发明内容
为了提高西格列汀的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种西格列汀杂质的合成方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法来严格控制西格列汀的质量做出贡献。
一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：2,4,5-三氟苯乙酸与溶剂中，在催化剂作用下，经还原反应，以制得化合物2；
步骤2)：化合物2与溶剂中，在氧化剂作用下，经氧化反应，以制得化合物3；
步骤3)：化合物3和丙二酸或丙二酸酯与溶剂中，经Knoevenagel缩合反应，以制得化合物4；
步骤4)：化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合或氨基反应，以制得化合物1。
进一步地，步骤1)中所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、DMF、乙腈、丙酮及其组合，优选四氢呋喃；催化剂选自硼氢化钠/三氟化硼***、硼氢化钾/三氟化硼***、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钾/氯化锌、四氢铝锂、乙硼烷，优选硼氢化钾/三氟化硼***；反应温度在30℃以下，优选10-25℃。
进一步地，步骤2)中所用溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、丙酮、DMF及其组合，优选二氯甲烷；氧化试剂选自次氯酸钠、双氧水、活性二氧化锰、PCC、CrO3、swern氧化，优选次氯酸钠；反应温度在30℃以下，优选10-25℃。
进一步地，步骤3)中的R为氢、C1-C10的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基，优选氢。
进一步地，步骤4)中化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1-1.2；反应温度在0-100℃，优选20-80℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO，优选乙酸乙酯；所用的缩合试剂选自：DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC，优选CDI。
具体实施方法
实施例1
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，8.1g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃，室温搅拌均匀，保持30℃以下，缓慢滴加三氟化硼***28.4g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，蒸干溶剂，残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物16.2g，收率92.2％。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，加入0.1gTEMPO，0.1g溴化钾，搅拌均匀，保持20℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠溶液30g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，水层用20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.55g，收率88.9％。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.14g，0.1g吡啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.02g，收率93.6％。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.94g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.34g，收率85.7％。
实施例2
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，10.8g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃，室温搅拌均匀，保持30℃以下，缓慢滴加三氟化硼***28.4g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，蒸干溶剂，残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物16.1g，收率92.4％。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，加入0.1gTEMPO，0.1g溴化钾，搅拌均匀，保持20℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠溶液15g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，水层用20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.50g，收率86.3％。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.04g，0.1g吡啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体1.97g，收率91.2％。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.70g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.24g，收率83.1％。
实施例3
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，5.7g硼氢化钠加入200mL四氢呋喃，室温搅拌均匀，保持30℃以下，缓慢滴加三氟化硼***28.4g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，蒸干溶剂，残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物16.0g，收率91.3％。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，室温下，缓慢加入4.30gPCC，搅拌均匀，保持室温反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，过滤，滤液用20g水洗涤，饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.43g，收率82.3％。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中，用40ml甲苯溶解，加入丙二酸1.14g，0.1g吡啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.01g，收率93.2％。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.94g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.51g和三乙胺1.11g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.40g，收率87.2％。
实施例4
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，8.1g硼氢化钾加入200mL二氯甲烷，室温搅拌均匀，保持30℃以下，缓慢滴加三氟化硼***28.4g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，蒸干溶剂，残留物加入400ml二氯甲烷和200ml水萃洗，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物16.1g，收率91.8％。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中，用20ml二氯甲烷溶解，室温下，缓慢加入活性二氧化锰8.94g，搅拌均匀，升温至回流，保持此温度反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.45g，收率83.2％。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸甲酯1.58g，0.1g吡啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，水层再用20ml甲苯萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.80g，收率83.5％。
化合物1的合成
取2.30g化合物4加入到反应瓶中，用30ml甲醇溶解，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.29g和三乙胺1.01g，搅拌均匀，升温至回流反应，保持此温度反应，反应完毕，冷却至室温，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.16g，收率81.2％。
实施例5
化合物2的合成
向反应瓶中加入19.0g2,4,5-三氟苯乙酸，8.1g硼氢化钾加入200mL四氢呋喃，室温搅拌均匀，保持30℃以下，缓慢滴加三氟化硼***35.5g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，用饱和碳酸氢钠溶液终止反应，蒸干溶剂，残留物加入400ml乙酸乙酯和200ml水萃洗，分去水层，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物16.2g，收率92.0％。
化合物3的合成
取1.76g化合物2加入到反应瓶中，用30ml四氢呋喃溶解，加入0.2gTEMPO，0.2g溴化钾，搅拌均匀，保持20℃以下，缓慢滴加10％次氯酸钠溶液30g，约30min滴加完毕，保持20-30℃搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，水层用20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到油状物1.55g，收率88.7％。
化合物4的合成
取1.74g化合物3加入到反应瓶中，用20ml甲苯溶解，加入丙二酸1.25g，0.1g吡啶，搅拌均匀，升温至回流，分水，保持此温度搅拌反应，用TLC监控反应(展开剂：乙酸乙酯：正己烷＝1:5)，反应完毕，冷却至室温，加入10％氢氧化钠水溶液10g，搅拌30min，分去有机相，水层再用10ml甲苯萃取，水层用浓盐酸调节pH至2，用乙酸乙酯20ml*2萃取，合并有机相，用饱和食盐水20ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体2.01g，收率93.1％。
化合物1的合成
取2.16g化合物4加入到反应瓶中，用30ml乙酸乙酯溶解，加入CDI1.94g，室温搅拌30min，加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐2.75g和三乙胺1.21g，保持室温搅拌反应过夜，分别用1mol/ml盐酸10ml洗涤，1mol/l氢氧化钠溶液10g洗涤，饱和食盐水10ml洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到固体3.42g，收率87.8％。
对上述实施例得到的西格列汀杂质(化合物1)的结构进行核磁和质谱数据分析结果为：1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.6(m,1H),7.4(m,1H),6.6(t,J＝5.9Hz,2H),5.0(s,1H),4.9(s,1H),4.3(t,J＝5.4Hz,1H),4.2(t,J＝5.3Hz,1H),4.0(m,2H),3.6(d,J＝5.9Hz,2H)；ESI-MS(m/z):C16H12F6N4O,391.0003[M+H]+,413.0003[M+Na]+。

Claims (5)

1.一种西格列汀杂质(化合物1)的合成方法，其特征在于，以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，经还原反应、氧化反应、Knoevenagel缩合反应、缩合或氨解反应得到西格列汀杂质，合成路线如下：
并且该方法包括以下步骤：
步骤1)：2,4,5-三氟苯乙酸与溶剂中，在催化剂作用下，经还原反应，以制得化合物2；
步骤2)：化合物2与溶剂中，在氧化剂作用下，经氧化反应，以制得化合物3；
步骤3)：化合物3和丙二酸或丙二酸酯与溶剂中，经Knoevenagel缩合反应，以制得化合物4；
步骤4)：化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐与溶剂中，经缩合或氨基反应，以制得化合物1。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤1)中所用溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、异丙醇、DMF、乙腈、丙酮及其组合，优选四氢呋喃；催化剂选自硼氢化钠/三氟化硼***、硼氢化钾/三氟化硼***、硼氢化钠/浓硫酸、硼氢化钾/浓硫酸、硼氢化钾/氯化钙、硼氢化钾/氯化锌、四氢铝锂、乙硼烷，优选硼氢化钾/三氟化硼***；反应温度在30℃以下，优选10-25℃。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2)中所用溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、丙酮、DMF及其组合，优选二氯甲烷；氧化试剂选自次氯酸钠、双氧水、活性二氧化锰、PCC、CrO3、Swern氧化，优选次氯酸钠。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3)中的R为氢、C1-C10的直连或支连烷基、环己基、甲氧基乙基、烷氧基乙基、芳基或芳基烷基，优选氢。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，步骤4)中化合物4和3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢[l,2,4]***并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的摩尔比为1:1-1.5，优选1:1-1.2；反应温度在0-100℃，优选20-80℃。所用的溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、二氧六环、乙腈、丙酮、四氢呋喃、DMF、DMSO，优选乙酸乙酯；所用的缩合试剂选自：DCC、CDI、EDC、EDCI、DIC，优选CDI。
CN201510677055.0A 2015-10-15 2015-10-15 一种西格列汀杂质的合成方法 Active CN105130999B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510677055.0A CN105130999B (zh) 2015-10-15 2015-10-15 一种西格列汀杂质的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510677055.0A CN105130999B (zh) 2015-10-15 2015-10-15 一种西格列汀杂质的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105130999A true CN105130999A (zh) 2015-12-09
CN105130999B CN105130999B (zh) 2017-10-20

Family

ID=54716626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510677055.0A Active CN105130999B (zh) 2015-10-15 2015-10-15 一种西格列汀杂质的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105130999B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 苏州信恩医药科技有限公司 天然碱在西他列汀合成中的应用
CN113234080A (zh) * 2021-05-26 2021-08-10 乳源东阳光药业有限公司 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法
CN113773323A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
CN114075201A (zh) * 2020-08-20 2022-02-22 北京新康哌森医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的制备方法
CN115611708A (zh) * 2022-11-08 2023-01-17 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种罗替高汀杂质k的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
CN103819475A (zh) * 2014-02-11 2014-05-28 浙江新和成股份有限公司 一种西他列汀及其盐的合成方法
CN104387393A (zh) * 2014-10-31 2015-03-04 广东东阳光药业有限公司 制备西格列汀杂质

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122578A2 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of sitagliptin and its intermediates
CN103819475A (zh) * 2014-02-11 2014-05-28 浙江新和成股份有限公司 一种西他列汀及其盐的合成方法
CN104387393A (zh) * 2014-10-31 2015-03-04 广东东阳光药业有限公司 制备西格列汀杂质

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107312010A (zh) * 2017-08-14 2017-11-03 苏州信恩医药科技有限公司 天然碱在西他列汀合成中的应用
CN113773323A (zh) * 2020-06-10 2021-12-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 3r-氨基取代丁酰胺衍生物的制备方法
CN114075201A (zh) * 2020-08-20 2022-02-22 北京新康哌森医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的制备方法
CN114075201B (zh) * 2020-08-20 2023-08-22 北京新康哌森医药科技有限公司 一种西格列汀杂质的制备方法
CN113234080A (zh) * 2021-05-26 2021-08-10 乳源东阳光药业有限公司 一种磷酸西格列汀中间体杂质及其制备方法
CN115611708A (zh) * 2022-11-08 2023-01-17 北京福元医药股份有限公司沧州分公司 一种罗替高汀杂质k的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105130999B (zh) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105130999A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
CN105418460B (zh) 匹莫范色林及其类似化合物中间体，其制备方法和制备匹莫范色林及其类似化合物的方法
CN103570580B (zh) 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN105440020B (zh) 具有抗肿瘤活性的1,2,3-***类化合物及其制备方法
CN102875537A (zh) 一种新的抗血栓药物的制备方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN104945299A (zh) 一种维格列汀的高效合成方法
CN103420893A (zh) 制备西洛多辛中间体的方法
CN102627648A (zh) 一种西他列汀的制备方法
CN104803882B (zh) 一种化合物及其制备方法和应用
CN102001979A (zh) 2-(2’,2’-二氟乙氧基)-6-三氟甲基苯基丙基硫醚的制备方法
CN103396373B (zh) 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物
CN105330664A (zh) 一种西格列汀杂质的合成方法
CN102363599B (zh) 一种西他列汀中间体手性拆分方法
CN105985316A (zh) 一种曲格列汀及其盐的制备方法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN102464661A (zh) 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法
CN104356043A (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN110407733A (zh) 一种沙库巴曲杂质化合物
CN104860793A (zh) 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物中间体的制备方法
CN106045891A (zh) 一种制备(s)‑1‑(2‑氯乙酰氯)‑2‑腈基吡咯烷的工艺
CN107674079B (zh) 一种伊布替尼的合成方法
CN106117104B (zh) 一种维格列汀的制备方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN103739635A (zh) 一种三氟甘露糖中间体的纯化方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant