CN103608016A - 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途 - Google Patents
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Abstract
在此描述了用于使用激活丙酮酸激酶的化合物的方法。
Description
优先权要求
本申请要求自2011年05月03日提交的U.S.S.N.61/482,166的优先权，将其通过引用以其全文结合在此。
发明背景
丙酮酸激酶缺乏症(PKD)是由于PKLR基因(Zanella，A.，et a1.(查娜乐，A等人)，Br JHaemato(《英国血液学杂志》)2005，130(1)，11-25)常染色体隐性突变引起的一种在人类红细胞中最常见的酶缺陷。它还是仅次于磷酸己糖支路的葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症(Kedar，P.，et a1.(凯达尔，P.等人)，ClinGene(《临床遗传病》)2009，75(2)，157-62)的中心糖酵解途径中的最常见的酶突变。
人类红细胞由于在成熟时是无核的所以它们是独特的。未成熟的红细胞具有核但是在变成循环网织红细胞之前的早期红细胞形成阶段，它们将细胞核连同其他的细胞器(例如线粒体、内质网、和高尔基体)挤出，以便为携氧血红蛋白腾出空间。由于缺乏线粒体，成熟红细胞并不像其他正常分化细胞所做的那样利用任何它们运输的氧以经济地合成三磷酸腺苷(ATP)。相反，红细胞全然依赖于无氧酵解以循环烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)并产生ATP(一种主要用于驱动ATP酶依赖的K+/Na+和Ca2+泵的必需的能量来源)，以便维持细胞膜在其于血管中运行时的完整性和柔软性。在PKD紊乱中，两种主要与众不同的新陈代谢异常是ATP耗损以及伴随的与上部糖酵解中间体的积累一致的2,3-二磷酸甘油酸的增加。此外，降低的ATP和丙酮酸水平的一个后果是降低的乳酸水平，从而导致通过乳酸脱氢酶无法再生在糖酵解中进一步使用的NAD+。ATP的缺乏扰乱了横跨红细胞膜的阳离子梯度，从而引起了钾和水的损耗，这导致了细胞脱水、收缩并皱缩，并且导致红细胞(RBC)过早破坏以及寿命减少。这种有缺陷的RBC在脾中被破坏，并且脾中的过度溶血速率导致了溶血性贫血现象。由PKD隔离在脾中新成熟的RBC以有效地缩短循环中的RBC整个半寿期的精确机制尚不清楚，但是最近的研究表明新陈代谢调节异常不仅仅影响细胞存活，而且还影响成熟过程，导致了无效的红细胞形成(Aizawa，S.et al.(爱扎瓦，S.等人)ExpHematol(《实验血液学》)2005，33(11)，1292-8)。
丙酮酸激酶催化了磷酰基从磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)转移至ADP，从而产生了一分子的丙酮酸和一分子的ATP。该酶对于Mg2+和K+阳离子具有绝对的要求以驱动催化作用。PK在糖酵解中作为最后的关键步骤起作用因为它在生理条件下基本上是不可逆的反应。除了丙酮酸激酶在从葡萄糖至丙酮酸的新陈代谢中合成两个ATP分子之一的作用，它还是一种重要的细胞代谢调节剂。它控制了低级糖酵解中的碳流量以提供关键代谢产物中间体以供给生物合成过程，例如除其他之外在维持正常细胞代谢中的戊糖磷酸途径。由于这些关键作用，丙酮酸激酶在基因表达和酶变构的两种水平上受到紧密控制。在哺乳动物中，完全活化的丙酮酸激酶以一种四聚体酶存在。由两个分离的基因表达四个不同的同工酶(M1、M2、L和R)。红细胞特异性同工酶PKR表达自定位于染色体1q21上的PKLR基因(“L基因”)。这种相同的基因还编码PKL同工酶，该酶在肝脏中优势表达。PKLR由12个外显子组成，其中外显子1是红细胞特异性的但是外显子2是肝脏特异性的。其他两个哺乳动物同工酶PKM1和PKM2从PKM基因(“M”基因)中由hnRNP蛋白控制的可变剪接活动生产。PKM2同工酶在胎儿组织中以及在成人增生细胞(例如癌细胞)中表达。PKR和PKM2两者事实上在前成红细胞中表达。但是，随着红细胞分化和成熟，PKM2逐渐地在表达中减少并且在成熟红细胞中渐进地被PKR取代。
临床上，遗传PKR缺乏紊乱表现为非球形红细胞溶血性贫血。这种紊乱的临床严重性范围从完全代偿性溶血中的不显著症状到潜在致命的严重性贫血(需要慢性输血和/或在早期发展或生理应激反应或严重感染期间的脾脏切除术)。自相矛盾的是由于氧输送能力增加，最受影响的个体(这些个体是无症状的)并不要求任何治疗。然而，对于一些最严重的病例，虽然在人群中极端少见大约每百万人51个的流行率(Beutler，E.(巴特勒，E.)Blood(《血液》)2000，95(11)，3585-8)，对于这些患者来讲除了舒缓治疗(Tavazzi，D.et a1.(Tavazzi，D.(塔瓦兹，D.等人)，PediatrAnn(《儿科年度杂志》)2008，37(5)，303-10)外不能获得疾病修饰的治疗。这些遗传非球形红细胞溶血性贫血(HNSHA)患者表现出明显未满足医学需要。
PKR中的异质基因突变导致了它的催化活性调节异常。自从PKR的最初克隆以及与HNSHA患者(Kanno，H.et al.(菅野，H.等人)，Proc NatlAcadSci USA(《美国科学院院刊》1991，88(18)，8218-21)相关的Thr384＞Met的单点突变的报道，目前与这种全球范围内报道的疾病相关的有近200个不同报道的突变(Zanella，A.et al.(查娜乐，A等人)，BrJ Haematol(《英国血液学杂志》)2005，130(1)，11-25；Kedar，P.，et al.(凯达尔，P.等人)，Clin Genet(《临床遗传病》)2009，75(2)，157-62；Fermo，E.et al.(费尔默，E.等人)，Br JHaemato(《英国血液学杂志》2005，129(6)，839-46；Pissard，S.et al.(皮萨德，S.等人)，Br JHaematol(《英国血液学杂志》)2006，133(6)，683-9)。尽管这些突变代表了广泛的遗传病灶(包括缺失性的、转录的和翻译的异常)，到目前为止最常见的类型是编码区中的错义突变，该突变以一种方式或另一种方式影响结构域中的保守残基，这些结构域对于PKR的最优催化功能在结构上是重要的。突变患病率似乎对于不同种族背景是不均匀分布的。例如，对于北美洲和欧洲患者报道的最频繁的密码子取代似乎是Arg486＞Trp及Arg510＞Gln，而突变Arg479＞His、Arg490＞Trp和Asp331＞Gly更频繁的在亚洲患者中发现(Kedar，P.，et al.(凯达尔，P.等人)，Clin Genet(《临床遗传病》)2009，75(2)，157-62)。
概述
本发明提供了一种用于延长对其有需要的红细胞(RBC)寿命的方法，该方法包括使血液接触一个有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包括在此披露的化合物或其盐以及载体的组合物或(3)药学上可接受的组合物，该组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种用于调节血液中对其有需要的2,3-二磷酸甘油酸水平的方法，该方法包括使血液接触一个有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包括在此披露的化合物或其盐以及载体的组合物或(3)药学上可接受的组合物，该组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种用于治疗遗传非球形红细胞溶血性贫血的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一个治疗上有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)药物组合物，该药物组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种用于处理镰状细胞贫血的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一个治疗上有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)药物组合物，该药物组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种用于治疗溶血性贫血(例如一种由磷酸甘油酸激酶缺乏引起的慢性溶血性贫血，Blood Cells Mol Dis(《血细胞分子病》)，2011；46(3)：206)的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一个治疗上有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)药物组合物，该药物组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种用于治疗地中海贫血(例如β-地中海贫血)、遗传性球形红细胞症、遗传性椭圆形红细胞增多症、无β脂蛋白血症(或Bassen-Kornzweig综合症)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、获得性溶血性贫血(例如先天性贫血(例如酶病))、或慢性疾病贫血的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一个治疗上有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)药物组合物，该药物组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种用于治疗与增加的2,3-二磷酸甘油酸水平(例如肝脏疾病(Am J Gastroenterol，1987；82(12)：1283)和帕金森氏病(J.Neurol，Neurosurg，and Psychiatry(《神经病学、神经外科学和精神病学杂志》1976,39：952)相关的疾病或病症的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者一个治疗上有效量的(1)在此披露的化合物或其药学上可接受的盐；(2)药物组合物，该药物组合物包括在此披露的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
在此描述的化合物和组合物是与野生型相比具有较低活性的PKR突变体的激活剂，因此对于本发明的方法是有用的。这种在PKR中的突变可以影响酶活性(催化效率)，调控特性(由果糖二磷酸(FBP)/ATP的调变)，和/或酶的热稳定性。这种突变的实例描述于Valentini et al，(瓦伦蒂尼等人)JBC2002中。由在此描述的化合物激活的突变体的一些实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、和R490W。不受理论限制，在此描述的化合物通过以下方式影响了PKR突变体的活性：通过激活FBP非响应PKR突变体、使稳定性降低的突变体恢复热稳定性、或使受损的突变体恢复催化效率。本发明化合物抗PKR突变体的激活活性可以由以下描述于实例1中的方法进行检测。在此描述的化合物也是野生型PKR的激活剂。
在一个实施例中，为了增加红细胞的寿命，将一种在此描述的化合物、组合物或药物组合物直接添加至全血或体外压缩的细胞或直接(例如通过腹膜内给药、静脉注射、肌肉注射、口服、吸入(雾化递送)、经皮给药、舌下给药和其他递送途径)提供至受试者(例如患者)。不受理论限制，在此描述的化合物延长了RBC的寿命，由此通过影响来自血液的2,3-DPG的释放速率来抵抗贮存血液的老化。2,3-DPG浓度水平的降低诱发了氧气-血红蛋白解离曲线的左移以及使R(或氧合状态)的变构平衡偏移，由此产生了细胞内聚合作用的治疗抑制，该聚合作用通过增加由于2,3-DPG的损耗的氧亲和力构成了细胞镰变(sickling)的基础，由此稳定了更易溶解的氧气-血红蛋白。相应地，在一个实施例中，在此描述的化合物和药物组合物作为抗镰变药剂是有用的。在另一个实施例中，为了调节2,3-二磷酸甘油酸，将一种在此描述的化合物、组合物或药物组合物直接添加至全血或体外压缩的细胞或直接(例如通过腹膜内给药、静脉注射、肌肉注射、口服、吸入(雾化递送)、经皮给药、舌下给药和其他递送途径)提供至受试者(例如患者)。
在此描述了具有化学式I的化合物(激活丙酮酸激酶R(PKR)、野生型和/或突变酶(例如在此描述的那些)、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
W、X、Y和Z各自是独立地选自CH或N；
Q和Q1是独立地选自一个键或NRb；
A是可任选取代的二环芳基或可任选取代的二环杂芳基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-(其中与R1的附接点位于左侧)；
R1是选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自被Rd取代0-5次；
每个R3是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa，或两个相邻的R3与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
每个R4独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa、以及苯基，或两个R4与它们附接到其上的碳原子一起形成一个碳环；
每个Ra是独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb是独立地选自氢和烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的碳环；
每个Rd是独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是0、1、2；
g是0、1或2；
g+h之和等于或大于2；并且
p是0、1或2；并且其条件是具有化学式(I)的化合物不是
N-[3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
4-[4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯；
N-[4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；或
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺。
还提供了药物组合物，该药物组合物包括一种具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种药学上可接受的载体。
在以下说明书中列出或在附图中示意的结构细节和组分安排并不意在进行限制。可以按不同方式实施或进行实施例。而且，在此使用的词组和术语是出于说明的目的并且不应当被视为是限制性的。在此使用的“包括(including)”、“包括(comprising)”、或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变体意在涵盖其后列出的项及其等效物，连同额外的项。
术语“卤素(halo或halogen)”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指可以是含有指定数目的碳原子的直链或支链的单价烃链。例如，C1-C12烷基表示其中可以具有从1至12(包括两端)个碳原子的基团。在某些方面中，术语“烷基”是指可以是含有1至6个碳原子的直链或支链的单价烃链。在其他方面中，术语“烷基”是指可以是含有1至4个碳原子的直链或支链的单价烃链。
术语“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基，并且包括其中所有氢已经被卤素替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。烯基的实例包括但不局限于，烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是烯基取代基的附接点。在某些方面中，术语“烯基”是指含有2-6个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。在其他方面中，术语“烯基”是指含有2-4个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且其特征在于具有一个或多个三键的单价直链或支链的烃链。炔基的实例包括但不局限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的附接点。
术语“烷氨基”和“二烷氨基”分别是指-NH(烷基)和-NH(烷基)2基团。
术语“芳烷基氨基”是指-NH(芳烷基)基团。
术语“烷基氨基烷基”是指(烷基)NH-烷基-基团。
术语“二烷基氨基烷基”是指(烷基)2N-烷基-基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基基团。
术语“硫代芳氧基”是指-S-芳基基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。
术语“芳基”是指单环、双环或三环的芳香族烃环***。芳基部分的实例包括但不局限于苯基、萘基和蒽基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基替代。芳烷基包括其中多于一个氢原子已经被芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“碳环基”是指非芳香族的、单环、双环或三环的烃环***。碳环基包括完全饱和的环***(例如，环烷基)，以及部分饱和的环***。
如在此使用，术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和环，双环，三环或多环烃基。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的实例包括但不局限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和降冰片基。
术语“杂芳基”是指全芳族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的环***，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个独立选自N，O或S的杂原子)。
术语“杂环基”是指完全的非芳香族3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环***，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如，如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个N，O或S的杂原子)。该杂原子可以任选地是杂环基取代基的附接点。杂环基的实例包括但不局限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，和吡咯烷基。
根据本定义，含有一个或多个杂原子以及芳香族环与非芳香族环两者的二环与三环的环***都被认为是杂环基。此类二环或三环的环***可替代地特征是，作为与碳环基或杂环基稠合的一个芳基或杂芳基，特别是，在要求结合到该分子的其余部分上的环是芳香族的情况下。
如在此使用的，术语“杂芳基烷基”与“杂芳烷基”是指一个经杂芳基取代的烷基基团。
如在此使用的，术语“杂环基烷基”是指一个经杂环基取代的烷基基团。
术语“酰基”是指烷基羰基，碳环羰基(carbocyclecarbonyl)，芳基羰基，杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其中任一个可以被进一步取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
所有的环***(即，芳基、杂芳基、碳环基、环烷基、杂环基等)或基团的环***部分(例如芳烷基的芳基部分)可任选地在一个或多个可取代的碳原子上被包括以下的取代基取代：卤素、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、C3-C7碳环(例如，环烷基)、C1-C4烷基、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-SH、-S-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-C(O)-O(Rb’)、-OC(O)(Rb’)、-O-C(O)-O(Rb’)、-C(O)-N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)-C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)-S(O)1-2Rb’、-S(O)1-2N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)S(O)1-2N(Rb’)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb’)(Rb’)、-O-(杂芳基)、-O-(杂环)、-O-苯基、-杂芳基、-杂环、和-苯基，其中：
每个Rb’独立地选自氢、-C1-C4烷基、碳环、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基；或
两个Rb’与它们结合到其上的氮原子一起形成一个4-至8-元饱和的杂环，该杂环可任选地包括一个选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2、以及O的额外的杂原子；
任何烷基取代基可任选地被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；并且
在苯基、碳环(例如，环烷基)、杂芳基或杂环基取代基上的任何碳原子可任选地被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代。
全部杂环基环***(以及在任何环***上的任何杂环基取代基)在一个或多个任何可取代的氮原子上可任选地经-C1-C4烷基、氧代、氟-取代的C1-C4烷基、或酰基取代。
术语“取代的”是指被另一个基团替代氢原子。
术语“氧代”是指氧原子，其附接碳时形成羰基，附接氮时形成N-氧化物，并且附接硫时形成亚砜或砜。
如在此使用的术语“激活剂”是指一种试剂，该试剂(可以测定程度地)增加野生型丙酮酸激酶R(wtPKR)的活性或引起野生型丙酮酸激酶R(wtPKR)活性增加至一个高于wt PKR基底水平活性的水平，或一种试剂，该试剂(可以测定程度地)增加突变丙酮酸激酶R(mPKR)的活性或引起突变型丙酮酸激酶R(mPKR)活性增加至一个高于突变型PKR基底水平活性的水平，例如至野生型PKR活性的20％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的水平。
化合物
在此描述了激活野生型PKR和/或突变型PKR(例如在此描述的那些)的化合物或组合物。在一个实施例中，提供了一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或一种包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物：
其中：W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N；
Q和Q1是独立地选自一个键或NRb；
A是可任选取代的二环芳基或可任选取代的二环杂芳基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-(其中与R1的附接点位于左侧)；
R1是选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自被Rd取代0-5次；
每个R3是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa，或两个相邻的R3与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
每个R4是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa以及苯基，或两个R4与它们附接到其上的碳原子一起形成一个桥联的、稠合的或螺稠合的碳环、一个芳基或一个杂芳基；
每个Ra是独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb是独立地选自氢和烷基；
每个Rc是独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的环烷基；
每个Rd是独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是0、1、2；
g是0、1或2；
g+h之和等于或大于2；并且
p是0、1或2；并且其条件是具有化学式(I)的化合物不是
N-[3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
4-[4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯；
N-[4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；或
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，p是1或2。在此实施例的一个方面中，p是2并且该化合物具有化学式Ia：
(Ia)或化学式Ib：
(Ib)。在该实施例的一个可替代的方面中，p是1或2；并且每个R4独立地选自(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。在该实施例的一个甚至更具体的方面中，g是1；h是1；p是1或2；并且每个R4独立地选自(S)-甲基、(R)-甲基、(S)-乙基、(R)-乙基、(S)-异丙基、(R)-异丙基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。仍在另一个可替代的方面中，p是2并且两个R4与它们附接到其上的碳原子一起形成一个与该哌嗪环稠合的苯环。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，n是1或2。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，A是一个可任选取代的二环杂芳基。在一个方面中，A是
在一些实施例中，g是1或2；h是1或2；并且g+h是2或3。在该实施例的一个方面中，g+h＝2。在该实施例的一个可替代的方面中，g+h＝3。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳形成一个苯环。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳形成一个吡啶环。在该实施例的一个方面中，W、X和Y是CH并且Z是N。在一个可替代的方面中，X、Y和Z是CH并且W是N。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到其上的碳原子形成一个嘧啶环。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到其上的碳原子形成一个哒嗪环。
在一些实施例中，包括W、X、Y与Z的环未被取代(即，n是0)。在一些实施例中，包括W、X、Y与Z的环被单取代(即，n是1)。
在其中n是1的一些实施例中，R3选自氟、氯甲基、乙基、CFs、甲氧基、以及OCF3。
在一些实施例中，Q是NRb并且Q1是一个键。在这些实施例的一些方面中，Rb是甲基。在这些实施例的其他方面中，Rb是氢(H)。
在一些实施例中，L是一个键。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-并且m是1。在这些实施例的一些方面中，每个Rc是氢。在这些实施例的其他方面中，一个Rc是甲基并且其他Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，一个Rc是-CFs并且一个Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，两个Rc都是甲基。在这些实施例的一些方面中，两个Rc与它们附接到上面的碳一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，L是乙基或正丙基。
在一些实施例中，L是-C(O)-。
在一些实施例中，L是-O-C(O)-。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-C(O)-并且m是1。在这些实施例的一些方面中，每个Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，一个Rc是甲基并且一个Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，两个Rc都是甲基。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-O-C(O)--并且m是1或2。在这些实施例的一些方面中，每个Rc是氢。
在一些实施例中，L选自键、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-OC(O)-、-(CH2)2-OC(O)-、-C(CH3)2-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH(CF3)-、-C(CH3)2-、-CHD-、-CD2-、
和
在一些实施例中，R1是选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡嗪-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、以及四氢-2H-吡喃-2-基。
在某些实施例中，R1由独立地选自氟、氯、甲基、CFs、以及甲氧基的一个或多个取代基取代。
在此描述的化合物作为PKR突变体(该突变体与野生型相比具有较低的活性)激活剂是有用的，因此对于本发明的方法是有用的。这种在PKR中的突变可以影响酶活性(催化效率)，调控特性(由果糖二磷酸(FBP)/ATP的调变)，和/或酶的热稳定性。这种突变的实例描述于Valentini et al，(瓦伦蒂尼等人)JBC2002中。由在此描述的化合物激活的突变体的一些实例包括G332S、G364D、T384M、G37E、R479H、R479K、R486W、R532W、R510Q、和R490W。不受理论限制，在此描述的化合物通过以下方式影响了PKR突变体的活性：通过激活FBP非响应PKR突变体、使稳定性降低的突变体恢复热稳定性、或使受损的突变体恢复催化效率。本发明化合物抗PKR突变体的激活活性可以由以下描述于实例18中的方法进行检测。在此描述的化合物作为野生型PKR激活剂也是有用的。
在一个实施例中，为了增加红细胞的寿命，将一种在此描述的化合物、组合物或药物组合物直接添加至全血或体外压缩的细胞或直接(例如通过腹膜内注射、静脉注射、肌内注射、口服、吸入(雾化递送)、经皮给药、舌下给药和其他递送途径)提供至患者。不受理论限制，在此描述的化合物延长了RBC的寿命，由此通过影响来自血液的2,3-DPG的释放速率来抵抗贮存血液的老化。2,3-DPG浓度水平的降低诱发了氧气-血红蛋白解离曲线的左移以及使R(或氧合状态)的变构平衡偏移，由此产生了细胞内聚合作用的治疗抑制，该聚合作用通过增加由于2,3-DPG的损耗的氧亲和力构成了镰变的基础，由此稳定了更易溶解的氧气-血红蛋白。相应地，在一个实施例中，在此描述的化合物和药物组合物作为抗镰变药剂是有用的。在另一个实施例中，为了调节2,3-二磷酸甘油酸，将一种在此描述的化合物、组合物或药物组合物直接添加至全血或体外压缩的细胞或直接(例如通过腹膜内注射、静脉注射、肌内注射、口服、吸入(雾化递送)、经皮给药、舌下给药和其他递送途径)提供至患者。
在此描述的化合物可以是PKR的激活剂，例如，野生型(wt)或突变的PKR(例如，R510Q、R532W、或T384W)。
示例性化合物在表1中显示。如在表1中显示的，A指在1μM具有从1至100的a％的激活作用的化合物。B指在1μM具有从101至500的a％的激活作用的化合物。C指在1μM具有大于500的a％的激活作用的化合物。
在表1中，在此描述的化合物还具有AC50的野生型PKR、PKR R532W、PKR T384W、PKR G332S、PKR G364D、PKR G37E和/或PKR R479H。AA是指少于100nM的AC50，BB是指AC50从101nM至500nM并且CC是指AC50高于500nM。
表1
在某些实施例中，具有化学式I的化合物选自实例、表2或表3中列出的这些化合物中的任一种。表2
使用如实例中列出的多种合成技术可以制成在此描述的这些化合物。如可以为技术人员所理解，通过示例方案的适当修饰，合成具有在此的结构式的额外的化合物的方法对本领域普通技术人员而言将是明显的。额外地，能以交替的次序或顺序进行不同合成步骤以给出所希望的化合物。在此描述的在合成化合物中有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)在本领域是已知的并包括，例如那些例如描述在R.Larock(R.拉鲁克，Comprehensive Organic Transformations(《综合有机转化》)，VCHPublishers(VCH出版社)(1989)；T.W.Greene(T.W.格林)和P.G.M.Wuts(P.G.M.伍茨)，Protective Groups in Organic Synthesis，(《有机合成中的保护基团》)2d.Ed.，John Wiley and Sons(约翰威利父子出版社)(1991)；L.Fieser(L.费塞尔)和M.Fieser(M.费塞尔)，Fieser andFieser′sReagents for Organic Synthesis(《费塞尔和费塞尔的有机合成试剂))，JohnWiley and Sons(约翰威利父子出版社)(1994)；和L.Paquette(L.帕克特)，编辑.，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，(《有机合成试剂的百科全书》)John Wiley and Sons(1995)(约翰威利父子出版社)，以及其随后的版本。
在此提供的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此产生外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式清楚地包括在该范围内。除非另外指明，当一种化合物通过未指明立体化学的结构进行命名或描绘且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。与此所提供的这些化合物还可包含可以限制键的旋转的连接键(例如，碳-碳键)或取代基，例如限制源自存在环或双键的情况。因此，清楚地包括所有顺式/反式和E/Z异构体。
在此提供的这些化合物(例如，具有化学式I的化合物)还可以包括一个或多个同位素置换。例如，H可以处于任何同位素形式，包括1H，2H(D或氘)以及3H(T或氚)；C可以处于任何同位素形式，包括12C，13C，以及14C；O可以处于任何同位素形式，包括16O以及18O；等。在此提供的这些化合物还可表示为多种互变异构形式，在这类情况下，清楚地包括在此描述的这些化合物的所有互变形式，即使可以表示唯一的单一互变异构体形式(如，环系的烷基化可导致多个位点的烷基化；清楚地包括所有这类反应产物)。清楚地包括这类化合物的所有这类异构体形式。
在此提供的这些化合物包括化合物自身，连同适用时它们的盐和前药。例如，阴离子与在此描述化合物上的正电荷取代基(例如，氨基)可形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，阳离子与在此描述化合物上的负电荷取代基(例如，羧酸根)也可形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。前药的实例包括酯和其他药学上可接受的衍生物，其在给予至受试者时能够提供活性化合物。
在此提供的这些化合物可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择的生物性能，例如，靶向至具体组织。此类修饰是本领域中已知的并且包括下列中的那些：增加生物渗透到给定生物隔室(例如血液、淋巴***、中枢神经***)中、增加口服可用性、增加溶解度以允许通过注射来给予、改变代谢和改变***速率。
作为PKR野生型和/或突变激活剂有用的某些激活剂化合物是显示PKR酶(野生型和/或突变酶)在FBP不存在下的特异性和活化的水平高于在FBP存在下的10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的那些。
治疗方法
在一个实施例中，提供的是一种用于治疗或预防如在此描述的疾病、病症或紊乱的方法，该方法(例如，治疗)包括给予一种化合物、化合物的药学上可接受的盐或一种包含在此描述的化合物(例如，实例、表1或表2中的、具有化学式(I)、(I-a)、(II)的化合物)的药物组合物。
可向在培养物中的细胞例如体外或离体给予、或向受试者例如体内给予在此描述的化合物和组合物以治疗、预防和/或诊断多种紊乱，包括下文描述的那些。
如在此使用，术语“治疗(treat或treatment)”被定义为将化合物单独或与第二种治疗剂组合向受试者(例如患者)应用或给予，或将该化合物应用或给予来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，该患者患有紊乱(例如，在此描述的紊乱)、紊乱的症状，目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该紊乱、或该紊乱的一个或多个症状。
如在此使用，有效治疗紊乱的化合物的量，或“治疗有效量”是指在向受试者给予单一或多个剂量后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受试者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
如在此使用，术语“预防”被定义为将化合物单独或与第二种治疗剂组合应用或给予至受试者，例如患者，或将该化合物应用或给予至来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，该患者具有患紊乱的倾向，目的在于预防该紊乱的至少一个症状的发生或延迟该紊乱的至少一个症状的发作。
如在此使用的，有效预防紊乱的化合物的量，或该化合物的“一个预防有效量”是指在向该受试者给予单一或多个剂量后，预防或延迟一种紊乱或该紊乱的症状的发作或发生有效的量。
如在此使用的，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人受试者包括患有紊乱(例如在此描述的紊乱)的人患者或正常受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类动物、家养动物和/或农业有用的动物，例如绵羊、狗、猫、牛、猪、等。
组合物和给予途径
在此描绘的这些组合物包括在此描绘的这些化合物(例如，在此描述的一种化合物)，以及额外的治疗剂(如果存在)，其量为有效实现疾病或疾病症状(包括在此描述的那些)的调节。
术语“药学上可接受的载体或辅助剂”是指可与特此提供的化合物一起被给予患者，且不破坏其药理活性，并且当以足以递送该化合物的治疗量的剂量给予时为无毒的载体或辅助剂。
可用于特此提供的药物组合物的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒包括但不局限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型例如吐温或其他类似聚合物递送基质的表面活性剂、血清蛋白例如人血清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物，例如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精)、或其他可溶性衍生物也可以有利地应用于增强具有在此描述的化学式的化合物的递送。
特此提供的药物组合物可经口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、***或经由植入式储药器的形式给予，优选地通过口服给予或通过注射给予。特此提供的药物组合物可包含任何无毒的常规药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节该配制品的pH以增加所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用的，术语胃肠外包括皮下的，皮内的，静脉内的，肌内的，关节内的，动脉内的，滑膜内的，胸骨内的，鞘内的，病灶内的和颅内的注射或输液技术。
这些药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如，为无菌可注射水性或油性的悬浮物的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如像，吐温80)和助悬剂进行配制。该无菌可注射制剂也可以是在一种无毒的胃肠外可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮物，例如，为一种在1，3-丁二醇中的溶液。可能用到的可接受的溶媒和溶剂之中，有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌性非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物在血管注射剂的制备中是有用的，以天然的药物上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形态存在时。这些油溶液或悬浮物还可包含长链醇稀释液或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受剂型，例如乳剂和或悬浮物的类似分散剂。出于配制的目的，还可使用其他常用的表面活性剂例如吐温或司盘和/或其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的类似乳化剂或生物利用度增强剂。
同此提供的药物组合物能以任何口服能接受剂型口服给予，这些剂型包括但不局限于，胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮物，分散体和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服给予有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服给予水性悬浮物和/或乳剂时，可悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化剂和/或助悬剂结合。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
同此提供的药物组合物还能以用于直肠给予的栓剂形式给予。这些组合物可通过混合同此提供的化合物与适合的无刺激性的赋形剂来制备，该赋形剂在室温时是固体，但在直肠温度时是液体，并且因此将在直肠中熔融以释放这些活性组分。此类物质包括但不局限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
同此提供的药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入给予。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备并且可采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他本领域中己知的增溶剂或者分散剂将其制备为盐水溶液。
当同此提供的组合物包括具有在此描述的化学式的化合物与一种或多种额外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物与额外的药剂两者应以正常给予单一疗法方案中的剂量的约1％至100％之间，并且更优选约5％至95％之间的剂量水平存在。该额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分，与同此提供的这些化合物单独给予。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的部分，与同此提供的这些化合物在单一组合物中一起混合。
在此描述的这些化合物可以，例如，通过静脉内、动脉内、经皮下(subdermally)、腹膜内、肌内或皮下地(subcutaneously)注射给予；或通过口服、经颊、经鼻、经粘膜、局部、在眼用制剂中或通过吸入给予，剂量范围为从约0.5至约100mg/kg体重，可替代地剂量在1mg与1000mg/剂量之间，每4至120小时给予一次，或根据具体药物的需要。在此的这些方法预期给予有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所述的作用。典型地，将从每天约1次至约6次或可替代地以连续输注形式给予在此提供的这些药物组合物。此类给予可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给予模式而变化。典型的制剂将包含从约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要低于或高于上述量的剂量。针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给予时间，***速率，药物组合，疾病、病症或症状的严重度或病程，患者易患疾病、病症或症状的体质，以及治疗医生的判断。
患者的病症经改善之后，如果必要的话，可以给予维持剂量的在此提供的化合物、组合物或组合。随后，给予的剂量或频率或两者，作为这些症状的函数，可减至当这些症状已被减轻至所希望水平时保持经改善的病症的水平。然而，一旦疾病症状有任何复发，则患者就需要基于长期的间歇治疗。
患者选择和监控
在此描述的化合物可以激活突变体PKR。相应地，可以使用在此描述的化合物通过首先评价患者和/或受试者以确定该受试者是否携带PKR中的突变(例如，如在此描述的一个突变)来选择用于治疗的患者或受试者，并且如果确定该受试者携带PKR中的突变，由此需要突变体PKR活性的激活，然后可任选地给予受试者在此描述的化合物。可以使用本领域已知的方法来评价携带在PKR中突变的受试者。
实例
在下文列出的合成实例中，某些化合物在多个位置中的一个位置处具有指定的立体化学。使用适当的手性纯试剂用所示出的方案制备这些化合物亦或使用一种适当的手性分离柱通过所示出的方案从产生的消旋体中分离这些化合物，该手性分离柱如Chiralpak AD-H柱(250x4.6mm)5μM柱，其中在220nm处监控的吸光度，通过2ml/min的流速，用0.05％二乙胺(在己烷/异丙醇(75：25v/v)中)进行洗脱。本领域普通技术人员可以容易地对上文列出的手性HPLC洗脱条件进行修饰，以优化本发明不同手性化合物的分离。
实例1.具有化学式Ic的化合物的制备：
其中R1是芳基或环丙基；Rc是甲基或CF3；R3是烷基并且n是0或1。
方案1
中间体IV的合成。在室温下，向芳基酮II(17mmol)在10ml的二氯甲烷中经搅拌的溶液里可任选地添加取代的哌嗪-1-羧酸叔丁酯I(16mmol)、Et3N(48mmol)和1M TiCl4(8mmol)，随后将该反应混合物在室温下搅拌18h。在室温下，向该反应混合物里添加NaBH3CN(48mmol)在MeOH(5ml)中的溶液，随后将该反应混合物在室温下搅拌6h。将乙酸乙酯和饱和水性NaHCO3溶液添加至该反应混合物中。将所获得的不可溶性物质使用硅藻土过滤掉。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液并且取该粗化合物用于下一步骤而无需纯化。将从这一步骤获得的化合物溶解于10ml的甲醇的HCl中并且在室温下将该反应混合物搅拌2h。将该混合物在真空下浓缩以留下为固体的中间体IV。将获得的固体用碱进行中和以得到一种用于下一步骤的游离碱(45％-60％，经两个步骤)。
4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酸乙酯(VII)的合成。在N2气氛下，在室温，向胺V(16gm，96.85mmol)在DCM与吡啶的混合物(1：1)中的溶液里添加磺酰氯VI(27.56gm，121.07mmol)。允许所得混合物搅拌16hr。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得98％产率的中间体VII(34gm)。
4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酸(VIII)的合成。向氨苯磺胺VII(34gm，95.5mmol)在THF与水(1：1)中的溶液里添加LiOH(20gm，47.66mmol)并且允许所得混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，将该粗混合物用EtOAc洗涤。将水层用柠檬酸酸化并过滤。将由此所得的固体用Et2O洗涤并且在减压下通过甲苯共沸，以获得酸VIII(30gm，95.8％产率)，取该酸向前用于下一步骤而无需进一步纯化。
根据方案1的具有化学式I的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(1mmol)在DMF(2ml)中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(0.78gm，1.5mmol)并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将胺IV(1mmol)添加到该反应混合物中并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化以获得40％-66％产率的产物IX。
使用适当的芳基酮II以及适当的可任选取代的哌嗪-1-羧酸叔丁酯I，用上述程序生产以下具有化学式Ic的化合物。
(S)-N-(4-(4-(1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物387)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，5.3(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.5-7.65(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38(m，2H)，8.55(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.31％；质量(M+1)：477.40。
N-(4-(4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物331)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，3H)，7.6(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1(m，1H)，10.2(bs，1H)；HPLC纯度：91.96％；质量(M+1)：537.10。
N-(4-(4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物332)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(d，3H)，1.3(m，1H)，2.2-2.5(m，6H)，3.1-3.4(m，2H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，3H)，7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1(m，1H)，10.2(bs，1H)；HPLC纯度：93.02％；质量(M+1)：575.10。
N-(4-(4-(1-(2，3，4-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物403)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.4(m，1H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，7.0-7.25(m，6H)，7.55-7.6(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4(m，1H)，8.5-8.55(d，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.46％；质量(M+1)：555.45。
N-(4-(4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物404)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.35(d，3H)，1.4(m，1H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，7.0-7.25(m，5H)，7.4(m，1H)，7.78-7.8(m，2)，8.25-8.3(d，1H)，8.4(m，1H)，8.5-8.55(d，1H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.97％；质量(M+1)：555.1。
N-(4-(4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物357)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，3.0-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.4(m，1H)，8.2-8.6(m，3H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.29％；质量(M+1)：537.20。
N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物370)：
1H NMR(400MHz，DMSO-dO)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.2.4(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.5(m，1H)，7.1(m，4H)，7.3(m，1H)，7.7(m，3H)，8.3-8.5(m，5H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：98.12％；质量(M+1)：502.40。
N-(4-(4-(1-(2，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物395)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(d，3H)，2.2-2.4(m，2H)，3.0-3.8(m，4H)，3.90(q，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：96.86％；质量(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(2,3,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物396)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.7(m，4H)，3.90(q，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4(m，1H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：96.86％；质量(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物397)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，3.0-3.6(m，2H)，3.90(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.97％；质量(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(3,4,5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物398)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，3.90(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：95.10％；质量(M+1)：555.45。
N-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物442)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6(d，3H)，2.1-2.2(m，2H)，2.21-2.4(m，4H)，2.99-3.6(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.41(bs，1H)；HPLC纯度：99.49％；质量(M+1)：465.3。
(R)-N-(4-(4-(1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物388)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.8(m，4H)，3.5(m，1H)，5.3(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.55-7.65(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38-8.4(m，2H)，8.55(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.51％；质量(M+1)：501.20。
N-(4-(4-(2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物351)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2(m，4H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，7.0(m，4H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.49％；质量(M+1)：573.15。
N-(4-(4-(2，2，2-三氟-1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物358)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.5(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，4.6(m，1H)，7.0(m，4H)，7.4(m，5H)，7.9(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.65％；质量(M+1)：555.15。
N-(4-(4-(1-(2，4-二甲氧苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物333)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.8(m，6H)，6.5(m，2H)，7.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.57％；质量(M+1)：631.60。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物133)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.0-1.12(m，1H)，1.13-1.3(d，3H)，1.4(m，1H)，1.99-2.1(m，2H)，2.8-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，2H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC Purity：99.93％；Mass(M+1)：533.55。
N-(4-((2R)-4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物135)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1-1.21(d，6H)，1.82-2.1(m，2H)，2.6(m，1H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.95％；质量(M+1)：551.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物157)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，6H)，1.23-1.3(m，1H)，1.8-2.1(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.7(m，6H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.65％；质量(M+1)：567.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物158)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，6H)，1.8-2.1(m，2H)，2.4-2.45(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，2.9-3.25(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.4-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质量(M+1)：569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物159)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.24(d，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.8(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.8-4.0(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.7(m，4H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质量(M+1)：569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物160)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.15(d，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.4(m，5H)，7.41-7.7(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质量(M+1)：551.3
N-(4-((2S)-4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物161)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(t，3H)，1.19(d，3H)，1.2(m，1H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.8-3.7(m，5H)，7.0-7.4(m，7H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.51％；质量(M+1)：565.3
N-(4-((2S)-2-乙基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物162)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(t，3H)，1.19(d，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.86％；质量(M+1)：583.3
实例2：具有化学式Id的化合物的制备：
其中R1是环丙基或芳基。
方案2
中间体XI的合成。将芳基/环烷基甲基酮X(1.6mmol)在干THF(10ml)中的溶液在N2气氛中冷却至-70℃。在-70℃，缓慢添加在THF中的溴化甲基镁(8mmol)，并且将该反应混合物在N2气氛下搅拌1h。将该反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并且用乙酸乙酯(20ml)和盐水(20ml)稀释。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2：8)进行纯化，以获得为一种油的、60％-72％产率的产物XI。
中间体XII的合成。在N2气氛下，在室温，向偕二甲基醇XI(1.1mmol)在干DCM(10ml)中的溶液里添加叠氮化钠(3.5mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且添加TFA(3mmol)在DCM(1ml)中的溶液。允许该反应浴加热至室温并且在室温下进一步搅拌1h。将形成的白色沉淀过滤并且浓缩溶剂以得到所希望的叠氮化物，将其用于下一步骤而无需纯化(产率50％-55％)。
中间体XIII的合成。在H2气氛下，在室温，向叠氮化物(1mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌溶液里添加10％Pd/C(0.1mmol)。将该反应混合物在室温下进一步搅拌3h并且用硅藻土过滤。将该滤液在减压下浓缩以留下用于下一步骤而无需纯化的胺(产率60％)。
中间体XV的合成。在0℃下，边搅拌边将对甲苯磺酰氯(22g，0.114摩尔，3eq)溶解于DCM(40ml)中。在0℃下，向这一溶液中添加二乙醇胺XIV(4g，0.038摩尔，1eq)与三乙胺(17ml，0.114摩尔，3eq)在DCM(20ml)中的溶液。完成添加后，在室温下继续搅拌过夜。将由该反应中生成的沉淀过滤并且将这些溶液依次用水、稀HCl、饱和的NaHCO3以及盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将该有机相在减压下浓缩并且通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以给出为一种白色固体的中间体XV(9.8g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，2.43(s，6H)，3.32-3.36(m，4H)，4.05-4.16(m，4H)，7.21-7.38(m，6H)，7.61-7.81(m，6H)。
中间体XVI的合成。向三甲苯磺酸酯XV(1g，0.00176摩尔，1eq)在6ml DMF中的溶液里添加NaBr(0.93g，0.009摩尔，5eq)。将产生的悬浮液在油浴中在120℃搅拌4h。冷却至室温后，将该反应混合物浓缩至大约2ml。将粘稠的乳白色产物倒入快速搅拌的冰水混合物(30ml)中并且用乙酸乙酯(30ml)进行萃取。干燥有机相(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；10％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XVI(0.34g，51％)1H NMR(400MHz，CDCl3)2.41(s，3H)，3.44(s，8H)，7.38(d，4H)，7.76(d，4H)
中间体XVII的合成。在氮气氛下，将二溴化物XVI(0.150g，0.000389摩尔，1.1eq)与胺XIII(0.000354摩尔，1eq)以及N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)的混合物在125℃加热20h。允许该反应冷却至室温。将该反应混合物用水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)进行萃取并且将有机相干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。将该粗产物用柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XVII(产率55％-60％)
中间体XVIII的合成。在室温下，向化合物N-甲苯磺酰基哌嗪衍生物XVII(0.000398摩尔，1eq)与4-羟基苯甲酸(0.164g，0.00119摩尔，3eq)的混合物中添加溴化氢溶液(33wt％，于乙酸中，1.8ml)。在室温下，将该反应混合物在氮气氛下搅拌2天。向该反应混合物中缓慢添加水(10ml)，并且将该反应混合物连续搅拌2h。形成了一种白色沉淀，将该沉淀通过过滤去除。将滤饼用水(2×10ml)进行洗涤。将合并的酸性水洗液用甲苯(20ml)进行洗涤。然后将该水相冷却至0℃，并且分批用KOH小粒碱化直到pH＞10，并且用甲苯(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取。将这些合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在压力下浓缩以给出为一种淡黄色液体的、用于下一步骤的产物XVIII(产率90％)。
具有化学式Id的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(1mmol)在DMF(2ml)中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(1.5mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将偕二甲基哌嗪XVIII(1mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得35％-55％产率的产物XIX。
使用适当的甲基酮X以及酸VIII中间体，用上述程序生产以下具有化学式Id的化合物。
N-(4-(4-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物409)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.22(s，6H)，2.2-2.4(m，4H)，2.99-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，3H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.19％；质量(M+1)：535.05。
N-(4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物340)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(s，6H)，2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，7.2(m，5)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.72％；质量(M+1)：599.4。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物355)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.7(s，6H)，2.1-2.4(m，4H)，3.0(m，4H)，4.5(s，3H)，6.6-6.9(m，3H)，7.1-7.5(m，5H)，7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：95.72％；质量(M+1)：545.3。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物356)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(s，6H)，2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.7(m，7H)，6.8-7.1(m，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，2H)；HPLC纯度：94.22％；质量(M+1)：544.66。
N-(4-(4-(2-环丙基丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物438)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.2-0.37(m，4H)，0.8(s，6H)，3.0-3.8(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：94.80％；质量(M+1)：479.4。
N-(4-(4-(2-甲基-2-苯丙酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物359)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(m，6H)，3.0-3.6(m，8H)，7.0-7.4(m，7H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：627.2。
实例3.具有化学式Ie的化合物的制备：
其中Rd(当存在时)是芳基；R3是甲氧基或OCF3；并且q是1、2、3、或4。
方案3：
中间体XXII的合成。在0℃，向NaH(21mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液里缓慢地添加在DMF中的芳基乙腈XX(4.2mmol)，并且在相同温度下搅拌15分钟。将DMF(5ml)中的二溴烷烃(4.2mmol，n＝2，3，4，5)、随后是碘化钠添加到该反应混合物中，并且加热至120℃持续4h。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1：9)进行纯化以获得75％-89％产率的产物XXII。
中间体XXIII的合成。在一个密封管中，将腈XXII(3mmol)在HCl(水性，6ml)中的搅拌溶液在100℃加热24h。该反应完成后，将该反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(20ml)进行萃取。将该有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1：9)进行纯化，以获得为一种白色固体的、50％-65％产率的产物XXIII。
中间体XXIV的合成。将叠氮化磷酸二苯酯(0.85ml，0.00386摩尔，1.1eq)添加到酸XXIII(0.00346摩尔，1eq)与三乙胺(1ml，0.00776摩尔，2.2eq)在甲苯(12ml)中的溶液里，并且将该混合物在90℃搅拌2h。将该混合物冷却，用乙酸乙酯(15ml)进行稀释并用碳酸钠(2×20ml)进行洗涤。将该合并的水性部分用盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且将溶剂在减压下蒸发。将该残余物悬浮在盐酸(5M，2ml)中并将该混合物在回流下加热2h。将该混合物冷却，将该溶剂在减压下蒸发并将残余物在减压下通过蒸发甲苯进行恒沸点干燥，以给出为白色固体的粗的化合物。将该固体放置在乙酸乙酯(20ml)中，冷却并添加NaHCO3的饱和溶液以达到pH～7。将该有机相干燥(Na2SO4)，浓缩以留下为淡黄色液体的化合物XXIV。
中间体XXV的合成。在氮气氛下，将二溴化物XVI(0.150g，0.000389摩尔，1.1eq)与胺XXIV(0.000354摩尔，1eq)以及N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)的混合物在125℃加热20h。允许该反应冷却至室温。将该反应混合物用水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)进行萃取并且将该有机相干燥(Na2SO4)，并且在压力下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XXV(产率45％-55％)
中间体XXVI的合成。在室温下，向化合物N-甲苯磺酰基哌嗪衍生物XXV(0.000398摩尔，1eq)与4-羟基苯甲酸(0.164g，0.00119摩尔，3eq)的混合物中添加溴化氢溶液(33wt％，于乙酸中，1.8ml)。在室温下，将该反应混合物在氮气氛下搅拌2天。向该反应混合物中缓慢添加水(10ml)，并且将该反应混合物连续搅拌2h。形成了一种白色沉淀，该沉淀通过过滤去除。将滤饼用水(2×10ml)进行洗涤。将合并的酸性水洗液用甲苯(20ml)进行洗涤。然后将该水相冷却至0℃，并且分批用KOH小粒碱化直到pH＞10，并且用甲苯(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取。将这些合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在压力下浓缩以给出为一种淡黄色液体的、用于下一步骤的产物XXVI(产率90％)。
具有化学式Ie的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(0.000315摩尔，1eq)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔，1.1eq)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔，1.1eq)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔，2.5eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺XXVI(0.000315摩尔，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出40％-45％产率的XXVIII。
使用适当的芳基乙腈XX、二溴烷烃XXI以及酸VIII中间体，用上述程序生产以下具有化学式Ie的化合物。
N-(4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物330)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，4H)，2.5(m，4H)，3.2(m，2H)，3.6(m，2H)，7.0(m，3H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.5(s，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.71％；质量(M+1)：513.30。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物399)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，5H)，2.2-2.7(m，4H)，3.15-3.7(m，4H)，6.9-7.3(m，7H)，7.58-7.61(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.60％；质量(M+1)：531.45。
N-(2-甲氧基-4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物352)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，4H)，2.5(s，3H)，3.2-3.7(m，8H)，6.5(m，2H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.0％；质量(M+1)：543.43。
N-(4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物353)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，4H)，2.5(m，4H)，3.2-3.7(m，5H)，6.8-7.1(m，4H)，7.5(m，3H)，7.7(m，3H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，2H)；HPLC纯度：96.83％；质量(M+1)：597.34。
N-(3-甲氧基-4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物393)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(m，2H)，0.90(m，1H)，0.95(m，2H)，2.2-2.6(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4(s，3H)，3.45-3.6(m，2H)，6.3(m，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.86％；质量(M+1)：543.4。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物400)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.8(m，2H)，0.85(m，1H)，1.0(m，2H)，2.2-2.7(m，4H)，3.4(s，3H)，3.15-3.7(m，4H)，6.6-6.7(m，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.15-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，3H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.93％；质量(M+1)：561.50。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-3-甲氧苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物401)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89-1.0(m，4H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，3.58(s，3H)，6.3(d，1H)，6.8-7.2(m，6H)，7.55-7.6(m,2H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.38(d，1H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.68％；质量(M+1)：561.45。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物402)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.79(m，2H)，0.8(m，2H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，6.95-7.25(m，5H)，7.55-7.6(m,2H)，8.0(d，1H)，7.9-7.95(d，1H)，8.0-8.1(d，1H)，8.38-8.4(d，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.75％；质量(M+1)：615.45。
N-(4-(4-(1-苯基环丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物408)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(m，1H)，1.22(m，2H)，1.8-2.1(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.85-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.22-7.4(m，5H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.15％；质量(M+1)：527.55。
N-(4-(4-(1-苯基环戊基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物406)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.5-2.4(m，8H)，1.9-2.4(m，4H)，3.0-3.8(m，4H)，7.0-7.18(m,4H)，7.19-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.45(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.95％；质量(M+1)：541.55。
N-(4-(4-(1-苯基环己基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物407)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.45(m，4H)，1.5-1.7(m，2H)，2.85-2.2(m，8H)，3.0-3.5(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.17％；质量(M+1)：555.40。
实例4：具有化学式If的化合物的制备：
方案4：
中间体XXX的合成。在0℃，向酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪XXIX(6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1：9)进行纯化，以获得66％产率的产物XXVIII。
中间体XXXI的合成。向MeOH.HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺XXX(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3,并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得94.30％产率的产物XXXI。
具有化学式If的化合物的合成。在室温下，向胺XXXI(0.25毫摩尔)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加NaBD4(0.25mmol)，并且允许所得混合物在50℃搅拌2小时。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得45％-55％产率的产物XXXII。
在最终步骤中使用适当的醛，用上述程序生产以下具有化学式If的化合物。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺-(D)(化合物448)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.7(m，1H)，7.2(m，6)，7.3(m，2H)，7.7(m，2H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)10.2(bs，1H)；HPLC纯度：97.28％；质量(M+1)：506.25
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺-(D)(化合物450)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.7(m，1H)，7.2(m，7)，7.8(m，2H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)10.2(bs，1H)；HPLC纯度：99.50％；质量(M+1)：524.35
实例5.具有化学式Ig的化合物的制备：
方案5：
中间体XXXIV的合成。在-78℃，向可任选取代的苯甲酸乙酯XXXIII(0.38g，0.00204)在干THF(5ml)中的搅拌溶液添加LiAlD4。将该反应混合物在-78℃进一步搅拌2h，并且用氯化铵的饱和溶液进行淬灭。将该粗混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2：8)进行纯化，以获得60％产率的产物XXXIV。
中间体XXXV的合成。在0℃，向化合物XXXIV(0.00204摩尔)在干DCM(10ml)中搅拌的溶液里添加Et3N(0.75ml，0.0051摩尔)并搅拌2h。将甲磺酰氯(0.16ml，0.00204摩尔)添加至该反应混合物并将该混合物在室温下进一步搅拌2h。将该粗混合物用DCM稀释并且用水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2：8)进行纯化，以获得75％产率的产物XXXV。
中间体XXXVI的合成。在室温下，向化合物XXXV(0.0013摩尔)在干DMF(10ml)中搅拌的溶液里添加DIPEA(0.7ml，0.0039摩尔)并搅拌2h。将Boc-哌嗪(0.24gm，0.0013摩尔)添加至该反应混合物并将该混合物在室温下进一步搅拌3h。该反应完成后，将该混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行稀释。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，3：7)进行纯化，以获得70％产率的产物XXXVI。
中间体XXXVII的合成。向MeOH.HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺XXXVI(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3,并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得92％产率的产物XXXVII。
具有化学式Ig的化合物的合成。在0℃，向未被取代的酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪XXXVII(6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得产物。
使用乙基-3,5-二氟苯甲酸酯作为起始材料，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(3,5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺-(D2)(化合物449)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.4-2.49(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，6.7-7.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.11％；质量(M+1)：525.15。
实例6.具有化学式Ih的化合物的制备：
方案6
中间体XLII的合成。在室温下，将氮吹入芳基溴(XLI，2.15mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的搅拌溶液，持续30分钟。将BINAP(0.134gm，0.215mmol)、乙酸钯(0.0096g，0.043mmol)以及碳酸铯(1.40gm，4.3mmol)添加到该反应混合物中，并且继续吹入氮，持续另外的20分钟，并且最终添加二胺(XL，2.15mmol)，并且在氮气氛下于100℃搅拌过夜。反应完成后(通过TLC监控)，在真空下浓缩该反应混合物。将残余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。然后将该粗产物通过使用20％乙酸乙酯-己烷的柱色谱法(60-120硅胶)进行纯化，以获得化合物XLII(40％-60％)。
具有化学式Ih的化合物的合成：在氮气氛下，在0℃，向羧酸(VIII，0.61mmol)在DMF中的搅拌溶液里添加EDCI(0.129gm，0.671mmol)、HOBt(0.91gm，0.671mmol)以及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，并且将所得溶液在室温搅拌30min。然后在0℃添加胺((XLII0.61mmol)并在室温下搅拌过夜。反应结束后(通过TLC监控)，将反应混合物倒入1.0M HCl中，并且用EtOAc萃取。将该有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。通过旋转蒸发除去溶剂并且将该产物通过硅胶(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)上的色谱法或制备型HPLC进行分离，以获得为一种灰白色固体的产物(40％-60％)。
使用适当的胺XL，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(2-甲氧苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物223)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(d，3H)，2.5-2.55(m，2H)，2.6-2.69(m，1H)，3.0-3.2(m，4H)，3.8(s，3H)，6.8-7.0(d，4H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.04％；质量(M+1)：517.40。
N-(4-((2R,6S)-4-(2-甲氧苯基)-2,6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物222)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.4(s，6H)，2.4-2.49(m，2H)，2.6-2.69(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，1H)，6.8-7.0(d，4H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.74％；质量(M+1)：531.40。
实例7.具有化学式Ii的化合物的制备：
其中R1是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R3是氯、氟、CF3或OCF3；并且R4是烷基或苯基。
方案7
中间体XLIV的合成。在0℃，向酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪/经取代的哌嗪I(1.13gm，6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得66％产率的产物XLIV。
中间体XLV的合成。向MeOH.HCl的溶液中添加Boc保护的胺XLIV(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得产物XLV(94.30％产率)。
具有化学式Ii的化合物的合成。在室温下，向胺XLV(0.25mmol)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)(0.26gm，1.26mmol)添加至该反应混合物中并允许得到的混合物在50℃搅拌1h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得32％-45％产率的产物。
使用适当的N-Boc保护的哌嗪I以及酸VIII，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物341)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，6.9-7.3(m，9H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.15％；质量(M+1)：503.76。
N-(4-(4-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物384)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.65(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(s，1H)，7.6-7.8(m，3H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.4(s，1H)，12.6(s，1H)；HPLC纯度：96.98％；质量(M+1)：477.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物394)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.4-2.49(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，6.7-7.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.11％；质量(M+1)：525.15。
N-(4-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物385)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.6(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.7(m，2H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.4(s，1H)，12.7(s，1H)；HPLC纯度：99.42％；质量(M+1)：477.30。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物386)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.4(s，2H)，3.4-3.6(m，3H)，6.1(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(d，3H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.45(s，1H)，12.9(s，1H)；HPLC纯度：99.31％；质量(M+1)：477.40。
N-(3-氟-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物420)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，7H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：98.69％；质量(M+1)：523.3。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物421)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.95％；质量(M+1)：541.3。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物422)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：92.56％；质量(M+1)：557.6。
N-(3-氟-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物423)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：98.93％；质量(M+1)：559.5。
N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物424)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.2(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，2.0-2.4(m，6H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，6.9-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：98.95％；质量(M+1)：469.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物425)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4-1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.4(m，7H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，7H)，6.9-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：99.36％；质量(M+1)：499.3。
N-(3-氯-4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物426)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，3.0(s，2H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.12％；质量(M+1)：557.45。
N-(3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物427)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.2(m，2H)，0.3-0.4(m，2H)，0.8-0.85(m，1H)，2.2-2.4(m，6H)，3.0(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.57％；质量(M+1)：485.5。
N-(3-氯-4-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物428)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，2H)，1.4-1.6(m，6H)，2.2-2.4(m，7H)，3.0(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.40％；质量(M+1)：513.45。
N-(3-氯-4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物429)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2-1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.4(m，8H)，3.0(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.96％；质量(M+1)：515.45。
N-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物431)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：98.11％；质量(M+1)：539.50。
N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物432)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：97.27％；质量(M+1)：573.45。
N-(3-氯-4-(4-(2,4,5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物433)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质量(M+1)：575.45。
N-(3-氯-4-(4-(3,4,5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物434)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.55％；质量(M+1)：575.50。
N-(3-氟-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物435)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，1H)，1.3-1.56(m，5H)，1.6-1.7(m，1H)，2.2-2.4(m，6H)，2.9-3.4(m，3H)，3.7-3.8(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.44％；质量(M+1)：513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物436)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，3H)，1.56-1.6(m，3H)，2.2-2.6(m，5H)，2.99-3.4(m，5H)，3.6-3.8(m，3H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：93.35％；质量(M+1)：513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物437)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4-1.45(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.2-2.6(m，6H)，2.99-3.2(m，2H)，3.4-4.0(m，5H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.02％；质量(M+1)：499.3。
N-(3-氯-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物439)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.8(m，6H)，2.1-2.7(m，6H)，3.0-3.8(m，7H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.14％；质量(M+1)：529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物440)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.8(m，4H)，2.1-2.5(m，7H)，2.7-3.85(m，8H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(bs，1H)；HPLC纯度：96.39％；质量(M+1)：529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物441)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6-2.0(m，4H)，2.1-3.0(m，7H)，3.4-4.0(m，6H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(bs，1H)；HPLC纯度：97.11％；质量(M+1)：515.3。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物390)：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.4(m，4H)，2.8(s，2H)，3.4-3.6(m，4H)，7.2-7.4(m，2H)，7.5-7.8(m，4H)，8.2-8.6(m，5H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.9％；质量(M+1)：590.0。
N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物301)：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：0.1(m，2H)，0.4(m，2H)，0.8(m，1H)，2.2(d，2H)，(2.4-2.6(m，4H)，3.2-3.6(m，3H)，7.3(d，2H)，7.5(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10(bs，1H)；HPLC纯度：98.12％；质量(M+1)：535.0。
N-(4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物302)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，0.8(m，1H)，2.5(m，6H)，3.0(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10(bs，1H)；HPLC纯度：97.93％；质量(M+1)：565.0。
N-(4-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物303)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4-2.6(m，4H)，2.7(m，4H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6(s，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：585。
N-(4-(4-(2-(3-氟吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物304)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.0(m，2H)，4.6(m，4H)，3.7(m，2H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.7％；质量(M+1)：590。
N-(4-(4-(2-(4-甲氧基吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物305)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.4(m，6H)，3.8(s，3H)，7.0(m，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，4H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.7％；质量(M+1)：602。
N-(4-(4-(2，3-二氯苯乙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物306)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.4(m，2H)，3.8(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99％；质量(M+1)：639。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物307)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6(m，4H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.24％；质量(M+1)：606。
N-(4-(4-(2-氟-6-甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物308)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.6(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，4H)，6.8(m，2H)，7.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：96.97％；质量(M+1)：619。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物309)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6-3.8(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.32％；质量(M+1)：640。
N-(4-(4-(4-甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物310)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6-3.8(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.32％；质量(M+1)：640。
N-(4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物328)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.8(m，4H)，2.9(s，2H)，3.2-3.7(m，4H)，7.2(m，1H)，7.6(m，4H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：556.2。
N-(4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物329)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.3-2.6(m，6H)，3.6(s，2H)，3.8(m，4H)，4.0(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，3H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.77％；质量(M+1)：549.2。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物334)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)，7.8(m，4H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.88％；质量(M+1)：639.25。
N-(4-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物335)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.63％；质量(M+1)：589.35。
N-(4-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物336)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.0(m，2H)，1.5(m，4H)，1.6(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(s，2H)，2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.92％；质量(M+1)：563.40。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物337)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0(m，2H)，7.1(m，3.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.29％；质量(M+1)：589.40。
N-(4-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物338)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.3(m，5.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.95％；质量(M+1)：605.35。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物339)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.3(m，5.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.20％；质量(M+1)：623.25。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物366)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2(s，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，1H)，7.8(m，3H)，8.3(m，2H)，8.6-9.1(m，4H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.76％；质量(M+1)：640.40。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物367)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.8(m，6H)，8.3-8.6(m，5H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：606.30。
N-(4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物368)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.8(m，7H)，8.3-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.38％；质量(M+1)：602.40。
N-(4-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物369)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.5(s，2H)，3.2-3.4(m，4H)，7.0(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质量(M+1)：607.30。
N-(4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物373)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.5(m，4H)，3.1-3.45(s，2H)，3.5-3.6(m，4H)，7.2-7.6(m，5H)，7.7(m，2H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(s，1H)；HPLC纯度：97.46％；质量(M+1)：402.30。
N-(4-(4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物374)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.5(m，4H)，3.1-3.40(m，4H)，3.5-3.6(s，2H)，7.2-7.8(m，7H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：99.16％；质量(M+1)：640.40。
N-(4-(4-(2，3-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物375)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，2H)，2.8(s，2H)，3.1-3.8(m，6H)，7.2-7.4(m，5H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：98.91％；质量(M+1)：607.30。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物376)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.69(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.2-7.2(m，4H)，7.58(m，2H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：95.94％；质量(M+1)：623.25。
N-(4-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物377)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.7(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：98.81％；质量(M+1)：589.35。
N-(4-(4-(3，4-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物378)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.18-7.2(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.27％；质量(M+1)：607.35。
N-(4-(4-(3-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物379)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.8(m，6H)，7.18-7.4(m，6H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.70％；质量(M+1)：607.25
N-(4-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物380)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.67(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，6.9(s，1H)，7.2-7.58(m，2H)，7.75(m，4H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.55％；质量(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物381)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.9(s，1H)，7.2-7.58(m，2H)，7.75(m，4H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.39％；质量(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物382)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.6(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.2-7.75(m，6H)，8.3(m，3H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.98％；质量(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物389)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.7(m，2H)，2.3(m，6H)，2.5(m，2H)，3.2-3.8(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.55(d，1H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.9(bs，1H)；HPLC纯度：89.93％；质量(M+1)：599.35。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物390)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，6H)，7.2-7.3(m，2H)，7.55(m，2H)，7.78(m，3H)，8.38(m，2H)，8.6(d，2H)，9.0(m，1H)，9.9(bs，1H)；HPLC纯度：96.54％；质量(M+1)：590.35。
N-(4-(4-(3，5-二氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物391)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，6H)，7.2-7.3(m，4H)，7.55(m，2H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.54％；质量(M+1)：639.15。
N-(4-(4-(2，6-二甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物392)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.0-3.5(m，6H)，3.8(s，6H)6.67(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.55(m，1H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：631.20。
(R)-N-(4-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物113)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.12(m，2H)，0.4(m，2H)，0.9(m，1H)，2.0(s，2H)，2.1-2.2(d，2H)，2.6-3.2(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.84％；质量(M+1)：465.05。
(R)-N-(4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物114)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(m，5H)，1.4-1.5(m，4H)，1.59-1.6(m，2H)，1.9(s，2H)，2.4(d，3H)，2.6-2.8(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.94％；质量(M+1)：493.10。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物115)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19(m，4H)，1.45-1.5(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.35-2.4(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(bs，1H)，3.59-3.7(m，4H)，7.0-7.15(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.25％；质量(M+1)：495.10。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，4-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物118)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.16(s，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0-3.13(m，1H)，3.5(s，2H)，4.1(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.7-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.6-10.7(bs，1H)；HPLC纯度：99.83％；质量(M+1)：555.35。
(R)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物119)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.21(q，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.5-2.8(m，3H)，3.0-3.2(s，2H)，3.4-3.6(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.6-10.7(bs，1H)；HPLC纯度：99.64％；质量(M+1)：537.35。
(R)-N-(4-(4-(2，3-二甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物130)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.95(d，3H)，2.0(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.45-2.8(s，2H)，2.99-3.2(m，1H)，3.25-3.5(m，4H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，6.82-7.19(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.21％；质量(M+1)：561.40。
(R)-N-(4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物131)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.95(d，3H)，2.0(m，1H)，2.1(s，2H)，2.45-2.8(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.22-7.4(m，2H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.51％；质量(M+1)：519.35。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物120)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.9-2.15(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，4.0(bs，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.4(bs，1H)；HPLC纯度：99.97％；质量(M+1)：555.25。
(R)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物125)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.89-2.0(s，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.85(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.69-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.96％；质量(M+1)：553.25。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物132)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.12(d，3H)，1.2(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.45-2.8(s，2H)，2.85-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，1H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质量(M+1)：555.25。
(S)-N-(4-(2-乙基-4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物134)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(d，2H)，1.59-2.0(m，2H)，2.3-2.5(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.4(m，8H)，7.56-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.88％；质量(M+1)：533.1。
(S)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物136)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1-1.21(d，6H)，1.82-2.1(m，2H)，2.6(m，1H)，2.8-3.2(s，2H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.95％；质量(M+1)：551.3。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3,5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物137)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，3H)，1.23(m，1H)，1.82-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.45(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.60％；质量(M+1)：555.3。
(S)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物138)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.96(d，3H)，1.23(m，1H)，1.82-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3(d，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.98％；质量(M+1)：553.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物139)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.96(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.15-2.44(s，2H)，2.8-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：92.25％；质量(M+1)：495.35。
(S)-N-(4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物140)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，3H)，1.45-1.6(m，4H)，1.61-1.8(m，3H)，1.86-2.2(m，5H)，2.6-3.2(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.35％；质量(M+Na)：515.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物141)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15(d，3H)，1.23(m，1H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(s，3H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.8(m，3H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.77％；质量(M+1)：555.05。
(S)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物142)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(m，1H)，3.0-3.2(s，2H)，3.3-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质量(M+1)：537.30。
(S)-N-(4-(4-(2-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物143)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.56％；质量(M+1)：519.10。
(S)-N-(4-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物144)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.12-0.2(d，2H)，0.2-0.24(m，2H)，0.8-0.86(m，1H)，1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(m，4H)，2.7-3.2(s，2H)，3.6-4.0(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.91％；质量(M+1)：465.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物145)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(s，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.6(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.12％；质量(M+1)：465.35。
(S)-N-(4-(4-(2，3-二甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物146)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，3.3-3.5(m，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.84％；质量(M+1)：561.40。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物147)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.5(m，1H)，1.76-2.2(m，5H)，2.3-2.4(s，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.6-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.78％；质量(M+1)：495.40。
N-(4-(4-(2-甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物224)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，2.5(m，1H)，3.0-3.4(m，4H)，3.7(s，3H)，3.8-4.0(s，2H)，6.8-7.2(m，8H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.69％；质量(M+1)：517.35
N-(4-(4-(2-甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物148)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.8-2.2(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.36-7.4(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.69％；质量(M+1)：555.0。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物149)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.86(m，4H)，7.0-7.3(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.97％；质量(M+1)：554.95。
(R)-N-(4-(4-(2-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物150)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.5(m，8H)，7.7-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：519.05。
(R)-N-(4-(4-(环己基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物151)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.8-0.9(d，3H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.6(m，2H)，1.61-1.8(m，9H)，2.0-2.1(4H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，4.0-4.1(m，1H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：507.40。
(S)-N-(4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物152)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.21-1.3(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.4-3.5(m，3H)，7.0-7.4(m，8H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.31％；质量(M+1)：519.35。
(S)-N-(4-(4-(环己基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物153)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8-0.9(m，2H)，1.21-1.3(m，6H)，1.4-1.42(m，1H)，1.6-1.8(m，6H)，1.96-2.12(m，3H)，2.5-2.6(s，2H)，3.6-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.20％；质量(M+1)：507.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，4-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物154)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.3(d，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.4(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.99％；质量(M+1)：555.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物155)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.3(d，3H)，1.8-2.1(m，3H)，2.6-2.8(s，2H)，3.0-3.4(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.65％；质量(M+1)：575.05。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物156)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，3H)，1.23-1.3(m，1H)，1.31-1.4(m，3H)，1.59-1.6(m，2H)，1.8-2.1(m，4H)，2.1-2.2(s，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)，3.8-4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：94.56％；质量(M+1)：509.05。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物163)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(m，7H)，1.56-1.6(m，2H)，1.6-1.65(m，2H)，2.0-2.4(s，2H)，2.6-3.4(m，5H)，3.8-3.9(m，3H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.32％；质量(M+1)：509.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物164)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.6-2.7(s，2H)，2.9-3.2(m，1H)，3.6-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：96.52％；质量(M+1)：544.7。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物184)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0(d，3H)，2.0(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.81％；质量(M+1)：553.2。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物185)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0(d，3H)，1.99(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-3.6(m，4H)，4.2(m，1H)，4.6(s，1H)，7.0-7.6(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：587.1。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物186)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.2-1.4(m，7H)，1.5-1.6(m，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：527.6。
N-(3-氯-4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物187)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.0-1.4(m，4H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.4(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)，3.6-3.7(m，3H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：94.53％；质量(M+1)：529.55。
(S)-N-(3-氯-4-(2-甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物188)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.0-1.3(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.8(m，1H)，3.4(s，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.55-4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质量(M+1)：589.55。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2，3，4-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物189)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：97.92％；质量(M+1)：569.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物190)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.6(m，2H)，3.0-3.4(s，2H)，4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，1H)，7.61-7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.36％；质量(M+1)：569.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物191)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，2.8-3.2(m，3H)，3.6-4.8(m，1H)，7.0-7.6(m，6H)，7.61-7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：94.03％；质量(M+1)：567.5。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物192)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.4-1.6(m，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.6-4.8(m，2H)，7.0-7.5(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.39％；质量(M+1)：569.55。
(S)-N-(4-(4-(环丁基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物207)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.8-1.85(m，3H)，2.0-2.1(m，3H)，2.2-2.4(m，4H)，2.6-2.99(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：99.03％；质量(M+1)：479.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物225)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.6(m，6H)，1.8-2.4(m，6H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-3.8(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.37％；质量(M+1)：495.10
N-(4-((2S)-2R-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物211)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.2-1.8(m，6H)，2.0-2.4(m，3H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.80％；质量(M+1)：495.20。
N-(4-((R)-2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物212)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.2-1.8(m，6H)，2.0-2.4(m，3H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质量(M+1)：495.20。
(R)-与(S)-N-(4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物444与445)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.5(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，7H)，3.3(m，5H)，3.56-3.8(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99％；RT31.15min and36.57min；质量(M+1)：481.20。
实例8.具有化学式Ij的化合物的制备：
中间体LI的合成。在N2气氛下，在室温，向适当的胺L(9.6mmol)在DCM与吡啶的混合物(1：1)中的溶液里添加磺酰氯XLIX(12.1mmol)。允许所得混合物搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以获得78％产率的产物LI。
中间体LII的合成。向氨苯磺胺LI(9.5mmol)在THF与水(1：1)中的溶液里添加LiOH(4.7mmol)，并且允许所得混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，将该粗混合物用EtOAc洗涤。将水层用柠檬酸酸化并过滤。将由此所得的固体用Et2O洗涤并且在减压下通过甲苯共沸，以获得酸LII(75％产率)，将该酸用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LIII的合成。在0℃，向酸LII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪/经取代的哌嗪XXIX(1.13gm，6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1：9)进行纯化，以获得56％产率的产物LIII。
中间体LIV的合成。向MeOH·HCl的溶液中添加Boc保护的胺LIII(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1h。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得产物LIV(84％产率)。
具有化学式Ij的化合物的合成。在室温下，向胺LIV(0.25毫摩尔)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中添加STAB(0.26gm，1.26mmol)，并且允许所得混合物在50℃搅拌2小时。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以获得22％-45％产率的产物。
使用适当的胺L以及适当的醛，根据上述方法制备以下化合物。
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(XIV-1)(化合物411)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.15(m，2H)，0.4-0.6(m，2H)，08-0.85(m，1H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4-2.8(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，3.99-4.0(m，2H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：452.5。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物412)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3(s，2H)，2.35-2.4(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3-8.5(m，3H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.86％；质量(M+1)：506.4。
N-(5-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物413)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35-2.7(m，4H)，3.4-3.59(m，4H)，3.6-3.8(s，2H)，6.6-7.0(m，3H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：93.78％；质量(M+1)：524.5。
N-(6-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物414)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35-2.7(m，4H)，3.4-3.59(m，4H)，3.6-3.8(s，2H)，6.6-7.0(m，4H)，7.4-7.8(m，3H)，8.0-8.4(m，4H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.0％；质量(M+1)：524.3。
N-(6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物415)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，2H)，1.2-1.4(m，4H)，1.6-1.8(m，3H)，3.4-3.59(m，1H)，3.9-4.3(m，5H)，7.2-7.75(m，9H)，8.2-8.4(m，1H)；HPLC纯度：99.35％；质量(M+1)：452.3。
N-(6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物416)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.7(m，4H)，3.2-3.8(m，8H)，7.0-7.5(m，4H)，7.56-7.8(m，3H)，8.2-8.4(m，4H)，8.6-8.8(m，1H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+1)：506.3。
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物451)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.2(m，2H)，0.6(m，2H)，0.8-1.0(m，1H)，1.2(s，2H)，2.5-2.8(m，4H)，3.1-3.8(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2(m，1H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：94.0％；质量(M+1)：453.25。
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物345)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.5-2.8(m，4H)，3.1-3.8(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.74％；质量(M+1)：525.20。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物452)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.5-2.8(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，3.5-3.8(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，8.2-8.6(m，4H)，8.8-8.85(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.85％；质量(M+1)：507.30。
实例9.具有化学式Ik的化合物的制备：
其中L是-(CRcRc)m-；并且R1是烷基、碳环基或芳基。
方案9：
N1-(4-硝基苯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪(LVI)的合成。在氩气氛下，向维持在室温的2,6-二-甲基哌嗪(LV，5.0g，43.8mmol)在干THF(50mL)中的搅拌溶液里添加2.5M n-BuLi在THF(38.54mL，96.36mmol)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌30min后，添加三甲基硅烷基氯(5.5mL，43.8mmol)，并且在添加4-硝基苯甲酰氯(7.8gm，42.05mmol)之前将该反应混合物搅拌1h。10min之后，将该反应混合物用MeOH淬灭，并且在真空中蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以提供产物LVI(10.37gm，90％产率)：
N1-(4-硝基苯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪(LVII)的N4-烷化。在室温下，向胺LVI(0.5gm，1.9mmol)与适当的醛(2.28mmol)在二氯乙烷中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后向该反应混合物中添加三乙酰氧基氢硼酸钠(1.2gm，5.7mmol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将该粗混合物进行浓缩，用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下进行浓缩，且通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目)进行纯化，以获得50％-60％产率的产物LVII。
N4-烷基-N1-(4-硝基苯甲酰基)-2,6-二甲基哌嗪(LVIII)的还原。向硝基化合物(LVII，1.10mmol)在15ml乙醇与乙酸乙酯(1：1)中的溶液里添加SnCl2(0.418gm，2.2mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌过夜。通过添加NaHCO3的10ml饱和溶液淬灭该混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取(2x25mL)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以获得50％-55％产率的胺产物LVIII。
具有化学式Ik的化合物的合成。在N2气氛下，在室温，向胺(LVIII，0.55mmol)在DCM与吡啶的5mL混合物(1：1)中的溶液里添加8-喹啉磺酰氯(0.14gm，0.61mmol)。允许所得混合物搅拌过夜。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以获得50％-65％产率的产物。
使用适当的醛，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物195)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.15(m，2H)，0.3-0.4(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.1-1.4(d，6H)，1.99-2.3(m，4H)，2.4-3.0(m，2H)，3.8-4.2(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.46％；质量(M+1)：479.50。
N-(4-(2，6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物204)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.3(d，6H)，1.4-1.6(m，2H)，1.9-2.67(m，8H)，3.6-3.8(m，3H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.92％；质量(M+1)：509.5。
N-(4-(4-(环己基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物198)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9-1.0(m，2H)，1.1-1.4(m，11H)，1.45-1.5(m，2H)，1.55-1.75(m，5H)，1.8-2.1(m，4H)，2.2-2.7(m，2H)，3.99-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.53％；质量(M+1)：521.60。
N-(4-(4-(4-氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物196)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.1-0.15(m，2H)，1.0-1.4(d，6H)，1.99-2.3(m，2H)，2.4-2.8(m，2H)，3.3-3.6(s，2H)，4.19-4.2(m，1H)，6.9-7.2(m，6H)，7.23-7.4(m，2H)，7.55-7.7(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.02％；质量(M+1)：533.55。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物194)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，6H)，1.3(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.4-2.6(s，2H)，3.2-3.6(s，2H)，7.0-7.5(m，7H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.34％；质量(M+1)：551.55。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物197)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(d，6H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.23-7.4(m，6H)，7.55-7.8(m，3H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：95.27％；质量(M+1)：567.50。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物199)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.1-1.4(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.6(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.8(m，3H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.82％；质量(M+1)：569.55。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，3，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物200)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.25-1.4(m，4H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.6(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.5(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.92％；质量(M+1)：569.55。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物201)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.3-1.4(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.13％；质量(M+1)：569.5。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物202)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.3-1.4(m，1H)，2.0-2.2(m，3H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.21％；质量(M+1)：569.6。
N-(4-(2,6-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物203)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(d，6H)，2.0-2.2(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，6H)，7.4-7.8(m，4H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.34％；质量(M+1)：569.5。
实例10：具有化学式II的化合物的制备：
其中R1是烷基或芳基；并且L是-(CRcRc)m-。
方案10：
4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-2-酮(LXI)的合成。将EDCI(0.394gm，2.05mmol)以及HOBT(0.276gm，2.05mmol)添加到4-硝基苯甲酸(LX，0.253gm，2.05mmol)在无水DMF中的搅拌溶液里。将该混合物的温度降低至0℃，在这个时候在氮气氛下添加DIPEA(1.14ml，6.15mmol)并将产生的溶液(或悬浮液)在室温下搅拌30min。然后在0℃添加2-哌嗪酮(LIX，2.05mmol)。然后使该反应混合物回到室温并搅拌6h。该反应完成后，将该反应混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)进行萃取。将该有机层用水洗涤(3x10ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且经旋转蒸发仪浓缩，以得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，乙酸乙酯：己烷，4：6)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的纯净产物LXI(0.3gm，60％)。
中间体LXII的合成。将4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-2-酮(LXI)(0.1gm，0.4mmol)在无水DMF中的溶液冷却至0℃，并且在氮气氛下添加氢化钠(0.02gm，0.48mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃向该混合物添加适当的溴烷基(R1-L-Br)(0.4mmol)并在室温下搅拌24h。反应完成后，将该反应混合物通过添加水(10mL)进行淬灭，用二***(100mL)进行稀释，用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60：120；乙酸乙酯：己烷，3：7)进行纯化，以获得65％-72％产率的产物LXII。
中间体LXIII的合成。向化合物LXII(0.77mmol)在15mL甲醇中的溶液里添加铁粉(0.215gm，3.85mmol)以及浓盐酸(0.2mL)。然后将该混合物加热至60℃并搅拌6h。反应完成后，蒸发溶剂，向该残余物中添加10mL的饱和碳酸氢钠溶液，并且用乙酸乙酯进行萃取(3x25mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下进行浓缩，以获得60％-70％产率的胺LXIII。
具有化学式II的化合物的合成。在0℃，向胺LXIII(0.26mmol)在吡啶与二氯甲烷的5mL的1：1混合物中的搅拌溶液里添加8-喹啉磺酰氯(XLIX；0.066gm，0.29mmol)。允许该混合物在室温下搅拌6h。反应完成后，在减压下浓缩该混合物，将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用稀HCl(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120；2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的、55％-60％产率的纯净产物。
使用适当的溴化烷基，根据上述方法制备以下化合物。
N-(4-(4-(环丙基甲基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物215)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.2-0.4(m，2H)，0.45-0.8(m，2H)，1.0(m，1H)，2.6-2.8(s，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-4.0(m，4H)，7.2-7.4(m，4H)，7.4-7.6(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，8.79-8.8(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：94.48％；质量(M+1)：465.2。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物216)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.2-4.0(m，6H)，4.5(s，2H)，7.0-7.4(m，7H)，7.4-7.6(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，8.79-8.8(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.06％；质量(M+1)：537.45。
实例11：具有化学式Im的化合物的制备：
其中R1是芳基或碳环基；并且L是-(CRCRc)m-。
方案11
1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(2R,5S)-乙酯(LXV)的合成。向间-2,5-二溴己二酸二乙基酯(LXIV，0.00069mol，250mg)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液里添加苄胺(0.0021mol，0.234mL)，并且将该反应混合物在85℃加热16h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物冷却并将形成的固体过滤。在减压下浓缩滤液以留下为一种淡黄色液体的产物。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2：8)进行纯化，以获得72％产率的吡咯烷-2,5-羧酸二乙酯。
在氮气氛下，向吡咯烷-2,5-羧酸二乙基酯(0.000327mol，100mg)在二甲苯(5mL)中经搅拌的溶液里添加苄胺(0.000327mol，0.035mL)并在回流下加热18h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物冷却并在减压下浓缩以留出为黄色液体的产物。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，4：6)进行纯化，以获得50％产率的产物LXV。
3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮(LXVI)的合成。在大气压下，于210℃-220℃，在搅拌下，将1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(LXV，0.00122mol，450mg)加热3h，并且允许收集所形成的乙醇。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物在室温下冷却，并且将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2：8)进行纯化，以获得40％-45％产率的3,8-二苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮。
在室温下，将3，8-二苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮(0.00025mol，80mg)在包含几滴HCl的MeOH(2mL)中的搅拌溶液用10％Pd-C(8mg)氢化4h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，6：4)进行纯化，以获得80％产率的3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮(LXVI)。
3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(LXVII)的合成。在氮气氛下，在0℃，将3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2,4-二酮LXVI(0.00108mol，250mg)在干醚(2mL)中的溶液添加到LiAlH4(122mg，0.00315mol)在干醚(8mL)中的搅拌悬浮液里。允许该反应浴返回至室温并继续搅拌30h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用冷水进行淬灭并且然后搅拌1h。将该反应混合物用醚(20mL)稀释并且将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下进行浓缩。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1：1)进行纯化，以获得52％产率的产物LXVII。
3-苄基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXVIII)的合成。在室温下，向化合物LXVII(0.00108mol，220mg)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里添加Boc2O(0.00108mol，237mg)，并且将该反应混合物搅拌16h。通过TLC监控反应的进程。将该反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出用于下一步骤而无需进一步纯化的粗产物LXVII。
3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXIX)的合成。在室温下，将化合物LXVIII(0.00028mol，85mg)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液用10％Pd-C(15mg)氢化4h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1：9)进行纯化，以获得85％产率的化合物LXIX。
中间体LXX的合成。在室温下，向胺LXIX(0.00023mol)与适当的醛(0.00023mol)在DCM(5mL)中的溶液里添加乙酸(0.1mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加STAB(0.100gm，0.00047mol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EtOAc-己烷，2：8)进行纯化，以获得70％-75％产率的产物LXX。
中间体LXXI的合成。向MeOH.HCl(5mL)的溶液中添加Boc保护的胺LX(1.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得为游离碱的产物LXXI(94.30％产率)。
具有化学式Im的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(0.00021mol，1eq)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.048g，0.00024mol，1.1eq)、HOBt(0.038g，0.00024mol，1.1eq)以及DIPEA(0.15mL，0.00078mol，2.5eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺LXXI(0.00021mol，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出49％-55％产率的化合物。
使用适当的醛(R1-L-CHO)以及适当的酸VIII，使用上述方法制备以下化合物。
1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(2R,5S)-乙酯(化合物213)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.6(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.3(m，6H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：91.41％；质量(M+1)：513.33。
N-(4-(3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物226)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2-7.3(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：96.11％；质量(M+1)：531.25。
N-(4-(3-(3，5-二氟苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物227)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(d，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：94.31％；质量(M+1)：549.23。
N-(4-(3-(环丙基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物228)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.2-0.3(m，2H)，0.4-0.5(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6-2.8(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，8.0(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.28％；质量(M+1)：477.41。
实例12.具有化学式In的化合物的制备：
其中R1是芳基或碳环基；并且L是-(CRcRc)m-。
方案12
3-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXXII)的合成。在0℃，向酸VIII(0.001179mol，1eq)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.248g，0.00129mol，1.1eq)、HOBt(0.198g，0.00129mol，1.1eq)以及DIPEA(0.30g，0.00235mol，2eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加来自实例11的胺LXIX(0.00117mol，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出57％产率的LXXII。
N-(4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(LXXIII)的合成。向MeOH.HCl(5mL)的溶液中添加Boc保护的胺LXXII(1mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得为游离碱的产物LXXIII(92％产率)。
具有化学式In的化合物的合成。在室温下，向胺LXXIII(0.118mmol)与适当的醛(0.l18mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加乙酸(0.1mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加STAB(0.050gm，0.236mol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EtOAc-己烷，2：1)进行纯化，以获得25％-45％产率的产物。
使用适当的醛(R1-L-CHO)以及适当的酸VIII，通过上文描述的方法制作以下化合物。
N-(4-(3-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物220)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.85％；质量(M+I)：512.62。
N-(4-(8-(4-氟苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物219)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，6.9-7.2(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.07％；质量(M+1)：530.62。
N-(4-(8-(3，5-二氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物218)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，6.7(t，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：94.61％；质量(M+1)：548.60。
N-(4-(8-(环丙基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物221)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.2-0.3(m，2H)，0.4-0.5(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.1-2.3(m，2H)，3.0(d，1H)，3.2-3.5(m，4H)，4.4(d，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.37％；质量(M+1)：477.59。
实例13.具有化学式Io的化合物的制备：
其中R1是芳基、碳环基、杂环基或杂芳基；R3是OCF3或OCH3；R4是烷基；L是-C(O)-或-(CRcRc)-C(O)-；n是0或1；并且p是0或1。
方案13：
中间体LXXV的合成。在0℃，在氮气氛下，向取代的胺LXXIV(30.3mmol)的搅拌的溶液中添加吡啶(50mL)并搅拌10min。然后在相同的温度下向该反应混合物中添加喹啉-8-磺酰氯VI(8.94gm，39.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，在减压下除去溶剂。通过与甲苯共蒸馏除去痕量吡啶。向所得的残余物中添加二***，并且将该固体产物过滤出并风干。将所得的粗产物(74％)用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LXXVI的合成。在0℃，向酸LXXV(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺I(0.000315摩尔)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以给出65％-70％产率的LXXVI。
中间体LXXVII的合成。向MeOH.HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺LXXVI(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得92％产率的产物LXXVII。
用于合成具有化学式Io的化合物的通用程序。在0℃，向芳基/杂芳基酸(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺LXXVII(0.000315摩尔)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2：8)进行纯化，以给出35％-50％产率的、具有化学式Io的化合物。
使用适当的酸(R1-C(O)OH)以及适当的Boc保护的胺I，通过上文描述的方法制作以下具有化学式Io化合物。
N-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(VI-1)化合物313：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.5(m，8H)，7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.3(m，2H)，8.8(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.55％；质量(M+1)：509.2。
N-(4-(4-(3-氟代异烟酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物317)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，7.0(m，4H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.06％；质量(M+1)：520.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物342)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.0-3.8(m，8H)，6.9-7.3(m，6H)，7.6(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质量(M+1)：537.4。
N-(4-(4-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物346)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.6(s，3H)，3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，3H)，8.6(s，1H)，8.9(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.74％；质量(M+1)：517.2。
N-(4-(4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物347)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.3-8.5(m，4H)，9.0(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：95.63％；质量(M+1)：492.15。
N-(4-(4-(噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物348)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.14％；质量(M+1)：508.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物349)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，4H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.40％；质量(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物354)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.7(m，6H)，4.3-4.8(m，2H)，7.0-7.1(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，2H)10.3(s，1H)；HPLC纯度：99.22％；质量(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物365)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，6.8-7.3(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)，10.4(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质量(M+1)：492.2。
N-(4-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物350)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.97％；质量(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(噻唑-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物371)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1-8.4(m，4H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.89％；质量(M+1)：508.30。
N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物417)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.6(m，8H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.56-7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0-9.2(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：96.68％；质量(M+Na)：531.2。
N-(4-(4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物418)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.2(m，2H)，3.2-3.6(m，8H)，3.65-3.8(m，5H)，7.0-7.5(m，4H)，7.56-7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(m，1H)；HPLC纯度：99.65％；质量(M+1)：495.2。
N-(4-(4-(2-环丁基乙酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物419)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-2.1(m，6H)，2.2-2.8(m，7H)，3.2-3.8(m，4H)，7.0-7.3(m，4H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：95.52％；质量(M+1)：465.2。
N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物430)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2-1.6(m，5H)，1.6-1.8(m，1H)，3.0-3.2(m，3H)，3.4-3.6(m，6H)，3.8-4.2(m，2H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.96％；质量(M+1)：509.2。
N-(4-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物443)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.4(m，3H)，1.6-2.1(m，4H)，2.9-3.3(m，6H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.25(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.5(bs，1H)；HPLC纯度：97.44％；质量(M+1)：484.25。
(R)-N-(4-(4-(2-环丁基乙酰基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物206)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.6-2.1(m，8H)，2.2-2.8(m，5H)，4.0-4.1(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.13％；质量(M+1)：479.15。
N-(4-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物318)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3(s，3H)，3.2-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96.96％；质量(M+1)：567.30。
N-(4-(4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物319)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.5-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：95.87％；质量(M+1)：567.30。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物320)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2(s，3H)，3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8-7.0(m，5H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：95.65％；质量(M+1)：579.40。
N-(4-(4-(1，2,3-噻二唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物321)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H)，8.9(s，1H)，9.1(m，1H)，9.2(m，1H)；HPLC纯度：98.30％；质量(M+1)：539.25。
N-(2-甲氧基-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物322)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.6(m，4H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(s，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96.49％；质量(M+1)：538.10。
N-(4-(4-烟酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物323)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.38％；质量(M+1)：586.27。
N-(4-(4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物324)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，8.0(m，3H)，8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质量(M+1)：592.15。
N-(4-(4-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物325)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.6(s，3H)，3.5-3.8(m，3H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，3H)，8.9(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.67％；质量(M+1)：601.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物326)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3-3.8(m，8H)，6.9(m，3H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.48％；质量(M+1)：621.25
N-(4-(4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物327)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.5-4.2(m，8H)，7.2(m，3H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.4(m，1H)，9.1(m，2H)；HPLC纯度：96.80％；质量(M+1)：576.25。
实例14.具有化学式Ip的化合物的制备：
其中R1是烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；R3是OCH3、或OCF3；R4是烷基；X和Y独立地选自CH以及N；p是0或1；并且n是0或1。
方案14
中间体LXXIX的合成。在0℃，在氮气氛下，向适当地取代的胺LXXVIII(30.3mmol)经搅拌的溶液中添加吡啶(50mL)并搅拌10min。然后在相同的温度下向该反应混合物中添加喹啉-8-磺酰氯VI(8.94gm，39.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，在减压下除去溶剂。通过与甲苯共蒸馏除去痕量吡啶。向所得的残余物中添加二***，并且将该固体产物过滤出并风干。将所得的粗产物LXXIX(74％)用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LXXX的合成。在0℃，向酸LXXIX(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺I(0.000315摩尔)的溶液，并且允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出45％-55％产率的LXXX。
中间体LXXXI的合成。向MeOH·HCl(12ml)的溶液中添加Boc保护的胺LXXX(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌2h。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得94％产率的产物LXXXI。
用于合成具有化学式Ip的化合物的通用程序。在氮气氛下，在0℃，向三光气(1.7g，57mmol)在干THF(15mL)中的搅拌溶液里添加醇LXXXII(39mmol)，并且将反应混合物在室温下进一步搅拌15分钟。将DIPEA(2.5ml，0.014摩尔)缓慢地添加到该反应混合物中，并且进一步搅拌30分钟。过滤该反应混合物并且将滤液在减压下浓缩，以留下用于下一步骤的粗制氯甲酸酯。
在氮气氛下，在0℃，向胺IX(24.3mmol)在干DCM(10ml)中的搅拌溶液里添加DIPEA(0.1ml，0.007摩尔)。将粗制氯甲酸酯(29.2mmol)添加到该反应混合物中并且在室温下进一步搅拌30分钟。反应完成后，添加水(10mL)并且用DCM进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1：9)进行纯化，以给出50％-60％产率的、具有化学式Ip的化合物。
使用适当的酸LXXVIII、适当的醇LXXXII以及适当的Boc保护的胺I，通过上文描述的方法制作以下具有化学式Ip化合物。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸吡啶-2-基酯(XI-3)(化合物315)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.7(m，8H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.17％；质量(M+1)：548.20。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物343)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2(m，2H)，3.2-3.7(m，4H)，3.9(m，2H)，5.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.45％；质量(M+1)：595.3。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸2-环戊基乙基酯(化合物312)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(m，6H)，1.7(m，6H)，3.2-3.5(m，8H)，4.6(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.1(m，2H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.18％；质量(M+1)：621.4。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(化合物314)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，3H)，2.1(m，1H)，3.3-3.6(m，10H)，3.9(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.45％；质量(M+1)：609.4。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(四氢呋喃-2-基)甲酯(化合物316)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，1H)，1.9-2.0(m，3H)，3.4-3.7(m，8H)，3.8(m，2H)，4.2(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96％；质量(M+1)：609.30。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-四氢呋喃-3-基酯(化合物311)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2(m，2H)，3.2-3.7(m，8H)，4.0(m，4H)，5.2(m，1H)，7.2(m，2)，7.8(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.63％；质量(M+1)：595.35。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸吡啶-2-基酯(化合物344)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.0-3.8(m，8H)，7.0(m，6H)，7.6(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：94.84％；质量(M+1)：601.0。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-乙酯(化合物107)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，1.6(q，2H)，3.0-3.4(m，3H)，3.8-4.2(m，4H)，5.0(m，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.05％；质量(M+1)：483.2。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-异丙基酯(化合物108)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，6H)，1.4(m，1H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.2(m，4H)，5.0(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.77％；质量(M+1)：497.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-乙酯(化合物109)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，2H)，1.4(q，2H)，2.2(d，3H)，3.4-3.8(m，7H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.23％；质量(M+1)：483.20。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-异丙基酯(化合物110)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，9H)，1.25(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，2H)，4.9(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.23％；质量(M+1)：497.40。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-环丙基甲基酯(化合物111)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.1(m，1H)，0.2(m，2H)，0.5(m，2H)，1.2(s，3H)，2.6-3.2(m，4H)，2.8-3.0(m，3H)，3.8-4.2(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.02％；质量(M+1)：509.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环丙基甲基酯(化合物112)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.3(m，2H)，0.5(m，2H)，1.2(d，3H)，1.3(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，5H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，1H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.57(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.31％；质量(M+1)：509.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-2-环己基乙基酯(化合物121)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(m，2H)，1.15-1.2(m，10H)，1.4-1.56(m，2H)，1.59-1.67(m，1H)，1.8(d，3H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，2H)，7.19-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.73％；质量(M+1)：565.25。
(R)-2-环戊基乙基-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物122)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2-1.4(m，10H)，1.4-1.56(m，5H)，2.0(m，1H)，2.7-3.2(m，3H)，3.8-4.2(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.96％；质量(M+1)：551.23。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环己基酯(化合物123)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.23-1.4(m，8H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，1.89(m，2H)，2.7-3.2(m，3H)，3.8-4.2(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.72％；质量(M+1)：537.50。
(R)-四氢-2H-吡喃-4-基-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物124)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.89-2.0(m，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.85(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.83％；质量(M+1)：539.30。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((R)-四氢呋喃-3-基)酯(化合物126)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.7-3.2(m，3H)，3.6-4.0(m，6H)，5.17(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.52％；质量(M+1)：525.45。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)酯(化合物127)(R)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.23(m，1H)，1.75-1.78(m，3H)，2.85-2.9(m，3H)，3.41-3.79(m，6H)，3.89-3.9(m，1H)，4.44(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.67％；质量(M+1)：539.1。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(3R)-(四氢呋喃-2-基)甲基酯(化合物128)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.53(m，1H)，1.57-2.0(m，3H)，2.8-3.1(m，3H)，3.6-4.1(m，9H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质量(M+1)：539.1。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环戊基酯(化合物129)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.38(m，1H)，1.39-1.8(m，8H)，2.6-3.0(m，3H)，3.5-3.8(m，3H)，4.95(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.68％；质量(M+1)：523.50。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((S)-四氢呋喃-3-基)酯(化合物129)(S)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.8(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.8-3.3(m，3H)，4.0-4.2(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.16％；质量(M+1)：525.45。
4-(5-(喹啉-8-亚磺酰氨基)甲酰基吡啶基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物447)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，3.2-3.6(m，8H)，4.0-4.2(q，2H)，7.4-7.8(m，4H)，8.0-8.6(m，4H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：97.7％；质量(M+1)：470.2。
4-(6-(喹啉-8-亚磺酰氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物446)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(t，3H)，2.2-2.4(m，2H)，3.2-3.35(q，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.99-4.0(m，2H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.89％；质量(M+1)：470.4。
实例15：化合物104(外消旋体)的制备：
方案15：
中间体LXXXIII的合成。使用羧酸VIII(0.226gm，0.69mmol)以及顺式-2,6-二甲基哌嗪XL(0.079gm，0.69mmol)，通过以下类似于用于制备中间体LXXVI(方案13)的方法制备产物LXXXIII。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得50％产率的0.146gm纯净产物LXXXIII。
N-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺(化合物104)(外消旋体)的合成。在0℃，向胺LXXXIII(0.125gm，0.29mmol)与乙基二异丙基胺在二氯甲烷中的溶液里添加氯甲基吡啶(XC，0.045gm，0.32mmol)。允许该反应混合物加温至室温并搅拌5h。反应完成之后，将该混合物用二氯甲烷稀释，用水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。然后将粗物料通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化以获得25％产率的0.039gm纯净化合物104(外消旋体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(s，6H)，3.0(m，1H)，3.6(m，2H)，4.3(m，2H)，7.0(m，4H)，7.4-7.6(m，4H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.75％；质量(M+1)：530.3。
实例16：化合物116(外消旋体)的制备
方案16：
中间体XCII的合成。使用吡啶甲酸XCI(0.092gm，0.75mmol)以及顺式-2,6-二甲基哌嗪XL(0.086gm，0.75mmol)，通过以下类似于用于制备中间体LXXVI(方案13)的方法制备产物XCII。将粗物料通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得77％产率的0.126gm纯净产物XCII。
化合物116(外消旋体)的合成。使用羧酸VIII(0.164gm，0.50mmol)以及胺XCII(0.110gm，0.50mmol)，通过以下类似于用于制备具有化学式Io的化合物(方案13)的方法制备化合物116。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得25％产率的0.066gm纯净化合物116(外消旋体)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.8-3.0(s，6H)，3.35-3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.5-4.66(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.8(m，6H)，8.0-8.1(m，1H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：93.09％；质量(M+1)：530.45。
实例17：具有化学式Iq的化合物的制备：
方案17：
中间体XCII的合成。将EDCI(0.09gm，0.46mmol)以及HOBt(0.062gm，0.46mmol)添加到羧酸(VIII，0.151gm，0.46mmol)在无水DMF中的搅拌溶液里。将该混合物的温度降低至0℃，在这个时候在氮气氛下添加DIPEA(0.24mL，1.38mmol)并将产生的溶液(或悬浮液)在室温下搅拌30min。然后在℃添加胺XL(VI，0.46mmol)。然后使该反应混合物回到室温并搅拌12h。该反应完成后，将该反应混合物用水进行稀释并用乙酸乙酯(2x25ml)进行萃取。将该有机层用水洗涤(2x10ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以得到粗产物。将所获得的粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的、40％-50％产率的纯净产物XCIII。
具有化学式Iq的化合物的合成。在0℃，向胺XI(0.102gm，0.24mmol)和三乙基胺(0.66mmol)在5mL的二氯甲烷中的溶液里添加适当的氯甲酸盐(0.26mmol)并允许在室温下搅拌1-2h。反应完成之后，将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化以获得为一种灰白色固体的、30％-40％产率的、具有化学式Iq的化合物。
使用适当的氯甲酸酯，根据上述程序制作以下化合物。
2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S,6R)-乙酯(XXIV-1)(化合物117)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，1.3-1.4(d，6H)，3.0-3.4(m，2H)，4.0-4.4(m，6H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.96％；质量(M+1)：497.3。
2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S,6R)-异丙基酯(化合物106)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(s，6H)，3.0-3.4(m，3H)，4.0-4.4(m，3H)，4.9(m，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.96％；质量(M+1)：511.4。
2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S,6R)-异丁基酯(化合物105)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，6.8-7.3(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)，10.4(m，1H)；HPLC纯度：99.45％；质量(M+1)：492.2。
实例18.PKR突变体测定
程序∶
●PKR或PKR突变体酶溶液在测定缓冲液中稀释。
●首先将2μL的检测化合物添加到孔中，并且然后添加180μL的反应混合物。
●将反应混合物与检测化合物组合(除了ADP之外)，并将板在室温下存放60分钟。
●在室温下向起始反应中添加20uL ADP并在室温下以340nm波长吸光度处的变化来检测反应进程。
检测化合物制备：
●检测化合物原料以在100％DMSO(10mM)中100x浓度来制备
●对于11个点进行1比3倍的稀释(即，将50μl的第一浓度添加至100μl100％的DMSO中以产生3.33mM，将50μl的此溶液添加至100μl的DMSO以产生1.11mM，以此类推)
●测定中1比100倍稀释(2μl在200μl中)产生了100μM的起始浓度，对于11个点逐渐地降低3倍。
测定缓冲液：100mM KCl、50mM Tris7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03％BSA
反应混合物：PKR突变体酶：80-400ng/孔；ADP：0.22-1.65mM；PEP：0.1-0.5mM；NADH：180uM；LDH：0.5单位(Sigma(西格玛公司)#59023)；DTT：1mM；BSA：0.03％。
实例19.PKRWT单点百分比激活测定
在此描述的化合物用DMSO检测并在1μM浓度进行检测。将酶在1X缓冲液中(100mM KCl、50mM Tris7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03％BSA)进行稀释。首先将2μL的化合物溶液添加到孔中，并且然后添加180μL的酶溶液。将测定物组合(除了ADP之外)，并将板在室温下存放60分钟。添加20μL的ADP以起始该测定并在SpectraMax上使用OD340评估测定输出物。该测定在室温下运行。
终浓度：PKRwt(100ng/孔)、Tris pH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.48mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5单位，Sigma(西格玛公司)59023)、DTT(1mM)和BSA(0.03％)。
实例20.PKR R510Q单点百分比激活测定
在此描述的化合物用DMSO稀释并在1μM浓度进行检测。将该酶用1X缓冲液进行稀释：(100mM KCl、50mM Tris7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03％BSA)。首先将2μL的化合物溶液添加到孔中，并且然后添加180μL的酶溶液。将测定物组合(除了ADP之外)，并将板在室温下存放60分钟。添加20μL的ADP以起始该测定并在SpectraMax上使用OD340评估测定输出物。该测定在室温下运行。
终浓度：PKRR510Q(40ng/孔)、Tris pH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.2mM)、PEP(0.11mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5单位，Sigma(西格玛公司)59023)、DTT(1mM)和BSA(0.03％)。
实例21.PKR R532W单点百分比激活测定
在此描述的化合物用DMSO稀释并在1μM浓度进行检测。将该酶用1X缓冲液进行稀释：(100mM KCl、50mM Tris7.5、5mM MgCl2、1mMDTT、0.03％BSA)。首先将2μL的化合物溶液添加到孔中，并且然后添加180μL的酶溶液。将测定物组合(除了ADP之外)，并将板在室温下存放60分钟。添加20μL的ADP以起始该测定并在SpectraMax上使用OD340评估测定输出物。该测定在室温下运行。
终浓度：PKRR532W(100ng/孔)、Tris pH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.36mM)、PEP(0.1mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5单位，Sigma(西格玛公司)59023)、DTT(1mM)和BSA(0.03％)。
实例22.PKR T384W单点百分比激活测定
在此描述的化合物用DMSO稀释并在1μM浓度进行检测。将该酶用1X缓冲液进行稀释：(100mM KCl、50mM Tris7.5、5mM MgCl2、1mMDTT、0.03％BSA)。首先将2μL的化合物溶液添加到孔中，并且然后添加180μL的酶溶液。将测定物组合(除了ADP之外)，并将板在室温下存放60分钟。添加20μL的ADP以起始该测定并在SpectraMax上使用OD340评估测定输出物。该测定在室温下运行。
终浓度：PKR T384W可溶的(300ng/孔)、Tris pH7.5(50mM)、KCl(100mM)、MgCl2(5mM)、ADP(0.08mM)、PEP(0.23mM)、NADH(180μM)、LDH(0.5单位，Sigma(西格玛公司)59023)、DTT(1mM)和BSA(0.03％)。
由此已经描述了几个实施例的几个方面，应理解的是本领域普通技术人员将很容易想到不同的改变、修饰和改进。这种改变、修饰和改进旨在是本披露的一部分，并且旨在包括在本发明的精神和范围内。因此，上文的描述和附图仅用于举例。
Claims (18)
1.一种用于延长对其有需要的红细胞(RBC)寿命的方法，该方法包括使血液接触一个有效量的(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包括具有化学式I的化合物或其盐以及载体的组合物或(3)药学上可接受的组合物，该组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体：
化学式(I)：
(I)，或其药学上可接受的
盐，其中：
W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N；
Q和Q1是独立地选自一个键或NRb；
A是可任选取代的二环芳基或可任选取代的二环杂芳基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-(其中与R1的附接点位于左侧)；
R1是选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自被Rd取代0-5次；
每个R3是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa，或两个相邻的R3与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
每个R4是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa以及苯基，或两个R4与它们附接到其上的碳原子一起形成一个桥联的、稠合的或螺稠合的碳环、一个芳基或杂芳基；
每个Ra是独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb是独立地选自氢和烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的碳环；
每个Rd是独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到其上的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是0、1、2；
g是0、1、或2；
g+h之和等于或大于2；并且
p是0、1、或2。
2.如权利要求1所述的方法，其中将该化合物直接添加至全血或体外压缩细胞。
3.如权利要求1所述的方法，其中将该药物组合物给予对其有需要的受试者。
4.一种用于调节血液中对其有需要的2，3-二磷酸甘油酸水平的方法，该方法包括使血液接触一个有效量的(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐；(2)包括具有化学式I的化合物或其盐以及载体的组合物或(3)药学上可接受的组合物，该组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体；其中化学式I是如权利要求1中所定义的。
5.一种用于治疗遗传非球形红细胞溶血性贫血的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者治疗上有效量的一个有效量(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐；或(2)药学上可接受的组合物，该组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；其中化学式I是如权利要求1中所定义的。
6.一种用于处理镰状细胞贫血的方法，该方法包括给予对其有需要的受试者治疗上有效量的一个有效量(1)具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐；或(2)药学上可接受的组合物，该组合物包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体；其中化学式I是如权利要求1中所定义的。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该化合物不是：
N-[3-[(3,5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2,3-二氢-N-[4-[[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
4-[4-[[(2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯；
N-[4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺；或
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-氨苯磺胺。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中p是1或2。
9.如权利要求8中所述的方法，其中p是2并且该化合物具有化学式Ia：
(Ia)，或化学式Ib：
(Ib)，其中R1、L、R3、W、X、Y、
Z、Q、Q1、A、以及n是如在权利要求1中所定义的。
10.如权利要求8所述的方法，其中：
p是1或2；并且
每个R4是独立地选自烷基、苯基、(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。
11.如权利要求10所述的方法，其中：
g是1；
h是1；并且
每个R4是独立地选自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、(S)-乙基、(R)-乙基、异丙基、(S)-异丙基、(R)-异丙基、苯基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中A是
13.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳形成一个苯环。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中：
n是1；并且
R3是选自氟、氯、甲基、乙基、CF3、甲氧基、以及OCF3。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中：
Q是NH；并且
Q1是一个键。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中L是选自一个键、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-OC(O)-、-(CH2)2-OC(O)-、-C(CH3)2-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH(CF3)-、-C(CH3)2-、-CHD-、-CD2-、
以及
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中R1是选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡嗪-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、以及四氢-2H-吡喃-2-基。
18.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中该化合物是选自表1-2以及3-4的一种化合物。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140226 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |