CN103491960B - 治疗化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

在此描述了调节丙酮酸激酶M2(PKM2)的化合物以及包括此类化合物的组合物。在此还描述了在治疗癌症中使用调节PKM2的化合物的方法。

Description

治疗化合物和组合物
优先权要求
本申请要求来自2010年12月29日提交的、U.S.S.N.61/428,030的优先权，将其通过引用以其全文结合在此。
发明背景
癌细胞主要依赖糖酵解来产生细胞能量和生物化学中间体用于脂质和核苷酸的生物合成，而成年组织中的大部分“正常”细胞利用有氧呼吸作用。癌细胞与正常细胞之间的细胞代谢的这种基本差异(称为瓦伯格效应(Warburg Effect))已经被开发用于诊断目的，但是仍未开发用于治疗益处。
丙酮酸激酶(PK)是在糖酵解过程中将磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯的一种代谢酶。在哺乳动物中存在四种PK同工型：L和R同工型在肝脏和红细胞中表达，M1同工型在大部分成年组织中表达，并且M2同工型是在胚胎发育过程中表达的M1的剪接变体。所有肿瘤细胞专门地表达胚胎M2同工型。PK的M1与M2同工型之间的熟知的差别是：M2是低活性酶，其通过上游糖酵解中间体果糖-1，6-双磷酸酯(FBP)依赖变构激活，而M1本质上是活性酶。
所有肿瘤细胞专门地表达丙酮酸激酶的胚胎M2同工型，提示PKM2是针对癌症疗法是潜在靶点。PKM2也在脂肪组织和激活的T-细胞中表达。因此，PKM2的激活可有效地用于治疗例如肥胖症、糖尿病、自身免疫病症和增殖依赖性疾病，例如良性***增生(BPH)。丙酮酸激酶的当前抑制剂不是选择性的，使得难以治疗和丙酮酸激酶功能相关的疾病。
此外，结合PKM2的磷酸酪氨酸肽导致FBP与PKM2的解离以及PKM2从活性四聚体形式至无活性形式的构象变化。结合PKM2并且以活性构象锁定酶的化合物将导致将生物化学中间体从糖酵解分流至核苷酸与脂质的生物合成中所需的PKM2的变构控制的丧失。因此，PKM2的激活(即，PKM2的激活剂)还可以抑制癌细胞、激活的免疫细胞和脂肪细胞的生长和增殖。
存在对疾病，例如癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫病症、增殖依赖性疾病(例如，BPH)、以及与丙酮酸激酶(例如，PKM2)的功能相关的其他疾病的新型治疗的持续需求。
发明概述
在此描述了激活丙酮酸激酶M2(PKM2)的、具有化学式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物：
其中：
W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N；
Q和Q1独立地选自一个键或NRb；
A是可任选取代的二环芳基或可任选取代的二环杂芳基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-(其中与R1的附接点位于左侧)；
R1选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自经Rd取代0-5次；
每个R3独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa，或两个相邻的R3与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
每个R4独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa、以及苯基，或两个R4与它们附接到上面的碳原子一起形成一个碳环；
每个Ra独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb独立地选自氢或烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的碳环；
每个Rd独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是0、1、2；
g是0、1、或2；
g+h之和等于或大于2；并且
p是0、1或2；并且其条件是具有化学式(I)的化合物不是
N-[3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
4-[4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯；
N-[4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；或
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺。
还提供了包括具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及此类组合物在治疗与下降的丙酮酸激酶功能(例如，PKM2功能)相关的疾病和病症的方法中的用途，这些疾病包括例如，癌症、糖尿病、肥胖症、自身免疫紊乱和良性***增生(BPH)。
在另一个实施例中，提供了在需要其的患者中调节(例如，增加或降低)PKM2活性水平和/或糖酵解(例如，调节患者细胞的内生能力(endogenous ability)以下调PKM2)的方法。该方法包括向需要其的患者给予一个有效量的、在此描述的化合物的步骤，由此在患者中调节(例如，增加或降低)PKM2活性水平和/或糖酵解。在某些实施例中，该方法包括识别或选择将从PKM2的激活中获益的患者。例如，针对与PKM2功能相关的癌症的治疗，在患者细胞中的PKM2活性水平的基础上可以对该患者进行识别。
在另一个实施例中，提供了在需要其的患者中抑制细胞增殖的方法。该方法包括向需要其的患者给予一个有效量的、在此描述的化合物的步骤，由此在患者中抑制细胞增殖。
在另一个实施例中，以足以增加乳酸酯生产或氧化磷酸化的剂量和频率给予在此描述的化合物。
详细说明
在以下说明书中列出或在附图中示意的结构细节和组分安排并不意在进行限制。可以按不同方式实践或进行实施例。而且，在此使用的词组和术语是出于说明的目的并且不应当被视为是限制性的。在此使用的“包括(including)”、“包括(comprising)”、或“具有(having)”、“含有(containing)”、“涉及(involving)”及其变体意在涵盖其后列出的项及其等效物，连同额外的项。
定义
术语“卤素(halo或halogen)”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指可以是含有指定数量的碳原子的直链或支链的单价烃链。例如，C1-C12烷基表示其中可以具有从1至12(包括两端)个碳原子的基团。在某些方面中，术语“烷基”是指可以是含有1至6个碳原子的直链或支链的单价烃链。在其他方面中，术语“烷基”是指可以是含有1至4个碳原子的直链或支链的单价烃链。
术语“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素替代的烷基，并且包括其中所有氢已经被卤素替代的烷基部分(例如，全氟烷基)。
术语“链烯基”是指含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。链烯基的实例包括但不局限于，烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。双键碳中的一个可以任选地是链烯基取代基的附接点。在某些方面中，术语“链烯基”是指含有2-6个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。在其他方面中，术语“链烯基”是指含有2-4个碳原子并且具有一个或多个双键的单价直链或支链的烃链。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子并且其特征在于具有一个或多个三键的单价直链或支链的烃链。炔基的实例包括但不局限于乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳中的一个可以任选地是炔基取代基的附接点。
术语“烷氨基”和“二烷氨基”分别是指-NH(烷基)和-NH(烷基)2基团。
术语“芳烷基氨基”是指-NH(芳烷基)基团。
术语“烷基氨基烷基”是指(烷基)NH-烷基-基团。
术语“二烷基氨基烷基”是指(烷基)2N-烷基-基团。
术语“巯基”是指-SH基团。
术语“硫代烷氧基”是指-S-烷基基团。
术语“硫代芳氧基”是指-S-芳基基团。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。
术语“芳基”是指单环、双环或三环的芳香族烃环***。芳基部分的实例包括但不局限于苯基、萘基和蒽基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基替代。芳烷基包括其中多于一个氢原子已经被芳基替代的基团。“芳基烷基”或“芳烷基”的实例包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“碳环基”是指非芳香族的、单环、双环或三环的烃环***。碳环基包括完全饱和的环***(例如，环烷基)，以及部分饱和的环***。
如在此使用，术语“环烷基”包括具有3至12个碳的饱和环，双环，三环或多环烃基。任何环原子可以被取代(例如，被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的实例包括但不局限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和降冰片基。
术语“杂芳基”是指完全的芳香族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环的环***，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如，如果是单环，双环或三环，各自地具有碳原子和1-3，1-6或1-9个独立地选自N，O或S的杂原子)。
术语“杂环基”是指非芳族3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环的环***，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(例如如果是单环，双环或三环，分别具有碳原子和1-3，1-6或1-9个N，O或S的杂原子)。该杂原子可以任选地是杂环基取代基的附接点。杂环基的实例包括但不局限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，喹啉基和吡咯烷基。
根据本定义，含有一个或多个杂原子以及芳香族环与非芳香族环两者的二环与三环的环***都被认为是杂环基。此类二环或三环的环***可替代地特征是，作为与碳环基或杂环基稠合的一个芳基或杂芳基，特别是，在要求结合到该分子的其余部分上的环是芳香族的情况下。
如在此使用的，术语“杂芳基烷基”与“杂芳烷基”是指一个经杂芳基取代的烷基基团。
如在此使用的，术语“杂环基烷基”是指一个经杂环基取代的烷基基团。
术语“酰基”是指烷基羰基，碳环羰基(carbocyclecarbonyl)，芳基羰基，杂环基羰基或杂芳基羰基取代基，其中任一个可以被进一步取代(例如，被一个或多个取代基取代)。
全部环***(即，芳基、杂芳基、碳环基、环烷基、杂环基、等)或基团的环***部分(例如，芳烷基的芳基部分)在一个或多个可取代的碳原子处可任选地经以下取代基取代，这些取代基包括卤素、-C≡N、C1-C4烷基、＝O、C3-C7碳环(例如，环烷基)、C1-C4烷基、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-SH、-S-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)(Rb’)、-O-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb’)(Rb’)、-C(O)-O(Rb’)、-OC(O)(Rb’)、-O-C(O)-O(Rb’)、-C(O)-N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)-C(O)Rb’、-N(Rb’)C(O)N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)-S(O)1-2Rb’、-S(O)1-2N(Rb’)(Rb’)、-N(Rb’)S(O)1-2N(Rb’)(Rb’)、-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb’)(Rb’)、-O-(杂芳基)、-O-(杂环)、-O-苯基、-杂芳基、-杂环、以及-苯基，其中：
每个Rb’独立地选自氢、-C1-C4烷基、碳环、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基；或
两个Rb’与它们结合到其上的氮原子一起形成一个4-至8-元饱和的杂环，该杂环可任选地包括一个选自N、S、S(＝O)、S(＝O)2、以及O的额外的杂原子；
任何烷基取代基可任选地被-OH、-O-(C1-C4烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；并且
在苯基、碳环(例如，环烷基)、杂芳基或杂环基取代基上的任何碳原子可任选地被-(C1-C4烷基)、-(C1-C4氟烷基)、-OH、-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4氟烷基)、卤素、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代。
全部杂环基环***(以及在任何环***上的任何杂环基取代基)在一个或多个任何可取代的氮原子上可任选地经-C1-C4烷基、氧代、氟-取代的C1-C4烷基、或酰基取代。
术语“取代的”是指被另一个基团替代氢原子。
术语“氧代”是指氧原子，其附接碳时形成羰基，附接氮时形成N-氧化物，并且附接硫时形成亚砜或砜。
术语“选择性”是指与比PKM1相比，PKM2至少2-倍，3-倍，4-倍，5-倍，6-倍或10-倍更大激活。
在此使用的术语“激活剂”是指这样的药剂，其(可测量地)增加PKM2的活性，或使PKM2活性增加至大于PKM2的基础活性水平的水平。例如，该激活剂可以模拟由天然配体(例如，FBP)引起的效果。由在此提供的化合物引起的激活剂效果可以和由天然配体引起的激活效果相同、或更大、或更小程度，但是引起相同类型的效果。通过直接亦或间接测量接受在此提供的化合物时丙酮酸激酶的活性，可以评价所述化合物以确定其是否是激活剂。例如，PKM2的活性可以通过监控底物(例如ATP或NADH)的浓度来测量，例如像在此描述。
化合物
在此描述地是激活PKM2的化合物和组合物。激活PKM2的化合物可以用于治疗紊乱，例如肿瘤性紊乱(例如，癌症)或脂肪相关紊乱(例如，肥胖症)。
在一个实施例中，提供了一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或一种包括具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
其中：W、X、Y和Z各自独立地选自CH或N；
Q和Q1独立地选自一个键或NRb；
A是可任选取代的二环芳基或可任选取代的二环杂芳基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-(其中与R1的附接点位于左侧)；
R1选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自经Rd取代0-5次；
每个R3独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa，或两个相邻的R3与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
每个R4独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa以及苯基，或两个R4与它们附接到上面的碳原子一起形成一个桥联的、稠合的或spyro稠合的碳环、一个芳基或一个杂芳基；
每个Ra独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb独立地选自氢或烷基；
每个Rc独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的环烷基；
每个Rd独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到上面的碳原子一起形成一个可任选取代的杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是0、1、2；
g是0、1、或2；
g+h之和等于或大于2；并且
p是0、1或2；并且其条件是具有化学式(I)的化合物不是
N-[3-[(3，5-二甲氧基苯基)氨基]-2-喹喔啉基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-苯磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-呋喃基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2，2，2-三氟乙基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(3-噻吩基甲基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(2，3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-N-[4-[[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
4-[4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-基)磺酰基]氨基]苯甲酰基]-1-哌嗪羧酸乙酯；
N-[4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
N-[4-[[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[(4-苯基-1-哌嗪基)羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺；或
2，3-二氢-2-氧代-N-[4-[[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]羰基]苯基]-1H-苯并咪唑-5-磺酰胺。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，p是1或2。在该实施例的一个方面中，p是2并且该化合物具有化学式Ia：
或化学式Ib：在该实施例的一个可替代的方面中，p是1或2；并且每个R4独立地选自(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。在该实施例的一个甚至更具体的方面中，g是1；h是1；p是1或2；并且每个R4独立地选自(S)-甲基、(R)-甲基、(S)-乙基、(R)-乙基、(S)-异丙基、(R)-异丙基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。仍在另一个可替代的方面中，p是2并且两个R4与它们附接到上面的碳原子一起形成一个与该哌嗪环稠合的苯环。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，n是1或2。
在具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施例中，A是一个可任选取代的二环杂芳基。在一个方面中，A是
在一些实施例中，g是1或2；h是1或2；并且g+h是2或3。在该实施例的一个方面中，g+h＝2。在该实施例的一个可替代的方面中，g+h＝3。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳形成一个苯环。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳形成一个吡啶环。在该实施例的一个方面中W、X与Y是CH并且Z是N。在一个可替代的方面中X、Y与Z是CH并且W是N。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳原子形成一个嘧啶环。
在一些实施例中，W、X、Y、Z与它们附接到上面的碳原子形成一个哒嗪环。
在一些实施例中，包括W、X、Y与Z的环未被取代(即，n是0)。在一些实施例中，包括W、X、Y与Z的环被单取代(即，n是1)。
在其中n是1的一些实施例中，R3选自氟、氯甲基、乙基、CF3、甲氧基、以及OCF3。
在一些实施例中，Q是NRb并且Q1是一个键。在这些实施例的一些方面中，Rb是甲基。在这些实施例的其他方面中，Rb是氢(H)。
在一些实施例中，L是一个键。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-并且m是1。在这些实施例的一些方面中，Rc各自是氢。在这些实施例的其他方面中，一个Rc是甲基并且其他Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，一个Rc是-CF3并且一个Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，两个Rb都是甲基。在这些实施例的一些方面中，两个Rc与它们附接到上面的碳一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些实施例中，L是乙基或正丙基。
在一些实施例中，L是-C(O)-。
在一些实施例中，L是-O-C(O)-。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-C(O)-并且m是1。在这些实施例的一些方面中，Rc各自是氢。在这些实施例的一些方面中，一个Rc是甲基并且一个Rc是氢。在这些实施例的一些方面中，两个Rc都是甲基。
在一些实施例中，L是-(CRcRc)m-O-C(O)-并且m是1或2。在这些实施例的一些方面中，Rc各自是氢。
在一些实施例中，L选自键、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-OC(O)-、-(CH2)2-OC(O)-、-C(CH3)2-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH(CF3)-、-C(CH3)2-、-CHD-、-CD2-、以及
在一些实施例中，R1选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，3-噻二唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡嗪-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、以及四氢-2H-吡喃-2-基。
在某些实施例中，R1经独立地选自氟、氯、甲基、CF3、以及甲氧基的一个或多个取代基取代。
在某些实施例中，具有化学式I的化合物选自实例、表1或表2中列出的这些化合物中的任一种。
表1
使用如实例中列出的多种合成技术可以制成在此描述的这些化合物。如可以为技术人员所理解，通过示例方案的适当修饰，合成具有在此的结构式的额外的化合物的方法对本领域普通技术人员而言将是明显的。额外地，能以交替的次序或顺序进行不同合成步骤以给出所希望的化合物。合成在此描述的化合物的中有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域中已知的，并且包括例如下列中所述的那些：R.Larock(拉罗克)，Comprehensive Organic Transformations(《综合有机转化》)，VCH出版公司(1989)；T.W.Greene(格林)与P.G.M.Wuts(伍兹)，Protective Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基》)，第二版，John Wiley and Sons(约翰威利父子出版公司)(1991)；L.Fieser(塞尔)与M.Fieser(塞尔)，Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis(《塞尔与塞尔氏有机合成试剂》)，约翰威利父子出版公司(1994)；andL.Paquette(帕克特)编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(《有机合成试剂百科全书》)，约翰威利父子出版公司(1995)，以及它们的后续版本。
在此提供的化合物可含有一个或多个不对称中心，因此产生外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、单独非对映异构体和非对映异构体混合物。这些化合物的所有这些异构体形式清楚地包括在该范围内。除非另外指明，当一种化合物通过未指明立体化学的结构进行命名或描绘且具有一个或多个手性中心时，应理解为表示该化合物的所有可能的立体异构体。与此所提供的这些化合物还可包含可以限制键的旋转的连接键(例如，碳-碳键)或取代基，例如限制源自存在环或双键的情况。因此，清楚地包括所有顺式/反式和E/Z异构体。
在此提供的这些化合物(例如，具有化学式I的化合物)还可以包括一个或多个同位素置换。例如，H可以处于任何同位素形式，包括1H，2H(D或氘)以及3H(T或氚)；C可以处于任何同位素形式，包括12C，13C，以及14C；O可以处于任何同位素形式，包括16O以及18O；等。在此提供的这些化合物还可表示为多种互变异构形式，在这类情况下，清楚地包括在此描述的这些化合物的所有互变形式，即使可以表示唯一的单一互变异构体形式(如，环系的烷基化可导致多个位点的烷基化；清楚地包括所有这类反应产物)。清楚地包括这类化合物的所有这类异构体形式。
在此提供的这些化合物包括化合物自身，连同适用时它们的盐和前药。例如，阴离子与在此描述化合物上的正电荷取代基(例如，氨基)可形成盐。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，阳离子与在此描述化合物上的负电荷取代基(例如，羧酸根)也可形成盐。适合的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲基铵离子。前药的实例包括酯和其他药学上可接受的衍生物，其在给予至受试者时能够提供活性化合物。
在此提供的这些化合物可以通过附加适当的官能度来修饰以增强选择的生物性能，例如，靶向至具体组织。此类修饰是本领域中已知的并且包括下列中的那些：增加生物渗透到给定生物隔室(例如血液、淋巴***、中枢神经***)中、增加口服可用性、增加溶解度以允许通过注射来给予、改变代谢和改变***速率。
评价化合物的方法
可以通过本领域中已知的方法来评价在此描述的这些化合物激活PKM2的能力。示例性方法包括使该化合物与细胞-基检测接触，该检测允许评价调节(例如，激活)PKM2的能力。例如，可将候选化合物与细胞接触并且测量氧消耗量或乳酸盐生成量。细胞的磷酸烯醇丙酮酸酯的变化、甘油-磷酸的变化、核糖或脱氧核糖的变化、脂质合成的变化或葡萄糖转化为脂质或核酸或氨基酸或蛋白质的变化也可用于评价化合物调节PKM2(例如，活化PKM2)的能力。该评价也可包括测量丙酮酸酯的变化或测定线粒体膜电势的改变，例如如通过荧光电势染料来测量。
用于筛选/测试方法中使用的PKM1和PKM2可通过本领域中已知的任何方法来产生，用于表达重组蛋白。例如，编码所希望的多肽的核酸可被引入到各种细胞类型或无细胞***中用于表达。可产生真核细胞(例如，COS、HEK293T、CHO和NIH细胞系)和原核细胞(例如，大肠杆菌)表达***，其中PKM序列被引入到质粒或其他载体中，然后被用于转化活细胞。其中PKM cDNA包含整个开放阅读框或其生物活性片段的构建体以正确定向被***到表达质粒中并且可用于蛋白质表达。原核和真核表达***允许融合蛋白的表达和回收，其中PKM蛋白共价连接氨基末端或羧基末端侧上的标签分子，这促进鉴别和/或纯化。可以使用的标签的实例包括六组氨酸、HA、FLAG和c-myc表位标签。酶或化学切割位点可以在PKM蛋白和标签分子之间工程化，使得标签在纯化后可以除去。
筛选/测试检测法中测量的PKM酶的活性可以通过例如监控反应混合物中存在的底物(例如，ATP或NADH)的浓度来测量。由丙酮酸激酶的酶活性产生的丙酮酸酯通过乳酸脱氢酶转化为乳酸酯，这需要消耗NADH(NADH→NAD+)。因此，PKM2的活性可以经过例如荧光检测方法通过监控NADH的消耗来间接测量。额外地，PKM2酶的活性可通过测量ATP的产生而直接监控，因为当磷酸烯醇丙酮酸酯转化为丙酮酸酯时生成ATP。监控反应混合物中的底物的量的方法包括例如吸光度法、荧光法、Raman散射法、磷光法、冷光法、萤光素酶检测法和放射性法。
筛选程序需要反应混合物中存在特定组分。检测中使用的组分包括例如二磷酸核苷(例如ADP)、磷酸烯醇丙酮酸酯、NADH、乳酸脱氢酶、FBP、还原剂(例如二硫苏糖醇)、去污剂(例如Brij 35)、甘油、和溶剂(例如DMS0)。示例性反应条件在表2中找到。
表2
用作PKM2激活剂的化合物是显示PKM2酶在FBP不存在下的特异性和活化的水平高于在FBP存在下的10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或100％的那些。此外，可在磷酸酪氨酸肽的存在或不存在下评价化合物。结合PKM2的磷酸酪氨酸肽导致FBP与PKM2的解离以及PKM2从活性四聚体形式至无活性形式的构象变化。结合PKM2并且甚至在磷酸酪氨酸肽存在下以活性构象锁定酶的化合物将导致将生物化学中间体从糖酵解分流至其他中间体的生物合成中所需的PKM2的的变构控制的丧失。这将进而导致癌细胞、激活的免疫细胞和脂肪细胞生长的抑制。
用于评估本发明化合物的其他方法还包括如下文描述的离体检测。
PKM2离体检测。
在此描述了一种测量活细胞和组织中PKM2激活剂的活性的方法。本领域的普通技术人员将认识和理解，该方法可以改编为高通量方式，并且可容纳多种细胞系和生长条件。
在该检测中，将细胞用一种在此描述的化合物(即，PKM2激活剂)进行处理。该化合物能够进入该细胞并且结合PKM2，从而诱导激活的构象。将过量未结合的化合物用PBS洗掉，并且将这些细胞在干冰上速冻而裂解，随后添加含有去污剂的裂解缓冲液。将其中激活的PKM2保持完整的裂解物除去，并且添加到包括这些化学品的化学品混合物中，这些化学品是在偶联LDHa酶的检测中测量丙酮酸激酶活性所必需的。将测量的丙酮酸激酶活性的量归一化为裂解物中的总蛋白含量，并且与添加到该细胞中的PKM2激活剂的浓度相关。这允许得到AC50(PKM2被激活50％时的浓度)值。还可以计算相对于模拟处理的细胞的活性的总增加倍数，并且“最大激活水平”可以用于区分完全激活PKM2的化合物和可仅部分激活PKM2的化合物。
在从组织(例如，在细胞肿瘤中)中测量PKM2活性的情况下，向拥有感兴趣组织/肿瘤的动物施用化合物。在其中已经实现暴露于感兴趣的靶组织/肿瘤的特定时段之后，从动物收集该组织/肿瘤，速冻，并且然后裂解和均质化。然后如上所述对该裂解物中的丙酮酸激酶活性的量进行定量化。
材料：
裂解缓冲液*
20mM Tris-HCl(pH 7.5)
150mM NaCl
1mM Na2EDTA
1mM EGTA
1％Triton
2.5mM焦磷酸钠
1mMβ-甘油磷酸酯
1mM Na3VO4
1μg/ml亮抑酶肽
1mM PMSF**
*该裂解缓冲液(无PMSF)得自Cell Signaling Technology公司，作为10x母液(#9803)
**1mM PMSF从在异丙醇中制备的100mM母液中新鲜添加。该母液可以在4℃下无限储存。
丙酮酸激酶检测基本混合物(对于PKM2激活剂检测，相同)：
表3
KCl 100mM
Tris(pH 7.5) 50mM
MgCl2 5.0mM
PEP 0.10mM
NADH 0.18mM
DTT 1.00mM
BSA 0.3mg/mL
LDH 0.5单位
H2O 至180uL
ADP溶液：
ADP 7.0mM
H2O 至20uL
程序：
在第一天(第1天)将细胞在RPMI-1640(Lonza#12°F-115°F)(具有25mM Hepes，L-谷氨酰胺)/10％FBS中正常培养。随后将这些细胞胰蛋白酶化并且以下列密度在96孔板中放入RPMI-1640(Lonza，#12-918F)(无酚红，补充有L-谷氨酰胺@300mg/L(西格玛公司(Sigma)，#G8540))/10％FBS中：
A549：40k/孔
每孔100uL最终体积的培养基。
在第二天(第2天)，这些细胞应该是70％-90％汇合。然后将这些细胞用在96-孔检测阻断(500uL)(Costar，#3956)中以最终检测浓度溶解于培养基中的一种在此描述的化合物进行处理。最终DMSO浓度是0.1％(0.5μL到500uL中)。制备在DMSO中的化合物稀释物，使得最终DMSO浓度在所有化合物浓度下都是恒定的。用于检测的培养基是RPMI-1640(无酚红，具有L-谷氨酰胺@300mg/L)。
然后使用多通道抽吸器将培养基从这些细胞中小心地吸出。使用多通道移液管将100μL的培养基w/化合物添加在这些细胞上。然后将各化合物浓度检测三次(两次检测也是足够的)。
将这些细胞处理1-4小时(该时间是相比于DMSO参比处理而经验确定的)。在细胞处理过程中，将PBS(含有钙和镁)和裂解缓冲液在冰上冷却。
将这些细胞裂解并且检测丙酮酸激酶活性。将残留培养基吸出，并且使用100uL冰冷却的PBS将这些细胞洗涤两次。除去PBS，然后将该细胞板在干冰上冷冻5分钟。将这些细胞在50μL冷裂解缓冲液中裂解。随后将细胞在冰上保持5分钟，并且然后在平板摇床上搅动5分钟(重复3x)。除去10μL用于蛋白定量(或在整板上使用OD280)。
在新鲜板中，将170uL的丙酮酸激酶检测基本混合物添加到各孔(对于配方参见末尾)中。然后将10uL的细胞裂解物转移至各孔中。在添加20uL的ADP溶液后引发该检测。然后针对初始速率来计算速率，以确定丙酮酸激酶比活性。
可以改变裂解缓冲液中的去污剂的浓度和类型以适应特定PKM2激活剂的特定理化性质。例如，一些PKM2激活剂和PKM2之间的相互作用可以被更高的去污剂浓度所中断，但是当使用更低的去污剂浓度裂解细胞时维持。
治疗方法
在一个实施例中，提供的是一种用于治疗或预防如在此描述的疾病、病症或紊乱的方法，该方法(例如，治疗)包括给予化合物、化合物的药学上可接受的盐或包含在此描述的化合物(例如，实例、表1或表2中的、具有化学式(I)、(I-a)、(II)的化合物)的药物组合物。
可向在培养物中的细胞例如体外或离体给予、或向受试者例如体内给予在此描述的化合物和组合物以治疗、预防和/或诊断多种紊乱，包括下文描述的那些。
如在此使用，术语“治疗(treat或treatment)”被定义为将化合物单独或与第二种治疗剂组合向受试者应用或给予，例如患者，或将该化合物应用或给予来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，该患者患有紊乱(例如，在此描述的紊乱)、紊乱的症状，目的在于治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、提高或影响该紊乱、或该紊乱的一个或多个症状。
如在此使用，有效治疗紊乱的化合物的量，或“治疗有效量”是指在向受试者给予单一或多个剂量后，在处理细胞，或治疗、减轻、缓解或改善患病的受试者至超过没有进行这种治疗所预期的水平方面有效的化合物的量。
如在此使用，术语“预防”被定义为将化合物单独或与第二种治疗剂组合应用或给予至受试者，例如患者，或将该化合物施应用或给予至来源于受试者，例如患者的分离组织或细胞，例如细胞系，该患者具有患紊乱的倾向，目的在于预防该紊乱的至少一个症状的发生或延迟该紊乱的至少一个症状的发作。
如在此使用的，有效预防紊乱的化合物的量，或该化合物的“一个预防有效量”是指在向该受试者给予单一或多个剂量后，预防或延迟一种紊乱或该紊乱的症状的发作或发生有效的量。
如在此使用的，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人受试者包括患有紊乱(例如在此描述的紊乱)的人患者或正常受试者。术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类动物、家养动物和/或农业有用的动物，例如绵羊、狗、猫、牛、猪、等。
肿瘤性紊乱
在此描述的化合物或组合物可用于***性紊乱。“肿瘤性紊乱”是特征在于具有自发生长或复制的能力的细胞的疾病或紊乱，例如特征在于增殖性细胞生长的异常状态或病症。示例性肿瘤性紊乱包括：癌、肉癌、转移性紊乱(例如，从***、结肠、肺、***和肝来源产生的肿瘤)、造血肿瘤性紊乱(例如白血病、转移性肿瘤)。流行性癌包括：乳癌、***癌、结肠癌、肺癌、肝癌和胰脏癌。用化合物治疗可以是有效缓解肿瘤性紊乱的至少一种症状(例如，细胞增殖减少、肿瘤质量下降等)的量。
所披露的方法在预防和治疗癌症，包括例如实体瘤、软组织瘤及其转移性病变中是有用的。所披露的方法还在治疗非实体癌中是有用的。示例性实体瘤包括不同器官***的恶性肿瘤(例如，肉瘤、腺癌和癌)，例如肺、乳腺、淋巴、胃肠(例如，结肠)和泌尿生殖道(例如，肾、泌尿道上皮或睾丸瘤)、咽、***和卵巢的的那些恶性肿瘤。示例性腺癌包括结肠直肠癌、肾-细胞癌、肝癌、肺的非小细胞癌和小肠癌。
不受理论的束缚，申请者相信改变的PKM2水平是所有类型癌症亚群的特征，不论其细胞性质或在体内的位置。因此，本发明的化合物和方法对于其特征为改变的PKM2水平的任何类型癌症的治疗都是有用的。
化疗
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种或多种化疗一起给予。化疗是用可以破坏癌细胞的药物治疗癌症。“化疗”通常是指相比于靶向疗法通常快速影响***细胞的细胞毒药物。化疗药物以各种可能方法干扰细胞***，例如干扰DNA复制或新形成的染色体的分离。虽然一些程度的特异性可来自多种癌细胞不能修复DNA损害，而正常细胞通常可以，但是大多数化疗形式靶向所有快速***的细胞并且对癌细胞不具有特异性。
用于癌症疗法的化疗剂的实例包括例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)和烷基化剂(例如，氮芥、亚硝基脲、铂、烷基磺酸酯、肼、三氮烯、氮丙啶、纺锤体毒剂、细胞毒剂、拓扑异构酶抑制剂和其他)。示例性药剂包括阿克拉霉素、放线菌素、Alitretinon、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基乙酰丙酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酸酶、阿曲生坦、贝洛替康、蓓萨罗丁、endamustine、博莱霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、菊欧文氏酶(Crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、地美可辛、多西紫杉醇、阿霉素、乙丙昔罗、伊利司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌氮芥、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟脲嘧啶(5FU)、福替目丁、吉西他滨、卡氮芥糯米纸胶囊剂植入物、羟基脲(Hydroxycarbamide)、羟基脲(Hydroxyurea)、去甲氧柔红霉素、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、Larotaxel、亚叶酸、脂质体阿霉素、脂质体柔红霉素、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、嘧啶亚硝脲、奥利莫森(Oblimersen)、Omacetaxine、奥他赛(Ortataxel)、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹杉琼(Pixantrone)、光辉霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、Sapacitabine、司莫司汀、腺病毒载体定位码基因(Sitimagene ceradenovec)、沙铂、链佐星、他拉泊芬、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、Tesetaxel、睾内脂、四硝酸酯、噻替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替吡法尼(Tipifarnib)、托泊替康、曲贝替定、三乙撑亚胺苯醌、曲他胺、Triplatin、维甲酸、苏消安、曲洛磷胺、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、维替泊芬、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星、以及在此描述的其他细胞抑制剂或细胞毒素剂。
由于一些药物联用优于单独时的情况，因此通常同时给出两种或更多种药物。通常，两种或更多种化疗剂用作联合化疗。在一些实施例中，化疗剂(包括联合化疗)可与在此描述的化合物组合使用。
靴向疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种或多种靶向疗法一起给予。靶向疗法包括对癌细胞的失调蛋白具有特异性的试剂的使用。小分子靶向疗法药物通常是在癌细胞内的突变蛋白、过表达蛋白或在其他方面关键的蛋白上的酶结构域的抑制剂。最突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂例如阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、Semaxanib、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，且也是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法是另一种策略，其中治疗剂为特异性结合在癌细胞表面上的蛋白质的抗体。实例包括典型地用于乳癌的抗-HER2/neu抗体曲妥珠单抗和典型地用于多种B细胞恶性肿瘤的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、阿伦珠单抗、贝伐珠单抗、依决洛单抗和吉姆单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物(Denileukin diftitox)。在一些实施例中，靶向疗法可以与在此描述的化合物组合使用。
靶向疗法也可包括可结合细胞表面受体或肿瘤周围受侵袭的细胞外基质上的、作为“归巢装置”的小肽。与这些肽(例如，RGDs)附接的放射性核素最终杀死癌细胞(如果核素在细胞附近衰变的话)。此类疗法的一个实例包括
免疫疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种或多种免疫疗法一起给予。癌症免疫疗法是指设计用于诱导患者自身免疫***以与肿瘤斗争的一组不同的治疗策略。用于产生对抗肿瘤的免疫反应的现代方法包括浅表性膀胱癌的囊泡内BCG免疫疗法，以及使用干扰素和其他细胞因子以在肾细胞癌和黑素瘤患者中诱导免疫反应。
异源造血干细胞移植可被认为是一种免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞通常将以移植体-对-肿瘤效果来攻击肿瘤。在一些实施例中，免疫治疗剂可以与在此描述的化合物组合使用。
激素疗法
在一些实施例中，在此描述的化合物与一种或多种激素疗法一起给予。一些癌症的生长可通过提供或阻断某些激素来抑制。激素-敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和***癌。除去或阻断***或***通常是重要的额外疗法。在某些癌症中，激素促效剂例如孕激素类的给予可以具有治疗上的益处。在一些实施例中，激素治疗剂可以与在此描述的化合物组合使用。
肥胖症和脂肪紊乱
在此描述的化合物或组合物可用于治疗或预防肥胖症，例如在人受试者，例如儿童或成人受试者中的肥胖。“肥胖症”是指其中受试者具有大于或等于30的体重指数的病症。很多在此描述的化合物可用于治疗或预防超重病症。“超重”是指其中受试者具有大于或等于25.0的体重指数的病症。体重指数(BMI)及其他定义根据“NIH ClinicalGuidelines on the Identification and Evaluation，and Treatment of Overweightand Obesity in Adults(NIH成人超重和肥胖症的鉴定、评价与治疗的临床指导)”(1998)。用化合物的治疗可以为有效改变受试者重量例如至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、20％、25％、30％、25％、40％、45％、50％、或55％的量。用化合物治疗可以为有效减少受试者的体重指数例如至低于30、28、27、25、22、20或18。这些化合物可用于治疗或预防异常的或不当的体重增加、代谢速率或脂肪沉积，例如，厌食、食欲过盛、肥胖、糖尿病或高脂血(例如，升高的甘油三酸酯和/或升高的胆固醇)，以及脂肪或脂质代谢紊乱。
在此描述的化合物或组合物可以给予以治疗与普来德-威利综合征(Prader-Willi Syndrome，PWS)有关的肥胖症。PWS为与肥胖症(例如，病态肥胖症)有关的遗传性紊乱。
在此描述的化合物或组合物可以用于降低体脂肪、预防体脂肪增加、降低胆固醇(例如，总胆固醇和/或总胆固醇与HDL胆固醇的比率)、和/或在具有与PWS相关的肥胖症的个体中降低食欲、和/或降低并发症，例如糖尿病、心血管疾病和中风。
组合物和给予途径
在此描绘的这些组合物包括在此描绘的这些化合物(例如，在此描述的一种化合物)，以及额外的治疗剂(如果存在)，以有效实现疾病或疾病症状(包括在此描述的那些)的调节。
术语“药学上可接受的载体或辅助剂”是指可与特此提供的化合物一起被给予患者，且不破坏其药理活性，并且当以足以递送该化合物的治疗量的剂量给予时为无毒的载体或辅助剂。
可用于特此提供的药物组合物的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒包括但不局限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型例如吐温或其他类似聚合物递送基质的表面活性剂、血清蛋白例如人血清蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如α-、β-和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物，例如羟基烷基环糊精(包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精)、或其他可溶性衍生物也可以有利地应用于增强具有在此描述的化学式的化合物的递送。
特此提供的药物组合物可经口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口腔、***或经由植入式储药器的形式给予，优选地通过口服给予或通过注射给予。特此提供的药物组合物可包含任何无毒的常规药学上可接受的载体、辅助剂或溶媒。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节该配制品的pH以增加所配制的化合物或其递送形式的稳定性。如在此使用的，术语胃肠外包括皮下的，皮内的，静脉内的，肌内的，关节内的，动脉内的，滑膜内的，胸骨内的，鞘内的，病灶内的和颅内的注射或输液技术。
这些药物组合物可以处于无菌可注射制剂的形式，例如，为无菌可注射水性或油性的悬浮物的形式。这种悬浮液可以根据本领域中已知技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如像，吐温80)和助悬剂进行配制。该无菌可注射制剂也可以是在一种无毒的胃肠外可接受的稀释液或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮物，例如，为一种在1，3-丁二醇中的溶液。可能用到的可接受的溶媒和溶剂之中，有甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌性非挥发油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二甘油酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物在血管注射剂的制备中是有用的，以天然的药物上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形态存在时。这些油溶液或悬浮物还可包含长链醇稀释液或分散剂，或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受剂型，例如乳剂和或悬浮物的类似分散剂。出于配制的目的，还可使用其他常用的表面活性剂例如吐温或司盘和/或其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的类似乳化剂或生物利用度增强剂。
特此提供的药物组合物能以任何口服能接受剂型口服给予，这些剂型包括但不局限于，胶囊，片剂，乳剂和水性悬浮物，分散体和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也添加润滑剂，如硬脂酸镁。对胶囊形式的口服给予有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。当口服给予水性悬浮物和/或乳剂时，可悬浮或溶解于油相中的活性成分与乳化剂和/或助悬剂结合。如果希望的话，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
特此提供的药物组合物还能以用于直肠给予的栓剂形式给予。这些组合物可通过混合特此提供的化合物与适合的无刺激性的赋形剂来制备，该赋形剂在室温时是固体，但在直肠温度时是液体，并且因此将在直肠中熔融以释放这些活性组分。此类物质包括但不局限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所希望的治疗包括通过局部应用容易接近的区域或器官时，特此提供的药物组合物的局部应用是有用的。对于局部应用于皮肤，该药物组合物应该用合适的、含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的软膏进行配制。用于特此提供的这些化合物的局部给予的载体包括但不局限于，矿物油，液态石油，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化的石蜡和水。可替代地，该药物组合物可以与适合的洗剂和乳膏进行配制，该洗剂和乳膏含有悬浮或溶解于载体(具有适合的乳化剂)中的活性化合物。适合的载体包括但不局限于，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。特此提供的药物组合物还可以通过直肠栓剂配制品或者以适合的灌肠剂配制品形式局部应用于下部的肠道。还包括局部透皮贴剂。
特此提供的药物组合物可以通过鼻气溶胶或吸入给予。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备并且可采用苯甲醇或其他适合的防腐剂、用以增加生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他本领域中己知的增溶剂或者分散剂将其制备为盐水溶液。
当特此提供的组合物包括具有在此描述的化学式的化合物与一种或多种额外的治疗剂或预防剂的组合时，该化合物与额外的药剂两者应以正常给予单一疗法方案中的剂量的约1％至100％之间，并且更优选约5％至95％之间的剂量水平存在。该额外的药剂可以作为多剂量方案的一部分，与特此提供的这些化合物单独给予。可替代地，那些药剂可以是单个剂型的部分，与特此提供的这些化合物在单一组合物中一起混合。
在此描述的这些化合物可以，例如，通过静脉内、动脉内、经皮下(subdermally)、腹膜内、肌内或皮下地(subcutaneously)注射给予；或通过口服、经颊、经鼻、经粘膜、局部、在眼用制剂中或通过吸入给予，剂量范围为从约0.5至约100mg/kg体重，可替代地剂量在1mg与1000mg/剂量之间，每4至120小时给予一次，或根据具体药物的需要。在此的这些方法预期给予有效量的化合物或化合物组合物以实现所希望的或所述的作用。典型地，将从每天约1次至约6次或可替代地以连续输注形式给予在此提供的这些药物组合物。此类给予可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的宿主和具体的给予模式而变化。典型的制剂将包含从约5％至约95％的活性化合物(w/w)。可替代地，此类制剂包含从约20％至约80％的活性化合物。
可能需要低于或高于上述量的剂量。针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，饮食，给予时间，***速率，药物组合，疾病、病症或症状的严重度或病程，患者易患疾病、病症或症状的体质，以及治疗医生的判断。
患者的病症经改善之后，如果必要的话，可以给予维持剂量的在此提供的化合物、组合物或组合。随后，给予的剂量或频率或两者，作为这些症状的函数，可减至当这些症状已被减轻至所希望水平时保持经改善的病症的水平。然而，一旦疾病症状有任何复发，则患者就需要基于长期的间歇治疗。
患者选择和监控
在此描述的这些化合物激活PKM2。因此，可通过下列方式选择用于使用在此描述的化合物进行治疗的患者和/或受试者：首先评价患者和/或受试者以确定该受试者是否需要激活PKM2，并且如果确定该受试者需要激活PKM2，那么对该受试者给予在此描述的化合物。
可使用本领域中已知的方法，例如，通过测量患者中PKM2的存在和/或活性，将受试者评价为需要激活PKM2。在一些实施例中，在癌症中评价PKM2的活性和/或水平。
可以监控接受在此描述的化合物的患者，例如针对病症和/或不良反应的改善。可以评价患者的病症的改善，例如通过监控癌症(例如，肿瘤)的生长、生长停止或消退。在一些实施例中，使用放射性检测或溶血参数的评价来评价患者。
在一个实施例中，本发明的这些治疗方法包括通过确定患者中的或更具体地该患者的器官或细胞(例如，而不是仅是需要治疗的紊乱本身，例如癌症)中的PKM2水平来识别或选择将从PKM2的调节(例如，激活)中获益的患者的一个第一步骤。PKM2的水平将与一个对照(例如，不经受该紊乱(例如，癌症)折磨的另一个患者的PKM2活性或在更早时取自同一个患者的PKM2活性)进行比较，以确定当前的PKM2活性水平是否准许用本发明的化合物进行治疗。在一个方面中，具有低于对照的PKM2活性水平的PKM2活性水平的患者将是用本发明的化合物进行治疗的候选者。
在另一个实施例中，本发明的这些治疗方法包括在用本发明的化合物进行治疗的过程中或之后监控患者中(或更具体地该患者的器官或细胞中)的PKM2活性水平的随后步骤，从而确定该治疗的疗效。PKM2的水平将与一个对照(例如，恰好在治疗之前取自同一个患者的PKM2活性)进行比较，以确定PKM2活性是否已经通过该治疗得以改变，由此提供该治疗疗效的证明。在一个方面中，在治疗过程中或之后的PKM2活性的增加表明该治疗是有效的。
实例
在下文列出的合成实例中，某些化合物在多个位置中的一个位置处具有指定的立体化学。使用适当的手性纯试剂用所示出的方案制备这些化合物亦或使用一种适当的手性分离柱通过所示出的方案从产生的消旋体中分离这些化合物，该手性分离柱如ChiralpakAD-H柱(250×4.6mm)5μM柱，其中在220nm处监控的吸光度，通过2ml/min的流速，用0.05％二乙胺(在己烷/异丙醇(75∶25v/v)中)进行洗脱。本领域普通技术人员可以容易地对上文列出的手性HPLC洗脱条件进行修饰，以优化本发明不同手性化合物的分离。
实例1.具有化学式Ic的化合物的制备：
其中R1是芳基或环丙基；Rc是甲基或CF3；R3是烷基并且n是0或l。
方案1
中间体IV的合成。在室温下，向芳基酮II(17mmol)在10ml二氯甲烷中的搅拌溶液里添加可任选取代的哌嗪-1-羧酸叔丁酯I(16mmol)、Et3N(48mmol)以及1M TiCl4(8mmol)，随后在室温下将该反应混合物搅拌18h。在室温下，向该反应混合物中添加NaBH3CN(48mmol)在MeOH(5ml)中的溶液，随后在室温下将该反应混合物搅拌6h。向该反应混合物中添加乙酸乙酯以及饱和的NaHCO3水溶液。将所获得的不可溶性物质使用硅藻土过滤掉。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩该滤液并且取该粗化合物用于下一步骤而无需纯化。将从这一步骤获得的化合物溶解于10ml的甲醇的HCl中并且在室温下将该反应混合物搅拌2h。将该混合物在真空下浓缩以留下为固体的中间体IV。将获得的固体用碱进行中和以得到一种用于下一步骤的游离碱(45％-60％，经两个步骤)。
4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酸乙酯(VII)的合成。在N2气氛下，在室温，向胺V(16gm，96.85mmol)在DCM与吡啶的混合物(1∶1)中的溶液里添加磺酰氯VI(27.56gm，121.07mmol)。允许所得混合物搅拌16hr。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以获得98％产率的中间体VII(34gm)。
4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酸(VIII)的合成。向磺酰胺VII(34gm，95.5mmol)在THF与水(1∶1)中的溶液里添加LiOH(20gm，47.66mmol)并且允许所得混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，将该粗混合物用EtOAc洗涤。将水层用柠檬酸酸化并过滤。将由此所得的固体用Et2O洗涤并且在减压下通过甲苯共沸，以获得酸VIII(30gm，95.8％产率)，取该酸向前用于下一步骤而无需进一步纯化。
根据方案1的具有化学式I的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(1mmol)在DMF(2ml)中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(0.78gm，1.5mmol)并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将胺IV(1mmol)添加到该反应混合物中并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化以获得40％-66％产率的产物IX。
使用适当的芳基酮II以及适当的可任选取代的哌嗪-1-羧酸叔丁酯I，用上述程序生产以下具有化学式Ic的化合物。
(S)-N-(4-(4-(1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物387)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5(m，1H)，3.6-3.8(m，2H)，5.3(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.5-7.65(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38(m，2H)，8.55(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.31％；质谱(M+1)：477.40。
N-(4-(4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物331)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，3H)，7.6(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1(m，1H)，10.2(bs，1H)；HPLC纯度：91.96％；质谱(M+1)：537.10。
N-(4-(4-(1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物332)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(d，3H)，1.3(m，1H)，2.2-2.5(m，6H)，3.1-3.4(m，2H)，7.0(m，4H)，7.2-7.4(m，3H)，7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1(m，1H)，10.2(bs，1H)；HPLC纯度：93.02％；质谱(M+1)：575.10。
N-(4-(4-(1-(2，3，4-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物403)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.4(m，1H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，7.0-7.25(m，6H)，7.55-7.6(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4(m，1H)，8.5-8.55(d，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.46％；质谱(M+1)：555.45。
N-(4-(4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物404)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.35(d，3H)，1.4(m，1H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，7.0-7.25(m，5H)，7.4(m，1H)，7.78-7.8(m，2)，8.25-8.3(d，1H)，8.4(m，1H)，8.5-8.55(d，1H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.97％；质谱(M+1)：555.1。
N-(4-(4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物357)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(s，3H)，2.2-2.5(m，4H)，3.0-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.4(m，1H)，8.2-8.6(m，3H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.29％；质谱(M+1)：537.20。
N-(4-(4-(1-(吡啶-3-基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物370)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.2.4(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.5(m，1H)，7.1(m，4H)，7.3(m，1H)，7.7(m，3H)，8.3-8.5(m，5H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：98.12％；质谱(M+1)：502.40。
N-(4-(4-(1-(2，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物395)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(d，3H)，2.2-2.4(m，2H)，3.0-3.8(m，4H)，3.90(q，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：96.86％；质谱(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(2，3，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物396)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.7(m，4H)，3.90(q，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4(m，1H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：96.86％；质谱(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(2，4，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物397)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，3.0-3.6(m，2H)，3.90(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.97％；质谱(M+1)：555.50。
N-(4-(4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物398)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4(s，3H)，2.0-2.4(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，3.90(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：95.10％；质谱(M+1)：555.45。
N-(4-(4-(1-环丙基乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物442)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6(d，3H)，2.1-2.2(m，2H)，2.21-2.4(m，4H)，2.99-3.6(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.41(bs，1H)；HPLC纯度：99.49％；质谱(M+1)：465.3。
(R)-N-(4-(4-(1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物388)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(d，3H)，2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.8(m，4H)，3.5(m，1H)，5.3(s，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.55-7.65(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38-8.4(m，2H)，8.55(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.51％；质谱(M+1)：501.20。
N-(4-(4-(2，2，2-三氟-1-(4-氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物351)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2(m，4H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，4.7(m，1H)，7.0(m，4H)，7.4-7.6(m，4H)，7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.49％；质谱(M+1)：573.15。
N-(4-(4-(2，2，2-三氟-1-苯乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物358)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.5(m，2H)，3.0-3.4(m，2H)，3.5-3.8(m，4H)，4.6(m，1H)，7.0(m，4H)，7.4(m，5H)，7.9(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.65％；质谱(M+1)：555.15。
N-(4-(4-(2，4-二甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物333)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.8(m，6H)，6.5(m，2H)，7.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.57％；质谱(M+1)：631.60。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物133)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9(d，3H)，1.0-1.12(m，1H)，1.13-1.3(d，3H)，1.4(m，1H)，1.99-2.1(m，2H)，2.8-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，2H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.93％；质谱(M+1)：533.55。
N-(4-((2R)-4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物135)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1-1.21(d，6H)，1.82-2.1(m，2H)，2.6(m，1H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.95％；质谱(M+1)：551.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物157)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，6H)，1.23-1.3(m，1H)，1.8-2.1(m，3H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.7(m，6H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.65％；质谱(M+1)：567.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物158)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，6H)，1.8-2.1(m，2H)，2.4-2.45(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，2.9-3.25(m，2H)，3.5-3.6(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.4-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质谱(M+1)：569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2，6-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物159)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.24(d，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.8(m，1H)，3.4-3.6(m，3H)，3.8-4.0(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.7(m，4H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质谱(M+1)：569.5。
N-(4-((2R)-4-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物160)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.15(d，3H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.4(m，5H)，7.41-7.7(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质谱(M+1)：551.3
N-(4-((2S)-4-(1-(3，5-二氟苯基)乙基)-2-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物161)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(t，3H)，1.19(d，3H)，1.2(m，1H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.8-3.7(m，5H)，7.0-7.4(m，7H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.51％；质谱(M+1)：565.3
N-(4-((2S)-2-乙基-4-(1-(3，4，5-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物162)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(t，3H)，1.19(d，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.86％；质谱(M+1)：583.3
实施2：具有化学式Id的化合物的制备：
其中R1是环丙基或芳基。
方案2
中间体XI的合成。将芳基/环烷基甲基酮X(1.6mmol)在干THF(10ml)中的溶液在N2气氛中冷却至-70℃。在-70℃，缓慢添加在THF中的溴化甲基镁(8mmol)，并且将该反应混合物在N2气氛下搅拌1h。将该反应混合物用饱和的NH4Cl淬灭并且用乙酸乙酯(20ml)和盐水(20ml)稀释。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2∶8)进行纯化，以获得为一种油的、60％-72％产率的产物XI。
中间体XII的合成。在N2气氛下，在室温，向偕二甲基醇XI(1.1mmol)在干DCM(10ml)中的溶液里添加叠氮化钠(3.5mmol)。将该反应混合物冷却至0℃并且添加TFA(3mmol)在DCM(1ml)中的溶液。允许该反应浴加热至室温并且在室温下进一步搅拌1h。将形成的白色沉淀过滤并且浓缩溶剂以得到所希望的叠氮化物，将其用于下一步骤而无需纯化(产率50％-55％)。
中间体XIII的合成。在H2气氛下，在室温，向叠氮化物(1mmol)在MeOH(5ml)中的搅拌溶液里添加10％Pd/C(0.1mmol)。将该反应混合物在室温下进一步搅拌3h并且用硅藻土过滤。将该滤液在减压下浓缩以留下用于下一步骤而无需纯化的胺(产率60％)。
中间体XV的合成。在0℃下，边搅拌边将对甲苯磺酰氯(22g，0.114摩尔，3eq)溶解于DCM(40ml)中。在0℃下，向这一溶液中添加二乙醇胺XIV(4g，0.038摩尔，1eq)与三乙胺(17ml，0.114摩尔，3eq)在DCM(20ml)中的溶液。该添加完成之后，在室温下继续搅拌过夜。将由该反应中生成的沉淀过滤并且将这些溶液依次用水、稀HCl、饱和的NaHCO3以及盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。将该有机相在减压下浓缩并且通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以给出为一种白色固体的中间体XV(9.8g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，2.43(s，6H)，3.32-3.36(m，4H)，4.05-4.16(m，4H)，7.21-7.38(m，6H)，7.61-7.81(m，6H)。
中间体XVI的合成。向三甲苯磺酸酯XV(1g，0.00176摩尔，1eq)在6ml DMF中的溶液里添加NaBr(0.93g，0.009摩尔，5eq)。在120℃，将所得的悬浮液在油浴中搅拌4h。冷却至室温后，将该反应混合物浓缩至约2ml。将粘稠的乳白色产物倒入快速搅拌的冰水混合物(30ml)中并且用乙酸乙酯(30ml)进行萃取。干燥有机相(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；10％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XVI(0.34g，51％)1H NMR(400MHz，CDCl3)2.41(s，3H)，3.44(s，8H)，7.38(d，4H)，7.76(d，4H)
中间体XVII的合成。在氮气氛下，将二溴化物XVI(0.150g，0.000389摩尔，1.1eq)与胺XIII(0.000354摩尔，1eq)以及N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)的混合物在125℃加热20h。允许该反应冷却至室温。将该反应混合物用水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)进行萃取并且将有机相干燥(Na2SO4)并且在减压下进行浓缩。将该粗产物用柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XVII(产率55％-60％)
中间体XVIII的合成。在室温下，向化合物N-甲苯磺酰基哌嗪衍生物XVII(0.000398摩尔，1eq)与4-羟基苯甲酸(0.164g，0.00119摩尔，3eq)的混合物中添加溴化氢溶液(33wt％，于乙酸中，1.8ml)。在室温下，将该反应混合物在氮气氛下搅拌2天。向该反应混合物中缓慢添加水(10ml)并且将该反应混合物连续搅拌2h。形成一种白色沉淀，将其通过过滤除去。将滤饼用水(2×10ml)进行洗涤。将合并的酸性水洗液用甲苯(20ml)进行洗涤。然后将该水相冷却至0℃并且分批用KOH小粒碱化直到pH＞10，并且用甲苯(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取。将这些合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在压力下浓缩以给出为一种淡黄色液体的、用于下一步骤的产物XVIII(产率90％)。
具有化学式Id的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(1mmol)在DMF(2ml)中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(1.5mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将偕二甲基哌嗪XVIII(1mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得35％-55％产率的产物XIX。
使用适当的甲基酮X以及酸VIII中间体，用上述程序生产以下具有化学式Id的化合物。
N-(4-(4-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物409)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.22(s，6H)，2.2-2.4(m，4H)，2.99-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，3H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.19％；质谱(M+1)：535.05。
N-(4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物340)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(s，6H)，2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，7.2(m，5)，7.5(m，3H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m 1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.72％；质谱(M+1)：599.4。
N-(3-甲氧基-4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物355)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.7(s，6H)，2.1-2.4(m，4H)，3.0(m，4H)，4.5(s，3H)，6.6-6.9(m，3H)，7.1-7.5(m，5H)，7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：95.72％；质谱(M+1)：545.3。
N-(2-甲氧基-4-(4-(2-苯丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物356)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.3(s，6H)，2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.7(m，7H)，6.8-7.1(m，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，2H)；HPLC纯度：94.22％；质谱(M+1)：544.66。
N-(4-(4-(2-环丙基丙烷-2-基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物438)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.2-0.37(m，4H)，0.8(s，6H)，3.0-3.8(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：94.80％；质谱(M+1)：479.4。
N-(4-(4-(2-甲基-2-苯丙酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物359)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(m，6H)，3.0-3.6(m，8H)，7.0-7.4(m，7H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：627.2。
实例3：具有化学式Ie的化合物的制备：
其中Rd(当存在时)是芳基；R3是甲氧基或OCF3；并且q是1、2、3、或4。
方案3：
中间体XXII的合成。在0℃，向NaH(21mmol)在DMF(10ml)中的搅拌溶液里缓慢地添加在DMF中的芳基乙腈XX(4.2mmol)，并且在相同温度下搅拌15分钟。将DMF(5ml)中的二溴烷烃(4.2mmol，n＝2，3，4，5)、随后是碘化钠添加到该反应混合物中，并且加热至120℃持续4h。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1∶9)进行纯化以获得75％-89％产率的产物XXII。
中间体XXIII的合成。在一个密封管中，将腈XXII(3mmol)在HCl(水性，6ml)中的搅拌溶液在100℃加热24h。该反应完成后，将该反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(20ml)进行萃取。将该有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1∶9)进行纯化，以获得为一种白色固体的、50％-65％产率的产物XXIII。
中间体XXIV的合成。将叠氮化磷酸二苯酯(0.85ml，0.00386摩尔，1.1eq)添加到酸XXIII(0.00346摩尔，1eq)与三乙胺(1ml，0.00776摩尔，2.2eq)在甲苯(12ml)中的溶液里，并且将该混合物在90℃搅拌2h。将该混合物冷却，用乙酸乙酯(15ml)稀释并且用碳酸钠(2×20ml)进行洗涤。将该合并的水性部分用盐水(40ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并且将溶剂在减压下蒸发。将该残余物悬浮于盐酸(5M，2ml)中，并且将该混合物在回流下加热2h。冷却该混合物，在减压下蒸发溶剂并且将该残余物通过在减压下蒸发甲苯进行共沸干燥，以给出为一种白色固体的粗化合物。将该固体吸收到乙酸乙酯(20ml)中，冷却并添加NaHCO3的饱和溶液以达到pH约为7。干燥该有机相(Na2SO4)，在减压下进行浓缩，以留下为一种淡黄色液体的化合物XXIV。
中间体XXV的合成。在氮气氛下，将二溴化物XVI(0.150g，0.000389摩尔，1.1eq)与胺XXIV(0.000354摩尔，1eq)以及N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)的混合物在125℃加热20h。允许该反应冷却至室温。将该反应混合物用水(10ml)、乙酸乙酯(20ml)进行萃取并且将该有机相干燥(Na2SO4)，并且在压力下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；20％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以留下为一种淡黄色液体的产物XXV(产率45％-55％)
中间体XXVI的合成。在室温下，向化合物N-甲苯磺酰基哌嗪衍生物XXV(0.000398摩尔，1eq)与4-羟基苯甲酸(0.164g，0.00119摩尔，3eq)的混合物中添加溴化氢溶液(33wt，于乙酸中，1.8ml)。在室温下，将该反应混合物在氮气氛下搅拌2天。向该反应混合物中缓慢添加水(10ml)，并且将该反应混合物连续搅拌2h。形成一种白色沉淀，将其通过过滤除去。将滤饼用水(2×10ml)进行洗涤。将合并的酸性水洗液用甲苯(20ml)进行洗涤。然后将该水相冷却至0℃，并且分批用KOH小粒碱化直到pH＞10，并且用甲苯(20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)进行萃取。将这些合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在压力下浓缩以给出为一种淡黄色液体的、用于下一步骤的产物XXVI(产率90％)。
具有化学式Ie的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(0.000315摩尔，1eq)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔，1.1eq)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔，1.1eq)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔，2.5eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺XXVI(0.000315摩尔，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出40％-45％产率的XXVIII。
使用适当的芳基乙腈XX、二溴烷烃XXI以及酸VIII中间体，用上述程序生产以下具有化学式Ie的化合物。
N-(4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物330)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，4H)，2.5(m，4H)，3.2(m，2H)，3.6(m，2H)，7.0(m，3H)，7.2(m，6H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.5(s，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.71％；质谱(M+1)：513.30。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物399)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，5H)，2.2-2.7(m，4H)，3.15-3.7(m，4H)，6.9-7.3(m，7H)，7.58-7.61(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.60％；质谱(M+1)：531.45。
N-(2-甲氧基-4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物352)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，4H)，2.5(s，3H)，3.2-3.7(m，8H)，6.5(m，2H)，7.2(m，6H)，7.7(m，3H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.0％；质谱(M+1)：543.43。
N-(4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物353)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，4H)，2.5(m，4H)，3.2-3.7(m，5H)，6.8-7.1(m，4H)，7.5(m，3H)，7.7(m，3H)，8.0-8.4(m，3H)，9.0(m，2H)；HPLC纯度：96.83％；质谱(M+1)：597.34。
N-(3-甲氧基-4-(4-(1-苯基环丙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物393)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89(m，2H)，0.90(m，1H)，0.95(m，2H)，2.2-2.6(m，4H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4(s，3H)，3.45-3.6(m，2H)，6.3(m，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.86％；质谱(M+1)：543.4。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物400)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.8(m，2H)，0.85(m，1H)，1.0(m，2H)，2.2-2.7(m，4H)，3.4(s，3H)，3.15-3.7(m，4H)，6.6-6.7(m，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.15-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，3H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.93％；质谱(M+1)：561.50。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-3-甲氧苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物401)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.89-1.0(m，4H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，3.58(s，3H)，6.3(d，1H)，6.8-7.2(m，6H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2(d，1H)，8.38(d，1H)，8.5(s，1H)，9.0(s，1H)；HPLC纯度：99.68％；质谱(M+1)：561.45。
N-(4-(4-(1-(4-氟苯基)环丙基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物402)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.79(m，2H)，0.8(m，2H)，2.2-2.7(m，4H)，3.0-3.6(m，4H)，6.95-7.25(m，5H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，7.9-7.95(d，1H)，8.0-8.1(d，1H)，8.38-8.4(d，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.75％；质谱(M+1)：615.45。
N-(4-(4-(1-苯基环丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物408)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.92(m，1H)，1.22(m，2H)，1.8-2.1(m，2H)，2.2-2.4(m，4H)，2.85-3.2(m，1H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.22-7.4(m，5H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.15％；质谱(M+1)：527.55。
N-(4-(4-(1-苯基环戊基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物406)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.5-2.4(m，8H)，1.9-2.4(m，4H)，3.0-3.8(m，4H)，7.0-7.18(m，4H)，7.19-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.45(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.95％；质谱(M+1)：541.55。
N-(4-(4-(1-苯基环己基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物407)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15-1.45(m，4H)，1.5-1.7(m，2H)，2.85-2.2(m，8H)，3.0-3.5(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.17％；质谱(M+1)：555.40。
实例4：具有化学式If的化合物的制备：
方案4：
中间体XXX的合成。在0℃，向酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪XXIX(6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1∶9)进行纯化，以获得66％产率的产物XXVIII。
中间体XXXI的合成。向MeOH·HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺XXX(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得94.30％产率的产物XXXI。
具有化学式If的化合物的合成。在室温下，向胺XXXI(0.25毫摩尔)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加NaBD4(0.25mmol)，并且允许所得混合物在50℃搅拌2hr。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得45％-55％产率的产物XXXII。
在最终步骤中使用适当的醛，用上述程序生产以下具有化学式If的化合物。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺-(D)(化合物448)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.7(m，1H)，7.2(m，6)，7.3(m，2H)，7.7(m，2H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)10.2(bs，1H)；HPLC纯度：97.28％；质谱(M+1)：506.25
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺-(D)(化合物450)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.7(m，1H)，7.2(m，7)，7.8(m，2H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)10.2(bs，1H)；HPLC纯度：99.50％；质谱(M+1)：524.35
实例5.具有化学式Ig的化合物的制备：
方案5：
中间体XXXIV的合成。在-78℃，向可任选取代的苯甲酸乙酯XXXIII(0.38g，0.00204)在干THF(5ml)中的搅拌溶液添加LiAlD4。将该反应混合物在-78℃进一步搅拌2h，并且用氯化铵的饱和溶液进行淬灭。将该粗混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2∶8)进行纯化，以获得60％产率的产物XXXIV。
中间体XXXV的合成。在0℃，向化合物XXXIV(0.00204摩尔)在干DCM(10ml)中的搅拌溶液里添加Et3N(0.75ml，0.0051摩尔)，并且搅拌2h。向该反应混合物中添加甲磺酰氯(0.16ml，0.00204摩尔)，并且将该混合物在室温下进一步搅拌2h。将该粗混合物用DCM稀释并且用水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2∶8)进行纯化，以获得75％产率的产物XXXV。
中间体XXXVI的合成。在室温下，向化合物XXXV(0.0013摩尔)在干DMF(10ml)中的搅拌溶液里添加DIPEA(0.7ml，0.0039摩尔)，并且搅拌2h。向该反应混合物中添加Boc-哌嗪(0.24gm，0.0013摩尔)，并且将该混合物在室温下进一步搅拌3h。该反应完成后，将该混合物用水淬灭，并且用乙酸乙酯进行稀释。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，3∶7)进行纯化，以获得70％产率的产物XXXVI。
中间体XXXVII的合成。向MeOH·HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺XXXVI(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1h。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得92％产率的产物XXXVII。
具有化学式Ig的化合物的合成。在0℃，向未被取代的酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪XXXVII(6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得产物。
使用乙基-3，5-二氟苯甲酸酯作为起始材料，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺-(D2)(化合物449)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.4-2.49(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，6.7-7.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.11％；质谱(M+1)：525.15。
实例6.具有化学式Ih的化合物的制备：
方案6
中间体XLII的合成。在室温下，将氮吹入芳基溴(XLI，2.15mmol)在1，4-二噁烷(20ml)中的搅拌溶液，持续30分钟。将BINAP(0.134gm，0.215mmol)、乙酸钯(0.0096g，0.043mmol)以及碳酸铯(1.40gm，4.3mmol)添加到该反应混合物中，并且继续吹入氮，持续20分钟，并且最终添加二胺(XL，2.15mmol)，并且在氮气氛下于100℃搅拌过夜。反应完成后(通过TLC监控)，在真空下浓缩该反应混合物。将残余物溶解于水中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩。然后将该粗产物通过使用20％乙酸乙酯-己烷的柱色谱法(60-120硅胶)进行纯化，以获得化合物XLII(40％-60％)。
具有化学式Ih的化合物的合成：在氮气氛下，在0℃，向羧酸(VIII，0.61mmol)在DMF中的搅拌溶液里添加EDCI(0.129gm，0.671mmol)、HOBt(0.91gm，0.671mmol)以及DIPEA(0.31ml，1.83mmol)，并且将所得溶液在室温搅拌30min。然后在0℃添加胺(XLII0.61mmol)，并且在室温下搅拌过夜。反应结束后(通过TLC监控)，将反应混合物倒入1.0MHCl中，并且用EtOAc萃取。将该有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，用Na2SO4干燥，并且过滤。通过旋转蒸发除去溶剂并且将该产物通过硅胶(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)上的色谱法或制备型HPLC进行分离，以获得为一种灰白色固体的产物(40％-60％)。
使用适当的胺XL，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(2-甲氧苯基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物223)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2(d，3H)，2.5-2.55(m，2H)，2.6-2.69(m，1H)，3.0-3.2(m，4H)，3.8(s，3H)，6.8-7.0(d，4H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.04％；质谱(M+1)：517.40。
N-(4-((2R，6S)-4-(2-甲氧苯基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物222)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.4(s，6H)，2.4-2.49(m，2H)，2.6-2.69(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.8(s，3H)，4.2(bs，1H)，6.8-7.0(d，4H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.74％；质谱(M+1)：531.40。
实例7.具有化学式Ii的化合物的制备：
其中R1是环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基；R3是氯、氟、CF3或OCF3；并且R4是烷基或苯基。
方案7
中间体XLIV的合成。在0℃，向酸VIII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪/经取代的哌嗪I(1.13gm，6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得66％产率的产物XLIV。
中间体XLV的合成。向MeOH·HCl的溶液中添加Boc保护的胺XLIV(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得产物XLV(94.30％产率)。
具有化学式Ii的化合物的合成。在室温下，向胺XLV(0.25mmol)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中添加三乙酰氧基氢硼酸钠(STAB)(0.26gm，1.26mmol)并且允许所得混合物在50℃搅拌1h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得32％-45％产率的产物。
使用适当的N-Boc保护的哌嗪I以及酸VIII，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物341)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.5(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，6.9-7.3(m，9H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.15％；质谱(M+1)：503.76。
N-(4-(4-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物384)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.65(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(s，1H)，7.6-7.8(m，3H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.4(s，1H)，12.6(s，1H)；HPLC纯度：96.98％；质谱(M+1)：477.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物394)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.4-2.49(m，2H)，3.2-3.8(m，4H)，6.7-7.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.11％；质谱(M+1)：525.15。
N-(4-(4-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物385)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.6(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.7(m，2H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.4(s，1H)，12.7(s，1H)；HPLC纯度：99.42％；质谱(M+1)：477.30。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物386)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.2-3.4(s，2H)，3.4-3.6(m，3H)，6.1(s，1H)，6.9(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(d，3H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.0(m，1H)，10.45(s，1H)，12.9(s，1H)；HPLC纯度：99.31％；质谱(M+1)：477.40。
N-(3-氟-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物420)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，7H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：98.69％；质谱(M+1)：523.3。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物421)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.95％；质谱(M+1)：541.3。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物422)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：92.56％；质谱(M+1)：557.6。
N-(3-氟-4-(4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物423)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：98.93％；质谱(M+1)：559.5。
N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物424)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.2(m，2H)，0.35-0.45(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，2.0-2.4(m，6H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，6.9-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：98.95％；质谱(M+1)：469.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物425)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4-1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.4(m，7H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，7H)，6.9-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.78(s，1H)；HPLC纯度：99.36％；质谱(M+1)：499.3。
N-(3-氯-4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物426)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，3.0(s，2H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.12％；质谱(M+1)：557.45。
N-(3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物427)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.2(m，2H)，0.3-0.4(m，2H)，0.8-0.85(m，1H)，2.2-2.4(m，6H)，3.0(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.25(d，1H)，8.4-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.57％；质谱(M+1)：485.5。
N-(3-氯-4-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物428)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，2H)，1.4-1.6(m，6H)，2.2-2.4(m，7H)，3.0(s，2H)，3.5-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.6(m，2H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.40％；质谱(M+1)：513.45。
N-(3-氯-4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物429)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2-1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.4(m，8H)，3.0(m，2H)，3.5-3.8(m，5H)，7.0-7.2(m，3H)，7.59-7.7(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.96％；质谱(M+1)：515.45。
N-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物431)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：98.11％；质谱(M+1)：539.50。
N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物432)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：97.27％；质谱(M+1)：573.45。
N-(3-氯-4-(4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物433)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，3H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质谱(M+1)：575.45。
N-(3-氯-4-(4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物434)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.9-3.2(s，2H)，3.4-3.7(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.55％；质谱(M+1)：575.50。
N-(3-氟-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物435)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，1H)，1.3-1.56(m，5H)，1.6-1.7(m，1H)，2.2-2.4(m，6H)，2.9-3.4(m，3H)，3.7-3.8(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.44％；质谱(M+1)：513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物436)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(m，3H)，1.56-1.6(m，3H)，2.2-2.6(m，5H)，2.99-3.4(m，5H)，3.6-3.8(m，3H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：93.35％；质谱(M+1)：513.3。
N-(3-氟-4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物437)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.4-1.45(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.2-2.6(m，6H)，2.99-3.2(m，2H)，3.4-4.0(m，5H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.02％；质谱(M+1)：499.3。
N-(3-氯-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物439)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.8(m，6H)，2.1-2.7(m，6H)，3.0-3.8(m，7H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(s，1H)；HPLC纯度：95.14％；质谱(M+1)：529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物440)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.8(m，4H)，2.1-2.5(m，7H)，2.7-3.85(m，8H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(bs，1H)；HPLC纯度：96.39％；质谱(M+1)：529.4。
N-(3-氯-4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物441)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.6-2.0(m，4H)，2.1-3.0(m，7H)，3.4-4.0(m，6H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.6(bs，1H)；HPLC纯度：97.11％；质谱(M+1)：515.3。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物390)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.4(m，4H)，2.8(s，2H)，3.4-3.6(m，4H)，7.2-7.4(m，2H)，7.5-7.8(m，4H)，8.2-8.6(m，5H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.9％；质谱(M+1)：590.0。
N-(4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物301)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1(m，2H)，0.4(m，2H)，0.8(m，1H)，2.2(d，2H)，(2.4-2.6(m，4H)，3.2-3.6(m，3H)，7.3(d，2H)，7.5(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10(bs，1H)；HPLC纯度：98.12％；质谱(M+1)：535.0。
N-(4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物302)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.6(m，2H)，0.9(m，2H)，0.8(m，1H)，2.5(m，6H)，3.0(m，2H)，3.6(m，1H)，3.7(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(d，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10(bs，1H)；HPLC纯度：97.93％；质谱(M+1)：565.0。
N-(4-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物303)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4-2.6(m，4H)，2.7(m，4H)，3.2(m，2H)，3.7(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6(s，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：585。
N-(4-(4-((3-氟吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物304)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.0(m，2H)，4.6(m，4H)，3.7(m，2H)，7.3(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.7％；质谱(M+1)：590。
N-(4-(4-((4-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物305)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.4(m，6H)，3.8(s，3H)，7.0(m，1H)，7.3(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，4H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.7％；质谱(M+1)：602。
N-(4-(4-(2，3-二氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物306)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.4(m，2H)，3.8(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99％；质谱(M+1)：639。
N-(4-(4-((3-氯吡啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物307)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6(m，4H)，7.3(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.24％；质谱(M+1)：606。
N-(4-(4-(2-氟-6-甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物308)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.6(s，3H)，3.7(s，2H)，3.8(m，4H)，6.8(m，2H)，7.2(m，3H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：96.97％；质谱(M+1)：619。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物309)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6-3.8(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.32％；质谱(M+1)：640。
N-(4-(4-(4-甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物310)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.4(m，4H)，3.2(s，2H)，3.6-3.8(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.32％；质谱(M+1)：640。
N-(4-(4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物328)：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ：2.2-2.8(m，4H)，2.9(s，2H)，3.2-3.7(m，4H)，7.2(m，1H)，7.6(m，4H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：556.2。
N-(4-(4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物329)：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ：1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.3-2.6(m，6H)，3.6(s，2H)，3.8(m，4H)，4.0(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(m，3H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.77％；质谱(M+1)：549.2。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-(4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物334)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，3H)，7.8(m，4H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.88％；质谱(M+1)：639.25。
N-(4-(4-(2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物335)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，2H)，3.8(m，2H)，7.2(m，6H)，7.5(m，1H)，7.8(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.63％；质谱(M+1)：589.35。
N-(4-(4-(环戊基甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物336)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.0(m，2H)，1.5(m，4H)，1.6(m，2H)，2.0(m，1H)，2.3(s，2H)，2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.6(m，4H)，7.2(m，2H)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.92％；质谱(M+1)：563.40。
N-(4-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物337)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0(m，2H)，7.1(m，3.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.29％；质谱(M+1)：589.40。
N-(4-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物338)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.3(m，5.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.95％；质谱(M+1)：605.35。
N-(4-(4-(4-氯-2-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物339)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.1(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.3(m，5.0)，7.5(m，1H)，7.7(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.20％；质谱(M+1)：623.25。
N-(2-(三氟甲氧基)-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物366)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2(s，4H)，3.2-3.6(m，4H)，3.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.5(m，1H)，7.8(m，3H)，8.3(m，2H)，8.6-9.1(m，4H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.76％；质谱(M+1)：640.40。
N-(4-(4-((5-氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物367)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.8(m，6H)，8.3-8.6(m，5H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：606.30。
N-(4-(4-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物368)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.8(m，7H)，8.3-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.38％；质谱(M+1)：602.40。
N-(4-(4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物369)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，3.5(s，2H)，3.2-3.4(m，4H)，7.0(m，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.0(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质谱(M+1)：607.30。
N-(4-(4-((3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物373)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.5(m，4H)，3.1-3.45(s，2H)，3.5-3.6(m，4H)，7.2-7.6(m，5H)，7.7(m，2H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(s，1H)；HPLC纯度：97.46％；质谱(M+1)：402.30。
N-(4-(4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物374)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3-2.5(m，4H)，3.1-3.40(m，4H)，3.5-3.6(s，2H)，7.2-7.8(m，7H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：99.16％；质谱(M+1)：640.40。
N-(4-(4-(2，3-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物375)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，2H)，2.8(s，2H)，3.1-3.8(m，6H)，7.2-7.4(m，5H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：98.91％；质谱(M+1)：607.30。
N-(4-(4-(3-氯-4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物376)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.69(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.2-7.2(m，4H)，7.58(m，2H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：95.94％；质谱(M+1)：623.25。
N-(4-(4-(3-氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物377)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.7(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.2-7.4(m，6H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，9.90(bs，1H)；HPLC纯度：98.81％；质谱(M+1)：589.35。
N-(4-(4-(3，4-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物378)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，4H)，7.18-7.2(m，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.27％；质谱(M+1)：607.35。
N-(4-(4-(3-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物379)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.5(m，4H)，3.2-3.8(m，6H)，7.18-7.4(m，6H)，7.58(m，1H)，7.75(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：97.70％；质谱(M+1)：607.25
N-(4-(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物380)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，4H)，2.67(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，6.9(s，1H)，7.2-7.58(m，2H)，7.75(m，4H)，8.3(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.55％；质谱(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-咪唑-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物381)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.9(s，1H)，7.2-7.58(m，2H)，7.75(m，4H)，8.3(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.39％；质谱(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物382)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.4(m，2H)，2.6(s，2H)，3.2-3.6(m，6H)，6.1(s，1H)，7.2-7.75(m，6H)，8.3(m，3H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.98％；质谱(M+1)：561.10。
N-(4-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物389)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.7(m，2H)，2.3(m，6H)，2.5(m，2H)，3.2-3.8(m，2H)，7.1-7.3(m，7H)，7.55(d，1H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)，9.9(bs，1H)；HPLC纯度：89.93％；质谱(M+1)：599.35。
N-(4-(4-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物390)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，6H)，7.2-7.3(m，2H)，7.55(m，2H)，7.78(m，3H)，8.38(m，2H)，8.6(d，2H)，9.0(m，1H)，9.9(bs，1H)；HPLC纯度：96.54％；质谱(M+1)：590.35。
N-(4-(4-(3，5-二氯苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物391)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.2-3.8(m，6H)，7.2-7.3(m，4H)，7.55(m，2H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.54％；质谱(M+1)：639.15。
N-(4-(4-(2，6-二甲氧苄基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物392)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2-2.6(m，2H)，2.8(s，2H)，3.0-3.5(m，6H)，3.8(s，6H)6.67(m，2H)，7.2-7.3(m，3H)，7.55(m，1H)，7.78(m，2H)，8.38(m，2H)，8.6(d，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：631.20。
(R)-N-(4-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物113)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.12(m，2H)，0.4(m，2H)，0.9(m，1H)，2.0(s，2H)，2.1-2.2(d，2H)，2.6-3.2(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.84％；质谱(M+1)：465.05。
(R)-N-(4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物114)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(m，5H)，1.4-1.5(m，4H)，1.59-1.6(m，2H)，1.9(s，2H)，2.4(d，3H)，2.6-2.8(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：99.94％；质谱(M+1)：493.10。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物115)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.19(m，4H)，1.45-1.5(m，1H)，1.7-2.0(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.35-2.4(m，1H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(bs，1H)，3.59-3.7(m，4H)，7.0-7.15(m，4H)，7.6-7.69(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.0(m，1H)，10.46(bs，1H)；HPLC纯度：98.25％；质谱(M+1)：495.10。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，4-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物118)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.16(s，3H)，1.9-2.1(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.0-3.13(m，1H)，3.5(s，2H)，4.1(m，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.7-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.6-10.7(bs，1H)；HPLC纯度：99.83％；质谱(M+1)：555.35。
(R)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物119)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.21(q，1H)，1.9-2.1(m，2H)，2.5-2.8(m，3H)，3.0-3.2(s，2H)，3.4-3.6(m，2H)，4.0(bs，1H)，7.1-7.4(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.6-10.7(bs，1H)；HPLC纯度：99.64％；质谱(M+1)：537.35。
(R)-N-(4-(4-(2，3-二甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物130)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.95(d，3H)，2.0(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.45-2.8(s，2H)，2.99-3.2(m，1H)，3.25-3.5(m，4H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，6.82-7.19(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.21％；质谱(M+1)：561.40。
(R)-N-(4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物131)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.18-1.95(d，3H)，2.0(m，1H)，2.1(s，2H)，2.45-2.8(m，1H)，3.0-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.22-7.4(m，2H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.51％；质谱(M+1)：519.35。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物120)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.9-2.15(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(s，2H)，4.0(bs，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.0(s，1H)，10.4(bs，1H)；HPLC纯度：99.97％；质谱(M+1)：555.25。
(R)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物125)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.89-2.0(s，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.85(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，7.69-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.96％；质谱(M+1)：553.25。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物132)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.12(d，3H)，1.2(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.45-2.8(s，2H)，2.85-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，5H)，7.22-7.4(m，1H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.18％；质谱(M+1)：555.25。
(S)-N-(4-(2-乙基-4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物134)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(d，2H)，1.59-2.0(m，2H)，2.3-2.5(s，2H)，3.2-3.6(m，4H)，7.0-7.4(m，8H)，7.56-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.88％；质谱(M+1)：533.1。
(S)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-乙基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物136)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1-1.21(d，6H)，1.82-2.1(m，2H)，2.6(m，1H)，2.8-3.2(s，2H)，3.8-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(d，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.95％；质谱(M+1)：551.3。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物137)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，3H)，1.23(m，1H)，1.82-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.45(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.60％；质谱(M+1)：555.3。
(S)-N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物138)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.96(d，3H)，1.23(m，1H)，1.82-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3(d，1H)，7.4-7.45(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.98％；质谱(M+1)：553.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物139)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.96(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.8-2.0(m，3H)，2.15-2.44(s，2H)，2.8-3.1(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：92.25％；质谱(M+1)：495.35。
(S)-N-(4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物140)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，3H)，1.45-1.6(m，4H)，1.61-1.8(m，3H)，1.86-2.2(m，5H)，2.6-3.2(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.35％；质谱(M+Na)：515.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物141)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15(d，3H)，1.23(m，1H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(s，3H)，7.0-7.2(m，5H)，7.4-7.8(m，3H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.77％；质谱(M+1)：555.05。
(S)-N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物142)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(m，1H)，3.0-3.2(s，2H)，3.3-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.25-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质谱(M+1)：537.30。
(S)-N-(4-(4-(2-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物143)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.86-2.2(m，2H)，2.6-3.2(s，2H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，6H)，7.3-7.4(m，2H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.56％；质谱(M+1)：519.10。
(S)-N-(4-(4-(环丙基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物144)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.12-0.2(d，2H)，0.2-0.24(m，2H)，0.8-0.86(m，1H)，1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(m，4H)，2.7-3.2(s，2H)，3.6-4.0(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.91％；质谱(M+1)：465.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物145)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(s，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.6(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.12％；质谱(M+1)：465.35。
(S)-N-(4-(4-(2，3-二甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物146)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，3.3-3.5(m，3H)，3.7(s，3H)，3.8(s，3H)，7.0-7.2(m，7H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.84％；质谱(M+1)：561.40。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物147)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.5(m，1H)，1.76-2.2(m，5H)，2.3-2.4(s，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.6-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.78％；质谱(M+1)：495.40。
N-(4-(4-(2-甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物224)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，2.5(m，1H)，3.0-3.4(m，4H)，3.7(s，3H)，3.8-4.0(s，2H)，6.8-7.2(m，8H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.69％；质谱(M+1)：517.35
N-(4-(4-(2-甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物148)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.1(d，3H)，1.8-2.2(s，2H)，2.6-3.2(m，3H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，5H)，7.36-7.4(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.69％；质谱(M+1)：555.0。
(R)-N-(4-(2-甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物149)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-2.8(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.6-3.86(m，4H)，7.0-7.3(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.97％；质谱(M+1)：554.95。
(R)-N-(4-(4-(2-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物150)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.5(m，8H)，7.7-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：519.05。
(R)-N-(4-(4-(环己基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物151)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.8-0.9(d，3H)，1.0-1.4(m，8H)，1.5-1.6(m，2H)，1.61-1.8(m，9H)，2.0-2.1(4H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，4.0-4.1(m，1H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：507.40。
(S)-N-(4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物152)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.21-1.3(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.6-2.85(s，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.4-3.5(m，3H)，7.0-7.4(m，8H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.31％；质谱(M+1)：519.35。
(S)-N-(4-(4-(环己基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物153)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8-0.9(m，2H)，1.21-1.3(m，6H)，1.4-1.42(m，1H)，1.6-1.8(m，6H)，1.96-2.12(m，3H)，2.5-2.6(s，2H)，3.6-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.20％；质谱(M+1)：507.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，3，4-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物154)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.3(d，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.5-2.8(s，2H)，3.0-3.4(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.99％；质谱(M+1)：555.35。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物155)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21-1.3(d，3H)，1.8-2.1(m，3H)，2.6-2.8(s，2H)，3.0-3.4(m，1H)，3.4-3.5(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.65％；质谱(M+1)：575.05。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物156)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.21(d，3H)，1.23-1.3(m，1H)，1.31-1.4(m，3H)，1.59-1.6(m，2H)，1.8-2.1(m，4H)，2.1-2.2(s，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.4(m，3H)，3.8-4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：94.56％；质谱(M+1)：509.05。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物163)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(m，7H)，1.56-1.6(m，2H)，1.6-1.65(m，2H)，2.0-2.4(s，2H)，2.6-3.4(m，5H)，3.8-3.9(m，3H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：97.32％；质谱(M+1)：509.15。
(S)-N-(4-(2-甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物164)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.8-2.1(m，2H)，2.6-2.7(s，2H)，2.9-3.2(m，1H)，3.6-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：96.52％；质谱(M+1)：544.7。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物184)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0(d，3H)，2.0(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.5-3.6(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.81％；质谱(M+1)：553.2。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物185)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.0(d，3H)，1.99(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.6-3.6(m，4H)，4.2(m，1H)，4.6(s，1H)，7.0-7.6(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：587.1。
(S)-N-(3-氯-4-(4-(环戊基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物186)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.2-1.4(m，7H)，1.5-1.6(m，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：527.6。
N-(3-氯-4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物187)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.0-1.4(m，4H)，1.5-1.6(m，1H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.4(m，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.3-3.4(m，1H)，3.6-3.7(m，3H)，4.2(m，1H)，4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：94.53％；质谱(M+1)：529.55。
(S)-N-(3-氯-4-(2-甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物188)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.8(m，1H)，1.0-1.3(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.8(m，1H)，3.4(s，2H)，4.0-4.1(m，1H)，4.55-4.6(m，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.17％；质谱(M+1)：589.55。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2，3，4-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物189)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-3.0(m，4H)，3.6-3.8(m，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：97.92％；质谱(M+1)：569.3。
N-(4-((2R)-2-甲基-4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物190)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，3H)，1.4(m，2H)，1.8-2.0(m，2H)，2.6-2.6(m，2H)，3.0-3.4(s，2H)，4.0(m，1H)，7.0-7.2(m，5H)，7.3-7.4(m，1H)，7.61-7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：99.36％；质谱(M+1)：569.3。
N-(4-((2R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物191)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.8-2.0(m，3H)，2.2-2.4(m，1H)，2.8-3.2(m，3H)，3.6-4.8(m，1H)，7.0-7.6(m，6H)，7.61-7.8(m，3H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.6(s，1H)；HPLC纯度：94.03％；质谱(M+1)：567.5。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-(1-(2，3，6-三氟苯基)乙基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物192)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.3(d，6H)，1.4-1.6(m，3H)，1.8-2.2(m，2H)，2.8-3.2(m，4H)，3.6-4.8(m，2H)，7.0-7.5(m，6H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.39％；质谱(M+1)：569.55。
(S)-N-(4-(4-(环丁基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物207)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，3H)，1.5-1.6(m，2H)，1.8-1.85(m，3H)，2.0-2.1(m，3H)，2.2-2.4(m，4H)，2.6-2.99(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：99.03％；质谱(M+1)：479.3。
N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物225)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.6(m，6H)，1.8-2.4(m，6H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-3.8(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.37％；质谱(M+1)：495.10
N-(4-((2S)-2R-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物211)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.2-1.8(m，6H)，2.0-2.4(m，3H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.80％；质谱(M+1)：495.20。
N-(4-((R)-2-甲基-4-(((R)-四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物212)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.2-1.8(m，6H)，2.0-2.4(m，3H)，2.6-3.0(m，3H)，3.4-4.0(m，4H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.8(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质谱(M+1)：495.20。
(R)-与(S)-N-(4-(4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物444与445)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.5(m，1H)，1.9(m，1H)，2.2-2.4(m，7H)，3.3(m，5H)，3.56-3.8(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99％；RT 31.15min与36.57min；质谱(M+1)：481.20。
实例8.具有化学式Ij的化合物的制备：
中间体LI的合成。在N2气氛下，在室温，向适当的胺L(9.6mmol)在DCM与吡啶的混合物(1∶1)中的溶液里添加磺酰氯XLIX(12.1mmol)。允许所得混合物搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以获得78％产率的产物LI。
中间体LII的合成。向磺酰胺LI(9.5mmol)在THF与水(1∶1)中的溶液里添加LiOH(4.7mmol)，并且允许所得混合物在80℃搅拌过夜。反应完成后，将该粗混合物用EtOAc洗涤。将水层用柠檬酸酸化并过滤。将由此所得的固体用Et2O洗涤并且在减压下通过甲苯共沸，以获得酸LII(75％产率)，将该酸用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LIII的合成。在0℃，向酸LII(6.09mmol)在DMF中的溶液里添加PyBoP(苯并***-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻)(4.75gm，9.14mmol)，并且允许搅拌5分钟。然后在N2气氛下，在同一温度，将Boc保护的哌嗪/经取代的哌嗪XXIX(1.13gm，6.09mmol)添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌过夜。反应完成后，将混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1∶9)进行纯化，以获得56％产率的产物LIII。
中间体LIV的合成。向MeOH.HCl的溶液中添加Boc保护的胺LIII(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1h。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得产物LIV(84％产率)。
具有化学式Ij的化合物的合成。在室温下，向胺LIV(0.25毫摩尔)与适当的醛(0.27mmol)在DCM中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后向反应混合物中添加STAB(0.26gm，1.26mmol)，并且允许所得混合物在50℃搅拌2小时。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以获得22％-45％产率的产物。
使用适当的胺L以及适当的醛，根据上述方法制备以下化合物。
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺酰胺(XIV-1)(化合物411)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.15(m，2H)，0.4-0.6(m，2H)，08-0.85(m，1H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4-2.8(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，3.99-4.0(m，2H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：452.5。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物412)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.3(s，2H)，2.35-2.4(m，4H)，3.4-3.6(m，4H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3-8.5(m，3H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.86％；质谱(M+1)：506.4。
N-(5-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物413)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.35-2.7(m，4H)，3.4-3.59(m，4H)，3.6-3.8(s，2H)，6.6-7.0(m，3H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：93.78％；质谱(M+1)：524.5。
N-(6-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物414)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：2.35-2.7(m，4H)，3.4-3.59(m，4H)，3.6-3.8(s，2H)，6.6-7.0(m，4H)，7.4-7.8(m，3H)，8.0-8.4(m，4H)，8.9-9.0(m，1H)；HPLC纯度：96.0％；质谱(M+1)：524.3。
N-(6-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物415)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：0.9-1.0(m，2H)，1.2-1.4(m，4H)，1.6-1.8(m，3H)，3.4-3.59(m，1H)，3.9-4.3(m，5H)，7.2-7.75(m，9H)，8.2-8.4(m，1H)；HPLC纯度：99.35％；质谱(M+1)：452.3。
N-(6-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡啶-3-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物416)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：2.2-2.7(m，4H)，3.2-3.8(m，8H)，7.0-7.5(m，4H)，7.56-7.8(m，3H)，8.2-8.4(m，4H)，8.6-8.8(m，1H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：506.3。
N-(5-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物451)
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：0.2(m，2H)，0.6(m，2H)，0.8-1.0(m，1H)，1.2(s，2H)，2.5-2.8(m，4H)，3.1-3.8(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2(m，1H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：94.0％；质谱(M+1)：453.25。
N-(4-(4-(3，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物345)：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：2.5-2.8(m，4H)，3.1-3.8(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.74％；质谱(M+1)：537.40。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物452)：
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：2.5-2.8(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，3.5-3.8(s，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，8.2-8.6(m，4H)，8.8-8.85(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.85％；质谱(M+1)：507.30。
实例9.具有化学式Ik的化合物的制备：
其中L是-(CRcRc)m-；并且R1是烷基、碳环基或芳基。
方案9：
N1-(4-硝基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪(LVI)的合成。在氩气氛下，维持在室温，向2，6-二-甲基哌嗪(LV，5.0g，43.8mmol)在干THF(50mL)中的搅拌溶液里添加2.5M n-BuLi在THF(38.54 mL，96.36mmol)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌30min后，添加三甲基硅烷基氯(5.5mL，43.8mmol)，并且在添加4-硝基苯甲酰氯(7.8gm，42.05mmol)之前将该反应混合物搅拌1h。10min之后，将该反应混合物用MeOH淬灭，并且在真空中蒸发溶剂。将该残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以提供产物LVI(10.37gm，90％产率)：
N1-(4-硝基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪(LVII)的N4-烷化。在室温下，向胺LVI(0.5gm，1.9mmol)与适当的醛(2.28mmol)在二氯乙烷中的溶液里添加乙酸(0.2mL)，并且允许所得混合物搅拌30分钟。然后向该反应混合物中添加三乙酰氧基氢硼酸钠(1.2gm，5.7mmol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成之后，将该粗混合物进行浓缩，用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下进行浓缩，且通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目)进行纯化，以获得50％-60％产率的产物LVII。
N4-烷基-N1-(4-硝基苯甲酰基)-2，6-二甲基哌嗪(LVIII)的还原。向硝基化合物(LVII，1.10mmol)在15ml乙醇与乙酸乙酯(1∶1)中的溶液里添加SnCl2(0.418gm，2.2mmol)，并且将该混合物在60℃搅拌过夜。通过NaHCO3的10ml饱和溶液的添加淬灭该混合物，并且用乙酸乙酯进行萃取(2 x 25mL)。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，以获得50％-55％产率的胺产物LVIII。
具有化学式Ik的化合物的合成。在N2气氛下，在室温，向胺(LVIII，0.55mmol)在DCM与吡啶的5mL混合物(1∶1)中的溶液里添加8-喹啉磺酰氯(0.14gm，0.61mmol)。允许所得混合物搅拌过夜。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水、随后是1N HCl进行洗涤。然后将该有机层用Na2SO4干燥，在减压下浓缩，以获得50％-65％产率的产物。
使用适当的醛，通过上文描述的方法生产以下化合物。
N-(5-(4-(4-氟苄基)哌嗪-1-羰基)吡嗪-2-基)喹啉-8-磺酰胺(化合物195)：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：0.1-0.15(m，2H)，0.3-0.4(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.1-1.4(d，6H)，1.99-2.3(m，4H)，2.4-3.0(m，2H)，3.8-4.2(d，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.46％；质谱(M+1)：479.50。
N-(4-(2，6-二甲基-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物204)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.3(d，6H)，1.4-1.6(m，2H)，1.9-2.67(m，8H)，3.6-3.8(m，3H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.92％；质谱(M+1)：509.5。
N-(4-(4-(环己基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物198)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.9-1.0(m，2H)，1.1-1.4(m，11H)，1.45-1.5(m，2H)，1.55-1.75(m，5H)，1.8-2.1(m，4H)，2.2-2.7(m，2H)，3.99-4.0(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.53％；质谱(M+1)：521.60。
N-(4-(4-(4-氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物196)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.1-0.15(m，2H)，1.0-1.4(d，6H)，1.99-2.3(m，2H)，2.4-2.8(m，2H)，3.3-3.6(s，2H)，4.19-4.2(m，1H)，6.9-7.2(m，6H)，7.23-7.4(m，2H)，7.55-7.7(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.02％；质谱(M+1)：533.55。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物194)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，6H)，1.3(m，2H)，2.0-2.4(m，2H)，2.4-2.6(s，2H)，3.2-3.6(s，2H)，7.0-7.5(m，7H)，7.61-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.34％；质谱(M+1)：551.55。
N-(4-(4-(4-氯-3-氟苄基)-2，6-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物197)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(d，6H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.5(s，2H)，3.9-4.0(m，2H)，7.23-7.4(m，6H)，7.55-7.8(m，3H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：95.27％；质谱(M+1)：567.50。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，3，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物199)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.1-1.4(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.6(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.8(m，3H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.82％；质谱(M+1)：569.55。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，3，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物200)：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.25-1.4(m，4H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，2H)，3.6(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.4-7.5(m，1H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：99.92％；质谱(M+1)：569.55。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(3，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物201)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.3-1.4(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，1H)，7.0-7.4(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.13％；质谱(M+1)：569.5。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，4，6-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物202)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(d，6H)，1.3-1.4(m，1H)，2.0-2.2(m，3H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，6H)，7.6-7.8(m，2H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.21％；质谱(M+1)：569.6。
N-(4-(2，6-二甲基-4-(2，4，5-三氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物203)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.4(d，6H)，2.0-2.2(m，2H)，2.5-2.7(m，2H)，3.6(s，2H)，3.99-4.0(m，2H)，7.0-7.27(m，6H)，7.4-7.8(m，4H)，8.3-8.6(m，3H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：98.34％；质谱(M+1)：569.5。
实例10：具有化学式I1的化合物的制备：
其中R1是烷基或芳基；并且L是-(CRcRc)m-。
方案10：
4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-2-酮(LXI)的合成。将EDCI(0.394gm，2.05mmol)以及HOBT(0.276gm，2.05mmol)添加到4-硝基苯甲酸(LX，0.253gm，2.05mmol)在无水DMF中的搅拌溶液里。将该混合物的温度降低至0℃，此时在氮气氛下添加DIPEA(1.14ml，6.15mmol)并且将生成的溶液(或悬浮液)在室温下搅拌30min。然后在0℃添加2-哌嗪酮(LIX，2.05mmol)。然后使该反应混合物恢复至室温，并且搅拌6h。该反应完成后，将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取(3x25ml)。将该有机层用水洗涤(3×10ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤，并且经旋转蒸发仪浓缩，以得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，乙酸乙酯∶己烷，4∶6)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的纯净产物LXI(0.3gm，60％)。
中间体LXII的合成。将4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-2-酮(LXI)(0.1gm，0.4mmol)在无水DMF中的溶液冷却至0℃，并且在氮气氛下添加氢化钠(0.02gm，0.48mmol)。然后将该混合物在室温下搅拌30min。然后在0℃向该混合物中添加适当的溴化烷基(R1-L-Br)(0.4mmol)，并且在室温下搅拌24h。反应完成后，将该反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，用二***(100mL)稀释，用水(2x25mL)、盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空中进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60∶120；乙酸乙酯∶己烷，3∶7)进行纯化，以获得65％-72％产率的产物LXII。
中间体LXIII的合成。向化合物LXII(0.77mmol)在15mL甲醇中的溶液里添加铁粉(0.215gm，3.85mmol)以及浓盐酸(0.2mL)。然后将该混合物加热至60℃，并且搅拌6h。反应完成后，蒸发溶剂，向该残余物中添加10mL的饱和碳酸氢钠溶液，并且用乙酸乙酯进行萃取(3 x 25mL)。将合并的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在减压下进行浓缩，以获得60％-70％产率的胺LXIII。
具有化学式I1的化合物的合成。在0℃，向胺LXIII(0.26mmol)在吡啶与二氯甲烷的5mL的1∶1混合物中的搅拌溶液里添加8-喹啉磺酰氯(XLIX；0.066gm，0.29mmol)。允许该混合物在室温下搅拌6h。反应完成后，在减压下浓缩该混合物，将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，用稀HCl(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤并浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120；2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的、55％-60％产率的纯净产物。
使用适当的溴化烷基，根据上述方法制备以下化合物。
N-(4-(4-(环丙基甲基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物215)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：0.2-0.4(m，2H)，0.45-0.8(m，2H)，1.0(m，1H)，2.6-2.8(s，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.5-4.0(m，4H)，7.2-7.4(m，4H)，7.4-7.6(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，8.79-8.8(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：94.48％；质谱(M+1)：465.2。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-3-氧代哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物216)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.2-4.0(m，6H)，4.5(s，2H)，7.0-7.4(m，7H)，7.4-7.6(m，2H)，8.0-8.4(m，3H)，8.79-8.8(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.06％；质谱(M+1)：537.45。
实例11：具有化学式Im的化合物的制备：
其中R1是芳基或碳环基；并且L是-(CRcRc)m-。
方案11
1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(2R，5S)-乙酯(LXV)的合成。向间-2，5-二溴己二酸二乙基酯(LXIV，0.00069mol，250mg)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液里添加苄胺(0.0021mol，0.234mL)，并且将该反应混合物在85℃加热16h。反应完成后(通过TLC检查)，冷却该反应混合物，并且过滤形成的固体。在减压下浓缩滤液以留下为一种淡黄色液体的产物。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2∶8)进行纯化，以获得72％产率的吡咯烷-2，5-羧酸二乙酯。
在氮气氛下，向吡咯烷-2，5-羧酸二乙酯(0.000327mol，100mg)在二甲苯(5mL)中的搅拌溶液里添加苄胺(0.000327mol，0.035mL)，并且在回流下加热18h。反应完成后(通过TLC检查)，冷却该反应混合物，并且在减压下进行浓缩，以留下为一种黄色液体的产物。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，4∶6)进行纯化，以获得50％产率的产物LXV。
3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(LXVI)的合成。在大气压下，于210℃-220℃，在搅拌下，将1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸乙酯(LXV，0.00122mol，450mg)加热3h，并且允许收集所形成的乙醇。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物在室温下冷却，并且将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，2∶8)进行纯化，以获得40％-45％产率的3，8-二苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮。
在室温下，将3，8-二苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(0.00025mol，80mg)在包含几滴HCl的MeOH(2mL)中的搅拌溶液用10％Pd-C(8mg)氢化4h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，6∶4)进行纯化，以获得80％产率的3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮(LXVI)。
3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷(LXVII)的合成。在氮气氛下，在0℃，将3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2，4-二酮LXVI(0.00108mol，250mg)在干醚(2mL)中的溶液添加到LiAlH4(122mg，0.00315mol)在干醚(8mL)中的搅拌悬浮液里。允许该反应浴返回室温，并且继续搅拌30h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用急冷水淬灭，并且然后搅拌1h。将该反应混合物用醚(20mL)稀释并且将该有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，在减压下进行浓缩。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EA-己烷，1∶1)进行纯化，以获得52％产率的产物LXVII。
3-苄基-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXVIII)的合成。在室温下，向化合物LXVII(0.00108mol，220mg)在DCM(10mL)中的搅拌溶液里添加Boc2O(0.00108mol，237mg)，并且将该反应混合物搅拌16h。通过TLC监控反应的进程。将该反应混合物用DCM(30mL)稀释并且用水洗涤。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出用于下一步骤而无需进一步纯化的粗产物LXVII。
3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXIX)的合成。在室温下，将化合物LXVIII(0.00028mol，85mg)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液用10％Pd-C(15mg)氢化4h。反应完成后(通过TLC检查)，将该反应混合物用硅藻土过滤，并且在减压下浓缩滤液。将该粗残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1∶9)进行纯化，以获得85％产率的化合物LXIX。
中间体LXX的合成。在室温下，向胺LXIX(0.00023mol)与适当的醛(0.00023mol)在DCM(5mL)中的溶液里添加乙酸(0.1mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加STAB(0.100gm，0.00047mol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EtOAc-己烷，2∶8)进行纯化，以获得70％-75％产率的产物LXX。
中间体LXXI的合成。向MeOH·HCl(5mL)的溶液中添加Boc保护的胺LX(1.03mmol)，并且将所得混合物搅拌1小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得为游离碱的产物LXXI(94.30％产率)。
具有化学式Im的化合物的合成。在0℃，向酸VIII(0.00021mol，1eq)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.048g，0.00024mol，1.1eq)、HOBt(0.038g，0.00024mol，1.1eq)以及DIPEA(0.15mL，0.00078mol，2.5eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺LXXI(0.00021mol，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出49％-55％产率的化合物。
使用适当的醛(R1-L-CHO)以及适当的酸VIII，使用上述方法制备以下化合物。
1-苄基-5-(苄基氨基甲酰基)吡咯烷-2-羧酸(2R，5S)-乙酯(化合物213)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.6(s，1H)，7.0(d，1H)，7.2-7.3(m，6H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：91.41％；质谱(M+1)：513.33。
N-(4-(3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物226)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.2-7.3(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：96.11％；质谱(M+1)：531.25。
N-(4-(3-(3，5-二氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物227)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-1.9(m，4H)，2.2-2.4(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，6.6(m，1H)，6.8(d，2H)，6.9-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：94.31％；质谱(M+1)：549.23。
N-(4-(3-(环丙基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物228)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.2-0.3(m，2H)，0.4-0.5(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.1-2.4(m，4H)，2.6-2.8(m，2H)，3.9(s，1H)，4.7(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.2-7.3(m，1H)，7.6-7.7(m，1H)，8.0(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.28％；质谱(M+1)：477.41。
实例12.具有化学式In的化合物的制备：
其中R1是芳基或碳环基；并且L是-(CRcRc)m-。
方案12
3-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(LXXII)的合成。在0℃，向酸VIII(0.001179mol，1eq)在DMF(5mL)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.248g，0.00129mol，1.1eq)、HOBt(0.198g，0.00129mol，1.1eq)以及DIPEA(0.30g，0.00235mol，2eq)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加来自实例11的胺LXIX(0.00117mol，1eq)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30mL)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出57％产率的LXXII。
N-(4-(3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(LXXIII)的合成。向MeOH.HCl(5mL)的溶液中添加Boc保护的胺LXXII(1mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得为游离碱的产物LXXIII(92％产率)。
具有化学式In的化合物的合成。在室温下，向胺LXXIII(0.118mmol)与适当的醛(0.118mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加乙酸(0.1mL)，并且允许所得混合物搅拌30min。然后向反应混合物中添加STAB(0.050gm，0.236mol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成之后，将该粗混合物用DCM稀释，用水洗涤，用Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该残余物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；EtOAc-己烷，2∶1)进行纯化，以获得25％-45％产率的产物。
使用适当的醛(R1-L-CHO)以及适当的酸VIII，通过上文描述的方法制作以下化合物。
N-(4-(3-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物220)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.4(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.85％；质谱(M+1)：512.62。
N-(4-(8-(4-氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物219)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，6.9-7.2(m，5H)，7.2-7.3(m，2H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.07％；质谱(M+1)：530.62。
N-(4-(8-(3，5-二氟苄基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物218)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.7(br s，1H)，1.9(br s，2H)，3.0(br s，2H)，3.2(br s，2H)，3.5(s，2H)，3.8(d，1H)，4.3(d，1H)，6.7(t，1H)，6.8-6.9(m，2H)，7.0-7.2(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.5(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：94.61％；质谱(M+1)：548.60。
N-(4-(8-(环丙基甲基)-3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物221)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.2-0.3(m，2H)，0.4-0.5(m，2H)，0.8-0.9(m，1H)，1.6-1.9(m，4H)，2.1-2.3(m，2H)，3.0(d，1H)，3.2-3.5(m，4H)，4.4(d，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1(d，1H)；HPLC纯度：99.37％；质谱(M+1)：477.59。
实例13.具有化学式Io的化合物的制备：
其中R1是芳基、碳环基、杂环基或杂芳基；R3是OCF3或OCH3；R4是烷基；L是-C(O)-或-(CRcRc)-C(O)-；n是0或1；并且p是0或1。
方案13：
中间体LXXV的合成。在0℃，在氮气氛下向经取代的胺LXXIV(30.3mmol)的搅拌溶液里添加吡啶(50ml)，并且搅拌10min。然后在相同温度下向该反应混合物中添加喹啉-8-磺酰氯VI(8.94gm，39.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，在减压下除去溶剂。通过与甲苯共蒸馏除去痕量吡啶。向所得的残余物中添加二***，并且将该固体产物过滤出并风干。将所得的粗产物(74％)用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LXXVI的合成。在0℃，向酸LXXV(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺I(0.000315摩尔)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化以给出65％-70％产率的LXXVI。
中间体LXXVII的合成。向MeOH·HCl(10ml)的溶液中添加Boc保护的胺LXXVI(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得92％产率的产物LXXVII。
用于合成具有化学式Io的化合物的通用程序。在0℃，向芳基/杂芳基酸(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺LXXVII(0.000315摩尔)的溶液，并且然后允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，2∶8)进行纯化，以给出35％-50％产率的、具有化学式Io的化合物。
使用适当的酸(R1-C(O)OH)以及适当的Boc保护的胺I，通过上文描述的方法制作以下具有化学式Io化合物。
N-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(VI-1)化合物313：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.5(m，8H)，7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.3(m，2H)，8.8(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.55％；质谱(M+1)：509.2。
N-(4-(4-(3-氟代异烟酰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物317)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，7.0(m，4H)，7.3(m，1H)，7.6(m，2H)，8.1(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(m，3H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.06％；质谱(M+1)：520.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺-(D)(化合物342)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.0-3.8(m，8H)，6.9-7.3(m，6H)，7.6(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，1H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质谱(M+1)：525.20。
N-(4-(4-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物346)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.6(s，3H)，3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3(m，3H)，8.6(s，1H)，8.9(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.74％；质谱(M+1)：517.2。
N-(4-(4-(噁唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物347)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.3-8.5(m，4H)，9.0(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：95.63％；质谱(M+1)：492.15。
N-(4-(4-(噻唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物348)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.14％；质谱(M+1)：508.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物349)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，4H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.40％；质谱(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(1H-咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物354)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.7(m，6H)，4.3-4.8(m，2H)，7.0-7.1(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，2H)10.3(s，1H)；HPLC纯度：99.22％；质谱(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(异噁唑-5-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物365)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，6.8-7.3(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)，10.4(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质谱(M+1)：492.2。
N-(4-(4-(1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物350)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.9(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.3(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.97％；质谱(M+1)：491.2。
N-(4-(4-(噻唑-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物371)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.1-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1-8.4(m，4H)，8.6(m，1H)，8.9(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：97.89％；质谱(M+1)：508.30。
N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物417)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.6(m，8H)，2.8-3.0(m，2H)，3.4-3.7(m，4H)，3.75-3.8(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.56-7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.0-9.2(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：96.68％；质谱(M+Na)：531.2。
N-(4-(4-(四氢呋喃-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物418)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.95-2.2(m，2H)，3.2-3.6(m，8H)，3.65-3.8(m，5H)，7.0-7.5(m，4H)，7.56-7.8(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(m，1H)；HPLC纯度：99.65％；质谱(M+1)：495.2。
N-(4-(4-(环丁基甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物419)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6-2.1(m，6H)，2.2-2.8(m，7H)，3.2-3.8(m，4H)，7.0-7.3(m，4H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：95.52％；质谱(M+1)：465.2。
N-(4-(4-(四氢-2H-吡喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物430)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2-1.6(m，5H)，1.6-1.8(m，1H)，3.0-3.2(m，3H)，3.4-3.6(m，6H)，3.8-4.2(m，2H)，7.0-7.4(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.5(s，1H)；HPLC纯度：97.96％；质谱(M+1)：509.2。
N-(4-(4-(四氢呋喃-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物443)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.2-1.4(m，3H)，1.6-2.1(m，4H)，2.9-3.3(m，6H)，3.4-3.6(m，2H)，7.0-7.25(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.2-8.6(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)10.5(bs，1H)；HPLC纯度：97.44％；质谱(M+1)：484.25。
(R)-N-(4-(4-(环丁基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物206)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.6-2.1(m，8H)，2.2-2.8(m，5H)，4.0-4.1(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.7(m，2H)，8.2-8.4(m，3H)，9.1-9.2(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.13％；质谱(M+1)：479.15。
N-(4-(4-(2，3-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物318)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3(s，3H)，3.2-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96.96％；质谱(M+1)：567.30。
N-(4-(4-(3，4-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物319)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.5-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：95.87％；质谱(M+1)：567.30。
N-(4-(4-(2-氟-3-甲氧苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物320)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2(s，3H)，3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8-7.0(m，5H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：95.65％；质谱(M+1)：579.40。
N-(4-(4-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-甲氧苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物321)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.6(m，3H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H)，8.9(s，1H)，9.1(m，1H)，9.2(m，1H)；HPLC纯度：98.30％；质谱(M+1)：539.25。
N-(2-甲氧基-4-(4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物322)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4(s，3H)，3.6-3.8(m，8H)，6.8(m，2H)，7.6(m，4H)，8.0(m，2H)，8.2(m，1H)，8.4(m，1H)，8.7(m，1H)，8.9(s，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96.49％；质谱(M+1)：538.10。
N-(4-(4-烟酰基哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物323)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.2(m，2H)，7.4(m，1H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.0(m，1H)，8.1(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.38％；质谱(M+1)：586.27。
N-(4-(4-(噻唑-4-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物324)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.8(m，8H)，7.2(m，2H)，7.5(m，2H)，8.0(m，3H)，8.4(m，2H)，8.8(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.30％；质谱(M+1)：592.15。
N-(4-(4-(5-甲基吡嗪-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物325)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.6(s，3H)，3.5-3.8(m，3H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，3H)，8.9(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.67％；质谱(M+1)：601.30。
N-(4-(4-(3，5-二氟苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物326)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.3-3.8(m，8H)，6.9(m，3H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.48％；质谱(M+1)：621.25
N-(4-(4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物327)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.5-4.2(m，8H)，7.2(m，3H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.4(m，1H)，9.1(m，2H)；HPLC纯度：96.80％；质谱(M+1)：576.25。
实例14.具有化学式Ip的化合物的制备：
其中R1是烷基、环烷基、芳基、或杂芳基；R3是OCH3、或OCF3；R4是烷基；X和Y独立地选自CH以及N；p是0或1；并且n是0或1。
方案14
中间体LXXIX的合成。在0℃，在氮气氛下向适当地、经取代的胺LXXVIII(30.3mmol)的搅拌溶液里添加吡啶(50ml)，并且搅拌10min。然后在相同温度下向该反应混合物中添加喹啉-8-磺酰氯VI(8.94gm，39.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。反应完成后，在减压下除去溶剂。通过与甲苯共蒸馏除去痕量吡啶。向所得的残余物中添加二***，并且将该固体产物过滤出并风干。将所得的粗产物LXXIX(74％)用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体LXXX的合成。在0℃，向酸LXXIX(0.000315摩尔)在DMF(5ml)中的搅拌溶液里添加EDCI(0.066g，0.000346摩尔)、HOBt(0.047g，0.000346摩尔)以及DIPEA(0.13ml，0.00078摩尔)，并且搅拌15分钟。然后在0℃添加胺I(0.000315摩尔)的溶液，并且允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，添加水(20mL)并且用乙酸乙酯进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；70％乙酸乙酯(在己烷中))进行纯化，以给出45％-55％产率的LXXX。
中间体LXXXI的合成。向MeOH·HCl(12ml)的溶液中添加Boc保护的胺LXXX(4.03mmol)，并且将所得混合物搅拌2h。反应完成之后，将溶剂在减压下除去，用水洗涤随后添加NaHCO3，并且用DCM进行萃取。将该有机层用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发，以获得94％产率的产物LXXXI。
用于合成具有化学式Ip的化合物的通用程序。在氮气氛下，在0℃，向三光气(1.7g，57mmol)在干THF(15mL)中的搅拌溶液里添加醇LXXXII(39mmol)，并且将反应混合物在室温下进一步搅拌15分钟。将DIPEA(2.5ml，0.014摩尔)缓慢地添加到该反应混合物中，并且进一步搅拌30分钟。过滤该反应混合物并且将滤液在减压下浓缩，以留下用于下一步骤的粗制氯甲酸酯。
在氮气氛下，在0℃，向胺IX(24.3mmol)在干DCM(10ml)中的搅拌溶液里添加DIPEA(0.1ml，0.007摩尔)。将粗制氯甲酸酯(29.2mmol)添加到该反应混合物中并且在室温下进一步搅拌30分钟。反应完成后，添加水(10mL)并且用DCM进行萃取(2×30ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并且在减压下进行浓缩。将该粗产物通过柱色谱法(硅胶，60-120筛目；MeOH-DCM，1∶9)进行纯化，以给出50％-60％产率的、具有化学式Ip的化合物。
使用适当的酸LXXVIII、适当的醇LXXXII以及适当的Boc保护的胺I，通过上文描述的方法制作以下具有化学式Ip化合物。
4-(3-甲氧基-4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸吡啶-2-基酯(XI-3)(化合物315)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.4-3.7(m，8H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.17％；质谱(M+1)：548.20。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-四氢呋喃-3-基酯(化合物343)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：2.2(m，2H)，3.2-3.7(m，4H)，3.9(m，2H)，5.1(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.8(m，1H)，8.1(m，1H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：98.45％；质谱(M+1)：595.3。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸2-环戊基甲基酯(化合物312)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(m，6H)，1.7(m，6H)，3.2-3.5(m，8H)，4.6(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，8.1(m，2H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.0(bs，1H)；HPLC纯度：99.18％；质谱(M+1)：621.4。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(化合物314)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，3H)，2.1(m，1H)，3.3-3.6(m，10H)，3.9(m，2H)，4.8(m，1H)，7.2(m，2H)，7.6(m，2H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.45％；质谱(M+1)：609.4。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(四氢呋喃-2-基)酯(化合物316)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.6(m，1H)，1.9-2.0(m，3H)，3.4-3.7(m，8H)，3.8(m，2H)，4.2(m，3H)，6.9(m，2H)，7.2(m，2H)，7.6(m，3H)，7.9(m，1H)，8.1(m，1H)，8.3(m，1H)，8.5(m，1H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：96％；质谱(M+1)：609.30。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-四氢呋喃-3-基酯(化合物311)：
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.2(m，2H)，3.2-3.7(m，8H)，4.0(m，4H)，5.2(m，1H)，7.2(m，2)，7.8(m，2H)，8.0(m，2H)，8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.63％；质谱(M+1)：595.35。
4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸吡啶-2-基酯(化合物344)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.0-3.8(m，8H)，7.0(m，6H)，7.6(m，2H)，7.7-7.9(m，2H)，8.0(m，1H)，8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：94.84％；质谱(M+1)：601.0。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-乙酯(化合物107)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，1.6(q，2H)，3.0-3.4(m，3H)，3.8-4.2(m，4H)，5.0(m，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.05％；质谱(M+1)：483.2。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-异丙基酯(化合物108)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，6H)，1.4(m，1H)，2.8-3.2(m，2H)，3.8-4.2(m，4H)，5.0(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.77％；质谱(M+1)：497.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-乙酯(化合物109)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，2H)，1.4(q，2H)，2.2(d，3H)，3.4-3.8(m，7H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6(m，2H)，8.1(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，8.6(m，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.23％；质谱(M+1)：483.20。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-异丙基酯(化合物110)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.2(d，9H)，1.25(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，2H)，4.9(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.38(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.23％；质谱(M+1)：497.40。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(S)-环丙基甲基酯(化合物111)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.1(m，1H)，0.2(m，2H)，0.5(m，2H)，1.2(s，3H)，2.6-3.2(m，4H)，2.8-3.0(m，3H)，3.8-4.2(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.5(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.02％；质谱(M+1)：509.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环丙基甲基酯(化合物112)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.3(m，2H)，0.5(m，2H)，1.2(d，3H)，1.3(m，1H)，2.8-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，5H)，7.0-7.2(m，4H)，7.55-7.6(m，1H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(d，2H)，8.57(s，1H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：92.31％；质谱(M+1)：509.3。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-2-环己基乙基酯(化合物121)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.85(m，2H)，1.15-1.2(m，10H)，1.4-1.56(m，2H)，1.59-1.67(m，1H)，1.8(d，3H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.2(m，2H)，7.19-7.3(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：97.73％；质谱(M+1)：565.25。
(R)-2-环己基乙基-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物122)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2-1.4(m，10H)，1.4-1.56(m，5H)，2.0(m，1H)，2.7-3.2(m，3H)，3.8-4.2(m，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.96％；质谱(M+1)：551.23。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环己基酯(化合物123)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.23-1.4(m，8H)，1.5(m，1H)，1.6(m，2H)，1.89(m，2H)，2.7-3.2(m，3H)，3.8-4.2(m，3H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.72％；质谱(M+1)：537.50。
(R)-四氢-2H-吡喃-4-基-3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸酯(化合物124)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(d，3H)，1.23(m，1H)，1.5(m，1H)，1.6-1.7(m，2H)，1.89-2.0(m，2H)，2.7-3.2(m，4H)，3.8-4.85(m，6H)，7.0-7.2(m，4H)，7.5-7.6(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：98.83％；质谱(M+1)：539.30。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((R)-四氢呋喃-3-基)酯(化合物126)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.23(m，1H)，1.8-2.2(m，2H)，2.7-3.2(m，3H)，3.6-4.0(m，6H)，5.17(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.6-7.8(m，2H)，8.0(d，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.52％；质谱(M+1)：525.45。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((R)-四氢-2H-吡喃-3-基)酯(化合物127)(R)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.23(m，1H)，1.75-1.78(m，3H)，2.85-2.9(m，3H)，3.41-3.79(m，6H)，3.89-3.9(m，1H)，4.44(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4(d，1H)，8.5(d，1H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.67％；质谱(M+1)：539.1。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(3R)-(四氢呋喃-2-基)甲基酯(化合物128)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.53(m，1H)，1.57-2.0(m，3H)，2.8-3.1(m，3H)，3.6-4.1(m，9H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)，10.45(s，1H)；HPLC纯度：99.80％；质谱(M+1)：539.1。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-环戊基酯(化合物129)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.38(m，1H)，1.39-1.8(m，8H)，2.6-3.0(m，3H)，3.5-3.8(m，3H)，4.95(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.8(m，2H)，8.23(d，1H)，8.4-8.5(m，2H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.68％；质谱(M+1)：523.50。
3-甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(R)-((S)-四氢呋喃-3-基)酯(化合物129)(S)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0(d，3H)，1.8(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，2.8-3.3(m，3H)，4.0-4.2(m，8H)，7.0-7.2(m，4H)，7.6-7.7(m，2H)，8.0(d，1H)，8.3-8.6(m，2H)，9.1(m，1H)，10.4(s，1H)；HPLC纯度：96.16％；质谱(M+1)：525.45。
4-(5-(喹啉-8-亚磺酰氨基)甲酰基吡啶基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物447)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，3.2-3.6(m，8H)，4.0-4.2(q，2H)，7.4-7.8(m，4H)，8.0-8.6(m，4H)，9.1-9.2(m，1H)；HPLC纯度：97.7％；质谱(M+1)：470.2。
4-(6-(喹啉-8-亚磺酰氨基)烟酰基)哌嗪-1-羧酸乙酯(化合物446)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.0-1.2(t，3H)，2.2-2.4(m，2H)，3.2-3.35(q，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.99-4.0(m，2H)，7.5-7.7(m，4H)，8.3-8.5(m，4H)，9.1(m，1H)；HPLC纯度：99.89％；质谱(M+1)：470.4。
实例15：化合物104(外消旋体)的制备：
方案15：
中间体LXXXIII的合成。使用羧酸VIII(0.226gm，0.69mmol)以及顺式-2，6-二甲基哌嗪XL(0.079gm，0.69mmol)，通过以下类似于用于制备中间体LXXVI(方案13)的方法制备产物LXXXIII。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得50％产率的0.146gm纯净产物LXXXIII。
N-(4-(3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-磺酰胺(化合物104)(外消旋体)的合成。在0℃，向胺LXXXIII(0.125gm，0.29mmol)与乙基二异丙基胺在二氯甲烷中的溶液里添加氯甲基吡啶(XC，0.045gm，0.32mmol)。允许该反应混合物加热至室温并且搅拌5h。反应完成之后，将该混合物用二氯甲烷稀释，用水(2 x 10ml)、盐水(10ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且进行浓缩。然后将粗物料通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化以获得25％产率的0.039gm纯净化合物104(外消旋体)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：1.2(s，6H)，3.0(m，1H)，3.6(m，2H)，4.3(m，2H)，7.0(m，4H)，7.4-7.6(m，4H)，8.0(m，1H)，8.2(m，1H)，8.4(m，3H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.75％；质谱(M+1)：530.3。
实例16：化合物116(外消旋体)的制备
方案16：
中间体XCII的合成。使用吡啶甲酸XCI(0.092gm，0.75mmol)以及顺式-2，6-二甲基哌嗪XL(0.086gm，0.75mmol)，通过以下类似于用于制备中间体LXXVI(方案13)的方法制备产物XCII。将粗物料通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得77％产率的0.126gm纯净产物XCII。
化合物116(外消旋体)的合成。使用羧酸VIII(0.164gm，0.50mmol)以及胺XCII(0.110gm，0.50mmol)，通过以下类似于用于制备具有化学式Io的化合物(方案13)的方法制备化合物116。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得25％产率的0.066gm纯净化合物116(外消旋体)。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ：2.8-3.0(s，6H)，3.35-3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.5-4.66(m，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.3-7.8(m，6H)，8.0-8.1(m，1H)，8.2-8.6(m，4H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：93.09％；质谱(M+1)：530.45。
实例17：具有化学式Iq的化合物的制备：
方案17：
中间体XCII的合成。将EDCI(0.09gm，0.46mmol)以及HOBt(0.062gm，0.46mmol)添加到羧酸(VIII，0.151gm，0.46mmol)在无水DMF中的搅拌溶液里。将该混合物的温度降低至0℃，此时在氮气氛下添加DIPEA(0.24mL，1.38mmol)，并且将生成的溶液(或悬浮液)在室温下搅拌30min。然后在0℃添加胺XL(VI，0.46mmol)。然后使该反应混合物恢复至室温，并且搅拌12h。反应完成后，将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯进行萃取(2x25ml)。将该有机层用水洗涤(2×10ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物。将所获得的粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化，以获得为一种灰白色固体的、40％-50％产率的纯净产物XCIII。
具有化学式Iq的化合物的合成。在0℃，向胺XI(0.102gm，0.24mmol)与三乙胺(0.66mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液里添加适当的氯甲酸酯(0.26mmol)，并且允许在室温下搅拌1-2h。反应完成之后，将该混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(2x10mL)、盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且进行浓缩。将粗产物通过柱色谱法(60-120硅胶，2％MeOH-DCM)进行纯化以获得为一种灰白色固体的、30％-40％产率的、具有化学式Iq的化合物。
使用适当的氯甲酸酯，根据上述程序制作以下化合物。
2，6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S，6R)-乙酯(XXIV-1)(化合物117)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(t，3H)，1.3-1.4(d，6H)，3.0-3.4(m，2H)，4.0-4.4(m，6H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：98.96％；质谱(M+1)：497.3。
2，6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S，6R)-异丙基酯(化合物106)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.2(s，6H)，3.0-3.4(m，3H)，4.0-4.4(m，3H)，4.9(m，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.2-8.4(m，2H)，9.0(m，1H)；HPLC纯度：99.96％；质谱(M+1)：511.4。
2，6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S，6R)-异丁基酯(化合物105)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.2-3.8(m，8H)，6.8-7.3(m，5H)，7.6(m，2H)，8.0(m，1H)，8.3-8.4(m，3H)，9.0(m，1H)，10.4(m，1H)；HPLC纯度：99.45％；质谱(M+1)：492.2。
实例18.PKM2检测。
程序：
·在反应缓冲液中稀释PKM2酶母液
·首先将化合物2μL添加到各孔中，并且然后添加180μL的反应混合物。
·将反应混合物和化合物(无ADP)在4℃下孵育30分钟。
·将板重新平衡至室温，之后添加20μL ADP以引发该反应。
·室温(25℃)下，在340nm波长处的吸光度的改变来测量反应进程
反应混合物：在反应缓冲液中的PKM2(50ng/孔)、ADP(0.7mM)、PEP(0.15mM)、NADH(180μM)、LDH(2单位)
反应缓冲液：100mM KCl、50mM Tris pH 7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、0.03％BSA。
使用上述检测，对本发明的代表性化合物测试其激活PKM2的能力。为简明起见，在表4与5以及整个申请中将这些化合物的激活活性表示为AC50。如在表4与5中所示，“A”是指具有EC50＜100nM的PKM2激活剂。“B”是指具有100nM与500nM之间的EC50的PKM2激活剂。“C”是指具有500nM与1000nM之间的EC50的PKM2激活剂。“D”是指具有1μM与20μM之间的EC50的PKM2激活剂。“E”是指其PKM2激活作用无法测量出的化合物。“N/C”是指无有效AC50数据。
表4
表5
尽管已经描述了本发明的若干实施方案的若干方面，不过应理解，本领域技术人员将容易想到不同变更、修饰和改进。此类变更、修饰和改进旨在为本披露的一部分，并且旨在本发明的精神和范围之内。因此，上文的描述和附图仅用于举例。

Claims (14)

1.一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
W、X、Y和Z各自是CH；
Q是NRb；
Q1是一个键；
A是未被取代的喹啉基；
L是一个键、-C(O)-、-(CRcRc)m-、-OC(O)-、-(CRcRc)m-OC(O)-、-(CRcRc)m-C(O)-、-NRbC(S)-、或-NRbC(O)-；
R1是选自烷基、碳环、芳基、杂芳基、以及杂环基；它们各自被Rd取代0-5次；
每个R3是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基以及-ORa；
每个R4是独立地选自卤素、卤烷基、烷基、羟基、＝O、-ORa以及苯基，或两个R4与它们附接到上面的碳原子一起形成一个桥联的碳环；
每个Ra是独立地选自烷基、酰基、羟烷基以及卤烷基；
每个Rb是独立地选自氢或烷基；
每个Rc是独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基以及卤代烷氧基，或两个Rc与它们附接到上面的碳原子一起形成一个环烷基；
每个Rd是独立地选自卤素、卤烷基、卤代烷氧基、烷基、炔基、硝基、氰基、羟基、-C(O)Ra、-OC(O)Ra、-C(O)ORa、-SRa、-NRaRb以及-ORa，或两个Rd与它们附接到上面的碳原子一起形成一个杂环基；
n是0、1、或2；
m是1、2或3；
h是1；
g是1；以及
p是1或2；并且
其中所述的化合物不包括2,6-二甲基-4-(4-(喹啉-8-亚磺酰氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸(2S,6R)-乙酯(XXIV-1)，N-(4-(4-(2-甲氧苄基)-2-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺和N-(4-((2S)-2-甲基-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-8-氨苯磺胺。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中p是2并且该化合物具有化学式Ia：
或化学式Ib：
其中R1、L、R3、W、X、Y、Z、Q、Q1、A、以及n是如在权利要求1中所定义的。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
p是1或2；并且
每个R4是独立地选自烷基、苯基、(S)-烷基、(R)-烷基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
g是1；
h是1；并且
每个R4是独立地选自甲基、(S)-甲基、(R)-甲基、乙基、(S)-乙基、(R)-乙基、异丙基、(S)-异丙基、(R)-异丙基、苯基、(S)-苯基、以及(R)-苯基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中A是
6.根据权利要求1所述的化合物，其中：
n是1；并且
R3是选自氟、氯、甲基、乙基、CF3、甲氧基、以及OCF3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：Q是NH。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中L是选自一个键、-C(O)-、-OC(O)-、-CH2-OC(O)-、-(CH2)2-OC(O)-、-C(CH3)2-C(O)-、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH(CF3)-、-C(CH3)2-、-CHD-、-CD2-、 以及
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-2-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡嗪-2-基、噁唑-4-基、异噁唑-5-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢-2H-吡喃-3-基、以及四氢-2H-吡喃-2-基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物是选自：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中该化合物选自
12.一种药物组合物，包括权利要求1所述的化合物，以及一种药学上可接受的载体。
13.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗癌症中激活丙酮酸激酶M2(PKM2)的药物中的应用。
14.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求12所述的药物组合物在制备用于在需要其的受试者体内治疗与降低的丙酮酸激酶M2(PKM2)活性相关的癌症的药物中的应用，其中所述癌症选自由乳癌、***癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰脏癌、肾癌、泌尿道上皮癌、睾丸癌、咽癌、卵巢癌、结肠直肠癌、以及小肠癌所组成的组中。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108524505A (zh) 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
KR101712035B1 (ko) 2009-06-29 2017-03-03 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료용 화합물 및 조성물
PL2448581T3 (pl) 2009-06-29 2017-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje terapeutyczne i odnośne sposoby ich stosowania
EP3064595B1 (en) 2009-10-21 2019-02-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods for cell-proliferation-related disorders
US9221792B2 (en) 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
MX336022B (es) 2010-12-21 2016-01-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de pkm2 bicíclicos.
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
FI3406251T3 (fi) 2011-05-03 2024-02-21 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvaattikinaasin aktivaattoreita terapeuttista käyttöä varten
CN103608016A (zh) 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6216326B2 (ja) * 2011-12-22 2017-10-18 カンセラ・アクチエボラグ 炎症および癌の処置において有用なビスアリールスルホンアミド
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2877214B1 (en) 2012-07-26 2019-04-24 Joslin Diabetes Center, Inc. Predicting diabetic complications
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
WO2014074848A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions and their use as pkm2 modulators
CN105492008B (zh) 2013-03-13 2020-11-27 福马治疗股份有限公司 用于抑制fasn的化合物及组合物
US10376510B2 (en) 2013-07-11 2019-08-13 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as IDH2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
NZ723859A (en) 2014-03-14 2023-01-27 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
CN104817490B (zh) * 2015-05-13 2017-10-13 北京大学 氨基二硫代甲酸酯类化合物及其制备方法与应用
MA44392B1 (fr) 2015-06-11 2023-10-31 Agios Pharmaceuticals Inc Procédés d'utilisation d'activateurs de la pyruvate kinase
CA3002067C (en) 2015-10-15 2023-11-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treating malignancies
EP3362066B1 (en) 2015-10-15 2021-10-06 Les Laboratoires Servier SAS Combination therapy for treating malignancies
DK3448859T3 (da) 2017-03-20 2019-09-23 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrolsammensætninger som pyruvatkinase- (pkr) aktivatorer
SI3668512T1 (sl) 2017-08-15 2023-06-30 Agios Pharmaceuticals, Inc. Modulatorji piruvat kinaze in njihova uporaba
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
US20230055923A1 (en) 2018-09-19 2023-02-23 Forma Therapeutics, Inc. Activating pyruvate kinase r
MA53668A (fr) 2018-09-19 2021-09-15 Forma Therapeutics Inc Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
CN111635400A (zh) 2019-03-02 2020-09-08 察略盛医药科技(上海)有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2022170200A1 (en) 2021-02-08 2022-08-11 Global Blood Therapeutics, Inc. 1-(2-sulfonyl-2,6-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazol-5(4h)-yl]-ethanone derivatives as pyruvate kinase (pkr) and pkm2 activators for the treatment of sickle cell disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207882A1 (en) * 1996-02-02 2003-11-06 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
WO2007023186A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
CN102481300A (zh) * 2009-06-29 2012-05-30 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE907739C (de) 1949-07-23 1954-02-18 Kalle & Co Ag Verfahren zur Herstellung von Kopien, besonders Druckformen, mit Hilfe von Diazoverbindungen und dafuer verwendbares lichtempfindliches Material
GB935538A (en) 1959-04-06 1963-08-28 Stop Motion Devices Corp Stop-motion head for use on knitting machines
GB1274436A (en) 1970-06-09 1972-05-17 Wolfen Filmfab Veb Process for the sensitization of photographic silver chloride and silver chlorobromide emulsions that may contain colour couplers
US3998828A (en) 1975-01-31 1976-12-21 Pfizer Inc. 4-[2-(1,3-Dialkyl-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidine-2,4-dione-5-carboxamido)ethyl]-1-piperidine sulfonamide
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2948434A1 (de) 1979-12-01 1981-06-11 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 1-piperidinsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
US4474599A (en) 1982-07-14 1984-10-02 The Dow Chemical Company 1-(Pyridyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, and use as herbicidal agents
US4501728A (en) 1983-01-06 1985-02-26 Technology Unlimited, Inc. Masking of liposomes from RES recognition
GB8325370D0 (en) 1983-09-22 1983-10-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzoxazoline and benzothiazoline derivatives
US4593102A (en) 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
US5019369A (en) 1984-10-22 1991-05-28 Vestar, Inc. Method of targeting tumors in humans
JPS61129129A (ja) 1984-11-28 1986-06-17 Kureha Chem Ind Co Ltd 抗腫瘍剤
FI855180A (fi) 1985-01-18 1986-07-19 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolsulfonamidderivat, foerfarande foer dess framstaellande och det innehaollande ograesgift.
EP0246749A3 (en) 1986-05-17 1988-08-31 AgrEvo UK Limited Triazole herbicides
JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1988-02-20 Nissin Food Prod Co Ltd ピリミジン誘導体
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4775762A (en) 1987-05-11 1988-10-04 The Dow Chemical Company Novel (1H-1,2,3-triazol-1-yl)pyridines
US5962490A (en) 1987-09-25 1999-10-05 Texas Biotechnology Corporation Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DE3813885A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-chlorpyrimidinyl-1h-1,2,4-triazol-3-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
DE3813886A1 (de) 1988-04-20 1989-11-02 Schering Ag 1-triazinyl-1h-1,2,4-triazol-3- sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, fungizider und pflanzenwachstumsregulierender wirkung
US5220028A (en) 1988-10-27 1993-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. Halogeno-4-methylpyrazoles
KR910021381A (ko) 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
CA2036148A1 (en) 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-phenylimidazole derivative and its production and use
ATE176987T1 (de) 1990-12-31 1999-03-15 Monsanto Co Verminderung der wechselwirkung zwischen pestizide auf nutzpflanzen
AU644297B2 (en) 1991-06-28 1993-12-02 Sumitomo Chemical Company, Limited A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
IT1252567B (it) 1991-12-20 1995-06-19 Italfarmaco Spa Derivati di 5-isochinolinsolfonammidi inibitori delle protein-chinasi
JPH0625177A (ja) 1992-07-09 1994-02-01 Nissan Chem Ind Ltd ピラゾール誘導体及び除草剤
JP3409165B2 (ja) 1993-04-28 2003-05-26 株式会社林原生物化学研究所 養毛剤とその製造方法
JP3719612B2 (ja) 1993-06-14 2005-11-24 塩野義製薬株式会社 ヘテロ環を含有する尿素誘導体
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
JP4014220B2 (ja) 1995-01-20 2007-11-28 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ビス−スルホンアミドヒドロキシエチルアミノ レトロ ウイルスプロテアーゼインヒビター
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
FR2735127B1 (fr) 1995-06-09 1997-08-22 Pf Medicament Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
DE19541146A1 (de) 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
BR9709105A (pt) 1996-05-20 1999-08-03 Darwin Discovery Ltd Sulfonamidas de quinolina como inibidoras de tnf e como inobidoras de pde-iv
US5843485A (en) 1996-06-28 1998-12-01 Incoe Corporation Valve-gate bushing for gas-assisted injection molding
DE19629335A1 (de) 1996-07-20 1998-01-22 Golden Records Ass Internation Karte aus Kunststoff
US6020357A (en) 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
DE19702988A1 (de) 1997-01-28 1998-07-30 Hoechst Ag Isoxazol- und Crotonsäureamidderivate und deren Verwendung als Arzneimittel und Diagnostika
AU725548B2 (en) 1997-03-11 2000-10-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryl azole herbicides
US7863444B2 (en) 1997-03-19 2011-01-04 Abbott Laboratories 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6106849A (en) 1998-01-21 2000-08-22 Dragoco Gerberding & Co. Ag Water soluble dry foam personal care product
JP2002523451A (ja) 1998-09-01 2002-07-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー カリウムチャネル抑制剤および方法
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
NZ510587A (en) 1998-09-18 2003-11-28 Abbott Gmbh & Co 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors
US6211182B1 (en) 1999-03-08 2001-04-03 Schering Corporation Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US6492408B1 (en) 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CA2385592C (en) 1999-09-17 2011-01-11 Bing-Yan Zhu Benzamides and related inhibitors of factor xa
BR0014078A (pt) 1999-09-17 2002-12-31 Millennium Pharm Inc Inibidores de fator xa
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
US20010037689A1 (en) 2000-03-08 2001-11-08 Krouth Terrance F. Hydraulic actuator piston measurement apparatus and method
FR2817349B1 (fr) 2000-11-28 2003-06-20 Centre Nat Rech Scient Nouveau procede de criblage de modulateurs de la transcription bacterienne
JP2002193710A (ja) 2000-12-25 2002-07-10 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジン又はトリアジン誘導体及び農園芸用殺菌剤
DE10112926B4 (de) 2001-03-13 2005-11-10 Schebo Biotech Ag Verwendung von Aminooxyacetat zur Tumorbehandlung
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
WO2002089793A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
US20040152648A1 (en) 2001-05-23 2004-08-05 Axel Ullrich Pyruvate-kinase as a novel target molecule
US6967212B2 (en) 2001-05-30 2005-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted azole acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
MXPA03011083A (es) 2001-06-11 2004-07-08 Biovitrum Ab Compuestos de sulfonamida sustituida, procedimiento para su preparacion, y su uso como medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. obesidad y diabetes tipo ii.
JP4083397B2 (ja) 2001-06-18 2008-04-30 株式会社ルネサステクノロジ 半導体集積回路装置
DE60226875D1 (de) 2001-08-15 2008-07-10 Du Pont Orthosubstituierte arylamide zur bekämpfung von wirbellosen schädlingen
JP2003081937A (ja) 2001-09-07 2003-03-19 Bayer Ag ベンゼンスルホンアミド誘導体
WO2003037252A2 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1472248A1 (en) 2002-01-17 2004-11-03 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
US20040180889A1 (en) 2002-03-01 2004-09-16 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
ES2322252T3 (es) 2002-03-13 2009-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivados como nuevos inhibidores de histona-desacetilasa.
CN101450934B (zh) 2002-03-13 2012-10-10 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
EP1501514B1 (en) 2002-05-03 2012-12-19 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
GB0215775D0 (en) 2002-07-06 2002-08-14 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2004014851A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
KR20050059294A (ko) 2002-10-24 2005-06-17 스테릭스 리미티드 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제
WO2004073619A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
WO2004074438A2 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Ccr8 antagonists
EP1599477B1 (en) * 2003-02-19 2008-01-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfonamide substituted xanthine derivatives for use as pepck inhibitors
WO2004076640A2 (en) 2003-02-25 2004-09-10 Ambion, Inc. Small-molecule inhibitors of angiogenin and rnases and in vivo and in vitro methods of using same
JP4629657B2 (ja) 2003-04-11 2011-02-09 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型化活性化合物
WO2004110375A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US6818631B1 (en) 2003-08-15 2004-11-16 Nippon Soda Co. Ltd. Fungicidal pyrimidine derivatives
US20080051414A1 (en) 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20050170316A1 (en) 2004-01-29 2005-08-04 Russell Bruce M. Toothbrush for detecting the presence of plaque
WO2005074946A1 (en) 2004-02-10 2005-08-18 Adenobio N.V. Stable and active complexes of adenosine and adenosine phosphates with aminoalcohols for the treatment of pulmonary artery hypertension, cardiac failure and other diseases
CA2556589A1 (en) 2004-02-24 2005-09-01 Bioaxone Therapeutique Inc. 4-substituted piperidine derivatives
US7588779B2 (en) 2004-05-28 2009-09-15 Andrx Labs, Llc Pharmaceutical formulation containing a biguanide and an angiotensin antagonist
GB0412526D0 (en) 2004-06-05 2004-07-14 Leuven K U Res & Dev Type 2 diabetes
WO2006025924A2 (en) 2004-06-24 2006-03-09 Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education Alpha, beta-unsaturated sulfones, sulfoxides, sulfonimides, sulfinimides, acylsulfonamides and acylsulfinamides and therapeutic uses thereof
TW200606152A (en) 2004-07-02 2006-02-16 Tanabe Seiyaku Co Piperidine compound and process for preparing the same
FR2872704B1 (fr) 2004-07-12 2007-11-02 Laurent Schwartz Pluritherapie contre le cancer
JP5149009B2 (ja) 2004-09-20 2013-02-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼを阻害するためのピリダジン誘導体
JP2008514590A (ja) 2004-09-24 2008-05-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ベンゾイミダゾール誘導体、それを含む組成物、その製造方法及びその使用
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
US20070249625A1 (en) 2004-10-20 2007-10-25 Jakob Busch-Petersen Il-8 Receptor Antagonists
EP1807417A2 (en) 2004-11-04 2007-07-18 Neurogen Corporation Pyrazolylmethyl heteroaryl derivatives
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
WO2006055880A2 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Genzyme Corporation Diagnostic pkm2 methods and compositions
US20100160324A1 (en) 2004-12-30 2010-06-24 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases
KR20070113233A (ko) 2005-02-18 2007-11-28 아스트라제네카 아베 항균성 피페리딘 유도체
DK1879877T3 (da) 2005-05-03 2013-04-15 Ranbaxy Lab Ltd Antimikrobielle midler
JP2008540586A (ja) 2005-05-18 2008-11-20 フォルシュングスフェアブント ベルリン エー ファウ Ａｋａｐ−ｐｋａ相互作用の非ペプチド阻害剤
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
WO2007004959A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab New compounds, process for their preparation, intermediates, pharmaceutical compositions and their use in the treatment of 5-ht6 mediated disorders such as alzheimer's disease, cognitive disorders, cognitive impairment associated with schizophrenia, obesity and parkinson's disease
FI20055644A0 (fi) 2005-12-02 2005-12-02 Nokia Corp Ryhmäviestintä
EP1965799A2 (en) 2005-12-22 2008-09-10 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as calcium channel blockers
US20090069302A1 (en) 2006-01-20 2009-03-12 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2007238458A (ja) 2006-03-06 2007-09-20 D Western Therapeutics Institute Inc 新規なイソキノリン誘導体及びこれを含有する医薬
US20090054453A1 (en) 2006-03-17 2009-02-26 Lilian Alcaraz Novel Tetralins as 5-HT6 Modulators
EP2004619A1 (en) 2006-03-23 2008-12-24 Amgen Inc. 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases
CA2659956C (en) 2006-08-04 2016-01-05 Lewis C. Cantley Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease
US20090247499A1 (en) 2006-08-21 2009-10-01 Fletcher Joan M Sulfonylated piperazines as cannabinoid-1 receptor modulators
KR101428681B1 (ko) 2006-09-01 2014-08-11 오에이티 아그리오 가부시키가이샤 Ｎ―피리딜피페리딘 화합물, 그의 제조 방법 및 유해 생물 방제제
WO2008047198A1 (en) 2006-10-16 2008-04-24 Pfizer Products Inc. Therapeutic pyrazolyl thienopyridines
JP2010508300A (ja) 2006-10-26 2010-03-18 フライン、ギャリー・エー． アクアポリン修飾因子並びに浮腫および体液平衡異常の治療のためのそれらの使用方法
HUP0600810A3 (en) 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New sulfonamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2913963A1 (en) 2006-12-08 2008-06-19 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Unit dose formulations and methods of treating thrombosis with an oral factor xa inhibitor
WO2008130718A1 (en) 2007-04-23 2008-10-30 Atherogenics, Inc. Sulfonamide containing compounds for treatment of inflammatory disorders
TWI446909B (zh) 2007-07-18 2014-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv 作為ｔｒｐｍ８調節劑之磺醯胺類
CA2693901C (en) 2007-07-20 2015-12-29 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009025781A1 (en) 2007-08-16 2009-02-26 Beth Israel Deaconess Medical Center Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease
TW200926981A (en) 2007-10-26 2009-07-01 Syngenta Participations Ag Novel imidazole derivatives
EP2053045A1 (en) 2007-10-26 2009-04-29 Syngenta Participations AG Novel imidazole derivatives
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2740148C (en) * 2008-10-09 2019-06-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
CN108524505A (zh) * 2009-03-13 2018-09-14 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
CN102448951B (zh) 2009-04-06 2017-05-10 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶m2调节剂、治疗组合物和相关使用方法
DK2427441T3 (en) 2009-05-04 2017-03-20 Agios Pharmaceuticals Inc PKM2 Activators for use in the treatment of cancer
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
CN105153188B (zh) 2009-10-22 2018-06-01 法博太科制药有限公司 抗纤维化剂的稠环类似物
EP2509600B1 (en) 2009-12-09 2017-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
JP2013525438A (ja) * 2010-04-29 2013-06-20 アメリカ合衆国 ヒトピルビン酸キナーゼ活性剤
NZ604035A (en) 2010-06-04 2015-02-27 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
US9221792B2 (en) * 2010-12-17 2015-12-29 Agios Pharmaceuticals, Inc N-(4-(azetidine-1-carbonyl) phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase M2 (PMK2) modulators
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN103608016A (zh) * 2011-05-03 2014-02-26 安吉奥斯医药品有限公司 丙酮酸激酶激活剂在治疗中的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030207882A1 (en) * 1996-02-02 2003-11-06 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
WO2007023186A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Laboratoires Serono S.A. Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
CN102481300A (zh) * 2009-06-29 2012-05-30 安吉奥斯医药品有限公司 治疗性化合物和组合物

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