CN112142635B - 一种烯酸杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种烯酸杂质的制备方法。所述杂质为(13E)‑3,7‑二甲基‑9‑【(3RS)‑3‑甲氧基‑2,6,6‑三甲基环己烯基】‑2,4,6,8‑壬四烯酸，所述制备方法为以(13E)‑3,7‑二甲基‑9‑(2,6,6‑三甲基环己烯基)‑2,4,6,8‑壬四烯酸为原料，在溶剂中通过酯化反应、氧化反应、还原反应、取代反应、水解反应得到一种烯酸杂质。所述方法具有合成路线短且清晰、纯化快速简便、所得产品纯度高的特点，可以用于维甲酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维甲酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。

Description

一种烯酸杂质的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种烯酸杂质的制备方法。
背景技术
维A酸，结构式如下：
Figure RE-GDA0002754211520000011
维A酸是体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长和促进上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用。用于治疗寻常痤疮、银屑病、鱼鳞病、扁平苔癣、毛发红糠疹、毛囊角化病、鳞状细胞癌及黑色素瘤等疾病。
欧洲药典报道了维A酸的一种杂质：(13E)-3,7-二甲基-9- 【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸，结构式如式I:
Figure RE-GDA0002754211520000012
对于维A酸的杂质研究意义相当重大，它可以用于维A酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维A酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
目前，没有相关报道公布(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸的可行制备方法，为了更好的控制维A酸产品的质量，保证维A酸的用药安全性，需要对维A酸的杂质做方法验证，因此，有必要对该杂质的合成工艺做深入的研究。
本发明制备的式I化合物(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸为欧洲药典报道了维A酸的一种杂质，对于维A酸的杂质研究意义相当重大，它可以用于维A酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维A酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。目前没有相关报道公布该杂质的制备方法，本发明填补了空白。
发明内容
本发明目的在于提供一种式I化合物的制备方法。本发明的制备方法具有合成路线短且清晰、纯化快速简便，所得产品收率和纯度高的特点，对于维A酸的质量控制和杂质研究具有重大的意义。
本发明以(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸为原料，通过酯化反应、氧化反应、还原反应、取代反应和水解反应得到维A酸杂质(式I化合物)，具有合成路线短且清晰、纯化快速简便、所得产品收率和纯度高的特点。
所述制备方法包括以下步骤：
将所述式VI化合物中的酯基转换成羧基得所述式I化合物；
Figure RE-GDA0002754211520000031
所述转换具体为所述式VI化合物与碱反应得式I化合物，反应时间为4-5小时。
优选地，反应时间为4小时。
具体地，该反应和后处理过程中容易发生甲氧基消除，通过控制反应时间和后处理PH控制解决该问题。反应时间太长，容易发生甲氧基消除。
进一步，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。优选为氢氧化钾。
进一步，所述所述式VI化合物与所述碱的摩尔比为1：5-8。优先为1:6。
进一步，所述反应的反应温度为60℃-70℃。优选为65℃。
进一步，调节反应后溶液pH值为4.5-6。优选为5。若PH低于4.5，容易发生甲氧基消除。
进一步，所述式VI化合物的制备包括以下步骤：
(1)将式II化合物中的羧基转换成酯基得式III化合物；
(2)将所述式III化合物中的甲基转换成羰基得式IV化合物；
(3)将所述IV化合物中的羰基转换成羟基得式V化合物；
(4)将所述式V化合物中的羟基转换成甲氧基得式VI化合物；
所述式II-V化合物结构式如下所示，
Figure RE-GDA0002754211520000041
上述反应路线中，式II化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6- 三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，式III化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯，式IV化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-(3-羰基-2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯，式V化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-(3- 羟基-2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯，式VI化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】 -2,4,6,8-壬四烯酸甲酯。
进一步，所述式II化合物为维A酸，工艺成熟稳定，可自己生产也可购买。
进一步，步骤(1)具体为所述式II化合物、碱与卤代烃反应得式III化合物；所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述卤代烃包括碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、溴丙烷中的一种；所述反应的反应温度为50℃-80℃。
作为一种优选，反应温度为50℃-60℃。
进一步，步骤(1)中反应需要溶剂，所述溶剂包括无水甲醇、无水乙醇、四氢呋喃的一种或多种。
作为一种优选，溶剂选择甲醇。
进一步，步骤(2)具体为所述式III化合物与氧化剂反应得式 IV化合物；所述氧化剂包括二氧化锰、二氧化硒中一种或多种。
作为一种优选，所述氧化剂选择二氧化锰，反应效果好。
进一步，步骤(2)中反应需要的溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，反应温度为20-30℃。
作为一种优选，反应的溶剂选择二氯甲烷，反应温度为20-30℃。
进一步，步骤(3)具体为所述式IV化合物与还原剂反应得式V 化合物；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠的一种或几种。
作为一种优选，所述还原剂选择硼氢化钠。
进一步，步骤(3)中反应需要的反应溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种种，反应温度为10℃-20℃。
作为一种优选，反应溶剂选择甲醇和四氢呋喃混合溶剂，比例为甲醇：四氢呋喃＝1:1，反应温度为10℃-20℃。
进一步，步骤(4)具体为所述式V化合物、碱与卤代烃反应得式VI化合物；所述卤代烃包括碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、溴丙烷中的一种；所述碱为包括氢化钠、氢化钙中的一种或多种。
作为一种优选，所述碱选择氢化钠。
进一步，步骤(4)中反应需要的反应溶剂包括四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或多种，反应温度为10℃-20℃。
作为一种优选，反应溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为 10℃-20℃。
本发明的有益效果在于
(1)本发明提供的维A酸已知杂质的制备方法，以(13E)-3,7- 二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸为原料，通过酯化反应、氧化反应、还原反应、取代反应和水解反应得到维A 酸杂质(式I化合物)，具有合成路线短且清晰、纯化快速简便，所得产品收率和纯度高的特点。
(2)本发明首次公布了有效制备维A酸的一种杂质：式I化合物为(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸的方法，对于维A酸的杂质研究意义相当重大，它可以用于维A酸生产中杂质的定性和定量分析，从而提高维A酸的质量标准，从而为安全用药提供重要的指导意义。
附图说明
图1为本发明方法制备的化合物I液相色谱图。
图2为本发明方法制备的化合物I红外图。
图3为本发明方法制备的化合物I质谱图。
具体实施方式
所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
步骤一：(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯的制备
向N2保护的反应瓶中加入10.0g(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸，250ml无水甲醇，搅拌，再加入4.0g 甲醇钠，升温至55℃，溶清后，缓慢滴加3.5g碘甲烷，于55℃保温反应,4h。降温，加水1L，用300ml正己烷萃取，水洗正己烷相，干燥蒸干，用正己烷：乙酸乙酯＝50:1的洗脱剂过柱，得到黄色油状物 8g。
步骤二：(13E)-3,7-二甲基-9-(3-羰基-2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8- 壬四烯酸甲酯(式IV)的制备
向反应瓶中加入8.0g(13E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯(式III)，240ml二氯甲烷，搅拌，再加入 80g二氧化锰，加毕于28℃保温反应24小时，抽滤，滤液蒸干，用正己烷：乙酸乙酯＝30:1的洗脱剂过柱，得6.8g黄色固体。
步骤三：(13E)-3,7-二甲基-9-(3-羟基-2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8- 壬四烯酸甲酯(式V)的制备
室温下向反应瓶中加入6.8g(13E)-3,7-二甲基-9-(3-羰基-2,6,6- 三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯(式IV)，20ml甲醇，20ml 四氢呋喃，搅拌溶清，降温到10℃，分三次加入1.5g硼氢化钠，10℃ -20℃保温反应1小时，用冰乙酸调Ph＝5，加入100ml水，100ml乙酸乙酯萃取，干燥并蒸干，得到淡黄色固体7.0g。
步骤四：(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯(式VI)的制备
向N2保护的反应瓶中加入7.0g(13E)-3,7-二甲基-9-(3-羟基 -2,6,6-三甲基环己烯基)-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯(式V)，140ml DMF，搅拌，于10℃-20℃下加入1.5g氢化钠，保温反应0.5小时，滴加2.0g 碘甲烷，于10℃-20℃反应2小时。将反应液倒入300ml饱和盐水和 150ml乙酸乙酯中，搅拌，静置分液，水相用150ml乙酸乙酯萃取1 次，合并有机相，再用100ml饱和盐水洗涤1次，有机相减压蒸干，用正己烷：乙酸乙酯＝30:1过柱，得5g浅黄色固体.
步骤五：(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3-甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸(式I)的制备
向N2保护的反应瓶中加入5.0g(13E)-3,7-二甲基-9-【(3RS)-3- 甲氧基-2,6,6-三甲基环己烯基】-2,4,6,8-壬四烯酸甲酯(式VI)，120ml 甲醇，3g氢氧化钾的20ml水溶剂，搅拌于，65℃左右保温反应4h。降至室温，加入100ml乙酸乙酯，100ml水，用冰醋酸调节PH＝5左右，分液，有机相水洗4次除去冰乙酸，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干，得淡黄色固体2.3g。
最后说明的是，步骤五反应温时间不能太长，容易发生甲氧基消除，后处理PH不能太酸，PH不能低于4.5，否则也会发生甲氧基消除。
实施例2
将反应所得产品(淡黄色固体)进行HPLC检测检测，检测结果如下表1和图1所示，HPLC检测纯度为97.67％。
表1 HPLC积分结果表
Figure RE-GDA0002754211520000091
Figure RE-GDA0002754211520000101
将反应所得产品(淡黄色固体)进行红外光检测，检测结果如图2所示。
将反应所得产品进行质朴检测，检测结果如图3所示，MS(ESI): [M-H]+＝329.2,[2M-H]+＝659.4。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种维A酸杂质的制备方法，其特征在于，所述维A酸杂质结构式如式I所示；所述制备方法包括以下步骤：
S1：将式II化合物中的羧基转换成酯基，具体为所述式II化合物、碱与卤代烃反应得式III化合物；
S2：将所述式III化合物中的甲基转换成羰基，具体为所述式III化合物与氧化剂反应得式IV化合物；
S3：将所述IV化合物中的羰基转换成羟基，具体为所述式IV化合物与还原剂反应得式V化合物；
S4：将所述式V化合物中的羟基转换成甲氧基，具体为所述式V化合物、碱与卤代烃反应得式VI化合物；
S5：将所述式VI化合物中的酯基转换成羧基得所述式I化合物；
所述式II-VI化合物结构式如下所示，
Figure FDA0003875850980000011
Figure FDA0003875850980000021
S5所述转换具体为所述式VI化合物与碱反应得式I化合物，反应时间为4-5小时；反应结束后，调节反应后溶液pH值为4.5-6；所述式VI化合物与所述碱的摩尔比为1：5-8；S1和S4中，所述卤代烃为碘甲烷。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S5中，所述碱包括氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S5中，反应温度为60℃-70℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中，所述碱包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；所述反应的反应温度为50℃-80℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S2中，所述氧化剂包括二氧化锰、二氧化硒中一种或多种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S3中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S4中，所述碱为包括氢化钠、氢化钙中的一种或多种。
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