CN1035511A - β-内酰胺类抗生素其制备方法及其作为药物和在药物中的应用 - Google Patents

β-内酰胺类抗生素其制备方法及其作为药物和在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通式(I)所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素(其中R1～R6如说明书所定义)及其可药用盐和它们的制备方法，本发明还提供了含有这些化合物作为活性成分的药物制剂和治疗人体和动物体疾病的方法。

Description

本发明涉及β-内酰胺类抗生素、其制备方法及其作为药物和在药物中的应用，特别是用作抗细菌的口服有效的抗生素。
已知各种有代表性的7-α-氨酰基头孢菌素，在作为抗生素时其3位都具有不同的取代基，例如，头孢氨苄〔7-（D-α-苯基-甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸〕、头孢克罗〔7-（D-α-苯基甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸〕（比较英国专利1，174，335;DE-OS（德国公开说明书）2，408，698和DE-OS（德国公开说明书）2，728，578）。
另外，DE-OS（德国公开说明书）3，508，258和DE-OS（德国公开说明书）3，509，618中描述了口服有效的化合物C3-取代的头孢菌素。
本发明涉及通式（Ⅰ）所示的杂并（heteroanellated）苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素及其可药用的盐
其中R1代表下述基团之一
Figure 891006257_IMG17
其中Y-代表N或CR17，或
Y-R8-代表＞＝0或＞＝N-R8
Z-代表O、S或-NR18，
A-代表O、S或-NR19，
B-代表O或-NR16，
R7-代表氢或
-代表羟基或氨基，或
-代表最多含有10个碳原子的直链、支链或环状的烷基或烯基，每个都可被卤素、任意取代的氨基、羟基、氰基或C6-C10-芳基任意取代，或
-代表任意取代的C6-C10-芳基，
R8-代表氢，或
-代表任意取代的C6-C10芳基，或
-代表最多含有10个碳原子的直链、支链、环状的烷基或烯基，每个都可任意地被卤素、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基、任意取代的C6-C10-芳基、磺基（Sulpho）或任意取代的氨基取代，或R7和R8共同形成双键，
R9和R9′或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烷氧基或烷硫基，或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或
-代表羟基、巯基、硝基、氰基或卤素，或
-代表任意取代的氨基，
R10和R11或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表任意取代的C6-C10-芳基，或
-代表任意取代的氨基，或
-代表羟基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状的烷氧基，或
-代表最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基，或
-代表最多含有12个碳原子的直链、支链或环状的任意取代的烷基，
R12和R13或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表任意取代的C6-C10-芳基，或
-代表杂环基，或
-代表羟基，或
-代表一任意取代的氨基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，或
-代表最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基，或
-代表最多含有8个碳原子的烷氧羰基，或
-代表最多含有12个碳原子的任意取代的直链、支链或环状烷基，或
R12和R13共同代表下式基团
Figure 891006257_IMG19
R14和R15或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有12个碳原子的任意取代的直链、支链或环状烷基，
-代表任意取代的C6-C10-芳基，
或
-代表最多含有8个碳原子的烷氧羰基，
R16代表氢，或
-代表任意取代的C6-C10-芳基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R17与R8意义相同，此外还
-代表卤素，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基或烷硫基，或
-代表任意取代的氨基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷磺酰基，或
-代表膦酰基、磺基或氨磺酰基，或
-代表巯基、羟基、苯硫基或苯氧基，或
-代表胍基、脒基、肼基或羟氨基，或
-代表任意取代的杂环基，
或
-代表任意取代的杂环氧基或杂环硫基，
R18与R17意义相同，但不与R8形成双键
或
R17和R18共同代表可被氧或硫任意间断的C2-C4-亚甲基，
R19与R15意义相同，可与之相同或不同，
R2-代表氢或甲氧基，或
-代表甲酰氨基，或
-代表羟氨基，
R3-代表氢、羟基、最多含有6个碳原子的烷基或烷氧基，
R4-代表氢、卤素、最多含有4个碳原子的烷基、烷氧基或硫氧基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧基甲基或乙酰氧甲基，或
-代表下述基团之一
-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，-CH＝CH-CF3，
-CH＝CH-CH2OCH3，
Figure 891006257_IMG20
，
Figure 891006257_IMG22
R5-代表氢，或
-代表羧基保护基，或
-代表可在体内除去的酯基
R6-代表氢或代表氨基保护基。
本文前面提及的芳基和芳烷基，一般代表苯基或苄基、其中苯基可被1-4个相同或不同的取代基取代，优选的是单取代、双取代或三取代。值得一提的取代基为：卤素（优选的是氟、氯、溴）、最多含有10个（最好6个）碳原子的直链、支链或环状烷基或烷氧基或烷硫基或烷磺酰基、最多含有7个（最好5个）碳原子和最多含有5个（优选为3个）氯和/或氟原子的卤代烷基或卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、苄基、磺基、脒基、氨磺酰基、氨甲酰基或任意取代的氨基。
本文前面提及的取代烷基，一般代表直链、支链或环状烷基，优选为最多含有10个碳原子，合适的取代基为：卤素、最多含有8个（最好6个）碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有8个碳原子和5个（优选为3个）氟和/或氯原子的卤代烷硫基或烷氧基、硝基、氰基、任意取代的氨基、任意取代的芳基、磺基、氨磺酰基、最多含有6个（最好4个）碳原子的烷基磺酰基、羟基、巯基、最多含有7个碳原子的酰氧基或酰巯基、氨甲酰氧基、羧基、最多含有8个（最好6个）碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯硫基、苄氧基或苄硫基。
本文前面提及的氨基保护基，一般代表来自下列基团的β-内酰胺化学中的常规保护基：苄基、2-硝苄基、4-硝苄基、4-甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧苄基、叔-丁氧羰基、苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、烯丙氧羰基、2，4-二甲氧苄氧羰基、烯丙氧甲基、双-（4-甲氧苯基）-甲基、甲氧甲基、甲硫甲基、甲氧乙氧甲基、2-（甲硫甲氧基）乙氧羰基、2-羟-2-苯甲基、甲氧基-（4-甲氧苯基）-甲基、三甲硅烷基、三乙硅烷基、三苯硅烷基、叔丁基-二甲硅烷基、叔丁基-二苯硅烷基、〔2-（三甲硅烷基）乙氧基〕甲基、1-甲基-2-苯甲酰基乙烯基、1-甲基-2-甲氧基乙烯基、1-甲基-2-乙酰基乙烯基、1-甲基-2-（甲氧苯甲酰基）乙烯基、1-甲基-2-（2，6-二甲氧苯甲酰基）乙烯基和1-甲基-2-乙氧羰基乙烯基。
任意取代的氨基一般代表下式基团
Figure 891006257_IMG23
其中
R20和R21或相同，或不同，并且
-代表氢，
-代表芳基，优选为苯基，
-代表C1-C8-烷基，优选为C1-C5-烷基，
-代表C7-C14-芳烷基，优选为苄基或
-代表C2-C10-酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基。
本文上面提及的术语杂环基、杂环氧基、和杂环硫基代表最多含有3个氮原子、一个氧和/或硫原子并通过氧或硫任意连接的饱和或不饱和杂环，优选的为吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、***基或四唑基。
如果这些杂环被取代，则可为单取代、双取代或三取代，优选的为单取代或双取代，取代基可为相同的或不相同的、含有多达4个碳原子（优选的为1-2个碳原子）的直链或支链烷基、烷硫基或烷氧基、卤素（优选的为氟、氯和溴）、硝基、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基。
本文上面提及的羧基保护基代表β-内酰胺化学中常规的羧基保护基。易于消除的基团较为优选，例如：甲基、乙基、叔丁基、癸基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、苄基、4-甲氧苯基、4-硝基苄基、2-硝基苄基、4-甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、三甲硅乙基、三甲硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、丙酮基、1-苯氧基或2-甲基-2-丙烯基。
如果R5代表在体内易于除去的酯基，那么药学上可忍受的酯基是指在内体易于水解产生游离羧基（R5＝H）的酯基。
这些酯基在β-内酰胺领域是众所周知的。在大多数情况下，他们可改善β-内酰胺化合物的吸收特性。此外，R5为这样一类基团，即它可将药学上可接受的特性赋予（1）式的化合物，并在体内消除时可释放出药学上可接受的结构。
在DE-OS（德国公开说明书）2，517，316中发现了这类实例。可在体内消除的优选的酯基为具有下列各式基团的酯基
R22和R23或相同，或不同，并且
-代表氢、苯基或
-代表C1-C4烷基，优选为甲基，
R24和R25或相同，或不同，
-代表氢，或
-代表C1-C4烷基，优选的为甲基
R26-代表C1-C6烷基，优选的为C1-C4烷基。
（Ⅰ）式化合物可以游离酸、酯的形式存在，也可以内盐或无毒的药学上可耐受的羧酸盐的形式存在，如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐或铵盐，所述的胺包括如二或三低级烷基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N′-二苄乙二胺、N-苄基-β-苯基乙胺、N-甲基和N-乙基吗啉、1-二苯羟甲胺、二氢枞胺、N，N′-二-脱氢枞酸乙二胺、N-低级烷基哌啶和其它可用于形成青霉素和头孢菌素盐的胺。
由于存在不对称碳原子（以＊表示），通式（Ⅰ）的新的β-内酰胺抗生素包括D-、L-和D、L-型。根据本发明，通式（Ⅰ）的D-型化合物较为优选。
根据本发明，非对映体的混合物和D-型及L-型化合物都可用于治疗细菌感染的疾病。
较为优选的通式（Ⅰ）的化合物为下述化合物及其可药用盐，其中
R1-代表下式基团之一
其中
R7-代表氢，或
代表羟基或氨基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团都可被一个或多个氟、氯、溴、任意取代的氨基、羟基或苯基任意取代，或
-代表任意取代的苯基，
R8-代表氢，或
-代表任意取代的苯基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每一基团都可被一个或多个氟、氯、溴、至多含4个碳原子的烷氧基、羟基、羧基、苯基、磺基或任意取代的氨基任意取代，
R9和R9′或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，
或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基，
或
-代表羟基、巯基、硝基、氰基、氟、氯、溴，或
-代表任意取代的氨基，
R10和R11或相同，或不同，代表氢，或
-代表任意的单取代或由相同或不同取代基双取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基、最多含有三个碳原子并含有1-3个氟的卤代烷基或卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表具有上述含义的任意取代的氨基，或
-代表羟基或最多含有6个碳原子的烷氧基，或
-代表苄氧基或最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，它可被一个或多个下列基团任意取代：氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有4个碳原子并具有1-3个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、具有上述含义的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有两个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苯甲酰氧基、最多含有4个碳原子的链烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4个碳原子的烷氧羰基，
R12和R13或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表任意单取代或由相同或不同取代基双取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基，最多含有3个碳原子并具有1-3个氟的卤代烷基或卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、二甲氨基或氨基，或
-代表羟基，或
-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，或
-代表具有上述含义的任意取代的氨基，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，或
-代表苯甲酰氧基或最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，或
-代表苯甲酰基或乙酰基，或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧羰基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，它可由1-3个下列取代基任意取代：氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基、最多含有4个碳原子并具有1-3个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、具有上述意义的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有2个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苄氧基、最多含有4个碳原子的链烷酰氧基、苯氧基、苯硫基、苄氧基或苄硫基、氨甲酰氧基、最多含有4个碳原子的烷氧羰基、或
R12和R13共同代表下式基团
Figure 891006257_IMG27
R14和R15为相同或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，可由一个或多个下列基团任意取代：氟、氯、溴，最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4个碳原子并具有1-3个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基，硝基、氰基、具有上述含义的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有2个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苯甲酰氧基、最多含有4个碳原子的链烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4个碳原子的烷氧羰基，或
-代表可由相同或不同的下列基团单取代或多取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基或烷硫基、最多含有3个碳原子并具有1-3个氟的卤代烷基或卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧羰基，
A-代表O、S或-NR19
B-代表O或-NR16
R16-代表氢，或
-代表苯基，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R17与R8意义相同，此外还
-代表氟、氯或溴，或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或
-代表任意取代的氨基，或
-代表膦酰基、磺基、氨磺酰基、羟基、巯基、苯硫基或苯氧基，或
-代表胍基、肼基、羟氨基，或
-代表任意取代的杂环基、杂环氧基或杂环硫基，
R18与R17意义相同，但不与R8形成双键，
或
R17与R18共同代表可被硫任意间断的C2-C4亚甲基，及R19与R16意义相同，可与之相同或不同
R2-代表氢，或
-代表甲氧基，或
-代表甲酰氨基或羟氨基，
R3-代表氢、羟基、最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基，
R4-代表氢、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或
-代表下列基团之一
-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，-CH＝CH-CF3，
-CH＝CH-CH2OCH3， ，
Figure 891006257_IMG29
R5-代表氢，或
-代表甲基、乙基、叔丁基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、1-苯氧基乙基、2-甲基-2-丙烯基、4-苄基、2-硝基苄基、三甲硅乙基或叔丁基二甲基硅乙基或
-代表下列基团之一
Figure 891006257_IMG30
，-CH2-OCO-C（CH3）3，
-CH（CH3）-OCOOC2H5，
-CH2-OCOCH3
R6-代表氢，
特别优选的通式（1）的化合物是下述化合物，及其可药用的盐，其中
R1-代表下列基团之一
Figure 891006257_IMG33
式中
R7-代表氢，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团都可被氟、氨基、羟基或苯基任意取代，或
-代表任意取代的苯基，
R9和R9′或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或
-代表羟基、硝基、氰基、氟或氯，或
-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基
R10和R11或相同，或不同，代表氢，或
-代表由下列基团任意取代的苯基，所述基团为氯、氟、最多含有4个碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、二氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或
-代表羟基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧基，或
-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，
R12和R13或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表由下列基团任意取代的苯基，所述基团有氟、氯、最多含有4个碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羟基，或
-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或
-最多含有4个碳原子烷氧基，或
-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基，或
-代表苯甲酰基或乙酰基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧羰基，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、苯氧基或苄氧基任意取代，
R14和R15或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，或
-代表由下列基团任意取代的苯基，所述基团为氟、氯、最多含有4个碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧羰基，
A-代表O、S或-NR19，
B-代表O或-NR16，
R16-代表氢，或
-代表苯基，或
-代表最多含有4个碳原子直链、支链烷基，
R17-代表氢，或
-最多含有4个碳原子的直链或支链烷基或烯基，每个基团都可被氟、氯、最多含有4个碳原子的烷氧基、羟基、羧基、苯基、磺基、氨基、每个烷基最多含有3个碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基任意取代，或
-代表氟、氯、或溴，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，或
-代表苯基，或
-代表氨基，每个烷基最多含有3个碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷磺酰基，或
-代表磺基或氨磺酰基，或
-代表羟基、巯基、苯氧基或苯硫基，或
-代表胍基、肼基或羟氨基，或
-代表吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基，每个基团都可被氟、氯、甲基、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、甲氧基或氨基任意取代，或
-代表吡啶硫基或吡啶氧基，
R18与R17意义相同，可与之相同或不同，
R19与R16意义相同，可与之相同或不同，
R2-代表氢，或
-代表甲氧基，或
-代表甲酰氨基或羟基氨基，
R3-代表氢、羟基、甲基或甲氧基，
R4-代表氢、氯、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、乙烯基、顺-丙烯基或乙酰氧甲基，或
R5-代表氢，或
-代表下列一个基团
-CH2-OCOCH3，
Figure 891006257_IMG34
，-CH（CH3）-OCOOC2H5
或-CH2-OCO-C（CH3）3
R6-代表氢。
而且，根据本发明，已发现了制备杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素的方法，其特征为：使通式（Ⅱ）的羧酸与通式（Ⅲ）的β-内酰胺反应，如果需要的话，可除去保护基团，并制备所需的盐或由盐制备游离酸，
式中，R1和R6如前面所定义，
Figure 891006257_IMG36
式中，R2、R3、R4和R5如前面所定义，反应前，应先活化羧基，活化可通过将羧酸转化成混合酸酐，如利用氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、或甲磺酰氯来完成，或通过将其转化成酰卤而完成，或将其转化成活化酯，如利用二环己基碳化二亚胺（DCC）而完成，如果适当的话，可在N-羟基苯并***存在下进行。
本发明的方法可用下述图示说明
当实施该方法时，已证明最好先活化羧酸，然后再与溶液中以铵盐形式存在的β-内酰胺偶联。优选的方法是利用通式（Ⅳ）的磺酸衍生物或利用氯甲酸酯（最好是氯甲酸乙酯）对羧酸进行活化，生成通式（Ⅴa，b）的酸酐，如下图所示：
在上图的式（Ⅳ）或（Ⅴa）中
D-代表基团R27-SO2-O-或卤素
R27-代表最多含有10个碳原子的烷基，它可被氟、氯、氰基、苯基，最多含有4个碳原子的烷氧羰基或烷氧基任意取代，或
-代表可被氟、氯、溴、氰基、最多含有4个碳原子的烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或烷羰基、硝基、三氟甲基或苯基任意取代的苯基，
如果R27被取代，则可存在1-3个取代基，上面提及的那些取代基特别优选。
更优选的是R27为甲基或对甲苯基。
通式（Ⅴa、b）的混合酸酐，其制备可通过将通式（Ⅱ）的羧酸和1-1.4当量的胺溶于溶剂中，然后使其与1-1.2当量的通式（Ⅳ）的磺酸衍生物或氯甲酸酯反应而完成。
合适的溶剂为那些在反应条件下保持不变的所有溶剂，优选的包括醚类如***、二噁烷或四氢呋喃、或氯代烃类如氯甲烷、氯仿或四氯化碳，或酰胺类如二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，或乙腈，或丙酮。还可用上述溶剂的混合物，如果需要，也可与水混合使用。
合适的胺为叔胺，如三乙胺、乙基二异丙基胺或三丁基胺，但也可是立体上受阻的二级铵，如二异丙基胺。也可采用上面所提到的溶剂混合物。
反应于-80℃至温室下进行。羧基的活化最好用磺酰氯在二甲基甲酰胺中于-40℃～-60℃下进行。
通式（Ⅲ）的β-内酰胺可用通式（Ⅴ）化合物的制备中提及的溶剂或水来溶解，并用其中提及的酰胺作为碱。
通式（Ⅱ）羧酸的活化，最好是利用如二环己基碳化二亚胺将其转化成活化酯而完成，需要的话，可在N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基苯并***存在下进行。
在这一反应中，合适的溶剂为那些适于制备通式（Ⅴ）酸酐的所有溶剂，这些溶剂已在前面列出。反应可在-30℃～+100℃的范围内进行。活化反应最好利用1-羟基苯并***和二环己基碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中于室温下进行2～6小时。将产物从沉积的二环己基脲中滤出，并与通式（Ⅲ）所示的以其铵盐的溶液形式存在的β-内酰胺反应2-24小时。通式（Ⅲ）所示的β-内酰胺可用通式（Ⅴ）化合物的制备中提及的溶剂来溶解，并以其中提及的酰胺为碱。
以通式（Ⅱ）的羧酸做为起始原料是已知的，或可用已知的方法制备〔DE-OS（德国公开说明书）3，509，618;DE-OS（德国公开说明书）3，508，258〕。
通式（Ⅲ）的β-内酰胺作为起始原料是已知的，或可通过已知的方法制备〔EP-PS    0，154，253;EP-PS    0，025，602;EP-PS    0，027，882;EP-PS    0，075，805;EP-PS    0，014，475;EP-PS    0，014，476;Chem.Pharma.Bull.28，（5），1563（1980）〕。
用HPLC色谱分离非对映异构体的混合物时，得到了本发明式（Ⅰ）的立体化学上均一的D型或L型化合物。
另一方面，如果在式（Ⅱ）的外消旋氨基酸阶段已进了化学外消旋分离如利用二氢枞胺、苯乙胺、或樟脑磺酸而完成，或外消旋分离如通过N-乙酰氨基酸衍生物如利用枯草溶菌素、青霉素酰基转移酶或猪肾酰基转移酶而完成，则得到纯的D型或L型（最好是D型）化合物，然后使立体化学上均一的D型或L型化合物再按照指定的方式进行反应。
除了试验实例外，下列化合物也将作为头孢菌素系列的新的活性化合物进行详细的描述：
续表
续表
Figure 891006257_IMG42
续表
续表
Figure 891006257_IMG44
下列碳代头孢烯（Carbacephem）衍生物将作为活性化合物进行详细描述：
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-5-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并咪唑-5（6）-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并咪唑-5（6）-基）甘氨酰氨基〕-4β-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基-1H-苯并咪唑-5（6）-基）甘氨酰氨基〕-4β-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-环丙基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基-4-羟基-苯并噻唑-6-基）-甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并***-5（6）-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并***-7（6）-基）甘氨酰氨基〕-4α-甲基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-4β-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-1-丙烯-1-基〕-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2，3-二甲基喹喔啉-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2，3-二甲基喹喔啉-6-基）-甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（喹啉-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（吲哚-5-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（吲哚-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2，1-苯并异噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔1，2，3-苯并噻二唑-6-基）甘氨酰氨基〕-4β-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（二氢吲哚-5-基）-甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-1-丙烯-1-基〕-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（吲哚-5-基）甘氨酰氨基〕-3-〔（Z）-1-丙烯-1-基〕-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噁唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噁唑-6-基）甘氨酰氨基〕-4β-甲基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-3-氯-1-氮杂二环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰氨基〕-4α-甲基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
本发明通式（Ⅰ）的化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌呈现出广谱的抗性，并且毒性很低。这些特性使其可能作为有化疗活性的化合物用于人体医学和兽医学。
本发明的化合物具有非常广谱的抗微生物活性。它有助于控制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌及类细菌微生物，还可预防、改善和/或治愈由这些病原体产生的疾病。
本发明的化合物对细菌和类细菌性微生物具有特别的活性，因此特别适用于在人体医学和兽医学中用来预防和治疗由这些病原体导致的局部或全身疾病。
例如，可治疗或预防由下列病原体或下列病原体的混合物造成的局部或全身疾病：革兰氏阳性球菌如葡萄球菌（金黄葡萄球菌、表皮葡萄球菌）和链球菌（无乳链球菌、粪链球菌、肺炎链球菌、酿浓链球菌）;革兰氏阴性球菌（淋病奈瑟氏球菌）及革兰氏阴性杆菌如肠杆菌（例如大肠杆菌）、流感嗜血菌、柠檬酸细菌（弗氏柠檬酸细菌、Citrob.divernis）、沙门氏菌和志贺氏菌;此外还有克雷伯氏菌（肺炎克雷伯氏菌、Klebs.oxytoca）、肠杆菌（产气肠杆菌，Ent.agglomerans）、哈夫尼菌、沙雷氏菌（粘质沙雷氏菌）、变形菌（奇异变形菌、雷氏变形菌、普通变形菌）、普罗威登斯菌、耶尔森氏菌及不动杆菌目的细菌。而且，抗菌谱还包括假单孢菌目细菌（铜绿假单孢菌，嗜麦芽假单孢菌）及严格厌氧菌如脆弱拟杆菌、消化球菌目的细菌、消化链球菌及梭菌目细菌;此外还有枝原体（肺炎枝原体、人型枝原体、M.urealyticum）和分枝杆菌如结核分枝杆菌。本发明的物质对葡萄球菌、链球菌、肠球菌和流感嗜血菌具有特别的抗性。非肠道施用或特别是口服时，这些新的化合物对抗微生物如葡萄球菌、链球菌、肠杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺氏菌和变形菌有很高的活性。
上面所例的病原体仅属举例，决非仅限于此。由所述病原体或混合感染引起的和可由本发明化合物预防、改善或治愈的疾病的实例有例如：
在人体内的感染性疾病如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、支气管炎（急性、慢性）、脓毒性感染、上呼吸道疾病，弥散性总毛细支气管炎、肺气肿、痢疾、肠炎、肝脓肿、尿道炎、***炎、***、肠胃感染、骨和关节感染、囊性纤维变性、皮肤感染、手术后伤口感染、脓肿、蜂窝织炎、创伤感染、烫伤、口腔感染、牙科手术后感染、骨髓炎、脓毒性关节炎、胆囊炎、伴随阑尾炎的腹膜炎、胆管炎、腹内囊肿、胰腺炎、窦炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃腺炎、斑疹伤寒、脑膜炎和神经***感染、输卵管炎、子***、生殖器感染、***炎和眼疾。
除了治疗人体感染外，本发明化合物还可治疗其它动物体内的细菌感染，举例如下：猪类：大肠杆菌性腹泻、肠原性毒血症、脓毒症、痢疾、沙门菌病、子宫炎-乳腺炎-无乳症、乳腺炎;
反刍动物类（牛、绵羊、山羊）：腹泻、脓毒症、支气管肺炎、沙门菌病、巴斯德菌病、支原菌病、输卵管感染;
马类：支气管肺炎、关节病、产期及产后感染、沙门菌病;
狗和猫类：支气管肺炎、腹泻、皮炎、耳炎、尿道感染、***炎;家禽类（母鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏鸟及其它家禽）：支原菌病、大肠杆菌感染、慢性呼吸道疾病、沙门菌病、巴斯德菌病、鹦鹉热。
本发明的化合物还可治疗食用鱼和观赏鱼饲养中的细菌疾病，本发明化合物在鱼中的抗菌谱比前面提及的更广，例如可抗巴斯德菌、布鲁杆菌、弯曲杆菌、利斯特氏菌、丹毒丝菌、棒杆菌、疏螺旋体、密螺旋体、诺卡氏菌、立克次氏体和耶尔森氏菌。
本发明还包括含有一种或多种本发明活性化合物或由一种或多种本发明活性化合物和无毒的、惰性的合适药物赋形剂组成的药物制剂及其制备方法。
本发明还包括以剂量单位形式存在的药物制剂，即制剂以独立单位形式存在，如片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂、栓剂和针剂、其中活性化合物含量相当于一个或数个独立剂量单位。该剂量单位可含有如1、2、3或4个独立剂量或1/2、1/3或1/4个独立剂量。一个独立剂量最好含有一次使用所需活性化合物的量，该量通常相当于1、1/2、1/3或1/4日剂量。
所述无毒的药学上合适的惰性赋形剂是指固体、半固体或液体稀释剂，填充剂或任何形式的配方佐剂。
值得一提的优选的药物制剂为片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂、粒剂、栓剂、溶液、悬浮剂和乳液、糊剂、软膏剂、凝胶、乳油、洗剂、粉剂或喷雾剂。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和粒剂含有活性化合物和常规的赋形剂，如（a）填充剂和膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和硅石，（b）粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮，（c）致湿剂如甘油，（d）崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙和碳酸钠，（e）溶液阻滞剂如石蜡，（f）吸附加速剂如季铵盐化合物，（g）湿润剂如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯，（h）吸附剂如高岭土和皂土，（i）润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁和固态聚乙二醇或（a）-（i）中所述物质的混合物。
需要时，可以用含有不透明剂的常规的包衣或外壳对片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行包被，也可以使这些制剂这样构成，即使其仅在或最好在肠道的某一部位缓慢释放活性化合物，在这种情况下，可以用聚合物质和蜡作包埋物质。
如果需要的话，活性化合物还可以含有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式存在。
栓剂除了含活性化合物以外，还可含有常规的水溶性或水不溶性赋形剂，例如聚乙二醇、脂肪如可可脂肪和高级酯（如C16脂肪酸和C14醇形成的酯）或这些物质的混合物。
软膏、糊剂、乳剂和凝胶除含有活性化合物外，还可含有常规的赋形剂，如动植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、（聚）硅氧烷、皂土、硅石、滑石和氧化锌或这些物质的混合物。
粉剂和喷雾剂除了含有活性化合物以外，还可含有常规的赋形剂，如乳糖、滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规的推进剂如氯氟烃类。
溶液和乳液除含有活性化合物以外还含有常规的赋形剂如溶剂、增溶剂和乳化剂，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苄基苯甲酸酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油、特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、甘油缩甲醛、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸脂或这些物质的混合物。
肠道给药时，溶液或乳液也可以为无菌的及血液等渗的形式。
悬浮液除含有活性物质以外，还可含有常规的赋形剂如液体稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、悬浮剂例如乙氧基异十八烷醇聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏铝酸、皂土、琼脂-琼脂和黄蓍胶或这些物质的混合物。
所述的剂型还可含有着色剂、防腐剂及改善气味味道的添加剂例如薄荷油、桉树油和增甜剂例如糖。
有治疗活性的化合物最好以上述药物制剂形式存在，其含量约为混合物总重量的0.1-99.5%（最好是0.5-95%）。
上述药物制剂除了含有本发明的活性化合物外，还可进一步含有其它有药学上有活性的化合物。
上述药物制剂的制备通过已知的方法按常规方式进行，例如通过将活性化合物与赋形剂混合而进行。
所述制剂可以口服、肠道、非肠道（静脉、肌肉、皮下、脑池内给药、***内、腹膜间、局部（粉剂、软膏、滴剂）等给药方式用于人体或动物，以治疗体腔内的感染。合适的制剂为注射液、口服液或口服悬浮液、凝胶、流注制剂、乳液、软膏或滴剂。对局部治疗，可以使用眼科学和皮肤病学上的制剂、银盐或其它盐、滴耳液、眼药膏、粉剂或溶液。对于动物，也可以适当的形式通过饲喂或饮水而给药。
此外，对于人和动物还可以使用凝胶剂、粉剂、片剂、缓释片剂、预混合料、浓缩剂、颗粒剂、小丸剂、大丸剂、胶囊、气溶胶剂、喷雾剂和吸入剂。而且，还可将本发明的化合物混入其它赋形剂如塑料（局部治疗所用的塑料链）、胶原蛋白或骨粘固粉。
总之，已证明在人体和动物体内将活性化合物按约0.5～500mg/kg体重/24小时（需要时以几个分剂量形式）给药有利于达到预期的效果。一个独立剂量最好含有约1-80mg/kg体重（特别是3-30mg/kg体重）的活性化合物。但有时需根据所治疗对象的类型和体重、疾病的性质和严重性、药物组合物的类型和给药方式及给药时间或间隔对所述剂量进行调整。
这样，在一些情况下，使用少于所述剂量的活性物质就能满足要求，而另一些情况下必须使用超过所述剂量的活性化合物。在每种情况下所需的最佳剂量和活性化合物的给药类型可容易地由本领域专业人员依其经验而定。
新化合物可以常规的浓度和制剂形式与食物或内酰胺酶抑制剂结合，如与特定地抗青霉素酶的青霉素结合及与Clavulanicacid结合。这种结合物可以是与如苯甲异噁唑青霉素或双氯苯甲异噁唑青霉素的结合物。
本发明的化合物还可与氨基糖苷抗生素结合，如庆大霉素、紫苏霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或妥布霉素，以便拓宽作用谱并使作用加强。
制备实例
实例1
（6S，7S）-（D）-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
Figure 891006257_IMG45
（a）前体酸的活化
将547mg（相当于520mg（1.44mmol）纯物质;1.3当量）D-α-〔（1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基）氨基〕-（2-氨基苯并噻唑-6-基）-乙酸钠溶于4ml二甲基甲酰胺和1.5ml乙腈中，得到一澄清的溶液。然后将溶液冷却到-60℃，连续加入1滴3-二甲氨基-1-丙醇和0.138ml氯甲酸乙酯并在-60℃下搅拌30分钟。
（b）碳代头孢烯组份的制备
将0.300mg（1.10mmol）（+）-顺-7-氨基-3-氯-1-氮杂双环-〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸叔丁酯〔见欧洲专利0，014，476，Kyowa    Hakko    Kogyo有限公司〕于0℃下溶于4ml二甲基甲酰胺和0.8ml乙腈中并加入0.3ml水。
（c）偶联
在-60℃下，将冷却到0℃的碳代头孢烯溶液（b）缓慢地加入混合酸酐（a）溶液中，其间温度由-60℃上升到-30℃。将混合物充分搅拌30分钟，使反应液的温度升至0℃。然后加入300μl浓盐酸，将溶液在0℃下搅拌10分钟。
（d）分离
蒸去有机溶剂，用冰冷的10%的氨溶液将残余物的pH调至7.5。加入20ml乙酸乙酯和10ml10%碳酸氢钠溶液，将混合物搅拌5分钟。分出乙酸乙酯层，用5ml饱和NaHCO3溶液洗一次，用10ml水洗两次。然后将乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，滤去干燥剂，然后在硅胶柱上层析（40g，0.04-0.063mm），以乙酸乙酯/正己烷（1∶5）为洗脱液。合并所需馏份并蒸去溶剂后，将剩余的硬泡沫物溶于4ml二氯甲烷中，使溶液冷却到0℃，加入4ml三氟乙酸和0.3ml苯甲醚的混合物。然后将溶液在0℃至室温下搅拌20分钟，然后进行浓缩得到一油状物。将油状物溶于水，并用***洗涤溶液。将水相吸到RP柱上（Hibar 250-25，Merck），进行洗脱，先用水，再用1%-10%的甲醇。洗脱收集的馏份由分析型的HPLC检测，合并含有（6R，7S）-对映体的馏份，真空下蒸去甲醇并对水溶液进行冰冷干燥，最后得到52mg无色冰冻干燥物。
C17H16ClN5O4S x 2H2O（457，89）
NMR（DCOOD）：δ＝1，5-1，67（m，1H）;1，86-1，96（m，1H）;2，6-2，8（m，2H）;4，05-4，15（mm，1H）;5，55（d，1H，J＝4，9Hz）;5，68（s，1H）;7，79-7，86（q，2H）;8，13（s，1H）ppm.
HPLC分析：Hibar    250-4，RP-8，10um，254nm
流动剂：乙腈/乙酸/水（100/30/870）
流速：3ml min-1/浓度：1，0./..
实例2
（+）-顺-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）-甘氨酰胺基〕-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
Figure 891006257_IMG46
（a）前体酸的活化
如实例1a，用0.151ml（1.57mmol）氟甲酸乙酯将547mg〔相当于567mg（1.57mmol）纯物质;1.3当量〕D-α-〔（1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基）氨基〕-（2-氨基苯并噻唑-6-基）-乙酸钠（95%的纯度）在-60℃下活化30分钟。
（b）碳代头孢烯组份的制备
将0.220mg（1.21mmol）（+）-顺-7-氨基-1-氮杂双环-〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸〔欧洲专利0，014，476，Kyowa    Hakko    Kogyo公司，1980〕悬浮于4ml二甲基甲酰胺和0.8ml乙腈中，通过加入几滴1N氢氧化钠将pH调至8.1，使溶液变为澄清，整个过程用冰冷却。
（c）偶联、脱保护及内铵盐的分离
将（b）中的冷碳代头孢烯溶液（0℃）在-70℃下慢慢滴加到步骤（a）制备的混合酸酐和酸前体溶液中并搅拌10分钟。然后在45分钟内，使溶液的温度达到0℃。将溶液和100mg硅藻土进一步搅拌10分钟。然后用Seitz滤器抽滤过滤反应混合物，用二甲基甲酰胺洗涤滤器，并向滤液中加入300μl12N盐酸。将溶液体积进行高度浓缩，并用10%氨溶液将pH调至4.0。将滤液吸到RP-18柱（Hibar250-25，Merck）上，先用水洗脱，再用含有7%-10%丙酮的水洗脱。收集30份，每份10ml。从含有所需纯非对映体的馏份中蒸去丙酮，并将产物进行冰冻干燥。
实例3
（+）-顺-（D）-7-〔（2-氨基苯并噻唑-6-基）甘氨酰基〕-4-α-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
如实例1a，在催化量的3-二甲氨基-1-丙醇存在下，用14.7μl氯甲酸乙酯在二甲基甲酰胺和乙腈中使58.3mg〔相当于55.4mg（0.153mmol）纯物质;1.3当量〕D-α-〔1-甲基-2-甲氧基羰基乙烯基）氨基〕-（2-氨基苯并噻唑-6-基）乙酸钠（95%纯度）与30mg（0.117mmol）（+）-顺-7β-氨基-4-α-羟基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-酮-2-羧酸叔丁酯（欧洲专利0，025，602，Kyowa    Hakko    Kogyo公司1980）反应。
如实例1d，将碳代头孢烯的衍生物叔丁酯用三氟乙酸/氯甲烷（1∶1）处理。将分离的三氟乙酯溶于水，并在吸附剂树脂LPG4429（Lewatit OC 1062）上层析，先用水洗脱，然后用1%-10%的丙酮水溶液进行梯度洗脱。
实例4
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基-1H-苯并咪唑-5-基）甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
（a）偶联反应
将1.0g（2.61mmol）（+）-顺-7-氨基-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、1.27g（3.13mmol，1.2当量）DL-α-叔丁氧基羰基氨基-α-（2-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-5-基）乙酸和0.646g（3.13mmol，1.2当量）二环己基碳化二亚胺（DCC）的混合物在30ml四氢呋喃中室温下搅拌2.5小时。从沉积的二环己基脲中滤除溶液，沉积物用四氢呋喃洗涤，将溶液浓缩至干。残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用氯化钠溶液洗涤一次，用10%盐酸洗涤一次，最后再用氯化钠溶液洗涤。将乙酸乙酯相用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩至干。
（b）脱保护和非对映体的分离
将硬泡沫体溶于5ml氯甲烷中，冷却到0℃，顺序加入0.5ml苯甲醚和5ml三氟乙酸。将混合物在冷浴上搅拌45分钟，浓缩至干，向油状残余物中加入***，结晶出三氟乙酸盐。将三氟乙酸盐真空干燥，然后溶于25ml水中，并通过一滤膜（Millipone，45μm）过滤。滤液吸到RP-18柱（Hibar    250-25，Merck）上。先用200ml水洗脱，再用递增地含有1-15%甲醇的水进行梯度洗脱。利用分析型HPLC检测馏份，并合并含有所需（6R，7S）-（D）-非对映体的部分。真空下蒸去甲醇，水溶液进行冰冻干燥。
实例5
（6R，7S）-（D）-7-〔（2-氨基苯并噁唑-5-基）甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
Figure 891006257_IMG50
如实例4，将0.8g（2.1mmol）（+）-顺-7-氨基-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、0.82g（2.52mmol，1.2当量）D-α-丁氧基羰基氨基-α-（-2-氨基-苯并噁唑-5-基）乙酸的单水合物和0.52g（2.52mmol，1.2当量）DCC的混合物进行反应，在氯甲烷中利用三氟乙酸对Boc-保护的碳代头孢烯二苯甲基酯进行脱保护，在RP-18柱上对三氟乙酸酯进行层析。
实例6
（6R，7S）-（D）-7-〔（苯并呋喃-5-基）甘氨酰胺基〕-3-氯-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸
Figure 891006257_IMG51
如实例4，将0.650g（1.7mmol）（+）-顺-7-氨基-1-氮杂双环〔4，2，0〕辛-2-烯-8-酮-2-羧酸的二苯甲基酯、0.594g（2.04mmol、1.2当量）DL-α-（叔丁氧基羰基氨基-α-苯并呋喃-5-基）乙酸和0.421g（2.04mmol，1.2当量）DCC的混合物在四氢呋喃中进行反应，在氯甲烷中利用三氟乙酸将Boc保护的碳代头孢烯二苯甲酯转化成三氟乙酸酯。将三氟乙酸酯溶于水中，并加入乙酸，将溶液吸到RP-18柱（Hibar    250-25，Merck）上，用含有2%-20%甲醇的3%乙酸进行梯度洗脱。蒸去含有所需物质的馏份中的甲醇，然后进行冰冻干燥。

Claims (7)

1、通式(Ⅰ)所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺抗生素及其药学上可耐受的盐，
Figure 891006257_IMG1
式中R1代表下列基团之一
式中Y-代表N或CR17，或
Y-R8-代表＞=0或＞=N-R8
Z-代表O，S或-NR18，
A-代表O，S或-NR19，
B-代表O或-NR16，
R7-代表氢，或
-代表羟基或氨基，或
-代表最多含有10个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每种基团又可被卤素、任意取代的氨基、羟基、氰基或C6-C10-芳基任意取代，或
-代表任意取代的C6-C10-芳基、
R8-代表氢，或
-代表任意取代的C6-C10芳香基
-代表最多含有10个碳原子的直链、支链、环状烷基或烯基、每种都可任意地被卤素、羟基、最多含有6个碳原子的烷氧基或烷氧羰基、氰基、羧基、任意取代的C6-C10芳基、磺基(sulpho)或任意取代的氨基取代，
或
R7和R8共同形成一双键，
R9和R9′或相同，或不同，并且
-代表氢，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状的烷基或烷氧基或烷硫基，或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基，或
-代表羟基、巯基、硝基、氰基或卤素，
或
-代表任意取代的氨基，
R10和R11或相同或不同，并且
-代表氢、或
-代表任意取代的C6-C10芳基，或
-代表任意取代的氨基，或
-代表羟基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基，或
-代表最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基，或
-代表最多含有12个碳原子的任意取代的直链、支链或环状烷基，
R12和R13或相同、或不同，并且
-代表氢、或
-代表任意取代C6-C10芳基，
或
-代表杂环基，或
-代表羟基、或
-代表任意取代的氨基，
或
-代表最多含有8个碳原子的直链，支链或环状烷氧基，或
-代表最多含有7个碳原子的酰基或酰氧基或
-代表最多含有8个碳原子的烷氧羰基、
或
-代表最多含有12个碳原子的任意取代的直链、支链或环状烷基，
或
R12和R13共同代表下式基团
R14和R15或相同，或不同，并且
-代表氢、或
-代表最多含有12个碳原子的任意取代的直链、支链或环状烷基，
-代表任意取代的C5-C10-芳基
或
-代表最多含有8个碳原子的烷氧羰基，
R16代表氢、或
-代表任意取代的C6-C10-芳基、或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R17和R8意义相同，此外还
-代表卤素，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基或烷硫基，或
-代表任意取代的氨基、或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷磺酰基，或
-代表膦酰基、磺基或氨磺酰基、或
-代表巯基、羟基，苯硫基或苯氧基，或
-代表胍基、脒基、肼基或羟氨基，或
-代表任意取代的杂环基，
或
-代表任意取代的杂环氧基或杂环硫基，
R18和R17意义相同，但不与R8形成双键，
或
R17和R18共同代表可被氧或硫任意间断的C2-C4亚甲基，而
R19和R15意义相同，可与之相同或不同，
R2-代表氢或甲氧基，或
-代表甲酰氨基，或
-代表羟氨基，
R3-代表氢、羟基、最多含有6个碳原子的烷基或烷氧基，
R4-代表氢、卤素、最多含有4个碳原子的烷基、烷氧基或硫氧基、三氟甲基、甲氧基甲基，乙烯基，氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或
-代表下式基团之一
Figure 891006257_IMG4
R5-代表氢、或
-代表羧基保护基，或
-代表可在体内除去的酯基。
R6-代表氢或氨基保护基。
2、根据权利要求1的通式（Ⅰ）所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素和其药学上可耐受的盐，其中
R1-代表下式一个基团
Figure 891006257_IMG5
Figure 891006257_IMG6
其中
R7-代表氢、或
代表羟基或氨基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每一个都可被一个或多个氟、氯、溴、任意取代的氨基，羟基或苯基任意取代，或
-代表任意取代的苯基，
R8-代表氢、或
-代表任意取代的苯基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每一种基团都可被一个或多个氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基，羟基，羧基、苯基、磺基或任意取代的氨基任意取代，
R9和R9′或相同，或不同，并且
-代表氢、或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链烷基、烷氧基或烷硫基，或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基，
或
-代表羟基、巯基、硝基、氰基、氟、氯、溴，或
-代表任意取代的氨基
R10和R11或相同、或不同，代表氢、或
-代表任意单取代的或由相同或不同基团任意双取代苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基、最多含有3个碳原子的并具有一至三个氟的卤代烷基或卤代烷氧基或卤代烷硫基，硝基，氰基，氨基或二甲氨基、或
-代表具有上述含义的任意取代的氨基、或
-代表羟基或最多含有6个碳原子的烷氧基，或
-代表苄氧基或最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，或
-代表最多含有8个碳原子的直链，支链或环状烷基、它可被一个或多个下列基团任意取代：氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4个碳原子并具有一至三个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基，硝基、氰基、具有上述含义的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有2个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苯甲酰氧基，最多含有4个碳原子的链烷酰氧基、氨甲酰氧基或最多含有4个碳原子的烷氧羰基，
R12和R13或相同、或不同，并-代表氢、或
-代表任意单取代的或由相同或不同取代基任意双取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基，烷氧基或烷硫基、最多含有3个碳原子并具有一至三个氟的卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、二甲氨基或氨基、或
-代表羟基，或
-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，
或
-代表具有上述含义的任意取代的氨基、或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链、或环状烷氧基、或
-代表苯甲酰氧基、或最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，或
-代表苯甲酰基或乙酰基、或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧羰基、或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，它可由一至三个下列取代基任意取代：氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4个碳原子并具有一至三个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、具有上述意义的任意取代的氨基、苯基、磺基、氨磺酰基、最多含有二个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苄氧基、最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，氨甲酰氧基、最多含有4个碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯硫基、苄氧基或苄硫基，
或
R12和R13共同代表下式基团
Figure 891006257_IMG7
R14和R15为相同，或不同，并
-代表氢、或
-代表最多含有8个碳原子的直链、支链或环状烷基，它可由一个或多个下列基团任意取代：氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，最多含有4个碳原子的并含有一至三个氟的卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、具有上述含义的任意取代的氨基，苯基，磺基，氨磺酰基，最多含有2个碳原子的烷磺酰基、羟基、巯基、苯甲酰氧基，最多含有4个碳原子的链烷酰氧基，氨甲酰氧基或最多含有4个碳原子的烷氧羰基，或
-代表任意单取代的或由相同或不同基团多取代的苯基，取代基为氟、氯、溴、最多含有4个碳原子的烷基、烷氧基或烷硫基，最多含有3个碳原子并具有一至三个氟的囟代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧羰基，
A-代表O、S或-NR19，
B-代表O或-NR16，
R16代表氢、或
-代表苯基、或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基，
R17与R8意义相同，此外还
-代表氟、氯或溴，或
-代表最多含有6个碳原子的烷氧基、烷硫基或烷磺酰基，或
-代表任意取代的氨基，或
-代表膦酰基、磺基，氨磺酰基、羟基、巯基、苯硫基或苯氧基，或
-代表胍基、肼基、羟氨基，或
-代表任意取代的杂环基、杂环氧基或杂环硫基，
R18与R17意义相同，但不与R8形成双键或
R17和R18共同代表可被硫任意间断的C2-C4亚甲基，而
R19和R16意义相同，可与之相同或不同
R2-代表氢、或
-代表甲氧基，或
-代表甲酰氨基或羟氨基
R3-代表氢、羟基、最多含有4个碳原子的烷基或烷氧基，
R4-代表氢、氯、氟、甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙烯基、氨甲酰氧甲基或乙酰氧甲基，或
-代表下列基团之一
-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，
-CH＝CH-CF3，
-CH＝CH-CH2OCH3，
Figure 891006257_IMG8
，
Figure 891006257_IMG9
R5-代表氢、或
-代表甲基、乙基、叔丁基、2-氯乙基，2、2、2-三氯乙基、氰乙基、二苯甲基、三苯甲基、乙酰氧甲基、烯丙基、苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、1-苯氧基乙基、2-甲基-2-丙烯基、4-苄基、2-硝基苄基、三甲硅乙基或叔丁基二甲基硅乙基或
-代表下列基团之一
，-CH2-OCO-C（CH3）3，
-CH（CH3）-OCOOC2H5，
-CH2-OCOCH3
而
R6-代表氢。
3、根据权利要求1的通式（Ⅰ）所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素及其药学上可耐受的钠盐，其中
R1-代表下列基团之一
Figure 891006257_IMG12
其中
R7-代表氢，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团又都可被氟、氨基、羟基或苯基任意取代，或
-代表任意取代的苯基，
R9和R9′为相同或不同，并
-代表氢、或
-代表最多含有4个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基，或
-代表三氟甲基或三氟甲氧基、或
-代表羟基，硝基，氰基，氟或氯或
-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，
R10和R11为相同或不同，并代表氢、或
-代表可由下列基团任意取代的苯基：氯、氟、最多含有4个碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基，三氟甲氧基，三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表氨基、甲氨基，二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或
-代表羟基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧基、或
-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基、或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团又可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，
R12和R13为相同，或不同，并
-代表氢、或
-代表可由下列基团任意取代的苯基，取代基为氟、氯、最多含有4个碳原子的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基、或
-代表吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基或羟基，
-代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基、或乙酰氨基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧基、或
-代表苯甲酰氧基或乙酰氧基、或
-代表苯甲酰基或乙酰基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧羰基、或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团又都可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基，氰基、苯氧基或苄氧基任意取代，
R14和R15为相同或为不同，并
-代表氢，或
-代表最多含有6个碳原子的直链、支链或环状烷基或烯基，每个基团又可被氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基或氰基任意取代，或
-代表由下列基团任意取代的苯基：氟、氯、最多含有4个碳原子的烷基，甲氧基，甲硫基，三氟甲基，三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧羰基，
A-代表O，S或-NR19，
B-代表O或-NR16、
R16-代表氢、或
-代表苯基、或
-代表最多含有4个碳原子的直链、支链烷基。
R17-代表氢，或
-代表最多含有4个碳原子的直链、支链烷基或烯基，每个基团又可被氟、氯，最多含有4个碳原子的烷氧基，羟基、羧基、苯基、磺基、氨基、每个烷基最多含有3个碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基任意取代，或
-代表氟、氯、或溴，或
-代表最多含有4个碳原子的烷氧基或烷硫基，或
-代表苯基，或
-代表氨基、每个烷基最多含有3个碳原子的烷氨基或二烷氨基、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基，或
-代表最多含有4个碳原子的烷磺酰基，或
-代表磺基或氨磺酰基，或
-代表羟基、巯基、苯氧基或苯硫基，或
-代表胍基，肼基或羟氨基，或
-代表吡咯基、吡咯烷基、吡唑基、咪唑基、吡啶基，喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基或嘧啶基，每个基团又可被氟、氯、甲基、硝基，氰基，羟基、三氟甲基，甲氧基或氨基任意取代，或
-代表吡啶硫基或吡啶氧基，
R18与R17意义相同，可与之相同或不同，
而
R19与R16意义相同，可与之相同或不同，
R2代表氢、或
-代表甲氧基，或
-代表甲酰氨基或羟氨基
R3-代表氢、羟基、甲基或甲氧基、
R4-代表氢、氯、甲基、甲氧基、甲氧甲基、乙烯基、顺-丙烯基或乙酰氧甲基，或
R5-代表氢、或
-代表下列基团之一
-CH2-OCOCH3
，-CH（CH3）-OCOOC2H5，
-CH2-OCO-C（CH3）3
而
R6-代表氢。
4、制备权利要求1的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素的方法，其特征在于先将式（Ⅱ）化合物的羧基活化，然后与通式Ⅲ的β-内酰胺反应，如果需要，反应后脱除保护基团并形成所需的盐或将盐转化成游离酸，式（Ⅱ）化合物的羧基的活化可通过转化成混合酸酐如利用氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯或甲磺酰氯、或转化成酰卤、或转化成活化酯如利用二环己基碳化二亚胺，如果需要的话，可在N-羟基苯并***存在下完成，
Figure 891006257_IMG14
式中，R1和R6与权利要求1中的意义相同，
Figure 891006257_IMG15
式中，R2、R3、R4和R5与权利要求1中的意义相同。
5、将权利要求1的通式（Ⅰ）所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素用于治疗人体或动物体的方法。
6、含有权利要求1的通式（Ⅰ）所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素的药物制剂。
7、权利要求1的通式（Ⅰ）所示的杂并苯基甘氨酸-β-内酰胺类抗生素制备药物制剂的应用。
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