CN85101682A

CN85101682A - β-内酰胺抗生素的制备方法及其应用

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Publication number: CN85101682A
Application number: CN198585101682A
Authority: CN
Inventors: 罗夫·安格鲍尔; 鲍伯格; 梅茨格; 蔡勒
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1984-05-22
Filing date: 1985-04-01
Publication date: 1987-01-31
Also published as: PT80492A; AU593460B2; PH22345A; EP0163190A2; AU572994B2; ES552571A0; ZA853829B; KR850008490A; US4632918A; AU4256485A; FI852003A0; KR910002099B1; DK226285A; ES552572A0; ES8802524A1; AU1198988A; GR851222B; IL75239A0; ES8800931A1; FI852003L

Abstract

通式(I)的新型抗生素β-内酯化合物可由通式(III)的化合物经羧基活化后与通式(IV)的化合物反应而制得。式(I)化合物用作抗生素，牧畜生长促进剂以及抗氧化剂均有极好的效果。

Description

本发明是关于β-内酰胺的化合物，它们的制备方法，作为药剂特别是作为抗菌剂，家畜的生长促进剂，饲料用改良剂及抗老剂的使用。

在欧洲专利A.491448中已公开了带有一个氨基噻唑基丙烯酸基支链的头孢菌素。

本发明制备了一种有用的符合通式（Ⅰ）的新的β-内酰胺化合物：

其中：R¹、R²和R³可以是相同的或不相同的，表示一个取代的或未取代的烷基或一个可任意取代的单环或双环的碳环和杂环。

R¹表示一个可任意取代的烷基，或一个取代的或未取代的单环或双环的碳环或杂环。

R²和R³连同氮原子一起，组成一个可任意取代的单环或多环，该环可以是饱和的或不饱和的，环上可含有氧，硫和氮作为其它杂原子。

R¹、R²和R³连同氮原子一起，组成一个带桥的可任意取代的多环，该环可以是饱和的，或不饱和的，环上可含有氧、硫和氮作为其它杂原子。

R⁴表示氢或可任意取代的烷基、芳基、杂环基，羟羰基、低分子的烷氧羰基、卤素、假卤素或一个化学式为（Ⅱ）的基团：

其中：n表示0、1或2。

B表示一个直接的键、氧或

基

A和W相互独立，分别表示氢，可任意取代的烷基、芳基或杂环基。或者一起组成一个可任意取代的碳环或杂环。

在所有情况下，所说的烷基包括直链的，或支链的，可任意取代的具有18个碳原子的烷基，可选择10个碳原子的烷基，优先选择6个碳原子的烷基。这种基也可以是不饱和的，优先选择具有1个或2个双键和碳环的烷基。

根据美国化学协会志，1968年，第90期，第509页描述的E/Z命名法，在化学式（Ⅰ）的化合物中，每一个化合物都有一个E构型的结构式和一个Z构型的结构式。

化学式（Ⅰ）的化合物优先选择Z构型。

优先选择的化合物中，R⁴具有上述的含意，R¹，R²和R³可以是相同的或不同的，代表一个可任意取代的C₁～C₆的烷基，或可任意取代的3～7员环。或者R¹具有上述的含意，R²和R³与氮原子一起，组成一个饱和或不饱和的3～7员环，该环可被一个或多个，最好是1～3个相同的或不同的取代基取代，该环可以含有一个或2个其它杂原子，这些杂原子可以是氧、氮和/或硫。

在这个限定的范围内，烷基也包括不饱和的基和碳环基。

当R¹和/或R²和/或R³代表一个取代的烷基时，则它最好只有一个或二个取代基，优先选择羟基、羧基、C₁～C₆的烷氧基羰基、甲酰基或C₁～C₃的烷羰基，其中的羰基也可以是缩酮（Ketalised）形式、羰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素。C₁～C₆的烷基氨基和二烷基氨基，C₁～C₆的烷基羰基氨基，C₁～C₆的烷氧基，C₁～C₆的硫代烷基，C₁～C₆的烷基亚磺酰基，C₁～C₆的烷基磺酰基、芳基、杂芳基（hetaryl）或杂环基。

当R¹和/或R²和/或R³表示一个饱和的或不饱和的，可任意取代的3～7员环时，优先选择一个碳环或一个含有三个，最好是1个或2个杂原子的杂环，杂原子可以是氧、氮和/或硫。

如果环是被取代的，最好有1个或2个取代基，优先选择C₁～C₆的烷基、羟基、C₁～C₆的羟基烷基、羧基、C₁～C₆的烷氧基羰基、甲酰基或C₁～C₆的烷基羰基，其中的羰基也可以是缩酮（Ketalised）形式、氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素、C₁～C₆的烷基氨基和二烷基氨基，C₁～C₆的烷基羰基氨基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的硫代烷基，C₁～C₆的烷基亚磺酰基，C₁～C₆的烷基磺酰基、芳基、杂芳基（hetaryl）或杂环基。

当R²和R³与氮原子一起组成一个可任意取代的杂环时，优先选择一个3～7员环，这种环含一个或二个双键和二个其它杂原子，杂原子可以是氧、氮或硫;在这个杂环上也可以稠合另一个5～6员环。

当R²和R³与氮原子一起组成的杂环是被取代时，最好有一个或二个取代基，优先选择可任意取代的C₁～C₆的烷基、羟基、C₁～C₆的羟基烷基、羟基、C₁～C₆的烷氧基羰基、甲酰基或C₁～C₆的烷基羰基，其中的羰基也可以是缩酮形式，氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素、C₁～C₆的烷基氨基和二烷基氨基，C₁～C₆的烷基羰基氨基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的硫代烷基、C₁～C₆的烷基亚磺酰基、C₁～C₆的烷基磺酰基、芳基、杂芳基或杂环基。

当R⁴表示一个烷基时，可以选用一个直链的或支链的、可任意取代的有18个碳原子的烷基，优先选择12个碳的烷基，最好是6个碳原子的烷基。在这个限定的范围内，烷基也可以是不饱和的烷基选择具有1个或2个双键的和碳环基。

当烷基R⁴是被取代的时，最好有1个或2个取代基，可以包含卤素的基团中选择，可选择氟、氯或溴、羟基、低分子的烷氧基、氧代、硫代、硝基、氰基、羟基羰基、低分子的烷氧基羰基、氧代氨基羰基、磺基、芳基、-O-COR⁵，

其中：m表示0，1或2

P表示0或1，

R⁵表示低分子的烷基或芳基，优先选择苯基。

R⁶和R⁷相互独立，表示氢、一起或单独表示低分子的烷基或低分子的链烷醇基（alkanoyl）。

在各种情况下，烷基的含意还包括取代的和/或环状的和/或不饱和结构。

当R⁴表示一个芳基时，优先选择化学式如下的基团：

其中：R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹相互独立，表示氢、卤素优先选择氟、氯或溴，可任意取代的低分子烷基、芳基、-OCOR¹²基、

基，硝基、氰基、低分子烷氧基、低分子硫代烷基、羟基羰基、低分子烷氧基羰基、氧代氨基羰基、C₁～C₆的羟基羰基烷基、低分子的C₁～C₆的烷氧基羰基烷基、磺酰基或磺基，其中芳基依次表示一个取代的或未取代的芳香族碳环，优先选择苯基或一个5员或6员杂环。

R¹²表示低分子的烷基。

R¹³和R¹⁴相互独立，可以是氢，一起或单独是低分子烷基或低分子链烷醇基。

当R⁴表示一个杂环基时，可以是含有1～4个相同的或不同的杂原子的五员或六员环，杂原子是氮、氧和硫，特别优先选择吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、呋喃、噻吩、异噁唑、噻唑等基。

这种限定在杂环基上的优先取代基是低分子的烷基、芳基、卤素优先选用氟、氯或溴，-OCOR¹²-基团、低分子烷氧基、低分子硫代烷基、硝基、氰基、

，羟基羰基、低分子烷氧基羰基、氧代氨基羰基、磺酰基或磺基，其中芳基依次表示一个取代的或未取代的芳香族碳环，优先选用苯基，或五员、六员杂环。

R¹²、R¹³和R¹⁴的含意如上所述。

最优先选择的化学式Ⅰ的化合物是那些Z构型的化合物。

其中：R¹、R²和R³是相同的或不同的，表示一个C₁～C₆的烷基，例如：甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基、环戊基或环戊基甲基;或表示一个取代的C₁～C₆的烷基，例如，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、羟基羰基甲基、羟基羰基乙基、氰甲基、硝基甲基、硝基乙基、甲氧基甲基、甲氧基羰基甲基或三氟甲基。

或其中：R¹具有上述的含意，R²和R³与氮原子组成一个含有其它杂原子的五员或六员杂环，在这个杂环上还可稠合上另一个环例如：吡咯烷鎓、基啶鎓、吗啉鎓、吡咯啉鎓、二氢化吡唑鎓、二氢吲哚鎓、异二氢吲哚鎓、噁唑烷鎓、噻唑烷鎓、硫代吗啉鎓，并且杂环也可任意由C₁～C₆的烷基取代。例如：特别是甲基、乙基或丙基也可以依次被以下的基团取代，例如：羟基、羧基、氰基、硝基、氨基、卤素、烷氧基;还可被C₁～C₆的烷氧基羰基如甲氧基羰基、甲酰基、或C₁～C₆的烷基羰基，例如：特别是甲基羰基和乙基羰基取代;被氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、卤素例如，特别是氟化物和氯化合，氨基、C₁～C₆的烷基氨基和二烷基氨基，例如：特别是甲基氨基和二乙氨基，C₁～C₆的烷基羰基氨基、例如：特别是甲基羰基氨基和乙基羰基氨基、C₁～C₆的烷氧基、如特别是甲氧基、C₁～C₆的硫代烷基，如：特别是硫代甲基、C₁～C₆的烷基亚磺酰基，例如：特别是甲基亚磺酰基、C₁～C₆的烷基磺酰基，例如：特别是甲基磺酰基和乙基磺酰基等取代;被芳基如特别是苯基或荼基取代;还可被杂芳基如吡啶基取代。R⁴表示一个低分子烷基。例如：甲基、乙基、丙基、烷基、环丙基或环戊基，一个未取代的或取代的芳基，如：苯基、二氯苯基、三氯苯基、羟基羰基苯基或C₁～C₆的羟基羰基烷基苯基;一个五员或六员的杂环，如：吡啶基、或氨基、噻唑基、羟基羰基、C₁～C₄的羟基羰基烷基、例如：1-羟基-羰基-1-甲基乙基、低分子的烷氧基羰基、例如：甲氧基羰基或C₁～C₄的烷基磺酰基、如：甲基磺酰基。

另外，本发明还制备了一般化学式为Ⅳ的有用的新的β-内酰胺化合物，其中R₁、R₂和R₃与化学式Ⅰ中的含意相同，它是用于制备化学Ⅰ的化合物的中间产物。

通式Ⅰ的化合物可通过通式Ⅲ的化合物反应得到：

其中：R⁴有如上所述的含意。

（Ⅲ）中的氨基可以保护起来，也可以不保护，通过将羧基转化成一混酸酐使其活化，例如，用氯代甲酸乙酯或甲基磺酰氯，然后将其转化成酰基卤，或转化成一个活性酯，例如：用N-羟基苯并***和二环己基碳化二亚胺，用通式（Ⅳ）的化合物：

其中：R¹，R²和R³有如上所述的含意。然后在适当的步骤中，消除保护基，制备所需的盐或从盐得到游离酸。

从头孢菌素和青霉素化学中已知，许多方法能用来把羧酸（Ⅲ）结合到β-内酰胺（Ⅳ）上，已证明，如果没有氨基保护基，更有助于通式Ⅲ中的羧酸的活化和它们与化学式Ⅳ的β-内酰胺的结合。化学式Ⅳ的β-内酰胺已用氨转化成了可溶性的盐。用Ⅴ式的磺酸衍生物活化，给出Ⅵ式的酸酐是特别有利的。

其中：T表示一个R¹⁵-SO₂O基或卤素，R¹⁵表示一个有1～10个碳原子的烷基，它可任意地用氟氯、氰基、苯基、烷氧基羰基、烷氧基或烷基取代，后面的烷基可以有1～4个碳原子。R¹⁵也可表示一个苯基，它可任意地用氟、氯、溴、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、烷基羰基-后面的烷基可以有1～4个碳原子一、硝基、三氟甲烷和苯取代。

当R¹⁵被取代时，最好有1～3个取代基，优先选择那些提过的基团。

R¹⁵最好表示一个甲基或对一甲苯基。

制备Ⅵ式的混酸酐：将Ⅲ式的羧酸和一个1～14当量的胺溶解在一溶剂中，使其与1～12当量Ⅴ式的磺酸衍生物反应。

适当的溶剂是在反应条件下稳定的所有溶剂、例如：***、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺。

适当的胺是叔胺，例如：三乙胺或三丁胺，也可以用有空间位阻的仲胺，如：二异丙基胺。

反应在-80℃～室温之间的温度下进行，低温是为防止双键上取代基的异构化。活化反应用Cl-SO₂CH₃在二甲基甲酰胺中进行是有利的，其温度为-40°～-60℃，时间为0.2～24小时，优先选择0.5～5小时。

溶解化合物（Ⅳ）的上述的溶剂，可用于制备化合物（Ⅵ），并且，在这里可将上述所说的胺作为碱使用。

通过将通式Ⅲ中的羧酸转化成活性酯而使其活化也是特别有利的可用下列物质，例如：N-羟基-琥珀酰亚胺和二环己基碳化二亚胺或1-羟基苯并***和二环己基碳化二亚胺。

适当的溶剂也是所有适合制备酸酐（Ⅵ）的溶剂。

反应是在-30°～+100℃之间的温度下进行的，活化反应是用1-羟基苯并***和二环己基碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中，室温下进行2～6小时，然后，将二环己基脲沉淀抽滤掉，滤液与化合物（Ⅳ）的胺盐溶液继续反应2～24小时，溶解化合物（Ⅳ）的上述溶剂也可用于制备化合物（Ⅵ），并且，在这里可将上述所说的胺作为碱使用。

从化合物（Ⅶ）上消除胺的保护基R¹⁶，可得到化合物（Ⅳ）在这一点上，R¹⁶也可以作一个不稳定酸的保护基：

例如：叔-丁氧基羰基，或一个能被酶催化消除的保护基，优先选择能被酶催化消除的保护基是：苯乙酰基或2-噻吩基乙酰基、酶催化消除反应是在室温下，在水中或水和一种极性有机溶剂中进行的。极性有机溶剂可以是乙腈或四氢呋喃，在PH值为7～8时，优先选择PH值为7.5～7.8，使用固定化青霉素-G酰基转移酶，消除过程中，PH值靠不断加入碱来维持恒定，例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或一个叔胺，例如：三乙胺、三丙胺、三丁胺或吡啶。

化合物（Ⅶ）可以从酯（Ⅷ）通过中间产物（Ⅸ）来制备。

在酯（Ⅷ）中，X表示一个离去基团，例如：甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯，triflate nonaflate，碘化物、溴化物或氯化物。R表示在头孢菌素化学中惯用的酸保护基，优先选择能被酸消除的保护基，例如：二苯甲基，4-甲氧基二苯甲基或叔一丁基。

化合物（Ⅷ）消除R¹⁷酸保护基后转化成活性游离酸（Ⅸ）对于优先选择的不稳定酸的保护基R¹⁹可在有机溶剂中消除掉。二苯甲基保护基的消除反应选择在二氯甲烷中进行，用三氟乙酸。可以添加烷氧基苯，选用甲氧基苯。消除反应在-20℃～+30℃的温度下进行，选择在0℃，在5分钟至1小时内，优先选择在20分钟内

保护基被消除后可离析出酸（Ⅸ），但是，不离析、不纯化而直接反应，更有利于得到化合物（Ⅶ），为此目的，将反应Ⅷ→Ⅸ中得到的溶液（Ⅸ）在温和条件下，在真空中浓缩，留下的粗酸用有机溶剂处理，选用四氢呋喃，与2～20当量的，选择5～10当量的化学式为NR¹R₂R₃的叔胺反应。其中：R¹、R²和R³具有如上所述的含意。得到化合物（Ⅶ）。反应在-20℃～40℃的温度下进行，选择在25℃：在10分钟至2小时内，选择30分钟，反应完后，加入***，产物沉淀出来，这样得到的粗产物在树脂上纯化，例如：可用树脂Diaion HP20或XAD7，也可直接用粗产物进一步反应，给出化合物（Ⅳ），这样更有利。

另外，也可以从酸（Ⅹ）制备化合物（Ⅶ）。

其中：R¹⁶具有如上所述的含意，R¹⁸表示一个可任意取代的烷基或芳基，例如：甲基，乙基、丙基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氟甲基或苯。R¹⁸特别优先表示甲基。

初始反应物化合物（Ⅹ）被悬浮在一适当的有机溶剂中，通过甲硅烷基化作用使其溶解，给出甲硅烷基酯（Ⅺ），最适当的有机溶剂是氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。用一个常用的甲硅烷基化试剂进行甲硅烷基化作用，例如：三甲基氯硅烷（TMCS），六甲基二硅氮烷（HMDS），N，0-二（三甲基硅基）-乙酰胺（BSA）、N0-二（三甲基硅基）三氟乙酰胺（BSTFA），N-甲基-N-三甲基硅基乙酰胺（MSA），N-甲基-N-三甲基硅基三氟乙酰胺（MSTFA），1，3-二（三甲基硅基）脲和三甲基硅基三氟甲烷磺酰酯，也可以将几种必需的甲硅烷基化试剂混合使用。

甲硅烷基化在-30℃～70℃的温度下，优先选择-10℃～10℃，在5～30分钟内进行。甲硅烷基化试剂过量10倍有利于反应，优先选择过量2～5倍。

这样得到的三甲基硅基酯（Ⅺ）在-40℃～30℃温度下，优先选择-10℃～10℃，与1～10当量的，优先选择3～4当量的三烷基硅碘化物，优先选择三甲基硅碘化物，反应15分钟至2小时，优先选择30分钟，得到化合物（Ⅻ）。

不将化合物（Ⅻ）离析出来，也不纯化，而直接与胺

反应，得到的化合物（Ⅶ）更为有利。

另外，通式Ⅰ的化合物也可通过化合物（ⅩⅢ）的反应来制备：

其中：R⁴和R¹⁸有如上述述的含意，化合物（ⅩⅢ）甲硅烷基化，转化成碘化物后，不将中间产物离析出来，直接与胺

反应，给出化合物（Ⅰ）。类似于前面描述过的由化合物（Ⅹ）给出化合物（Ⅶ）的反应。

根据本发明得到的化合物，显示出了一种强有力的，明显的灭菌功效，尤其是对格兰氏阴性和格兰氏阳性细菌。这些特性使得在医学中可以用它们作为化学治疗的活性化合物。用它们可以预防、减缓和/或治愈由格兰氏阳性和格兰氏阳性细菌和微生物假菌体引起的疾病。

根据本发明得到的化合物对于细菌和微生物假菌体特别有效，因此，他们非常适合于预防和治疗由人体医学和兽医学中的病原体引起的局部和全身的感染。

例如：可以治疗和/或预防由下列单一病原体或混合病原体引起局部和/或全身的疾病，细球菌科，如葡萄球菌属，例如：金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，产气葡萄球菌（staph aerogenen）和Graffkya tetragena（staph＝葡萄球菌）;乳杆菌科，如链球菌属，例如：酿胺链球菌，α-和β-溶血性链球菌，非-（r-）-溶血性链球菌，草绿色链球菌、粪链球菌（肠球菌）和肺炎双球菌（双球菌属）、（str＝链球菌）;肠杆菌科，例如大肠肝菌群的埃希氏杆菌属;埃希氏杆菌属，例如：大肠肝菌，肠肝菌属，例如：产气肠肝菌，E.Cloacae，克雷伯氏菌属，例如：肺炎杆菌沙雷氏菌属，例如：粘质沙雷氏菌，（E＝肠杆菌）、（K＝克雷伯氏菌属）;变形杆菌群的变形杆菌族，例如：普通变形菌，磨损式变形菌，雷特格式变形菌，奇异变形菌，（Pr＝变形杆菌属）;假单胞菌科，例如：假单胞菌属，例如：绿脓肝菌（Ps＝假单胞菌属）拟杆菌科，如拟杆菌属，例如：松胞肝菌（B＝拟杆菌属）。

上面列举的病原体仅仅作为例子，决不能被认为是一种限制。

能够用本发明得到的化合物预防、减缓和/或治愈的疾病举例如下：呼吸***和咽腔疾病、耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、心内膜炎、全身感染、支气管炎、关节炎、局部感染。

本发明包括药物的配方：除了无毒的、惰性的适合药用的赋型剂含有一种或几种根据本发明得到的化合物，或由本发明得到的活性化合组组成的药物，及它们的制备方法。

本发明也包括药物配制剂量单位，这意味着将药配制成单位剂量例如：片剂、着衣片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂和针剂。一剂量单位的活性物质量相当于一剂药的一部分或几倍。例如，一剂量单位能包含1、2、3或4剂药，或者一剂药的 1/2 、 1/3 或 1/4 。

一剂药最好含有一次投药量所给的活性化合物的量，和通常相当于1天、 1/2 天， 1/3 天或 1/4 天的剂量。

已知可作为无毒的，惰性药物适合的赋形剂是固体、半固体或液体稀释剂及所有的充填剂和配方辅助剂。

药物可配制成药片、着衣药片、胶囊、药丸、颗粒药、栓药、溶液药、悬浮液药、乳状液药、糊状药、软膏、胶体药、乳剂药、洗剂药、粉剂药和喷雾剂药。

药片、着衣药片、胶囊、药丸和药粒中含有一种或几种活性化合物及常用的赋形剂。常用的赋形剂有几种，例如：（a）填充物及补充剂。如：淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅石，（b）粘合剂，如：羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮。（c）湿润剂：如：甘油、（d）崩解剂、如：琼脂、碳酸钙和碳酸钠，（e）溶液抑制剂。如：石蜡。（f）吸收加速剂，如：季铵化合物（g）浸润剂：如：鲸蜡醇或甘油的一硬脂酸脂。（h）吸附剂，如高岭土和皂土，（i）润滑剂，如：滑石、钙镁硬脂酸盐，固态的聚乙烯甘醇或（a）至（i）中所列物质的混合物。

药片、着衣药片、胶囊、药丸和药粒可有常用的含有不透明剂的涂层和外壳，并且含有一种组分，他们在生物体内部的某个确定的部位以任意缓慢的方式仅仅或优先选择释放活性化合物，可做为包覆组分的物质的例子是聚合物质和蜡。

一种或多种活性化合物任意地一种或多种上述的赋形型一起也可以处于微胶囊形式。

栓剂除了含有一种或多种活性化合物外，还可含有常用的水溶性或水不溶性的赋形剂、例如：聚乙烯甘醇、脂肪如可可脂和高分子的脂（如C₁₄醇与C₁₆脂肪酸形成的酯）或这些物质的混合物。

对于非肠道使用，这些溶液也可以是与血液等压的无菌形式。

用于治疗的活性化合物应在上述药物配方中选择，浓度为大约0.1～99.5%，优先选择0.5～95%，混合物的总重量为100

上述的药物配方中，除了含有本发明的化合物外，还可含有其他药物活性化合物。

上述的药物配方可用通常已知的方法配制，例如：使一种或多种活性化合物与一种或多种赋形剂混合。

活性化合物或配制的药物可局部、口服、非肠道、内腹膜和/或直肠地用药，优先选择口服和非肠道用药、例如：静脉注射和肌肉注射。

一般来说，在人体医学和兽医学两方面，已证明该一种或几种活性化合物的用药量为每24小时，每kg体重大约1～1000mg，最好为每kg体重1～200mg，是有利的，为达到所期望的结果，可以任何几种个体给药形式。一个体给药量含有一种或几种由本发明得到的活性化合物的量选择为每kg体重大约1～250mg，尤其为每kg体重1～60mg，然而，可能需要偏离上面提到的剂量，鉴于受治疗者的生理功能和体重、病情的性质和严重程度、医药配方和服法的性质及服药的时间和间隔等情况。因此，在有些情况下，活性化合物的用量少于上面提出的量就足够了，而在另外一些情况下，活性化合物的用量就必须超过上面提出的量。活性化合物的个别需要的最适剂量和用药类型，很容易地由该专业领域的任何技术人员根据其专业知识来决定。

为了扩大作用对象的范围，本发明得到的化合物也可与其它的β-内酰胺抗菌素结合，或与氨基苷抗菌素如艮他霉素、紫苏霉素、卡那霉素、氨基羟丁基卡那霉素A或托普霉素等结合。

本发明得到的活性化合物，也可做为生长促进剂和健康的、害了病的家畜的饲料利用改良剂，用于整个畜牧业。

在这方面，活性化合物的功效本质上不受动物的种类和性别的支配，这些活性化合物对幼小的和肥胖的家畜的饲料和管理证明是特别有用的，下面例举一些有用的和可供观赏的家畜，活性化合物用于它们能促进生长并改进饲料的利用。

热血动物类型：如：牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、狗和兔子;皮毛动物：如：水貂和灰鼠;家禽：如：鸡、鹅、鸭、火鸡、鸽子、鹦鹉和金丝雀、和冷血动物类型：鱼例如鲤鱼、和爬行动物、如蛇。

因为活性化合物的有利特性，所以，对于家畜，它们的用药量能在一很大的范围内改变而都能得到希望的效果。用药量为每天每kg体重大约0.01～50mg，最好为0.1～10mg，用药周期可以几小时或几天至几年。尤其是活性化合物的用药量和适当的用药周期，取决于家畜的种类、年令、性别、健康状况和管理、饲养方法，可以由本领域的技术人员很容易地决定。

活性化合物作为药物用于家畜可用常用的方法，用药方式尤其要根据家畜的种类、行为及健康情况，因此可以口服或注射，每天一次或几天，有固定间隔或无固定间隔。为了方便在多数情况下，尤其是口服药时，可将药调合在家畜摄取的食物和/或饮料中。本发明中意指的食物可理解为包括固体和液体两种，也包括饮料和水。

活性化合物用于药可以是纯物质也可以是配方形式，也就是说，与任何所需类型的无毒惰性赋形剂混合。例如与赋形剂和通常用于营养配方的配方。

活性化合物以适当配药形式用药时，可以适当的形式与药用活性化合物、无机盐、痕量元素、维生素、蛋白质、类脂物、色素和/或调味剂混合在一起。

口服药与饲料和/或饮水混在一起服用是可以的，根据需要，或全部或仅活性化合物部分加到饲料和/或饮水中。

活性化合物由通常的方法制备，通过简单的混合使其成为一个纯的混合物质。以良好的分离形式或与可食用的无毒赋形剂混合的配方形式可更取，这里适当形式是将饲料和/或饮水加入预先混合的活性化合物或一精饲料中。

例如：饲料和/或饮水中含有浓度以重量计为0.01～50ppm最佳为0.1～10ppm的活性化合物。饲料和/或饮水中的活性化合物浓度的最适宜标准，根据家畜所消耗饲料和/或饮水的量，很容易由本专业的技术人员决定。

饲料的类型和它的组合在这个过程中没有关系，可以用所有普通和特殊的饲料配方，其中最好含有通常的能量供应物和增效物质之间的平衡，该平衡对于营养物平衡是必要的。所说增效物质包含维生素和无机物。饲料可由以下原料组成：例如：植物原料，如：干草、块根植物、谷类植物和谷物付产物;动物原料：如：肉、脂肪、骨粉、鱼产品;维生素，如：维生素A、D复合物和B复合物;蛋白质;氨基酸，如：DL-蛋氨酸和无机原料，如：石灰和氯化钠。

精饲料中除了含有可食用的物料，如：黑麦粉、玉米粉、大豆蚕豆粉或石灰外还含有该活性化合物，也可适当地加入其它营养物质和增效物质以及蛋白质、无机盐和维生素。他们用通常的混合方法制备。

预先混合的活性物质和精饮料可用适当的试剂覆盖在他们表面上，以保护活性化合物不受空气、光和/或潮气的侵蚀。例如：用无毒的蜡或胶。

一个含有本发明得到的活性化合物的鸡的饲养饲料的配方的例子：

200g小麦，340g玉米，361g大豆粉，60g牛脂、15g磷酸二钙，10g碳酸钙，4g碘化的氯化钠，7.5g维生素和无机物的混合物和2.5g预先混合的活性化合物，彻底混合后，得到1kg饲料。

每kg混合饲料含有：600IU维生素A.100IU维生素D₃10mg维生素E，1mg维生素K₃，3mg核黄素（维生素B₂），2g维生素B₆，20mg维生素B₁₂，5mg冷酸钙，30mg烟酸、200mg胆碱氯化物，200mg MnSO₄×H₂O，140mg ZnSO₄×7H₂O100mg FeSO₄×7H₂O和20mg CuSO₄×5H₂O。

预先混合的活性化合物，含有需量的例如10mg活性化合物，加上1g DL-蛋氨酸和足够的大豆粉，得到25g预先混合物。

一个含有本发明得到的活性化合物的猪饲料配方的例子：

630g磨细的饲料粉（由200g玉米、150g大麦粉、150g燕麦粉和130g小麦粉组成）、80g鱼粉、60g大豆粉、60g木薯粉，38g酿酒的酵母，50g猪用的维生素与无机物的混合物。（配方同鸡饲料），30g磨细的亚麻子饼，30g玉米麸质、10g大豆油、10g甘蔗糖浆和2g预先混合的活性化合物，（配方同鸡饲料），彻底混合后，得到1kg饲料。

上面指出的混合饲料的配制特别适用于鸡和猪的饲养和肥壮，但是，也可以相同的或类似的配方应用于其它家畜的饲养和肥壮。

实例1

二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯

在冰冷却的情况下，24ml（0.3ml）吡啶，400ml二甲基甲酰胺和21.6ml（0.3ml）亚硫酰氯加入到含103g（0.2mol）二苯甲基3-羟甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢菌-4-羧酸酯（制备是按照实例Helv、Chim、Acta 57，2044（1974））的3.5l无水四氢呋喃溶液中。10分钟后，该混合物在旋转式汽化器中蒸发，残余物用2l乙基乙酸酯处理，该溶用碳酸氢钠溶液振动萃取二次，用水振动洗涤一次。有机相与硅藻土和活性炭各50g一起进行搅拌，用吸滤法通过含有硅胶的多孔玻璃漏斗进行过滤，然后在硫酸镁上干燥，蒸发残余物用200ml二氯甲烷处理，产物用石油醚沉淀出来。

收率：76g

¹H-核磁共振（DCCl₃）

δ（PPm）＝7.20-7.50（15H，m，香料基）;6.96（1H，S，CHφ₂）;6.30（1H，α，J＝9H₂，NH）;5.86（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7）;4.95（1H，d，J＝5H₂，H-6）;4.36（2H，bs，CH₂Cl）;3.66（1H，d，J＝15H₂，φ-CH₂-）;3.58（1H，d，J＝15H₂，φ-CH₂-）;3.56（1H，d，J＝18H₂，H-2）;3.40（1H，d，J＝18H₂，H-2）。

实例2

3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯

2.13g（4mmol）二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯在0℃下溶解在24ml无水二氯甲烷中。加入12ml苯甲醚和12ml三氟乙酸后，混合物在0℃下搅拌25分钟。然后在真空下蒸发，加入10ml苯，混合物在高真空下蒸发1小时。残余物溶解在20ml无水四氢呋喃中，并加入1.7g（20mmol）N-甲基吡咯烷。溶液在室温下搅拌30分钟。加入100ml***，倾析出***。残余物用***再搅拌，***再倾析出，残余物在真空中初步地干燥，然后悬浮在100ml水中。用MP62离子交换剂进行中和，然后在HP20树脂吸附柱上进行色谱分析。（流动相：水/乙腈为95/5）。接着产物馏分进行冻结-干燥。

收率：0.725g（44%）

δ（PPm）＝9.21（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.25-7.35（5H，m，香料基）;5.55（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂H-7）;5.07（1H，d，J＝5H₂，H-6）;5.00（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯）;3.93（1H，d，H＝13H₂，CH₂-吡咯）;3.82（1H，d，H＝18H₂，S-CH₂）;3.60（1H，d，J＝14H₂，φ-CH₂）;3.51（1H，d，J＝14H₂，φ-CH₂）3.42（4H，m，吡咯）;3.34（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;2.92（3H，S，CH₃

）;2.06（4H，m，吡咯）。

实例3

7-氨基-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

3.32g（8mmol）3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）-甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯溶解在100ml水中。用含有4N三乙胺乙醇溶液调整PH至7.8。然后加入4g青霉素G酰基转移酶，并且加入三乙胺使PH保持不变。酶催化裂解完成后，过滤掉酰基转移酶，用浓盐酸调整滤液PH至2。生成的沉淀物在硅藻土上用抽滤法过滤掉，滤液一滴滴地加到2升丙酮中。所需产物以盐酸化物的形式结晶出来，结晶物用抽滤法过滤，然后干燥。

收率：1.98g（HCl×H₂O，71%）。

核磁共振（NMR）（D₂O）

δ（PPm）＝5.37（1H，d，J＝5H₂，H-7）;5.16（1H，d，J＝5H₂，H-6）;4.58（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯。）;3.99（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯。）;3.93（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.53（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.48（4H，m，吡咯。）;2.94（3H，S，CH₃

）;2.17（4H，m，吡咯。）

实例4

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（2）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

659mg（3.58mmol）1-（2-氨基噻唑-4-基-1（2）-丙烯羧酸在室温和在氮气氛下溶解在4.5ml的无水二甲基甲酰胺中。加入230μlN-乙基二异丙基胺，250μl三丙胺和310μl三丁胺后，该混合物冷却到-50℃。加入290μl甲磺酰氯，溶液在-50℃下搅拌30分钟。然后将该溶液迅速加入含有900mg（27mmol）6-氨基-3-（1-甲基-1-吡咯啉）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯（×HCl×H₂O）的1.4ml水和1.4ml三乙胺混合溶液中。被冷却到0℃。5分钟后，将该反应溶液倒入400ml丙酮中。生成的沉淀物用过滤，干燥，并且用HP20树脂吸附剂柱进行色谱分析（流动相：水/乙腈为95/5）。

收率：530mg（50.4%）

核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.28（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.05（2H，bs，NH₂）;6.35（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.68（1H，dd，J＝5H₂，J＝9H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.01（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯）;3.93（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯。）;3.83（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.45（4H，m吡咯。）;3.35（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂;2.93（3H，S，CH₃

）2.08（4H，m，吡咯。）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝CH-CH₃）;

实例5

7-氨基-3-（1-甲基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

10g（18.8mmol）二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯在0℃条件下，溶解于112ml无水二氯甲烷中。加入56ml苯甲醚和56ml三氟乙酸后，该混合物在0℃条件下搅拌25分钟。在真空下蒸发，加入100ml苯，然后混合物在高真空条件下蒸发1小时。残余物溶解于100ml完全四氢呋喃中。然后加入9.3g（94mmol）N-甲基

啶该溶液在室温下搅拌30分钟。加入100ml***。生成的沉淀物用抽滤法滤出，用500ml***洗涤，然后溶解在含有NaHCO₃的50ml水中。然后加入4g青霉素-G酰基转移酶，并且通过加入4N的三乙胺-乙醇溶液使PH在7.8保持不变。酶离解完成之后，用过滤除去酰基转移酶，用浓盐酸调整滤液PH至2。生成的沉淀物通过硅胶过滤除去，并且滤液一滴滴地加入到2升丙酮中。所需产物以盐酸化物的形式结晶出来，然后用吸滤法过滤，和干燥。

收率：3.4g（×HCl×H₂O，49.5%）

核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.40（1H，d，J＝5H₂，H-7）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6）;4.66（1H，d，J＝14H₂，CH₂-酰基

啶），4.03（1H，d，J＝14H₂，CH₂-酰基

啶）;3.97（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.54（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.34（4H，m，酰基

啶）;2.98（3H，S，CH₂

;1.84（4H，n，酰基

啶），1.52（2H，m，酰基

啶）。

实例6

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（2）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-甲基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备是类似实例4，用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-甲基-1-基啶鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

1H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.32（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.07（2H，bs，NH₂）;6.39（1H，9，J＝8H，C＝CH）;6.27（1H，S，噻唑）;5.73（1H，dd，J＝5H₂，J＝9H₂H-7-内酰胺）;5.21（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.12（1H，d，J＝14H₂，CH₂-酰基

啶）;3.98（1H，d，J＝14H₂，CH₂-酰基

啶）;3.88（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.42（4H，m，酰基

啶）3.39（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;2.98（3H，S，CH₃

）;1.82（7H，m，酰基啶，C＝C-CH₃）;1.53（2H，m，酰基

啶）。

实例7

7-氨基-3-喹宁环鎓甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

2.1g（×HCl×H₂O）标题化合物是按类似实例5的方法用10g（18.2mmol）二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂）;5.11（1H，d，J＝5H₂，H-6）;4.44（1H，d，J＝14H₂，CH₂-喹啉基）;3.85（1H，d，J＝14H₂，CH₂-喹啉基）;3.78（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.42（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30（6H，m，喹啉基）;2.07（1H，m，喹啉基）;1.90（6H，m，喹啉基）。

实例8

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1-（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-喹宁环鎓甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-喹宁环鎓甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

1H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.28（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.04（2H，bs，NH₂）;6.35（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂H-7-内酰胺），5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.92（1H，d，J＝14H₂，CH-喹啉基）;3.81（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.75（1H，d，J＝14H₂，CH₂-喹啉基）;3.38（7H，m，S-CH₂-喹啉基）;2.06（1H，m，喹啉基），1.85（6H，m，喹啉基）;1.80（3H，d，J＝8H，C＝C-CH₃）;

实例9

在氮气氛下，1.56g（4mmol）3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰胺-3-头孢菌-4-羧酸在室温下悬浮在16ml无水二氯甲烷中，通过加入2.56ml（12mmol）N-甲基-N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺（MSTFA）诱使其溶解。冷却到0℃后，加入8ml 2克分子的碘化三甲基硅烷-二氯甲烷溶液，反应溶液在0℃下搅拌1小时，加入2.52ml（30.8mmol）无水四氢呋喃后，混合物在0℃继续搅拌15分钟。然后加入3.4g（40mmol）N-甲基吡咯烷并且该溶液搅拌30分钟。然后加入0.8ml水，继续搅拌5分钟后，加入100ml无水***。倾析出***后，残余物用***再搅拌，再倾析出***之后，进行真空干燥。最后用100ml水处理并且用HP20树脂吸附柱进行色谱分析（流动相：水/乙腈为95/5）。

冷冻干燥产物馏分后，得到1.31g（79%）与实例2中制备的的产物相同的产物。

实例10

7-〔Z-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-苯亚甲基乙酰氨基〕-3-（1-甲基-1-吡咯啉）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

0.4g 1-羟基苯并***和0.6g N，N′-二环己基碳二亚胺加入到含有0.7g Z-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-亚苄基乙酸的10ml二甲基甲酰胺溶液中，该混合物在室温下搅拌4小时。用吸滤法过滤除掉已沉淀的尿素，0.8g 7-氨基-3-（1-甲基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯（×HCl×H₂O）和含有1.3ml三乙胺的1.3ml水溶液加入到母液中。在室温下搅拌4小时后，反应溶液搅拌到500ml丙酮中，分离出的沉淀物用吸滤法过滤，然后干燥。

收率：0.43g

核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝7.45（5H，bs），7.37（1H，S），6.70（1H，S），5.87（1H，d，J＝8H₂），5.35（1H，J＝14H₂），5.33（1H，J＝5H₂），4.05（1H，J＝14H₂），2.85（1H，J＝18H₂），4.03（5H，m），2.97（3H，S），2.22（4H，m）

实例11

7-氨基-3-（4-甲基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例5用二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.29（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.07（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺），4.74（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;4.04（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）3.92（4H，m，吗啉基）;3.85（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.46（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.35（4H，m，吗啉基）;3.05m（3H，S，CH₃

）。

实例12

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-甲基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（2）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-甲基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-D₆）

δ（PPm）＝9.28（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.35（¹H，q，J＝8H₂C＝C-H）;6.23（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.18（2H，m，H-6-内酰胺，CH₂-吗啉基）;3.80-4.10（6H，m，CH₂-吗啉基），S-CH₂吗啉基）3.30-3.50（5H，m，S-CH₂吗啉基）;3.07（3H，S，CH₃

），1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例13

7-氨基-3-（三甲铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

¹H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.34（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.12（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.61（¹H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.97（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.92（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.47（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.03（9H，S

）。

实例14

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（三甲铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯。

制备在类似实例4是从1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（三甲铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚矾-d₆）

δ（PPm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.22（1H，S，噻唑），5.68（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.19（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.00（1H，d，J＝13H₂，-CH₂-硝铵）;3.91（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.85（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.31（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.00（9H，S，-N-）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例15

7-氨基-3-（二甲基乙铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例5用二苯甲基3-氯甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.57（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.89（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.87（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.46（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.29（2H，m，CH₂

）;2.93（3H，S，CH₃ ）;2.88（3H，S，CH₃

）;1.25（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例16

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（二甲基乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯。

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（2甲基乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.22（1H，S，噻唑）;5.68（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.18（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.96（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝氨）;3.94（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.36（1H，m，CH₂

，S-CH₂）;2.94（3H，S，CH₃

）;2.88（3H，S，CH₃

）;1.78（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.25（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例17

7-氨基-3-（1-乙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

10g（18.8mmol）二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯在0℃下溶解在112ml无水二氯甲烷中。加入56ml苯甲醚和56ml三氟乙酸后，混合物在0℃下搅拌25分钟。混合物在真空下蒸发，加入100ml苯，接着混合物在高真空下蒸发1小时。残余物溶解在10ml无水四氢呋喃中，然后加入18.6g（188mmol）N-乙基吡咯啶。溶液在室温下搅拌30分钟。加入100ml***。生成的沉淀物用吸滤法过滤，用500ml***洗涤，并溶解于含有NaHCO₃的50ml水中。然后加入4g稳定的青霉素-G酰基转移酶，通过加入4N三乙胺乙醇溶液使PH保持在7.8。酶催化解离完成后，用过滤除去酰基转移酶，滤液用浓盐酸调整PH至2。生成的沉淀物用吸滤法通过硅胶过滤而除去，滤液一滴滴地加到2升丙酮中。所需产物以盐酸化物的形式结晶出来并用吸滤法过滤分离，然后干燥。

收率：1.76g（X HCl X H₂O，25.6%）。

核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.12（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.62（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基），3.88（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基），3.86（1H，d，J＝18H₂S-CH₂）;3.58（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.42（4H，m，吡咯基）;3.24（2H，q，J＝7H₂，-CH₂

）;2.06（4H，m，吡咯基）;1.24（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例18

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-乙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯。

制备用类似实例4用1-（2-氨基噻钙-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-乙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌4-4羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.02（2H，bS，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.22（1H，S，噻唑）;5.67（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基）3.83（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基）;3.79（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30-3.50（7H，m）;2.00（4H，m，吡咯基）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.26（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例19

3-〔1-（2-羧乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯。

在氮气氛和室温下，468g（12mmol）3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸悬浮在48ml无水二氯甲烷中，加入7.6ml（36mmol）N-甲基-N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺使其溶解。冷却到0℃后，加入碘化三甲基硅烷7ml（48mmol），反应溶液在0℃下搅拌1小时。然后加入14.4ml（20mmol）N-（2-羟乙基）吡咯烷，搅拌溶液30分钟。然后加入24ml水，继续搅拌5分钟后，混合物倒入200ml***。***从含油的残余物中倾析出，残余物用***再搅拌，***再倾析出后，用水处理并且用HP20树脂HP20吸附柱进行色谱分析（洗脱剂：乙腈/水为5/95）。

收率：3.6g（68%）

¹H-核磁共振（D₆-二甲基亚砜）

δ（PPm）＝9.13（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.28（5H，m，香料基）;5.55（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.06（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.04（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基）;3.95（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基）;3.33-3.85（12H，m）;2.04（4H，m，吡咯基）。

实例20

7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

4g稳定的青霉素-G酰基转移酶加入到含有3.5g（7.8mmol）3-〔1-（2-羟乙基-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯的100ml水溶液中，加入4N三乙胺-乙醇使PH保持在7.8。酶催化解离完成后，通过过滤除去酰基转移酶，溶液用浓盐酸调整PH至2。生成的沉淀物用吸滤法通过硅胶过滤除去，然后将滤液一滴滴地加入到2升丙酮中。所需产物以盐酸化物的形成结晶出来，结晶物用吸滤法过滤分离，进行干燥。

收率：1.9g（X HCl X H₂O，64%）。

¹H-核磁共振（D₆-二甲基亚砜）

δ（PPm）＝5.33（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.70（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吡咯基）;3.93（2H，m，CH₂-OH）;3.87（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30-3.70（7H，m）;2.11（4H，m，吡咯基）。

实例21

7-〔-1-（2-氨基噻吡-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕3-〔1-（2-羧乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基3-3头孢菌-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.25（1H，d，J＝9H₂）;7.00（2H，bs，NH₂）;6.31（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.19（1H，S，噻唑）;5.65（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.14（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.04（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.80（2H，m，CH₂-OH）;3.77（1H，d，J＝18H₂;S-CH₂）;3.30-3.60（7H，m）;2.01（4H，m，吡咯基）;1.76（3H，d，J＝18H₂，C＝C-CH₃）。

实例22

3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例19用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和N-（2-羟乙基）吡啶烷完成的。

1H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.34（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.14（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.75（1H，d，J＝14H₂，CH₂-酰基

啶）;3.96（2H，m，CH₂-OH）;3.91（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.10-3.60（7H，m）;1.40-1.90（6H，m，酰基

啶）。

实例24

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟乙基）-1-基啶鎓〕〔甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

1H-核磁共振（二甲基亚砜-D₆）

δ（PPm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.09（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;4.00（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;1.78（3H，d，;J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例25

3-〔4-（2-羟乙基7-4-吗啉鎓）甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例19用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和N-（2-羟乙基）吗啉完成的。

¹H-核磁共振（2甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.19（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.34（5H，m，香料基）;5.62（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.20（1H，d，J＝14H₂，CH₂-香料基）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.16（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;3.30-4.10（16H，m）。

实例26

7-氨基-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例20用3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉鎓〕-甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.36（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.88（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;4.21（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;3.30-4.10（14H，m）。

实例27

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔4-（2-羟乙基）-4-吗啉鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.31（¹H，d，J＝9H₂，NH）;7.05（2H，ds，NH₂）;6.37（¹H，q，J＝18H₂，C＝C-H）;6.25（1H，S，噻唑）;5.73（¹H，d，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-丙酰胺）;5.21（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.19（¹H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;4.14（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;3.30-4.10（14H，m）;1.81（3H，d，J＝8H₂，C＝C-H。

实例28

7-氨基-3-（1-乙基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例17用二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯和N-乙基

啶完成的。

¹H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.59（1H，d，J＝15H₂，CH₂-酰基

啶基）;3.89（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.87（1H，d，J＝15H₂，CH₂-酰基

啶基）;3.45（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.34（2H，q，J＝7H₂，-CH₂ ）;3.00-3.20（4H，m，酰基

啶基）;1.40-1.70（6H，m，酰基

啶基）;1.19（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例29

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-乙基-1-1-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-乙基-1-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.28（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.35（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.19（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝15H₂，CH₂-酰基

啶基）;3.85（2H，m，CH₂-酰基

啶基）;S-CH₂）;3.38（5H，m，S-CH₂，酰基

啶基）;3.20（2H，-CH₂ ）;1.81（3H，t，J＝8H₂，C＝CCH₃）;1.40-1.80（6H，m，酰基

啶）;1.22（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例30

7-氨基-3-（4-乙基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例17用二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（2甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝5.35（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.58（1H，d，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;4.02（1H，α，J＝14H₂，CH₂-吗啉基）;3.96（4H，m，吗啉基）;3.90（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30-3.60（7H，m，S-CH₂;吗啉基）;-CH₃

）;1.24（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例31

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-乙基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-乙基-4-吗啉鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振（二甲基亚砜-d₆）

δ（PPm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.01（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.21（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（2H，m，H-6-内酰胺，CH₂-吗啉基）;3.75-4.00（6H，m，CH₂-吗啉基，吗啉基，S-CH₂），3.10-3.70（7H，吗啉基，-CH₂

，S-CH₂）;1.78（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.23（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例32

7-氨基-3-（1-吡咯-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例17用二苯甲基3-氯甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸酯和N-丙基吡咯烷完成的。

¹H-核磁共振（D₂O）

δ（PPm）＝5.33（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.63（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.96（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.88（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.55（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.45（4H，m，吡咯基）;3.12（2H，m，-CH₂

）;2.10（4H，m，吡咯基）;1.66（2H，m，-CH₂）;0.85（3H，m，CH₃）。

实例33

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-吡咯-1-吡咯烷鎓，甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯

制备在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（Z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-吡咯-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸酯完成的。

¹H-核磁共振

δ（PPm）＝9.25（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑），5.68（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.86（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基;3.81（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.40（5H，m，吡咯基，S-CH₂）;3.12（2H，m，-CH₂

）;2.07（4H，m，吡咯）;1.80（5H，m，-CH₂-，C＝C-CH₃）;0.91（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例34

7-氨基-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例17用二苯甲基3-氯甲烷-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐和氮-异丙基吡啶烷杂实现的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.35（1H，d，J＝5Hz，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5Hz，H-6-内酰胺）;4.62（1H，d，J＝13H₂、CH₂-吡咯基）4.02（1H，d，J＝13H₂、CH₂-吡咯基）;3.93（1H，d，J＝18Hz、S-CH₂）;3.40-3.80（6H、m、S-CH₂、吡咯基、CH

）;2.10（4H，m，吡咯基）;1.43（6H，m，异丙基）。

实例35

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-异丙基-1-吡咯烷鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐杂完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.28（1H，d，J＝9Hz，NH）;7.04（2H、bs、NH₂）;6.37（1H，q，J＝8H₂、C＝CH）;6.25（1H，s，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9Hz，J＝5Hz，H-7-内酰胺）;5.20（1H、d、J＝5Hz、H-6-内酰胺）;4.95（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.93（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.77（1H，d，J＝18Hz，S-CH₂）;3.40-3.70（6H，m，CH

，S-CH₂，S-CH₂，吡咯基）;1.99（4H，m，吡咯基）;1.82（3H，d J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.35（6H，m，异丙基）。

实例36

7-氨基-3-（1-丁基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例17用二苯甲基3-氯甲烷-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐和氮-丁基吡咯烷实现的。

¹H-NMR（D₂O）

δ（ppm）＝5.24（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.04（1H，d，J＝5Hz，H-6-内酰胺）;4.58（1H，d，J＝13Hz、CH₂-吡咯基）;3.85（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.82（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.43（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.28（4H、m、吡咯基）;3.07（2H，m，-CH₂ ）;2.04（4H，m，吡咯基）;1.58（2H，m，-CH₂-）;1.18（2H，m，-CH₂-;0.80（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例37

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1-丁基-1-吡咯烷鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1-丁基-1-吡咯烷鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐来完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.24（1H，d，J＝9H₂，NH）;6.98（2H，bs，NH₂）;6.24（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.18（1H，S，噻唑）;5.62（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.12（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.01（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.82（1H，d，J＝18H₂，CH₂-吡咯基）;3.76（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30（5H，m，S-CH₂，吡咯基）;3.13（2H，m，-CH₂

）;2.00（4H，m，吡咯基）;1.77（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.68（2H，m，-CH₂-）;1.28（2H，m，-CH₂-）;0.90（3H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例38

3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-7-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例19用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和氮-（3-羟丙基）吡咯烷。

¹H-核磁共振分析（D₆-二甲亚砜）

δ（ppm）＝9.16（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.30（5H，香料基）;5.58（1H，dd，J＝9Hz，J＝5Hz，H-7-内酰胺）;5.08（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.88（1H，d，J＝13Hz，CH₂-吡咯基）3.84（1H，d，J＝18Hz，S-CH₂）;2.90-3.60（11H，m）;1.80-2.10（6H，m）

实例39

7-氨基-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例20用3〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐实现的。

¹H-核磁共振分析

δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.11（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.63（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.96（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.88（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.40-3.60（9H，m）;2.08（4H，m，吡咯基）;1.92（2H，m，-CH₂）

实例40

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）丙烯羧酸和7-氨基-3-〔1-（3-羟丙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-内酰胺-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9Hz，NH）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，s，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;4.84（2H，m，CH₂-吡咯基，s-CH₂）;3.30-3.60（9H，m，S-CH₂，-CH₂

、-CH₂-OH，吡咯基）;2.07（4H，m，吡咯基）;1.88（2H，m，-CH₂）;1.81（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）

实例41

3-〔1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰氮基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例19用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和氮-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-吡啶完成的。

¹H-核磁共振分析（D₆-二甲基亚砜）：

δ（ppm）＝9.15（1H，d，J＝9H₂、NH）;7.31（5H，m，香料基）;5.57（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;5.08（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;3.99（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;2.90-3.90（14H，m）;2.08（4H，m，吡咯基）;

实例42

7-氨基-3-〔1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓〕-甲基-8-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例20用3-〔1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.25（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.07（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.65（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）4.04（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.82（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30-3.80（9H，m）;2.05（4H，m，吡咯基）。

实例43

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔1-〔2-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟乙氧基）乙基〕-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.98（1H，d，J＝13H₂;CH₂-吡咯基）;3.30-3.85（14H，m）;2.06（4H，m，吡咯基）;1.81（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例44

3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例19用3-乙酸甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧的和DL-N-（2-羟基-2-苯乙基）-吡咯烷完成的。得到两种非对映异构体的混合物。

¹H-核磁共振分析（D₆-二甲基亚砜）

δ（ppm）＝9.14（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.20-7.60（10H，m，香料基）;5.58（1H，m，H-7-内酰氨）;5.33（1H，m，CH-OH）;5.19（1H，m，CH₂-吡咯基）;5.07（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.36和4.21（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.10-3.90（10H，m）;2.10（4H，m，吡咯基）。

实例45

7-氨基-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例20用3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基），-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐（两种非对映异构体的混合物）实现的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝7.40（5H，bs，香料基）;5.80（2H，m，H-7-内酰氨，CH-OH）;5.14（1H，m，H-6-内酰胺）;4.82（1H，m，CH₂-吡咯基）;4.55和4.37（1H，d，J＝13H₂，CH₂-吡咯基）;3.30-4.00（8H，m）;2.16（4H，bs，吡咯基）。

实例46

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔1-（2-羟基-2-苯乙基）-1-吡咯烷鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐（两种非对映异构体的混合物）完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-D₆）

δ（ppm）＝9.24（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.30-7.50（5H，m，香料基）;6.98（2H，bs，NH₂）;6.31（1H，q，J＝8Hz，C＝CH）;6.20和6.21（1H，S，噻唑）;5.66（1H，m，H-7-内酰胺），5.10-5.30（3H，m，CH-OH，CH₂-吡咯基，H-6-内酰胺）;4.29和4.13（1H，d，J＝43H₃，CH₂-吡咯基）;3.20-3.85（8H，m）;2.06（4H，m，吡咯基）;1.77（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例47

7-氨基-3-（二乙基甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例5用二苯甲基3-氯甲烷-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺），5.11（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.62（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.88（2H，m，CH₂-硝铵，S-CH₂）;3.48（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.26（4H，m，-CH₂

）;2.83（3H，S，CH₃

）;1.24（6H，m，CH₃）。

实例48

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（二乙基甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（二乙基甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-D₆）

δ（ppm）＝9.27（1H，d，J＝9Hz，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝C-H）;6.23（1H，S，噻唑）;5.59（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰氨）;5.11（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.84（2H，m，CH₂-硝铵、S-CH₂）;3.20-3.50（5H，m，S-CH₂，-CH₂

）;2.86（3H，S，CH₃ ）;1.80（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.24（6H，m，CH₂）

实例49

7-氨基-3-（三乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.31（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.57（1H，d，J＝14H₂，CH₂-硝铵），3.89（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.88（1H，d，J＝14H₂，CH₂-硝铵）;3.51（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.20（6H，q，J＝7H₂，-CH₂

）;1.21（9H，t，J＝7Hz，CH₃）。

实例50

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（三乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氮基-3-（三乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.29（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.06（2H，bs，NH₂）;6.36（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.24（1H，S，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.18（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝13Hz，CH₂-硝铵）;3.83（2H，m，CH₂-硝铵，S-CH₂）;3.20-3.50（7H，m，S-CH₂，-CH₂ ）;1.81（3H，d，J＝8Hz，C＝C-CH₃）;1.22（9H，m，CH₃）。

实例51

7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-2-羟乙基铵）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似实例5用二苯甲基3-氯乙烷-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.35（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺），4.66（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）4.08（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.00（2H，m，CH₂-OH）;3.93（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.51（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.46（2H，m，-CH₂ ）;3.09（3H，S，CH₃ ）;3.03（3H，S，CH₃

）。

实例52

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二甲基-N-2-羟乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N，N-二甲基-N-2-羟乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.31（1H，d，J＝9H₂，NH）;6.98（2H，bs，NH₂）;6.31（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.19（1H，S，噻唑）;5.65（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.06（1H，d，J＝13H₂;CH₂-硝铵）;3.85（4H，m，CH₂-硝铵）S-CH₂，CH₂-OH）;3.30-3.50（3H，m，S-CH₂，-CH₂

）;3.02（3H，S，CH₃

）;1.80（3H，d，J＝8Hz，C＝C-CH₃）

实例53

7-氨基-3-（N、N-二乙基-N-2-羟乙基铵）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.33（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.14（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺），4.69（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.05（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.96（2H，m，CH₂-OH）;3.89（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.55（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.32（6H，m，-CH₂

）;1.28（6H，t，J＝7H₂，CH₃）。

实例54

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1-（Z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二乙基-N-2-羟乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二乙基-N-2-羟乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.01（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.10（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.92（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.81（3H，m，CH₂OH，S-CH₂），3.30-3.50（7H，m，S-CH₂，-CH₂ ）;1.81（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.26（6H，m，CH₃）。

实例55

7-氨基-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例5用二苯甲基3-氯甲烷-7β-丙烯羧酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.34（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.12（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.82（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.15（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.97（5H，m，S-CH₂，CH₂OH）;3.20-3.60（5H，S-CH₂;-CH₂ ）;3.06（3H，S，CH₃

）。

实例56

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-甲基-铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.01（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;5.68（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.03（1H，d，J＝12H₂，CH₂-硝铵）;3.83（5H，S-CH₂，CH₂OH）;3.20-3.60（5H，S-CH₂，CH₂

）;3.01（3H，S，CH₃

）;1.80（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例57

7-氨基-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例5用3-氯甲烷-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.36（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.84（1H，d，J＝14H₂，CH₂-硝铵）;4.21（1H，d，J＝14H₂，CH₂-硝铵）;3.94（5H，m，S-CH₂，CH₂OH）;3.59（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.30-3.50（6H，m，-CH₂ ）;1.32（3H，m，CH₃）。

实例58

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二（di）-2-羟乙基-N-乙基铵）甲基-3-头孢菌-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.01（2H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.21（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.09（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.01（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.80（5H，m，S-CH₂，CH₂OH）;3.20-3.60（7H，m，S-CH₂，-CH₂ ）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.26（3H，m，CH₃）。

实例59

7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-2-甲氧基乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.35（1H，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.13（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.68（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.91（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.82（2H，m，-CH₂-O CH₃）;3.50（3H，m，S-CH₂，-CH₂ ）;3.32（3H，S，O CH₃）;3.05（3H，S，CH₃

）;2.99（3H，S，CH₃

）。

实例60

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二甲基-N-2-甲氧基乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-2-甲氧基乙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂）;7.01（2H，bs，NH₂）;6.32（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.21（1H，S，噻唑）;5.68（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.07（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.95（1H，d，J＝13H₂CH₂-硝铵）;3.83（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.78（2H，m，-CH₂-OCH₂）;3.30-3.60（3H，S-CH₂，-CH₂ ）;3.31（3H，S，OCH₃）;3.02（3H，S，CH₃

）;2.97（3H，S，CH₃

）;1.81（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例61

7-氨基-3-（N-苯甲基-N、N-二甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例5用二苯甲基3-氯甲烷-7β-苯乙酰氨基-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝7.38（5H，m，香料基）;5.22（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.00（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.55（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.33（2H，m，CH₂-香料基）;3.91（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.82（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.34（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;2.87（3H，S，CH₃

）;2.74（3H，S，CH₃

）。

实例62

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N-苯甲基-N、N-二甲基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N-苯甲基-N、N-二甲基铵）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.29（1H，d，J＝9H₂）;7.56（5H，m，香料基）7.03（2H，bs，NH₂）;6.35（1H，1，J＝8H₂，C＝CH）;6.24（1H，S，噻唑）;5.71（1H，dd，J＝9H₂，J＝8H₂，H-7-内酰胺）;5.23（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.16（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.56（1H，d，J＝12H₂，-CH₂-香料基）;4.41（1H，d，J＝12H₂，-CH₂-香料基）;4.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-香料基）;3.92（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.36（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;2.93（3H，S，CH₃

）;2.93（3H，S，CH₃

）;1.82（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例63

7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-糠基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝7.65（1H，d，J＝2H₂，呋喃基）;6.80（1H，J＝3H₂，呋喃基）;6.54（1H，dd，J＝2H₂，J＝3H₂，呋喃基）;5.37（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.64（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.54（2H，m，CH₂-呋喃基）;4.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.98（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.53（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.03S，CH₃

）;2.89（3H，S，CH₃

）。

实例64

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（N、N-二甲基-N-糠基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-糠基铵）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝7.65（1H，d，J＝2H₂，呋喃基）;6.80（1H，J＝3H₂，呋喃基）;6.54（1H，dd，J＝2H₂，J＝3H₂，呋喃基）;5.37（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.15（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.64（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.54（2H，m，CH₂-呋喃基）;4.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.93（1H，d，J＝18H₂，S-CH₃）;3.53（1H，d，J＝18H₂，S-CH₃）;3.03S，CH₃

）;2.89（3H，S，CH₃ ）

实例64

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.91（1H，d，J＝2H₂，呋喃基）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.90（1H，d，J＝3H₂，呋喃基）;6.63（1H，dd，J＝3H₂，呋喃基）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.23（1H，S，噻唑）;5.59（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺，）;5.21（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.06（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.64（1H，d，J＝13H₂，CH₂-呋喃基）;4.52（1H，d，J＝13H₂，CH₂-呋喃基）;3.97（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.87（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.34（1H，d，JO 18H₂，S-CH₂）;2.95（3H，S，CH₃

）;3.87（3H，S，CH₃

）。

实例65

7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-3-甲酰胺基丙基铵）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝8.04（1H，S，CHO）;5.41（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.18（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.68（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.03（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;3.95（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.54（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.10-3.40（4H，m）;3.04（3H，S，CH₃

）;2.99（3H，S，CH₃

）;1.98（2H，m）。

实例66

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1-（z）-丙羧烷酰氨基〕-3-（N、N-二甲基-N-3-甲酰胺基丙基铵）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（N、N-二甲基-N-3-甲酰氨基丙基铵）甲基-3-头孢菌-4羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.26（1H，d，J＝9H₂，NH）;8.05（1H，S，CHo）;7.02（2H，bs，NH₂）;6.34（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.22（1H，S，噻唑）;5.69（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.19（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.05（1H，d，J＝13H₂，CH₂-硝铵）;4.90（2H，m，CH₂-硝铵，S-CH₂）;3.10-3.50（5H，m）;2.97（3H，S，CH₃

）;2.92（3H，S，CH₃

）;1.90（2H，m，-CH₂）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）。

实例67

7-氨基-3-（4-羟基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

氮存在时，定温下1.56g（4mmol）3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸悬浮在16ml无水二氯甲烷中，加入2.56ml（12mmol）N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺（MSTFA）使之溶解。冷却到0℃后，加入2克分子三甲基甲硅烷基碘化物的二氯甲烷溶液8ml，反应溶液在0℃搅拌1小时。添加2.52ml（30.8mmol）无水四氢呋喃后，混合物在0℃下继续搅拌15分钟。再加入2.3g（20mmol）4-羟基-N-甲基

啶，该溶液搅拌30分钟。然后加入0.8ml水，继续搅拌5分钟后，加入100ml无水***。倾拆出***，残余物再用***搅拌，再次倾折之后，将残余物溶解在添加了NaHCO₃的50ml水中。然后加入4g青霉素-G酰基转移酶并加入4N的三乙基胺乙醇溶液使PH值恒定在7.8。酶催化解离完成后，过滤移去酰基转移酶，滤液用浓盐酸调节PH值到2。产生的沉淀物通过硅胺吸附过滤而除去，将滤液一滴一滴加入到2升丙酮中。所需产物以盐酸化物沉淀出来，并吸滤、干燥。

得到所需产物（以两种非对映异构体混合物形式）875mg（60%）。

¹H-核磁共振光谱分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.49（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.26（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.80（1H，m，CH₂-酰基

啶）;4.16（2H，m，CH₂-酰基

啶，CH-OH）;4.04（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.64（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.55（2H，m，酰基

啶）;3.38（2H，m，酰基

啶）;3.11和3.08（3H，S，CH₃ ）;2.20（2H，m，酰基

啶）;1.95（2H，m，酰基

啶）。

实例68

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-羟基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和实例67得到的非对映异构体的混合物完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27（1H，d，J＝9H₂，NH）;7.03（2H，bs，NH₂）;6.36（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.24（1H，S，噻唑）;5.70（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，-7-内酰胺），5.19（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;5.01（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;3.99（1H，d，J＝13H₂，CH₃-酰基哌

啶）;3.85（2H，m，S-CH₂，CH-OH）;3.20-3.50（5H，m，S-CH₂，酰基

啶）;2.99和2.97（3H，S，CH₃

）;2.02（2H，m，酰基啶）;1.83（2H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.77（2H，m，酰基

啶）。

实例69

7-氨基-3-（4-羟基甲基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和4-羟甲基-N-甲基

啶完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.30

d，J＝5H₂，5.10

d，J＝5H₂，4.60

d，J＝13H₂，4.01

d，J＝13H₂，3.88

d，J＝18H₂，3.10-3.65 m，2.92

S，1.40-1.95

m。

实例70

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-羟甲基-1-甲基

啶）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-羟甲基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-羟甲基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27

d，J＝9H₂，7.03

bs，6.35

q，J＝8H₂

6.34

S，5.69

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.18

d，J＝5H₂，5.02 d，J＝13H₂，4.00 d，J＝13H₂，3.81

d，J＝17H₂，3.2-3.6

m，2.95 S，1.81

d，J＝8H₂，1.50-1.95

m。

实例71

7-氨基-3-（4-甲酰氨甲基-1-甲基基啶鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和甲酰氨甲基-N-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝8.09

d，J＝6H₂，5.18

d，J＝6H₂，4.65 d，J＝13H₂，4.11

d，J＝13H₂，3.95 d，J＝18H₂，3.20-3.75

m，3.03

S，1.60-2.10

m。

实例72

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-甲酰氨甲基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-甲酰氨甲基-1-甲基-基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27

d，J＝9H₂，8.26

bs，8.08

S，7.02

S，6.34 q，J＝8H₂，6.24

S，5.70

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.18

d，

J＝5H₂，5.01

d，J＝13H₂，4.06

d，J＝13H₂，3.81 d，J＝17H₂，3.00-，360 m，2.93

S，1.80

d，J＝8H₂，1.75

m。

实例73

7-氨基-3-（4-氨基羧基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和4-氨基羧基-氮-甲基

啶完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.36

d，J＝5H₂，5.14

d，J＝5H₂，4.72

d，J＝13H₂，4.17

d，J＝13H₂，3.97

d，J＝16H₂，3.56

d，J＝16H₂，3.03

S，2.13

m，2.14

实例74

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-氨基羧基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-氨基羧基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚-d₆）

δ（ppm）＝9.24

d，J＝9H₂，7.47

bs，6.33

q，J＝8H₂，6.22

S，5.67

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.15

d，J＝5H₂，5.00 d，J＝12H₂，3.99

d，J＝12H₂，3.80

d，

J＝18H₂，3.20-3.60

m，2.96

S，2.42

m，1.83-2.30

m，1.82

d，J＝8H₂。

实例75

7-氨基-3-（3-羟基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和3-羟基-氮-甲基

啶完成的。

得到四种非对映异构体的混合物。

实例76

7-〔1-2-氨基噻唑-4-基-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（3-羟基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用实例75得到的非对称异构体的混合物和1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸完成的。

得到四种对映异构体（A-D）的混合物，共中A∶B∶C∶D＝1∶2∶1∶2（根据HPLC）。

实例77

7-氨基-3-（2-羟甲基-1-甲基噻啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和2-羟甲基-N-甲基

啶完成的。

得到四种非对映异构体的混合物。

实例78

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（2-羟甲基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用实例77得到的非对映异构体的混合物和1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯基羧酸完成的。

得到四种非对映异构体（A-D）的混合物，其中例A∶B∶C∶D＝10∶1∶1∶10。

该混合物可以通过反相色谱法分离。

实例79

7-氨基-3-〔4-（3-羟丙基〕-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和N-（3-羟基丙基）-N-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.48（1H，d，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.27（1H，d，J＝5H₂，H-6-内酰胺）;4.92（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;4.37（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;4.02（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.40-4.00（13H，m）;3.32（3H，S，CH₃

）;2.04（2H，m，-CH₂）。

实例80

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-〔4-（3-羟基丙基）-1-甲基基啶鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-〔4-（3-羟丙基）-1-甲基基啶鎓〕甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.27（1H，d，J＝9H

，NH）;7.03（1H，bs，NH₂）;6.33（1H，q，J＝8H₂，C＝CH）;6.22（1H，S，噻唑）;5.56（1H，dd，J＝9H₂，J＝5H₂，H-7-内酰胺）;5.17（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基啶）;4.00（1H，d，J＝13H₂，CH₂-酰基

啶）;3.83（1H，d，J＝18H₂，S-CH₂）;3.20-3.50（7H，m）;2.97（3H，S，CH₃

）;2.79（2H，m）;2.45（2H，m）;1.79（3H，d，J＝8H₂，C＝C-CH₃）;1.56（2H，m，-CH₂）。

实例81

7-氨基-3-（4-甲酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和N-甲酰基-N-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝8.02

S，5.38 d，J＝5H₂，5.17

d，J＝5H₂，4.78 d，J＝13H₂，4.14

d，J＝13H₂，3.70-3.98

m，3.30-3.64m，3.13

S。

实例82

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-甲酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（3-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-甲酰基-1-甲基基啶鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.25

d，J＝9H₂，8.08

S，7.03 q，J＝8H₂，6.23

S，5.67

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.17

d，J＝5H₂，5.15

d，J＝13H₂，4.03

d，J＝13H₂，3.20-3.95

m，3.08

S，1.89

d，J＝8H₂。

实例83

7-氨基-3-（4-氮基羧基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和氮-氨基羧基-氮-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.39

d，J＝5H₂，5.16

d，J＝5H₂，4.80

d，J＝13H₂，4.14

d，J＝13H₂，3.85-4.02 m，3.35-3.72

m，3.32

S。

实例84

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-氨基羧基）-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.24

d，J＝9H₂，6.99

bs，6.31

q，J＝8H₂，6.30

bs，6.20

S，5.67

dd，J＝9H₂，J＝5H₂5.15

d，J＝5H₂，5.09

d，J＝13H₂，3.99

d，J＝13H₂，

3.78

m，3.10-3.65

m，3.00 S，1.78

d，J＝8H₂。

实例85

7-氨基-3-（4-甲基磺酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐：

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和氮-甲基磺酰基-氮-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.39

d，J＝5H₂，5.17 d，J＝5H₂，4.78

d，J＝13H₂，4.14

d，J＝13H₂，3.92

d，J＝18H₂，3.40-3.80

m，3.10 S，3.06

S。

实例86

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-甲基磺酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-甲基磺酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.10

d，J＝9H₂，7.02

bs，6.33 q，J＝8H₂，6.21

S，5.69

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.15

d，J＝5H₂，5.13 d，J＝13H₂，4.08

d，J＝13H₂，3.83

d，J＝18H₂，3.20-3.73

m，3.05

S，3.03

S，1.80

d，J＝8H₂。

实例87

7-氨基-3-（4-二甲基氨磺酰基-1-甲基基啶鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和N-二甲基氨磺酰基-N-甲基基啶鎓完成的。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.39

d，J＝5H₂，5.16 d，J＝5H₂，4.82

d，J＝13H₂，4.18

d，J＝13H₂，3.98 d，J＝18H₂，3.48-3.80

m，3.13

S，2.89 S。

实例88

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（4-二甲基氨磺酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（4-二甲基氨磺酰基-1-甲基基啶鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.25

d，J＝9H₂，7.00

bs，6.32

q，J＝8H₂，6.20

S，5.68

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.16

d，J＝5H₂，5.14

d，J＝13H₂，4.05

d，3.81 d，J＝18H₂，3.20-3.70

m，3.04

S，2.80

S。

实例89

7-氨基-3-（1，4-二甲基-3-氧代

嗪鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例67用3-乙酸基甲基-7β-苯乙酰氨基-3-头孢菌-4-羧酸和1，4-二甲基-3-氧代嗪完成的。得到两种同分异构体的混合物。

¹H-核磁共振分析（D₂O）

δ（ppm）＝5.40和5.39

d，J＝5H₂，5.19和5.18

d，J＝5H₂，4.86和4.76

d，J＝13H₂，4.24和4.21

d，J＝13H₂，4.24

d，J＝18H₂，4.06

m，3.62-4.00 m，3.56和3.54

d，J＝18H₂，3.17和3.15

S，2.98 S。

实例90

7-〔1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酰氨基〕-3-（1，4-二甲基-3-氧代

嗪鎓）甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐。

制备是在类似于实例4用1-（2-氨基噻唑-4-基）-1（z）-丙烯羧酸和7-氨基-3-（1，4-二甲基-3-氧代嗪鎓）-甲基-3-头孢菌-4-羧酸盐（两种异构体的混合物）完成的。

¹H-核磁共振分析（二甲基亚砜-d₆）

δ（ppm）＝9.29

bd，J＝9H₂，7.02

bs，6.35 q，J＝8H₂，6.24 S，5.72

dd，J＝9H₂，J＝5H₂，5.19和5.18

d，J＝5H₂，5.08和5.04

d，J＝13H₂，4.33和4.12

d，J＝13H₂，3.20-4.20

m，3.08

bs，2.92

bs，1.82

d，J＝8H₂

勘误表 CPCH856135

Claims

1、通式(I)的β-内酰胺化合物的制备方法，

其中：

R¹、R²和R³可以相同或不同，表示一个取代的或未取代的烷基，或一个选择取代的单环或双环的碳环或杂环，

R¹表示一个选择取代的烷基，或一个取代的或未取代的单环或双环的碳环或杂环，

R²和R³，连同N

原子一起，组成一个选择取代的单环或多环，它可以是饱和的或不饱和的，环上可含有氧，硫和氮作为其它杂原子，

R¹、R²和R³，连同氮原子一起，组成一个带桥的选择取代的多环，它可以是饱和的或不饱和的，环上可含有氧、硫和氮作为其它杂原子，

R⁴表示氢或选择取代的烷基、芳基、杂环基、羟羰基、低分子的烷烷氧羰基、卤素、假卤素或一个如化学式(Ⅱ)的基团：

其中：

n表示0，1或2，

B表示一个直接键，氧或

基团，

A和W相互独立，分别代表氢，或选择取代的烷基、芳基或杂环基，或者一起组成一个选择取代的碳环或杂环，

该方法的特征在于，通式(Ⅲ)的化合物

式中R⁴的定义如上所述，式(Ⅲ)中氨基可以是保护或不保护形式，先与氯甲酸乙酯或甲磺酰氯反应；转变成混合酸酐或酰氯，或与N-羟基苯并***和双环已基碳化二亚胺反应，转变成活泼酯，从而使羧基活化，然后再与通式(Ⅳ)的化合物反应，

其中：

R¹、R²和R³的定义如上所述，为有必要，可将保护基解离，并且制备所需的盐或是从盐制备游离酸。

2、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R⁴有在权利要求1中提到的含意，R¹、R²和R³可相同或不同，并且表示一个选择取代的C₁～C₆烷基或一个选择取代的3到7员环。R¹含义同权利要求1中的相同，R²和R³与N

原子一起，组成一个3-7员环，它可以是饱和或不饱和的，可以被一个或多个（优先选择1～3个）相同或不同的取代基取代，并含一个或两个其它杂原子，杂原子可以是氧、氮和/或硫。

3、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R¹和/或R²和/或R³表示可用一个或两个取代基取代的烷基，取代基选自羟基、羧基、C₁～C₆烷氧基羰基、甲酰基，或C₁～C₆烷基羰基，羰基也可是缩酮形式、氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素、C₁～C₆烷氨基和二烷氨基、C₁～C₆烷基羰氨基、C₁～C₆烷氧基、C₁～C₆硫代烷基、C₁～C₆烷基亚磺酰基，C₁～C₆烷基磺酰基、芳基、芳杂基或杂环基。

4、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R¹和/或R²和/或R³表示饱和或不饱和的、选择取代的、3到7员环（优先选择碳环或杂环），环上最多可含3个杂原子（以1或2个为好），杂原子可以是氧、氮和/或硫，环被取代时，优先选择被一或二个取代基取代、取代基选自C₁～C₆-烷基、羟基、羟基-C₁～C₆-烷基，羧基、C₁～C₆-烷氧基羰基、甲酰基或C₁-C₆-烷氧基羰基、其中的羰基也可以是缩酮形式，氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素、C₁-C₆-烷基氨基和二烷基氨基、C₁-C₆-烷基羰氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、芳基、芳杂基或杂环基。

5、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R²和R³与N

原子一起，组成一个选择取代的杂环（最好3到7员杂环），它可含一个或两个双键及最多两个其它杂原子，可能为氧，氮或硫，环上可再稠合一个5到6员环。

6、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R²和R³与N

原子一起，组成一个环，该环可被取代基取代，该取代基选自选择性取代的C₁-C₆烷基、羟基、羟基-C₁-C₆-烷基、羧基、C₁-C₆-烷氧基羰基、甲酰基或C₁-C₆烷基羰基，其羰基也可以是缩酮形式，氨基甲酰基、磺基、氰基、硝基、氨基、卤素、C₁-C₆-烷基氨基和二烷基氨基、C₁-C₆-烷基羰基氨基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₆-烷基亚磺酰基、C₁-C₆-烷基磺酰基、芳基、芳杂基或杂环基。

7、按照权利要求1的方法，其特征在于：

R⁴是选择性取代的最多含18个碳原子的直链或支链烷基。出

8、按照权利要求7的方法，其特征在于：

烷基R⁴可被一个或二个取代基取代，取代基选自卤素，特别是氟、氯或溴以及羟基、低级烷氧基、氧代、硫、硝基、氰基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰氧基、磺基、芳基、-O-COR⁵、

其中：

m表示0、1或2，

p表示0或1，

R⁵表示低级烷基或芳基，特别是苯基，

R⁶和R⁷相互独立，可以是氢或者一起或单独表示低级烷基或低级烷酰基。

9、按照权利要求8的方法，其特征在于：

R⁴代表下式所示的基团：

其中：

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹相互独立，表示氢、卤素（F、Cl或Br较好）、选择性取代的低级烷基、芳基、-OCOR¹²基团，

基团、硝基、氰基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基羰基、低级烷氧基羰基、氨基羰基氧代、羟基羰基-C₁-C₆-烷基、低级烷氧基羰基-C₁-C₆-烷基、磺酰或磺基，其中芳基表示一个取代的或未取代的碳环的芳环（最好是苯基）或一个5员或6员的杂环，R¹²表示低级烷基，R¹³和R¹⁴彼此独立，可以是氢，或者一起或单独表示是低级烷基或低级烷氧基。

10、按照权利要求8的方法，其特征在于：

R⁴表示含有1-4个杂原子的5员或6员杂环，杂原子可为氮、氧和硫。

11、按照权利要求1的方法，其特征在于：

β-内酰胺化合物包括E-和Z-两种构型的异构体。

12、按烈权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制备的式（Ⅰ）化合物β-内酰胺作为家畜的生长促进剂的用途，

其中：

R¹、R²、R³和R⁴的定义如权利要求1中所述。

13、按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制备的通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物作为饲料中的家畜生长促进添加剂的用途。

14、家畜饲料，其特点在于它含有按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物。

15、家畜生长促进剂，其特点在于该促进剂是由按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物组成的。

16、家畜生长促进剂，其特点在于该促进剂含有按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物。

17、促进家畜生长的饲料的制备方法，其特点在于将按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物加入到家畜饲料中。

18、家畜饲料的予混合物，其特点在于该予混合物含有按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物。

19、按照权利要求1至11中的一项或几项所述的方法制得的，通式（Ⅰ）所示的β-内酰胺化合物的用途，其特点在于用作动物生长促进剂，其用量为每公斤体重每天用0.01至50毫克。