RU2816314C1 - Виды комбинированной терапии для лечения рака - Google Patents
Виды комбинированной терапии для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2816314C1 RU2816314C1 RU2022124022A RU2022124022A RU2816314C1 RU 2816314 C1 RU2816314 C1 RU 2816314C1 RU 2022124022 A RU2022124022 A RU 2022124022A RU 2022124022 A RU2022124022 A RU 2022124022A RU 2816314 C1 RU2816314 C1 RU 2816314C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hqp
- bcr
- abl
- cancer
- cells
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 7
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 134
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 50
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229950007966 asciminib Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 32
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 23
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 19
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 14
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 3
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 67
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 40
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 22
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 20
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 20
- 229940123309 Immune checkpoint modulator Drugs 0.000 description 18
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 13
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 12
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 9
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 9
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- -1 digluconate Chemical compound 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 4
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 4
- 229940122924 Src inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 4
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 4
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 3
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 3
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101001117312 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 3
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- GZMFZHIPGZSUHI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)propanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C(O)=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 GZMFZHIPGZSUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 2
- 229940118364 Bcr-Abl inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100029375 Crk-like protein Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000919315 Homo sapiens Crk-like protein Proteins 0.000 description 2
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108091092878 Microsatellite Proteins 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- 108010029477 STAT5 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100024481 Signal transducer and activator of transcription 5A Human genes 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 2
- 231100000480 WST assay Toxicity 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000010293 colony formation assay Methods 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 208000026807 lung carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940071612 olverembatinib Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 229940124290 BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 1
- 101710088172 HTH-type transcriptional regulator RipA Proteins 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000753253 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122544 PD-1 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122862 PD-L1 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121678 PD-L2 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000008691 Precursor B-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710094000 Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100022007 Tyrosine-protein kinase receptor Tie-1 Human genes 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036815 beta tubulin Diseases 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010805 cDNA synthesis kit Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012200 cell viability kit Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 108091092328 cellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011246 intracellular protein detection Methods 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010814 radioimmunoprecipitation assay Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к средствам комбинированного лечения пациентов с раком. Раскрыт способ лечения рака введением эффективного количества HQP-1351, где HQP-1351 имеет следующую структуру:
или его фармацевтически приемлемой соли и асциминиба. Также раскрыты способ ингибирования мутантов BCR-ABL, способ лечения немелкоклеточного рака легкого. Группа изобретений обеспечивает эффективные способы терапии и средства лечения рака. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 16 ил., 6 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к одному или нескольким средствам комбинированного лечения пациентов с раком с помощью соединения формулы (I), описанного в данном документе, и аллостерического ингибитора или молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Хронический миелоидный лейкоз (CML) представляет собой редкое гематологическое злокачественное новообразование с ежегодным коэффициентом частоты заболеваний, составляющим примерно 1,9 случая/100000. Ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL (TKI) значительно улучшили клиническое ведение CML. Однако, несмотря на клинические преимущества, обеспечиваемые TKI BCR-ABL первого поколения иматинибом (Gleevec®) и несколькими TKI второго поколения, у многих пациентов развивается резистентность к лекарственным средствам. Такая приобретенная резистентность к TKI является серьезной проблемой при лечении CML. Мутации в киназе BCR-ABL представляют ключевой механизм приобретенной резистентности к лекарственным средствам; при этом T315I, наиболее распространенная мутация резистентности к лекарственным средствам, встречается у приблизительно 25% пациентов с CML, резистентной к лекарственным средствам. Пациенты с мутацией T315I резистентны к ингибиторам BCR-ABL как первого, так и второго поколения. Соответственно, существует постоянная потребность в новых видах терапии и средствах лечения, которые являются более эффективными. Способы по настоящему изобретению предоставляют пациентам с раком новые возможности.
[0003] HQP-1351 представляет собой новый перорально активный мощный ингибитор BCR-ABL третьего поколения, предназначенный для эффективного нацеливания на мутантные формы BCR-ABL, включая T315I, и он разрабатывается для лечения пациентов с CML, резистентным к TKI первого и второго поколения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] В одном аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом:
a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и
b) аллостерического ингибитора;
где формула (I) имеет следующую структуру,
(I),
где
R1 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил, C1-4алкилокси или фенил; и
R2 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или галоген.
[0005] В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом:
a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и
b) молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой.
[0006] В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой HQP-1351 со следующей структурой:
HQP-1351.
[0007] В одном варианте осуществления аллостерический ингибитор представляет собой асциминиб.
[0008] В одном варианте осуществления молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, представляет собой PD-1 или PD-L1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0009] На фиг. 1А и 1В проиллюстрированы результаты исследования действия HQP-1351, понатиниба + ABL001 в клетках BaF3 (Bcr-Abl, T315I/F317L) с использованием анализов с WST.
[0010] На фиг. 2A-2D проиллюстрированы результаты исследования действия HQP-1351, понатиниба + ABL001 в клетках BaF3 (Bcr-Abl, T315I/Y253).
[0011] На фиг. 3А и 3В проиллюстрированы результаты исследования действия понатиниба, HQP-1351 + ABL001 в клетках BaF3 (Bcr-Abl, E255V/T315I) с использованием анализов с WST.
[0012] На фиг. 4А и 4В проиллюстрированы результаты исследования действия понатиниба, HQP-1351 + ABL001 в клетках BaF3 (Bcr-Abl, E255K/T315I).
[0013] На фиг. 5 проиллюстрированы результаты исследования действия WB-TZ-04-2020-HQP-1351, понатиниба + ABL001 в клетках BaF3 Bcr-Abl-T315I.
[0014] На фиг. 6 проиллюстрированы результаты исследования 20201110-1111 действия WB-TZ-04-2020-HQP-1351, понатиниба + ABL001 в линиях клеток BaF3 Bcr-Abl-E255V/T315I.
[0015] На фиг. 7A и 7B проиллюстрированы результаты исследования 20201111-1113 апоптоза, индуцированного HQP-1351, понатинибом + ABL001 в линиях клеток BaF3 Bcr-Abl-E255V/T315I.
[0016] На фиг. 8A и 8B проиллюстрирован превосходный эффект, получаемый в случае комбинирования HQP-1351 с ABL001 в модели ортотопической опухоли T315I.
[0017] На фиг. 9A и 9B проиллюстрирован превосходный эффект, получаемый в случае комбинирования HQP-1351 с ABL001 в модели ортотопической опухоли Y253H/T315I.
[0018] На фиг. 10A и 10B проиллюстрирована превосходная эффективность HQP-1351 и ALB001 в модели ортотопической опухоли F317L/T315I.
[0019] На фиг. 11A и 11B проиллюстрирована сравнимая эффективность HQP-1351 и ALB001 в модели ортотопической опухоли E255V/T315I.
[0020] На фиг. 12А-С проиллюстрировано, что HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-1 in vitro.
[0021] На фиг. 13A-F проиллюстрировано, что HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-L1 in vivo.
[0022] На фиг. 14A-F проиллюстрировано, что HQP-1351 подавляет экспрессию p-SRC и PD-L1 в зависимости от дозы и времени.
[0023] На фиг. 15 показана кривая жизнеспособности клеток для клеток SUP-B15, обработанных HQP1351, в течение 72 часов.
[0024] На фиг. 16 показаны значения IC50 антипролиферативной активности HQP1351 в линиях клеток лейкоза, положительных по филадельфийской хромосоме (Ph+ или BCR-ABL1+) и отрицательных по ней (Ph- или BCR-ABL1-).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0025] Все опубликованные документы, цитируемые в данном документе, настоящим включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[0026] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимает средний специалист в той области техники, к которой относится настоящее изобретение.
[0027] Термин "приблизительно" используется в данном документе в значении примерно, порядка, ориентировочно или около. При использовании термина "приблизительно" в сочетании с числовым диапазоном он модифицирует этот диапазон, расширяя пределы в большую и меньшую сторону от приведенных числовых значений. Как правило, термин "приблизительно" используется в данном документе для модификации числового значения в большую и меньшую сторону от указанного значения с отклонением на 10%.
[0028] Термин "содержит" относится к “включает без ограничения".
[0029] Термины "лечение", "лечить" и "осуществление лечения" относятся к обращению вспять, смягчению, задержке начала проявления или подавлению прогрессирования заболевания или нарушения или одного или нескольких его симптомов, включая без ограничения терапевтическую пользу. В некоторых вариантах осуществления лечение проводят после развития одного или нескольких симптомов. В некоторых вариантах осуществления лечение можно проводить при отсутствии симптомов. Например, лечение можно проводить субъекту до появления симптомов (например, в свете наличия симптомов в анамнезе и/или в свете генетических или других факторов предрасположенности). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для предупреждения или задержки их рецидива.
[0030] Термин “ABL001” относится к асциминибу.
[0031] Терапевтическая польза включает искоренение и/или уменьшение интенсивности проявлений первопричинного нарушения, лечение которого осуществляют, такого как рак; она также включает искоренение и/или уменьшение интенсивности проявлений одного или нескольких симптомов, ассоциированных с первопричинным нарушением, так что у субъекта наблюдается улучшение, несмотря на то, что субъект все еще может быть поражен первопричинным нарушением.
[0032] В некоторых вариантах осуществления "лечение" или "осуществление лечения" включает одно или несколько из следующего: (a) подавление нарушения (например, ослабление одного или нескольких симптомов, обусловленных нарушением, и/или уменьшение степени тяжести нарушения); (b) замедление или остановку развития одного или нескольких симптомов, ассоциированных с нарушением (например, стабилизацию нарушения и/или задержку усугубления или прогрессирования нарушения); и/или (c) облегчение нарушения (например, обеспечение регрессии клинических симптомов, уменьшение интенсивности проявлений нарушения, задержку прогрессирования нарушения и/или повышение качества жизни).
[0033] Термины "осуществление введения" или "введение" охватывают доставку пациенту соединения или его фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства, или другого его фармацевтически приемлемого производного с использованием любого подходящего состава или пути введения, например, как описано в данном документе.
[0034] Термины “совместное введение” или “комбинированная терапия” понимаются как введение двух или более активных средств с использованием отдельных составов или одного фармацевтического состава или последовательное введение в любом порядке, так что существует период времени, в течение которого оба (или все) активные средства одновременно проявляют свою биологическую активность.
[0035] Термины "терапевтически эффективное количество" или "эффективное количество" относятся к количеству, которое является эффективным для того, чтобы вызвать требуемый биологический или медицинский ответ, в том числе к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения нарушения является достаточным для осуществления такого лечения нарушения. Эффективное количество будет меняться в зависимости от нарушения и степени его тяжести, а также возраста, массы и т. д. субъекта, подлежащего лечению. Эффективное количество может быть представлено одной или несколькими дозами (например, для достижения требуемой конечной точки лечения может потребоваться однократная доза или многократные дозы). Эффективное количество можно считать введенным в эффективном количестве, если в сочетании с одним или несколькими другими средствами может быть достигнут или достигается требуемый или благоприятный результат. Подходящие дозы любых совместно вводимых соединений могут быть необязательно снижены ввиду комбинированного действия, аддитивного или синергического действия соединения.
[0036] Термин "пациент", которому предполагается введение, включает без ограничения людей (т. е. мужчину или женщину из любой возрастной группы, например, педиатрического субъекта (например, младенца, ребенка, подростка) или взрослого субъекта (например, молодого человека, человека среднего возраста или пожилого человека)) и/или других приматов (например, яванских макаков, макаков-резусов).
[0037] “Субъект”, подлежащий лечению с помощью способа по настоящему изобретению, может означать либо человека, либо отличное от человека животное, предпочтительно млекопитающее, более предпочтительно человека. В некоторых вариантах осуществления у субъекта имеется выявляемая опухоль до начала лечения с применением способов по настоящему изобретению. В определенных вариантах осуществления у субъекта имеется выявляемая опухоль на момент начала лечения с применением способов по настоящему изобретению.
[0038] Термины “осуществление предупреждения” или “предупреждение” относятся к снижению риска приобретения заболевания или нарушения. Для предупреждения не требуется, чтобы заболевание или состояние никогда не возникали или не рецидивировали у субъекта.
[0039] Термины "фармацевтически приемлемый" или "физиологически приемлемый" относятся к соединениям, солям, композициям, лекарственным формам и другим материалам, которые применимы при получении фармацевтической композиции, подходящей для фармацевтического применения в ветеринарии или медицине.
[0040] Термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые в пределах здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т. п. соизмеримо с разумным соотношением польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны из уровня техники. Например, S. M. Berge и соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Фармацевтически приемлемые соли соединения 1 включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований.
[0041] Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей присоединения кислоты являются соли по аминогруппе, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или с использованием других способов, используемых в данной области техники, таких как ионный обмен.
[0042] Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентанпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, формиатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, глюконатные, гемисульфатные, гептаноатные, гексаноатные, гидройодидные, 2-гидроксиэтансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, п-толуолсульфонатные, ундеканоатные, валератные соли и т. п. Хотя фармацевтически приемлемые противоионы будут предпочтительными для получения фармацевтических составов, другие анионы вполне приемлемы в качестве промежуточных продуктов синтеза. Таким образом, это могут быть фармацевтически нежелательные анионы, такие как йодид, оксалат, трифторметансульфонат и т. п., если такие соли являются промежуточными химическими соединениями.
[0043] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" используется в данном документе для обозначения материала, который совместим с получающим его субъектом, предпочтительно с млекопитающим, более предпочтительно с человеком, и подходит для доставки активного средства в сайт-мишень без прекращения активности средства. Токсичность или нежелательные эффекты, ассоциированные с носителем, если таковые имеются, предпочтительно должны быть соизмеримы с разумным соотношением риск/польза для предполагаемого применения активного средства.
[0044] Термин “перорально” относится к введению композиции, предназначенной для приема внутрь. Примеры пероральных форм включают без ограничения таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии и капли. Такие формы можно проглатывать целиком, или они могут быть представлены в жевательной форме.
[0045] Термин “иммунная контрольная точка” или “молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой” означает молекулу в иммунной системе, которая модулирует сигнал. Молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, может являться молекулой, являющейся костимулирующей иммунной контрольной точкой, т. е. усиливающей сигнал, или молекулой, являющейся ингибирующей иммунной контрольной точкой, т. е. ослабляющей сигнал. Используемый в данном документе термин “молекула, являющаяся костимулирующей иммунной контрольной точкой” означает молекулу в иммунной системе, которая усиливает сигнал или является костимулирующей. Используемый в данном документе термин “ингибирующая молекула, представляющая собой иммунную контрольную точку” означает молекулу в иммунной системе, которая ослабляет сигнал или является коингибирующей.
[0046] Термин "модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой" означает средство, способное изменять активность иммунной контрольной точки у субъекта. В определенных вариантах осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, изменяет функцию одной или нескольких молекул, являющихся иммунными контрольными точками, включая PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG3, CD160, 2B4, TGF β, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, OX40, CD2, CD27, ICAM-1, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, LFA-1, 1COS, 4-1BB, GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT и CD83. Модулятор иммунной контрольной точки может быть активатором (например, агонистом) или ингибитором (например, антагонистом) иммунной контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой белок, связывающий иммунную контрольную точку (например, антитело, Fab-фрагмент антитела, двухвалентное антитело, конъюгат антитело-лекарственное средство, scFv, слитый белок, бивалентное антитело или четырехвалентное антитело). В некоторых вариантах осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой моноклональное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент. В других вариантах осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой малую молекулу. В конкретном варианте осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой антитело к PD1. В конкретном варианте осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой антитело к PD-L1. В конкретном варианте осуществления модулятор молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, представляет собой антитело к CTLA-4.
[0047] Используемый в данном документе термин “осуществление совместного введения” или “совместное введение” относится к введению соединения формулы (I) или HQP-1351 до, одновременно или практически одновременно, последовательно или периодически с введением аллостерического ингибитора или модулятора иммунной контрольной точки.
[0048] Термин “полная регрессия” относится к опухоли, которую нельзя выявить после лечения.
[0049] Термин “частичная регрессия” относится к уменьшению объемов опухоли (например, уменьшению на 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%) по сравнению с состоянием до лечения.
[0050] Во всех случаях в данной заявке, в которых имеется серия указанных числовых значений, следует понимать, что любое из указанных числовых значений может являться верхним пределом или нижним пределом числового диапазона. Кроме того, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие числовые диапазоны, т. е. диапазон, содержащий комбинацию верхнего числового предела и нижнего числового предела, где числовое значение для каждого из верхнего предела и нижнего предела может представлять собой любое числовое значение, указанное в данном документе. Подразумевается, что представленные в данном документе диапазоны включают все значения в пределах диапазона. Например, подразумевается, что 1-10 включает все из значений 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 и 10, а также дробные значения, в соответствующих случаях. Диапазоны, выраженные как “не более” определенного значения, например не более 5, подразумеваются как все значения, включая верхний предел диапазона, например, 0, 1, 2, 3, 4 и 5, и дробные значения, в соответствующих случаях. Подразумевается, что не более или в пределах недели включает 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней. Аналогичным образом подразумевается, что диапазоны, ограниченные выражением “по меньшей мере”, включают нижнее предусмотренное значение и все более высокие числа.
[0051] Термин “алкил” означает алкильную группу с разветвленной цепью или прямой цепью с определенным числом атомов углерода. Например, определение “C1-C5” в “C1-C5алкил” означает алкильную группу с прямой цепью или разветвленной цепью с 1, 2, 3, 4 или 5 атомами углерода. Например,“C1-C5алкил” включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил и т. д.
[0052] Термин “циклоалкил” относится к конкретному одиночному насыщенному алкильному кольцу с определенным числом атомов углерода. Например, “циклоалкил” включает циклопропил-, метилциклопропил-, 2,2-диметилциклобутил, 2-этилциклопентил-, циклогексил и т. д.
[0053] Термин “алкокси” относится к метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
[0054] Термин “галоген” или “галогеновый радикал” означает хлор, фтор, бром и йод.
[0055] В данном документе описаны различные (пронумерованные) варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими указанными признаками с обеспечением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
[0056] Вариант осуществления 1. Способ лечения рака, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом:
a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и
b) аллостерического ингибитора;
где формула (I) имеет следующую структуру,
(I),
где
R1 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил, C1-4алкилокси или фенил; и
R2 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или галоген.
[0057] В одном варианте осуществления соединения формулы (I) R1 представляет собой водород или C1-4алкил.
[0058] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) R1 представляет собой водород.
[0059] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) R2 представляет собой водород или C1-4алкил.
[0060] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) R2 представляет собой C1-4алкил.
[0061] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) R2 представляет собой метил или этил. В другом варианте осуществления R2 представляет собой метил.
[0062] В другом варианте осуществления соединения формулы (I) R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой C1-4алкил.
[0063] Соединения формулы (I) являются новыми селективными мощными ингибиторами широкого спектра мутаций в BCR-ABL, включая T3151, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H или BCR-ABLWT.
[0064] Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль также являются мощными ингибиторами других киназ, включая KIT, BRAF, DDR1, PDGFR, FGFR, FLT3, RET, SRC, TIE1 и TIE2.
[0065] Вариант осуществления 2. Способ согласно варианту осуществления 1, где соединение формулы (I) представляет собой HQP-1351 или его фармацевтически приемлемую соль, где HQP-1351 имеет следующую структуру:
HQP-1351.
[0066] HQP-1351 представляет собой новый перорально активный мощный ингибитор BCR-ABL третьего поколения, предназначенный для эффективного нацеливания на мутантные формы BCR-ABL, включая T315I, и он разрабатывается для лечения пациентов с CML, резистентным к ингибиторам тирозинкиназы (TKI) первого и второго поколения.
[0067] Химическим названием HQP-1351 является 3-(2-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-4-метил-N-(4-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-3-(трифторметил)фенил)бензамид.
[0066] Соединения формулы (I) или HQP-1351 или их фармацевтически приемлемая соль можно получить в соответствии со способами получения, описанными в патенте США № 8846671 B2, выданном 30 сентября 2014 г., который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте и для всех целей, или способом, аналогичным ему.
[0067] Вариант осуществления 3. Способ согласно варианту осуществления 1 или 2, где аллостерический ингибитор представляет собой асциминиб.
[0070] В настоящем изобретении обнаружено, что HQP-1351, также известный как олверембатиниб, усиливал эффект аллостерического ингибитора при резистентности, обусловленной сочетанными мутациями в BCR-ABL. Лечение с помощью ингибиторов тирозинкиназы (TKI), направленное против АТФ-связывающего сайта BCR-ABL, содействует выздоровлению при Ph+ лейкозе. Однако возникновение мутации иммунной контрольной точки T315I и сочетанных мутантов придает резистентность к таким TKI. HQP-1351 представляет собой TKI нового поколения, нацеливающийся на BCR-ABL. Он является ингибитором АТФ-сайта и в настоящее время находится в разработке для лечения рецидивирующих и рефрактерных форм CML.
[0071] Асциминиб представляет собой аллостерический ингибитор, нацеливающийся на миристоил-связывающий карман киназы BCR-ABL и нисходящую передачу сигнала. Исследования показывают, что комбинирование асциминиба с понатинибом может преодолевать только часть резистентности, вызванной сочетанными мутантами BCR-ABL. Новая комбинация HQP-1351 с асциминибом, нацеливающимися как на АТФ-карман, так и на аллостерическую область белка BCR-ABL, может содействовать ингибирующему эффекту у киназы, содержащей сочетанные мутации.
[0072] Асциминиб можно получать в соответствии со способами, описанными в Nature (London, United Kingdom), 543 (7647), 733-737: 2017, или в соответствии со способами, описанными в публикации согласно РСТ WO2013/171639.
[0073] Серии клеток с одиночными или сочетанными мутациями в BCR-ABL конструировали на основании клеток BaF3. Эффект HQP-1351 в качестве отдельного средства или в комбинации с асциминибом анализировали с использованием анализа антипролиферативного действия, вестерн-блоттинга и FACS-анализа in vitro. Эффективность in vivo оценивали с использованием сингенной мышиной модели, полученной за счет клеток BaF3 с T315I и/или сочетанными мутациями.
[0074] Клеточные исследования антипролиферативного действия продемонстрировали превосходную активность HQP-1351 в отношении одиночных или сочетанных мутаций в BCR-ABL со значениями IC50, находящимися в диапазоне 6-300 нМ. В частности, HQP-1351 был более эффективным, чем понатиниб, асциминиб и другие TKI, в отношении таких сочетанных мутаций. Более того, комбинация HQP-1351 с асциминибом была высокоэффективной в отношении сочетанных мутаций в BCR-ABL, особенно тех, которые содержат T315I. Исследования in vivo дополнительно показали, что совместное введение HQP-1351 с асциминибом приводило к значительному продлению выживаемости по сравнению с отдельными средствами. Важно отметить, что противоопухолевый эффект был более сильным, чем у понатиниба плюс асциминиб у моделей, несущих сочетанные мутации. С точки зрения механизма, комбинированное лечение синергически снижало фосфорилирование BCR-ABL и расположенные в нисходящем пути белков CRKL и STAT5, а усиленное расщепление каспазы-3 и PARP-1, тем самым, запускало апоптоз и впоследствии усиливало противоопухолевые эффекты.
[0075] Результаты в примере 1 настоящего изобретения показывают, что комбинация ингибитора АТФ-связывающего сайта, HQP-1351, и аллостерического ингибитора может оказывать наилучший противоопухолевый эффект в отношении опухолевых клеток, несущих одиночные или сочетанные мутации в BCR-ABL. Такая новая стратегия может помочь преодолеть вторичные сочетанные мутации после лечения с помощью одиночных TKI.
[0076] Вариант осуществления 4. Способ согласно вариантам осуществления 1-3, где рак представляет собой гематологическое злокачественное новообразование.
[0077] Вариант осуществления 5. Способ согласно варианту осуществления 4, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой лейкоз.
[0078] Вариант осуществления 6. Способ согласно варианту осуществления 4, где гематологическое злокачественное новообразование представляет собой хронический миелогенный лейкоз.
[0079] Вариант осуществления 7. Способ согласно вариантам осуществления 1-6, где способ представляет собой лечение пациента с хроническим миелоидным лейкозом, резистентным к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы.
[0080] Вариант осуществления 8. Способ согласно варианту осуществления 7, где хронический миелоидный лейкоз, резистентный к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы, у пациента вызван мутациями в BCR-ABL.
[0081] Вариант осуществления 9. Способ согласно варианту осуществления 8, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутации T3151, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H или BCR-ABLWT.
[0082] Вариант осуществления 10. Способ согласно варианту осуществления 8, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутацию T3151.
[0083] Вариант осуществления 11. Способ согласно вариантам осуществления 1-3, где рак представляет собой рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичника, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, метастазы в кости, колоректальный рак, рак пищевода, рак головы и шеи, рак легкого, карциноидную опухоль легкого или карциному желудка.
[0084] Вариант осуществления 12. Способ согласно варианту осуществления 11, где рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого (NSCLC).
[0085] Вариант осуществления 13. Способ согласно варианту осуществления 11, где рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого (SCLC).
[0086] Вариант осуществления 14. Способ ингибирования мутантов BCR-ABL, включающий приведение мутантов BCR-ABL в контакт с a) соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью и b) аллостерическим ингибитором;
где соединение формулы (I) имеет следующую структуру,
(I),
где
R1 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил, C1-4алкилокси или фенил; и
R2 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или галоген.
[0087] Вариант осуществления 15. Способ согласно варианту осуществления 14, где соединение формулы (I) представляет собой HQP-1351 или его фармацевтически приемлемую соль, где HQP-1351 имеет следующую структуру:
HQP-1351.
[0088] Вариант осуществления 16. Способ согласно вариантам осуществления 14 или 15, где аллостерический ингибитор представляет собой асциминиб.
[0089] Вариант осуществления 17. Способ согласно вариантам осуществления 14-16, где ингибирование осуществляют in vitro или in vivo.
[0090] Вариант осуществления 18. Способ согласно вариантам осуществления 14-19, где ингибирование осуществляют у пациента с хроническим миелоидным лейкозом, резистентным к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы.
[0091] Вариант осуществления 19. Способ согласно варианту осуществления 18, где хронический миелоидный лейкоз, резистентный к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы, у пациента вызван мутациями в BCR-ABL.
[0092] Вариант осуществления 20. Способ согласно варианту осуществления 19, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутации T3151, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H или BCR-ABLWT.
[0093] Вариант осуществления 21. Способ согласно варианту осуществления 19, где мутация в BCR-ABL представляет собой T3151.
[0094] В настоящем изобретении дополнительно обнаружено, что HQP-1351 усиливал опосредованные Т-клетками противоопухолевые иммунные ответы при NSCLC. Обнаружение по настоящему изобретению предоставляет доказательства для поддержки комбинации HQP-1351 и антитела к PD-1/PD-L1 в качестве потенциального подхода для комбинированного лечения, чтобы повысить эффективности иммунотерапии при NSCLC.
[0095] Хотя ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), включая антитело к PD-1/PD-L1, продемонстрировали положительные терапевтические ответы для некоторых средств лечения рака, значительная часть пациентов с раком все еще не проявляет ответ. Существенные ограничения по частоте отсутствия ответа подчеркивают необходимость в подходящих видах комбинированной терапии. Киназы семейства SRC сверхэкспрессируются или активируются при множестве злокачественных новообразованиях человека, что делает их кандидатом-мишенью для регуляции противоопухолевого иммунитета. HQP-1351, пероральный биодоступный мультикиназный ингибитор, продемонстрировал клиническую эффективность при хроническом миелоидном лейкозе. В настоящем изобретении демонстрируется, что HQP-1351 в качестве ингибитора SRC способен повышать противоопухолевый иммунитет при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), как показано в примере ниже.
[0096] PD-1. Белок 1 запрограммированной гибели клеток (PD-1, также известный как CD279 и PDCD1) представляет собой ингибиторный рецептор, который осуществляет отрицательную регуляцию иммунной системы. В отличие от CTLA-4, который в основном влияет на наивные Т-клетки, PD-1 более широко экспрессируется на иммунных клетках и регулирует активность зрелых Т-клеток в периферических тканях и в микроокружении опухоли. PD-1 ингибирует Т-клеточные ответы за счет противодействия передаче сигнала через Т-клеточный рецептор. PD-1 имеет два лиганда, PD-L1 и PD-L2. Было разработано множество модуляторов иммунных контрольных точек, специфических для PD-1, и их можно применять, как описано в данном документе. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое модулирует активность и/или экспрессию PD-1. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое связывается с PD-1 (например, антитело к PD-1). В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой агонист PD-1. В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой антагонист PD-1. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой PD-1-связывающий белок (например, антитело), выбранный из группы, состоящей из пембролизумаба (Китруда; ранее ламбролизумаб; Merck & Co., Inc.) , ниволумаб (Опдиво; Bristol-Myers Squibb), пидилизумаб (CT-011, CureTech), JS-001 (Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd.), SHR-1210 (Incyte/Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.), MEDI0680 (также известный как AMP-514; Amplimmune Inc./Medimmune), PDR001 (Novartis), BGB-A317 (BeiGene Ltd.), TSR-042 (также известный как ANB011; AnaptysBio/Tesaro, Inc.), REGN2810 (также известный как цемиплимаб, Regeneron Pharmaceuticals, Inc./Sanofi-Aventis) и PF-06801591 (Pfizer). Дополнительные PD-1-связывающие белки (например, антитела) известны из уровня техники и раскрыты, например, в патентах США №№ 9181342, 8927697, 7488802, 7029674; публикациях заявок на патенты США №№ 2015/0152180, 2011/0171215, 2011/0171220 и публикациях согласно РСТ №№ WO 2004/056875, WO 2015/036394, WO 2010/029435, WO 2010/029434, WO 2014/194302, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.
[0097] PD-L1/PD-L2. Лиганд PD 1 (PD-L1, также известный как B7-H1) и лиганд PD 2 (PD-L2, также известный как PDCD1LG2, CD273 и B7-DC) связываются с рецептором PD-1. Оба лиганда принадлежат к тому же семейству B7, что и белки B7-1 и B7-2, которые взаимодействуют с CD28 и CTLA-4. PD-L1 может экспрессироваться на многих типах клеток, включая, например, эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и иммунные клетки. Связывание PDL-1 снижает выработку IFN, TNF и IL-2 и стимулирует выработку IL10, противовоспалительного цитокина, ассоциированного со снижением реактивности и пролиферации Т-клеток, а также с антигенспецифической анергией Т-клеток. PDL-2 преимущественно экспрессируется на антигенпрезентирующих клетках (APC). Связывание PDL2 также приводит к супрессии Т-клеток, однако если взаимодействия PDL-1-PD-1 подавляют пролиферацию посредством остановки клеточного цикла в фазе G1/G2, было продемонстрировано, что взаимодействие PDL2-PD-1 ингибирует TCR-опосредованную передачу сигнала путем блокирования сигналов B7:CD28 при низких концентрациях антигена и снижает выработку цитокинов при высоких концентрациях антигена. Было разработано множество модуляторов иммунных контрольных точек, специфических для PD-L1 и PD-L2, и их можно применять, как описано в данном документе.
[0098] В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое модулирует активность и/или экспрессию PD-L1. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое связывается с PD-L1 (например, антитело к PD-L1). В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой агонист PD-L1. В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой антагонист PD-L1. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой PD-L1-связывающий белок (например, антитело или Fc-слитый белок), выбранный из группы, состоящей из дурвалумаба (также известного как MEDI-4736; AstraZeneca/Celgene Corp./Medimmune), атезолизумаба (Тецентрик; также известного как MPDL3280A и RG7446; Genetech Inc.), авелумаба (также известного как MSB0010718C; Merck Serono/AstraZeneca); MDX-1105 (BMS-936559, Medarex/Bristol-Meyers Squibb), AMP-224 (Amplimmune, GlaxoSmithKline), LY3300054 (Eli Lilly and Co.), JS003 (Shanghai Junshi Bioscience Co., Ltd.), SHR-1316 (Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.), KN035 (Alphamab и 3D Medicines) или CK-301 (Checkpoint Therapeutics). Дополнительные PD-L1-связывающие белки известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США №№ 2016/0084839, 2015/0355184, 2016/0175397 и публикациях согласно РСТ №№ WO 2014/100079, WO 2016/030350, WO 2013181634, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.
[0099] В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое модулирует активность и/или экспрессию PD-L2. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек представляет собой средство, которое связывается с PD-L2 (например, антитело к PD-L2). В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой агонист PD-L2. В некоторых вариантах осуществления модулятор контрольных точек представляет собой антагонист PD-L2. PD-L2-связывающие белки (например, антитела) известны из уровня техники и описаны, например, в патентах США №№ 9255147, 8188238; публикациях заявок на патенты США №№ 2016/0122431, 2013/0243752, 2010/0278816, 2016/0137731, 2015/0197571, 2013/0291136, 2011/0271358 и публикациях согласно РСТ №№ WO 2014/022758 и WO 2010/036959, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.
[0100] В определенных вариантах осуществления вводимая доза модулятора иммунных контрольных точек на 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% или 90% ниже стандартной дозы модулятора иммунных контрольных точек для конкретной формы рака. В определенных вариантах осуществления вводимая доза модулятора иммунных контрольных точек составляет 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%. %, 30 %, 25%, 20 %, 15%, 10% или 5% от стандартной дозы модулятора иммунных контрольных точек для конкретного онкологического нарушения. В одном варианте осуществления, если вводят комбинацию модуляторов иммунных контрольных точек, то по меньшей мере один из модуляторов иммунных контрольных точек вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы модулятора иммунных контрольных точек для конкретного онкологического нарушения. В одном варианте осуществления, если вводят комбинацию модуляторов иммунных контрольных точек, то по меньшей мере два из модуляторов иммунных контрольных точек вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы модуляторов иммунных контрольных точек для конкретного онкологического нарушения. В одном варианте осуществления, если вводят комбинацию модуляторов иммунных контрольных точек, то по меньшей мере три из модуляторов иммунных контрольных точек вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы модулятора иммунных контрольных точек для конкретного онкологического нарушения. В одном варианте осуществления, если вводят комбинацию модуляторов иммунных контрольных точек, то все из модуляторов иммунных контрольных точек вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы модуляторов иммунных контрольных точек для конкретного онкологического нарушения. В некоторых вариантах осуществления модулятор иммунных контрольных точек вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы модулятора иммунных контрольных точек, и соединение формулы (I) или HQP-1351 вводят в дозе, которая ниже стандартной дозы.
[0101] Вариант осуществления 22. Способ лечения рака, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом:
a) соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и
b) молекулы, являющейся иммунной контрольной точкой, где формула (I) имеет следующую структуру:
(I),
где
R1 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил, C1-4алкилокси или фенил; и
R2 представляет собой водород, C1-4алкил, C3-6циклоалкил или галоген.
[0102] Вариант осуществления 23. Способ согласно варианту осуществления 22, где соединение формулы (I) представляет собой HQP-1351 или его фармацевтически приемлемую соль.
[0103] Вариант осуществления 24. Способ согласно вариантам осуществления 21-22, где молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, представляет собой PD-1 или PD-L1.
[0104] Вариант осуществления 25. Способ согласно вариантам осуществления 21-22, где молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, представляет собой PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG3, CD160, 2B4, TGF β, VISTA, BTLA, TIGIT или LAIR1.
[0105] Вариант осуществления 26. Способ согласно вариантам осуществления 21-22, где молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, представляет собой пембролизумаб, ипилимумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб, цемиплимаб, лирилумаб, тремелимумаб или пидилизумаб.
[0106] Вариант осуществления 27. Способ согласно вариантам осуществления 21-22, где молекула, являющаяся иммунной контрольной точкой, представляет собой AMP-224, AMP-514, BGB-A317, цемиплимаб, JS001, PDR-001, PF-06801591, IBI-308, пидилизумаб, SHR-1210 или TSR-042.
[0107] Вариант осуществления 28. Способ согласно вариантам осуществления 22-27, где рак представляет собой рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичника, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак толстой кишки, рак мочевого пузыря, метастазы в кости, колоректальный рак, рак пищевода, рак головы и шеи, рак легкого, карциноидную опухоль легкого или карциному желудка.
[0108] Вариант осуществления 29. Способ согласно варианту осуществления 28, где рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
[0109] Вариант осуществления 30. Способ согласно варианту осуществления 29, где рак легкого представляет собой мелкоклеточный рак легкого.
[0110] Вариант осуществления 31. Способ согласно вариантам осуществления 1-13 и 22-30, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально пациентам, нуждающимся в этом.
[0111] Вариант осуществления 32. Способ согласно любому из пунктов 1-30, где соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в два дня (QOD) во время 28-дневного цикла лечения.
[0112] Вариант осуществления 33. Способ согласно варианту осуществления 32, где соединение формулы (I) представляет собой HQP-1351.
[0113] Вариант осуществления 34. Способ согласно варианту осуществления 32, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 4 мг или приблизительно 8 мг.
[0114] Вариант осуществления 35. Способ согласно варианту осуществления 32, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 12 мг или приблизительно 20 мг.
[0115] Вариант осуществления 36. Способ согласно варианту осуществления 32, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг или приблизительно 45 мг.
[0116] Вариант осуществления 37. Способ согласно варианту осуществления 32, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 50 мг или приблизительно 60 мг.
[0117] В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия для лечения рака предусматривает по меньшей мере один 21-дневный цикл лечения, где соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят в терапевтически эффективном количестве.
[0118] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество составляет от 0,5 мг до 100 мг, предпочтительно от 1 мг до 80 мг, более предпочтительно от 1 мг до 60 мг, наиболее предпочтительно приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 4 мг или приблизительно 8 мг.
[0119] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество HQP-1351 составляет приблизительно 12 мг или приблизительно 20 мг.
[0120] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество HQP-1351 составляет приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг или приблизительно 45 мг.
[0121] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество HQP-1351 составляет приблизительно 50 мг или приблизительно 60 мг.
[0122] В некоторых вариантах осуществления терапевтически эффективное количество HQP-1351 вводят перорально раз в два дня пациенту, нуждающемуся в этом, в течение первых двух последовательных недель из 21-дневного цикла лечения и не вводят во время третьей недели цикла лечения.
[0123] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в день 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0124] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль, не вводят в дни 14-21 из 21-дневного цикла лечения.
[0125] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в количестве, составляющем от приблизительно 50 мг до приблизительно 200 мг, в день 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0126] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в количестве, составляющем приблизительно 50 мг, в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0127] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в количестве, составляющем приблизительно 100 мг, в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0128] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в количестве, составляющем приблизительно 150 мг, в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0129] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), такое как HQP-1351, или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту перорально в количестве, составляющем приблизительно 200 мг, в дни 1, 3, 5, 7, 9, 11 и 13 из 21-дневного цикла лечения.
[0130] В некоторых вариантах осуществления асциминиб вводят перорально.
[0131] В некоторых вариантах осуществления PD-1 или PD-L1 вводят посредством внутривенной инфузии в количестве, составляющем 200 мг, в день 1 из 21-дневного цикла лечения.
[0132] В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия предусматривает по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 день из 21-дневного цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия продолжается до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.
[0133] В определенных вариантах осуществления субъекту вводят по меньшей мере 1, 2, 3, 4 или 5 циклов комбинированной терапии. Субъекта оценивают по критериям ответа в конце каждого цикла. Субъекта также контролируют на всем протяжении каждого цикла в отношении нежелательных явлений (например, свертывания крови, анемии, функции печени и почек и т. д.), чтобы убедиться, что схема лечения адекватно переносится.
[0134] Следующие примеры представлены в целях иллюстрации, а не ограничения.
ПРИМЕРЫ
[0135] Пример 1. Анализ антипролиферативного эффекта HQP-1351 для усиления эффекта аллостерического ингибитора в отношении устойчивости, вызванной сочетанными мутациями BCR-ABL
Способы
Антипролиферативный эффект определяли с помощью анализа на основе водорастворимого тетразолия (WST) с использованием набора для подсчета количества клеток Cell Counting Kit-8 (CCK-8, № D3100L4057, Shanghai life ilab bio technology co., LTD, Китай). Клетки высевали в 96-луночные планшеты и обрабатывали различными концентрациями тестируемых готовых продуктов. Эффект комбинации тестировали с использованием 9 различных концентраций асциминиба с 3 фиксированными дозами HQ-P1351. Каждую вариант обработки тестировали в трех повторностях. Затем планшет культивировали при 37ºC с 5% CO2 в течение 72 часов. В конце вариантов обработки в каждую лунку непосредственно добавляли по 20 мкл/лунка реагента CCK-8. Затем планшет инкубировали при 37ºC с 5% CO2 в течение 2-4 ч. Значение OD выявляли при 450 нм на ридере для микропланшетов (SpectraMax I3X, Molecular Devices, США). Значения IC50 рассчитывали с помощью программного обеспечения Graphpad Prism 7.0 с использованием анализа данных типа нелинейной регрессии (аппроксимация кривых). Для анализа комбинированного эффекта жизнеспособность клеток нормализовали с использованием среднего значения OD трех повторов лунок для контроля с одним средством. Синергизм между двумя соединениями выявляли, если расчетная IC50 кривых для комбинаций была меньше, чем IC50 отдельного средства (кривые комбинации сдвигались влево), а индекс аддитивности (CI) составлял менее 1,0 (Calcusyn, версия 2.0, Zhou).
Анализ методом проточной цитометрии
Апоптотические клетки определяли с использованием набора для окрашивания с помощью аннексина V-PI (йодид пропидия) (№ C1062L, Beyotime Biotechnology, Китай). Вкратце, клетки собирали после обработки тестируемыми готовыми продуктами в течение указанного времени и промывали фосфатно-солевым буфером (PBS). Затем клетки окрашивали аннексином-V и PI и анализировали с помощью проточного цитометра (CytoFLEX, Beckman, США). Профили апоптоза получали посредством анализа 10000 клеток на обработку.
Анализ методом вестерн-блоттинга
После обработки тестируемыми готовыми продуктами в течение указанного времени культивируемые клетки собирали и промывали с помощью PBS, охлажденного льдом. Клеточные осадки лизировали в буфере RIPA, содержащем 1% PMSF и 1% ингибиторов протеазы. Концентрацию белка определяли с использованием набора для анализа белка с использованием BCA (№ P0011, Beyotime Biotechnology, Китай). Лизаты клеток (20-50 мкг) разделяли на 8-12% SDS-PAGE. Разделенные белки переносили на мембрану из PVDF (№ 10600023, Amersham, США). Мембрану из PVDF промокали 1% буфером BSA в течение 1 ч при комнатной температуре. Мембрану инкубировали с первичным антителом в 1 x TBST с 5% BSA при 4°C в течение ночи. Мембрану промывали с помощью 1 x TBST 3 раза. Мембрану инкубировали с HRP-конъюгированным вторичным антителом в течение 1 ч при комнатной температуре. Мембрану промывали с помощью 1 x TBST 3 раза. Сигналы визуализировали с помощью Super ECL plus (№ 36208ES76, Yeasen Biotech, Китай) и системы визуализации (Azure C300, Azure Biosystems, США).
Эффективность in vivo в ортотопических моделях
Эффективность in vivo оценивали с использованием сингенной мышиной модели, полученной за счет клеток BaF3 с T315I и/или сочетанными мутациями. Модели опухолей создавали посредством внутривенной инъекции опухолевых клеток (1×105/мышь) в хвостовую вену в стерильных условиях. Мышей случайным образом распределяли на контрольную группу и группу лечения по 8-10 мышей в группе и начинали лечение со второго дня после инокуляции. Значения веса тела животных измеряли два раза в неделю. Кривые противоопухолевой активности тестируемых готовых продуктов строили с временем лечения (дни) на оси X и соответствующей коэффициентом выживаемости на оси Y. Проверку с помощью логрангового критерия (Мантеля-Кокса) использовали для анализа статистической значимости любых различий между группой лечения и контрольной группой. Prism версии 7 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США) использовали для всего статистического анализа и для графического представления.
Результаты
Серию линий клеток, экспрессирующих одиночные или сочетанные мутации BCR-ABL, конструировали на основе линии клеток мыши про-B BaF3. Эффект HQP-1351 в качестве отдельного средства или в комбинации с асциминибом анализировали с использованием анализа антипролиферативного эффекта, анализов методом вестерн-блота и FACS in vitro. Клеточные исследования антипролиферативного эффекта продемонстрировали превосходную активность HQP-1351 в отношении одиночных или сочетанных мутаций BCR-ABL со значениями IC50, находящимися в диапазоне 6-300 нМ. В частности, HQP-1351 был более эффективным, чем понатиниб, асциминиб и другие TKI, в отношении этих сочетанных мутаций. Более того, комбинация HQP-1351 с асциминибом была высокоэффективной в отношении сочетанных мутаций в BCR-ABL, особенно тех, которые содержат T315I.
Исследования in vivo дополнительно показали, что совместное введение HQP-1351 с асциминибом (ABL001) приводило в результате к значительному повышению выживаемости по сравнению с таковой в случае отдельных средств. Важно отметить, что противоопухолевый эффект был более сильным, чем таковой понатиниба плюс асциминиба в моделях, несущих T315I или сочетанные мутации. Результаты показаны в таблицах 1-6 и на фигурах 1-11.
Результат исследования также показан на фигурах 8А и 8В.
Результат исследования также показан на фигурах 9A и 9B.
Результат исследования также показан на фигурах 10A и 10B.
Результат исследования также показан на фигурах 11A и 11B.
Заключение
Результаты продемонстрировали, что комбинация ингибитора АТФ-связывающего сайта олверембатиниба и аллостерического ингибитора оказывает синергический противоопухолевый эффект в отношении опухолевых клеток, несущих одиночные или сочетанные мутации в BCR-ABL. Без ограничения теорией, комбинированное лечение обеспечивало синергическое снижение уровня фосфорилирования BCR-ABL и расположенных ниже в цепи передачи сигнала белков CRKL и STAT5, а усиленное расщепление Caspase-3 и PARP-1 запускало таким образом апоптоз и впоследствии усиливало противоопухолевые эффекты. Эта новая стратегия может помочь преодолеть вторичные сочетанные мутации после лечения с помощью TKI.
[0136] Пример 2. Исследование HQP-1351 в качестве ингибитора SRC, который повышает противоопухолевый иммунитет при немелкоклеточном раке легкого
Общий способ
Анализ цитотоксичности использовали для определения проявлений противоопухолевой активности HQP-1351 в линиях клеток NSCLC. Кроме того, экспрессию PD-L1 в клетках, обработанных с помощью HQP-1351, исследовали с помощью вестерн-блота, количественной ПЦР и проточной цитометрии. В дополнение, эффекты HQP-1351 отдельно или в комбинации с ICI в отношении усиления противоопухолевого иммунитета также были определены in vitro и in vivo. Для изучения основных механизмов применяли технику манипуляции генами для получения клеток NSCLC со стабильным нокдауном SRC.
Культура клеток и регенты
Линии клеток NSCLC (A549, H1299, H460), линию клеток рака легкого Льюиса (LLC) и линию Т-клеток 293 получили из Американской коллекции типовых культур (ATCC, США) и валидировали с помощью анализа коротких тандемных повторов (STR). Клетки культивировали либо в среде RPMI-1640 (для линий клеток NSCLC), либо в среде DMEM (для клеток LLC и Т-клеток 293), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, и поддерживали при 37°C в увлажняемом инкубаторе с 5% CO2. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) культивировали в среде для Т-клеток (RPMI-1640 с добавлением 10% человеческой сыворотки крови, 5% раствора L-глутамина-пенициллина-стрептомицина (Sigma-Aldrich, США) и IL-2 (100 МЕ/мл). HQP-1351 был предоставлен Ascentage Pharma Group Inc. Для исследований in vitro HQP-1351 растворяли в DMSO при концентрации 10 мкМ и хранили при -20°C. Для исследований in vivo HQP-1351 растворяли в 0,2% HPMC.
Анализы жизнеспособности клеток
Клетки культивировали при плотности 3 × 103 клеток на лунку, содержащую 200 мкл культивирующей среды, в 96-луночных планшетах в течение 12 часов. После прилипания клетки предварительно обрабатывали с помощью HQP-1351 в указанной концентрации в течение 72 часов. Добавляли 20 мкл реагентов CCK8 (Dojindo Laboratories, Япония) к 200 мкл питательной среды на лунку и инкубировали в течение 2-4 ч при 37°С. Затем измеряли значение поглощения с помощью спектрофотометра при 450 нм. Все эксперименты выполняли в 3 повторах на испытание и осуществляли их не менее трех раз. Кривые доза-ответ и значения полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) анализировали с помощью нелинейной регрессии на GraphPad Prism версии 8.0.
Анализ методом вестерн-блот
Клетки обрабатывали указанными концентрациями и дважды промывали холодным PBS. Экстракты цельных клеток собирали в буфере для лизиса RIPA (Santa Cruz Biotechnology, Германия) и измеряли концентрацию белка в лизатах с использованием набора для анализа белков BCA Protein Assay Kit (ThermoFisher, США). Образцы белка подвергали электрофорезу через 10% гель SDS-PAGE и переносили на мембрану из поливинилидендифторида (PVDF) (Roche, США). После блокирования мембраны зондировали первичными антителами (1:1000) к SRC, p-SRC, PD-L1, GAPDH, β-тубулину (Cell Signaling Technology, США) с последующей промывкой и инкубацией со вторичным антителом (1:5000), конъюгированным с пероксидазой хрена (Santa Cruz Biotechnology, США). Белковые полосы визуализировали путем применения хемилюминесцентного реагента (набор Pierce ECL, Thermo Fisher Scientific, США) и уровень белка определяли количественно с помощью Image Lab (Bio-Rad Laboratory, США).
Экстракция РНК и количественная ПЦР в реальном времени
Общую клеточную РНК выделяли с помощью Trizol (Invitrogen, США) для анализа мРНК. РНК подвергали обратному транскрибированию с получением профиля кДНК с использованием набора для синтеза кДНК Transcriptor First Strand cDNA Synthesis kit (Roche Applied Science, США), а затем реакции ПЦР в реальном времени осуществляли с использованием реагента FastStart SYBR Green Master (ROX) (Roche Applied Science, США) в соответствии с инструкциями производителя. Анализ методом ПЦР в реальном времени осуществляли с использованием системы Biorad CFX96 с SYBR green (Bio-Rad, США) и соответствующими праймерами для оценки уровня экспрессии мРНК SRC. Данные нормализовали по уровням GAPDH в образцах в трех повторах. Праймеры были следующими:
SRC: прямой: GAGCGGCTCCAGATTGTCAA (SEQ ID NO: 1),
обратный: CTGGGGATGTAGCCTGTCTGT (SEQ ID NO: 2);
PDL1: прямой: TATGGTGGTGCCGACTACAA (SEQ ID NO: 3),
обратный: TGCTTGTCCAGATGACTTCG (SEQ ID NO: 4);
GAPDH: прямой: GGTGAAGGTCGGAGTCAACGG (SEQ ID NO: 5),
обратный: CCTGGAAGATGGTGATGGGATT (SEQ ID NO: 6).
Трансфекция shRNA и плазмидной ДНК
Осуществляли временную трансфекцию с помощью shRNA SRC и скрембл-контроля shRNA (GeneCopoeia, США) вместе с набором для упаковывания pSIH-H1-puro Lentivector Packaging Kit (System Biosciences, США). Процедуры трансфекции осуществляли в Т-клетках 293, выращенных до достижения степени формирования клеточного монослоя, составляющей ~80%, в чашках с диаметром 10 см с использованием реагента для трансфекции Lipofectamine 2000 (Life Technologies, США) и следуя инструкциям производителя. Клетки Н460 и Н1299 инфицировали и инкубировали с вирусными частицами в течение ночи при 37°С. Через 48 ч после трансфекции клетки подвергали пуромициновому отбору путем добавления в среду для роста пуромицина (1,5 мкг/мл для Н460 и 2 мкг/мл для Н1299). Стабильное подавление экспрессии генов подтверждалось посредством вестерн-блоттинга и RT-PCR.
Анализ образования колоний
В качестве эффекторных клеток РВМС человека очищали из крови здоровых добровольцев с использованием центрифугирования в градиенте фиколла (Solarbio, Пекин). Чистота выделенных клеток составляла > 95%, как определено с помощью проточной цитометрии (FCM). Линии клеток NSCLC высевали в 96-луночный планшет, обработанный или не обработанный с помощью HQP-1351. Мононуклеарные клетки периферической крови человека активировали с помощью 100 нг/мл антитела к CD3, 100 нг/мл антитела к CD28 и 10 нг/мл IL-2, а затем культивировали совместно с клетками NSCLC. Клетки обрабатывали или не обрабатывали с помощью Ab к PD-L1 и культивировали совместно с активированными PBMC при нескольких соотношениях мишень-эффектор (1:0, 1:1, 1:4, 1:16) (все образцы в трех повторах). После 4 дней совместной инкубации лунки 24-луночных планшетов промывали дважды с помощью PBS для удаления PBMC, а затем выжившие опухолевые клетки фиксировали и окрашивали окрашивающим раствором Гимза. Высушенные пластины сканировали и количественно определяли интенсивность.
Анализ методом проточной цитометрии
Активированные РВМС высевали при плотности 1 × 106/лунка в 6-луночные планшеты, а затем культивировали совместно с опухолевыми клетками, предварительно обработанными с помощью HQP-1351, при соотношении 4:1 в течение 24 ч. В соответствующие лунки добавляли антитело к человеческому PD-L1, атезолизумаб (Selleck Chemicals, США) (50 мкг/мл). После совместного культивирования выделяли PBMC и окрашивали с помощью антител к CD3 и к CD8 для оценки доли CD8+ клеток. Для анализа на IFN-γ, TNF-α и гранзим B собирали PBMC, а затем обрабатывали брефельдином A (Biolegend, США) при 37°C в течение дополнительных 3 ч для предупреждения внеклеточной секреции. Затем РВМС фиксировали и пермеабилизировали с помощью набора буферов для внутриклеточной фиксации и пермеабилизации Intracellular Fixation and Permeabilization Buffer Set Kit (eBioscience, США) в соответствии с инструкциями производителя. Затем осуществляли мечение посредством внутриклеточного окрашивания и выявление с помощью проточной цитометрии для определения процентного содержания клеток, положительных по IFN-γ, TNF или гранзиму B, среди CD8+ T-клеток. Антитела для анализа методом проточной цитометрии приобретали у eBiosciences, США. Совпадающие изотипические контроли использовали для каждого антитела для определения гейтов. Для анализа данных проточной цитометрии использовали программу FlowJo (Treestar, США). Стандартизированные значения интенсивности флуоресценции рассчитывали путем деления медианных значений интенсивности флуоресценции специфических антител на медианные значения интенсивности флуоресценции изотипических контролей. Результаты выражали как среднее ± стандартное отклонение по трем независимым экспериментам.
Исследования на мышах
in vivo
Мышей C57BL/6 получали от Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd (Пекин, Китай) и содержали в специальном барьерном помещении, свободном от патогенов (SPF), в Центре животных Онкологического центра Университета Сунь Ятсена. Для всех экспериментов на животных использовали самок мышей в возрасте 8-12 недель. Эксперименты были одобрены институциональным комитетом Онкологического центра Университета Сунь Ятсена и проводились в соответствии с протоколами, одобренными Комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных провинции Гуандун.
Клетки LLC (10 × 105 клеток в 200 мкл среды для роста) вводили подкожно в правый бок иммунокомпетентным мышам C57BL/6. Рост опухоли измеряли штангенциркулем каждые 3 дня, а объемы опухоли рассчитывали по следующей формуле: 1/2 (длина х ширина2). Когда опухоли достигали приблизительно 100 мм3, мышей случайным образом распределяли в контрольную или экспериментальную группы. Терминальное событие определяли как опухоль, достигавшую размера 2000 мм3, после чего животных подвергали эвтаназии.
Мышей обрабатывали с помощью HQP-1351 или крысиного антитела к PD-L1 (αPD-L1, клон 10F.9G2; BioLegend, США) отдельно, с помощью комбинации HQP-1351 и αPD-L1 или физиологического раствора и IgG2bκ (клон RTK4530; BioLegend, США). HQP-1351 (50 мг/кг) вводили через желудочный зонд с дня 13 каждый день после имплантации опухоли. Средство терапии на основе антитела к PD-L1 (10 мг/кг) вводили внутрибрюшинно еженедельно в дни 16, 23, 30, 37 и 44. Анализ выживаемости выполняли с использованием анализа Каплана-Мейера и логарифмического рангового критерия.
Статистический анализ
Статистический анализ выполняли с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 19 или GraphPad Prism с использованием t-критерия Стьюдента, или однофакторного ANOVA, или критерия Даннета. Все эксперименты повторяли в трех повторах. Данные выражали как среднее значение ± стандартное отклонение (SD). Статистическую значимость определяли как P < 0,05.
Результаты
HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-L1 in vitro
Во-первых, чтобы исключить какие-либо основные отклонения, обусловленные изменчивостью уровня подавления роста, индуцируемого HQP-1351, авторы настоящего изобретения строили кривые ингибирования роста для различных линий клеток и установили ингибирующую концентрацию 50% (IC50) (фиг. 1а). Затем, чтобы выяснить, мог ли HQP-1351 в комбинации с блокадой PD-1/PD-L1 оказывать синергический иммунотерапевтический эффект, авторы настоящего изобретения протестировали эффективность комбинированного применения HQP-1351 и блокирующих антител к PD-L1 in vitro. HQP-1351 в комбинации с антителом к PD-L1 (атезолизумабом) продемонстрировал значительно более высокий уровень ингибирования роста опухоли по сравнению с HQP-1351 отдельно или блокадой PD-L1 отдельно. На фигурах 12A-C показано, что HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-L1 in vitro. Цитотоксичность HQP-1351 в отношении различных человеческих раковых клеток определяли с помощью CCK8, как описано в материалах и способах. Каждая точка представляла собой среднее ± стандартное отклонение (SD) по проведенным трем независимым экспериментам. (B-C). Тест на цитотоксичность Т-клеток с помощью анализа образования колоний. Оценивали выживаемость клеток H460 и H1299, предварительно обработанных с помощью HQP-1351, клеток без предварительной обработки, обработанных с помощью Ab к PD-1 или без такой обработки и совместно культивируемых с РВМС (клетки-мишени:эффекторные клетки = 1:0, 1:1, 1:4, 1:8) в 24-луночных планшетах в течение 4 дней.
HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-L1 in vivo
Среди несущих опухоли мышей с клетками LLC, у мышей, получавших лечение с помощью HQP-1351 плюс Ab к PD-L1, наблюдалась более значительная задержка роста опухоли (фиг. 2a-c) по сравнению с мышами, получавшими монотерапию с помощью HQP-1351 или Ab к PD-L1. Между тем, у подопытных мышей не наблюдалось значительной потери веса тела, что позволило предположить, что комбинированная схема относительно хорошо переносилась мышами. На фигурах 13A-F показано, что HQP-1351 усиливает эффективность антитела к PD-L1 in vivo. Объемы опухолей определяли в указанные дни при различных вариантах обработки у мышей C57BL/6 (n=5). Планки погрешностей представляют SEM по трем независимым экспериментам. (B) Изменение веса тела мышей C57BL/6 при различных вариантах обработки (n=5).
HQP-1351 подавляет экспрессию p-STAT3 и PD-L1 в зависимости от дозы и времени.
Для дальнейшего изучения потенциального механизма усиления антитела к PD-L1 с помощью HQP-1351 авторы настоящего изобретения дополнительно проверили ингибирующий эффект HQP-1351 в отношении экспрессии PD-L1. После обработки с помощью HQP-1351 в различных концентрациях авторы настоящего изобретения наблюдали, что HQP-1351 обеспечивал снижение уровня экспрессии PD-L1, а также фосфорилирования p-SRC в зависимости от концентрации в линиях клеток NSCLC (фигура 14A). Более того, клетки, обработанные с помощью 2 мкМ HQP-1351 в различные моменты времени, показали зависимое от времени подавление уровней PD-L1 и p-SRC (фигура 14B). Чтобы протестировать это, авторы настоящего изобретения также выполняли анализ методом ПЦР в реальном времени (RT-PCR) (фигура 14C). Эти результаты продемонстрировали, что HQP-1351 обеспечивал снижение уровня экспрессии p-SRC и PD-L1 в зависимости от времени и концентрации. На фигурах 14A-C показано, что HQP-1351 подавляет экспрессию p-SRC и PD-L1 в зависимости от дозы и времени. На фигуре 14A клетки H460 и A549 обрабатывали с помощью HQP-1351 в различных концентрациях в течение 24 ч, экспрессию p-SRC, SRC и PD-L1 измеряли с помощью вестерн-блота. На фигуре 14B клетки H460 и A549 обрабатывали 2 мкМ HQP-1351 в течение различных интервалов времени, измеряли экспрессию p-SRC, SRC и PD-L1 с помощью вестерн-блота. На фигуре 14C клетки H460 и A549 обрабатывали различными концентрациями HQP-1351 в течение 24 ч и обрабатывали 2 мкМ HQP-1351 в течение различных интервалов времени, измеряли экспрессию SRC и PD-L1 с помощью RT-PCR.
Заключение
Данные авторов настоящего изобретения продемонстрировали, что HQP1351 действует в качестве ингибитора SRC, усиливающего Т-клеточноопосредованные противоопухолевые иммунные ответы при NSCLC.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что ингибитор SRC, представляющий собой HQP-1351, обеспечивал надежное снижение уровня экспрессии PD-L1 в клетках NSCLC и в моделях на животных. Наблюдаемый ингибирующий эффект зависел от времени и концентрации. Кроме того, результаты авторов настоящего изобретения показали, что объединенные HQP-1351 и антитело к PD-L1 обеспечивали улучшение в отношении опосредованного Т-клетками уничтожения опухолевых клеток in vitro и in vivo, что было ассоциировано с повышенной выработкой цитокинов активированных CD8+ Т-цитотоксических клеток, включающих IFN-γ, TNF-α и гранзим-B. Кроме того, авторы настоящего изобретения также наблюдали, что мыши, получавшие HQP-1351 в комбинации с блокадой PD-L1, показывали более длительную выживаемость, чем мыши, получавшие одно лекарственное средство отдельно.
Авторы настоящего изобретения также предоставили доказательства, свидетельствующие в пользу применения комбинации HQP-1351 и антитела к PD-1/PD-L1 в качестве потенциального комбинированного терапевтического подхода для повышения эффективности иммунотерапии при NSCLC.
[0137] Пример 3. Противоопухолевая активность HQP-1351 в линии клеток пре-B All, положительной по филадельфийской хромосоме (Ph+ All SUP-B15)
Анализ жизнеспособности клеток
Клетки лейкоза высевали при плотности 10000 клеток в непрозрачный 96-луночный планшет и инкубировали с возрастающими концентрациями HQP1351 или с средой-носителем (DMSO). После обработки жизнеспособность клеток измеряли с помощью набора для 3D-анализа жизнеспособности клеток с использованием люминесценции Promega® Cell-Titer Glo® в соответствии с инструкциями производителя (Promega, Мэдисон, Висконсин, США, № по кат. G7571). Сигнал люминесценции регистрировали с помощью гибридного многорежимного (микропланшетного) ридера BioTek Synergy H1 Hybrid Multi-Mode Reader (BioTek, Шанхай). Строили кривые пролиферативной активности клеток (т. е. жизнеспособности) и рассчитывали значения IC50 антипролиферативного эффекта с использованием программного обеспечения Graphpad Prism версии 6.0 (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США).
На фигуре 15 показана кривая жизнеспособности клеток SUP-B15, обработанных с помощью HQP1351 в течение 72 часов.
На фигуре 16 показаны значения IC50 для антипролиферативного эффекта HQP1351 в линиях клеток лейкоза, положительных (Ph+ или BCR-ABL1+) и отрицательных по филадельфийской хромосоме (Ph- или BCR-ABL1-). Данные продемонстрировали, что HQP1351 избирательно ингибировал пролиферацию Ph+ клеток, включая SUP-B15.
Заключение
HQP1351 обеспечивает мощное ингибирование пролиферации Ph+ ALL SUP-B15 клеток и индуцирование апоптоза в первичных линиях клеток пре-B ALL и клеток ALL.
Claims (34)
1. Способ лечения рака, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества:
a) HQP-1351 или его фармацевтически приемлемой соли и
b) асциминиба;
где рак представляет собой лейкоз;
где HQP-1351 имеет следующую структуру:
HQP-1351.
2. Способ по п. 1, где рак представляет собой хронический миелогенный лейкоз.
3. Способ по п. 1 или 2, где способ осуществляют при лечении пациента с хроническим миелоидным лейкозом, резистентным к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы.
4. Способ по п. 3, где хронический миелоидный лейкоз, резистентный к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы, у пациента вызван мутациями в BCR-ABL.
5. Способ по п. 4, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутации T3151, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H или BCR-ABLWT.
6. Способ по п. 4, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутацию T3151.
7. Способ ингибирования мутантов BCR-ABL, включающий приведение мутантов BCR-ABL в контакт с эффективным количеством совместно вводимых a) HQP-1351 или его фармацевтически приемлемой соли и b) асциминиба;
где HQP-1351 имеет следующую структуру:
HQP-1351.
8. Способ по п. 7, где ингибирование осуществляют in vitro или in vivo.
9. Способ по п. 8, где ингибирование осуществляют у пациента с хроническим миелоидным лейкозом, резистентным к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы.
10. Способ по п. 9, где хронический миелоидный лейкоз, резистентный к современным видам терапии ингибиторами тирозинкиназы, у пациента вызван мутациями в BCR-ABL.
11. Способ по п. 10, где мутация в BCR-ABL представляет собой мутации T3151, E255K/V, G250E, H396P, M351T, Q252H, Y253F/H или BCR-ABLWT.
12. Способ по п. 10, где мутация в BCR-ABL представляет собой T3151.
13. Способ лечения немелкоклеточного рака легкого, включающий совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества:
a) HQP-1351 или его фармацевтически приемлемой соли и
b) PD-L1,
где HQP-1351 имеет следующую структуру:
HQP-1351.
14. Способ по п. 13, где PD-L1 представляет собой атезолизумаб, авелумаб или дурвалумаб.
15. Способ по любому из пп. 1-6 или 13, 14, где HQP-1351 или его фармацевтически приемлемую соль вводят перорально пациентам, нуждающимся в этом.
16. Способ по любому из пп. 1-6 или 13, 14, где HQP-1351 или его фармацевтически приемлемую соль вводят один раз в два дня (QOD) во время 28-дневного цикла лечения.
17. Способ по п. 16, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 1 мг, приблизительно 2 мг, приблизительно 4 мг или приблизительно 8 мг.
18. Способ по п. 16, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 12 мг или приблизительно 20 мг.
19. Способ по п. 16, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 30 мг, приблизительно 40 мг или приблизительно 45 мг.
20. Способ по п. 16, где HQP-1351 вводят один раз в два дня в количестве, составляющем приблизительно 50 мг или приблизительно 60 мг.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2020/130149 | 2020-11-19 | ||
CNPCT/CN2020/131184 | 2020-11-24 | ||
CNPCT/CN2021/081370 | 2021-03-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2816314C1 true RU2816314C1 (ru) | 2024-03-28 |
Family
ID=
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012000304A1 (zh) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103539784A (zh) * | 2012-07-09 | 2014-01-29 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用 |
WO2018018950A1 (zh) * | 2016-07-25 | 2018-02-01 | 广州顺健生物医药科技有限公司 | 耐克替尼及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新的应用 |
CN111035641A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 暨南大学 | Gzd824及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新应用 |
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012000304A1 (zh) * | 2010-07-01 | 2012-01-05 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环炔苯类化合物及其药用组合物和应用 |
CN103539784A (zh) * | 2012-07-09 | 2014-01-29 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 杂环苯甲酰胺类化合物、药用组合物及其应用 |
WO2018018950A1 (zh) * | 2016-07-25 | 2018-02-01 | 广州顺健生物医药科技有限公司 | 耐克替尼及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新的应用 |
CN111035641A (zh) * | 2018-10-11 | 2020-04-21 | 暨南大学 | Gzd824及其药学上可接受的盐在治疗疾病中的新应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
MUNJE C. et al. Combination of asciminib (ABl001) with ATP-competitive tyrosine kinase inhibitors targets early CML progenitor cells // HemaSphere. 31.12.2019, Vol. 3(S1), No. 15, р.15. RASSY E. et al. Tyrosine kinase inhibitors and immunotherapy combinations in renal cell carcinoma // Herapeutic Advances in Medical Oncology, 18.03.2020, Vol. 12, р.1-13. JIANG Q. et al. An updated safety and efficacy results of phase 1 study of HQP1351,a novel 3rd generation of BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor (TKI),in patients with TKI resistant chronic myeloid leukemia // Blood., 13.12.2019, Vol. 134(S1), No. 493, 31б, р.1-3. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2022043060A (ja) | 組み合わせ治療 | |
US20240075136A1 (en) | Combination therapies | |
CN110996952A (zh) | 用于治疗癌症的方法 | |
US11826317B2 (en) | Combination therapy with notch and PD-1 or PD-L1 inhibitors | |
EP3233918A1 (en) | Combination therapies | |
JP2023165946A (ja) | Ep4阻害剤およびその使用 | |
US20210300921A1 (en) | Ep4 inhibitors and synthesis thereof | |
JP2019510785A (ja) | 癌を処置する方法 | |
KR20210034613A (ko) | 퀴놀린 유도체 및 항체의 약물 조합 | |
KR20230066401A (ko) | 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도 | |
US20210315909A1 (en) | Polymorphic compounds and uses thereof | |
KR20230098279A (ko) | Pdx 억제제 또는 독소루비신과 ahr 억제제의 조합 | |
RU2816314C1 (ru) | Виды комбинированной терапии для лечения рака | |
US20230203202A1 (en) | Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4 | |
CA3113468A1 (en) | Grapiprant unit dosage forms | |
WO2022105836A1 (en) | Combination therapies for treating cancer | |
KR20240019330A (ko) | Mcl-1 저해제와 항체 약물 접합체의 조합 | |
WO2022156727A1 (zh) | ***的组合物及方法 |