CN102659580B - 一种制备2,3,5-三甲基氢醌二酯新晶型及结晶方法 - Google Patents
一种制备2,3,5-三甲基氢醌二酯新晶型及结晶方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种制备2,3,5-三甲基氢醌二酯新晶型及结晶方法。其晶型用X-射线粉末衍射图谱、差式扫描量热曲线特征峰、热重分析曲线及红外光谱进行定义。温度为50～80℃，将纯度大于等于97%的2,3,5-三甲基氢醌二酯，溶解在C1～C3低分子量有机溶剂中形成溶液，浓度为0.5～2.5g/mL；将溶液降温至30～40℃；再向悬浮液中滴加溶析剂，体积为有机溶剂体积的1～5倍；滴加完毕后继续搅拌0.5～2h；进行分离、干燥，得到2,3,5-三甲基氢醌二酯B型晶体。产品结晶度高、晶习好、粒度较大、晶体表面光洁，堆密度较高，有利于结晶过程的后续操作。同时有效提高了2,3,5-三甲基氢醌二酯产品的质量。
Description
发明领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种制备2，3，5-三甲基氢醌二酯新晶型及提高产品质量的结晶方法。
发明背景
2，3，5-三甲基氢醌二酯，全名2，3，5-三甲基氢醌二乙酸酯，英文名trimethylhydroquinone diacetate，又称为1，4-diacetoxy-2，3，5-trimethylbenzene，分子式为C13H1604，摩尔质量为236.268g·mol-1，结构式如下：
2，3，5-三甲基氢醌二酯是合成维生素E(VE)的一种重要中间体，同时也是药物学上的活性苯并二氢吡喃化合物合成中的重要中间体，而且广泛地作为抗氧化剂使用。VE在医药、食品、保健品、化妆品、畜牧业等领域有广泛的应用。VE已成为国际市场上用途广泛、产销量极大的主要维生素品种，同VC、VA一起成为维生素系列的三大支柱产品，国内外市场前景广阔。
目前，国内外文献上已有一些有关2，3，5-三甲基氢醌二酯合成方法的报道。US5969176，及同族专利中报道了2，3，5-三甲基氢醌二酯不同的合成工艺。在专利US5969176中，为了得到2，3，5-三甲基氢醌二酯的固体，将反应混合物过滤后，将滤液与冰水混合，在5℃下抽滤，得到的2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的纯度为94％左右，收率为95％左右。这些方法将反应产物降温，并加入大量溶析剂(如，水等)，以促进2，3，5-三甲基氢醌二酯结晶析出，尽管产品的收率较高，但纯度却不是很高。而且为了获得足够的冷量，耗能比较严重。
EP0916642及同族专利中报道了2，3，5-三甲基氢醌二酯在醋酸和水的混合溶剂中结晶的方法。在专利EP0916642中，醋酸和水的质量比为40/60～70/30，溶液浓度为10～35％(质量分数)，结晶终点温度为10～18℃，2，3，5-三甲基氢醌二酯的纯度高达99.9％，但收率仅为60％左右。这些方法为了提高2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的纯度，降低了溶液的初始浓度， 溶剂消耗量较大，使得单位体积的溶剂处理能力下降，与此同时，待分离的晶浆量较大，增加了离心分离的负荷。而且，最终得到产品的收率较低且不稳定，实验的重现性不强。
除以上操作限制外，通过实验验证，文献中各种方法所得的产品普遍存在晶体粒度较小，容易聚结，晶浆黏稠，过滤困难，母液包藏严重的问题，这些缺点会严重影响最终2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的纯度。按照US5969176、EP0916642等专利中所述方法得到的2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的SEM照片如图6所示，PXRD如图7所示。上述结晶方法很难对“纯度”和“收率”这两个指标同时进行优化。
发明内容
本发明针对现有结晶技术的不足，提出了一种制备2，3，5-三甲基氢醌二酯新晶型及提高产品质量的结晶方法。
本发明的一种2，3，5-三甲基氢醌二酯晶体的新晶型：
X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝12.7±0.2，13.8±0.2，14.9±0.2，15.7±0.2，17.8±0.2，18.6±0.2，20.1±0.2，20.4±0.2，23.4±0.2，24.1±0.2，25.9±0.2，27.2±0.2，32.7±0.2，33.5±0.2，34.7±0.2，36.6±0.2，40.7±0.2及42.5±0.2度处具有PXRD特征峰。如图1所示。
差式扫描量热曲线在110±1℃有一个DSC熔化吸热峰。如图2所示。测试条件：20～140℃，升温速率为5℃/min，保护氮气：100ml/min。
热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重。如图3所示。测试条件：30～300℃，升温速率为10℃/min，保护氮气：20ml/min。
红外光谱在3488±2，3435±2，2992±2，2934±2，2876±2，2410±2，2128±2，2078±2，2041±2，1757±2，1624±2，1578±2，1482±2，1435±2，1371±2，1231±2，1207±2，1203±2，1186±2，1079±2，1043±2，1015±2，916±2，858±2，824±2，759±2，734±2，638±2，593±2，561±2及531±2cm-1处有特征峰。如图4所示。
本发明的2，3，5-三甲基氢醌二酯晶体的新晶型定名为晶型B，其制备方法是：
将任何形式的纯度大于等于97％的2，3，5-三甲基氢醌二酯，溶解在C1～C3低分子量有机溶剂中形成溶液，温度为50～80℃，2，3，5-三甲基氢醌二酯在有机溶剂的浓度为0.5～2.5g/ml；然后将溶液降温至30～40℃；再向悬浮液中滴加溶析剂，溶析剂的体积为有机溶剂体积的1～5倍；溶析剂滴加完毕之后继续搅拌0.5～2h；将所得的固液悬浮液分离，真空干燥，得到2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体。
所述的C1～C3低分子量有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈的一 种。
所述的溶析剂为水、正己烷或环己烷。加入的溶析剂的温度为30～40℃，滴加时间为1～5h。
所述的悬浮液分离之后，产品的干燥条件是温度为40～60℃、真空度为0.08～0.1MPa。
本发明的2，3，5-三甲基氢醌二酯晶型的制备方法的优点是操作条件简单易控。通过PXRD图谱和SEM照片可以证实，产品结晶度高，晶体的晶习好，为棒状，且粒度较大、晶体表面光洁，堆密度较高。这些优点有利于结晶过程的后续操作(如过滤、洗涤和干燥等)，也有效提高了2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的质量。
附图说明
图1：2，3，5-三甲基氢醌二酯B晶型的PXRD图谱；
图2：2，3，5-三甲基氢醌二酯B晶型的DSC图谱；
图3：2，3，5-三甲基氢醌二酯B晶型的TGA图谱；
图4：2，3，5-三甲基氢醌二酯B晶型的FTIR图谱；
图5：2，3，5-三甲基氢醌二酯B晶型的SEM照片(放大15倍)；
图6：文献报道工艺得到的2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的SEM照片(放大100倍)；
图7：文献报道工艺得到的2，3，5-三甲基氢醌二酯产品的PXRD图谱。
具体实施方式
实施例1：
将50g纯度为99.5％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入50ml甲醇中，加热升温至60℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至40℃，在搅拌下滴加温度为40℃的水100ml，滴加时间为1h，继续搅拌1h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在40℃、真空度为0.08MPa下干燥所得滤饼，得到无色棒状2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体47.47g，气相色谱分析其纯度为99.8％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为95.23％。产品结晶度高，晶体粒度较大、表面光洁，堆密度较大。产品的扫描电镜照片如图5所示。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.7，13.8，14.9，15.7，17.7，18.7，20.2，20.4，23.2，24.0，25.9，27.2，32.6，33.5，34.7，36.6，40.7及42.5度处具有特征峰；DSC在110.64℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重，；FTIR图谱在3490，3434，2993，2934，2877，2409，2128，2078，2040，1757，1624，1577，1481，1436， 1371，1230，1207，1202，1186，1079，1043，1016，917，858，823，759，736，638，593，560及530cm-1处具有特征吸收峰。
实施例2：
将50g纯度为99.5％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入100ml乙醇中，加热升温至70℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至30℃，在搅拌下滴加温度为30℃的环己烷150ml，滴加时间为2h，继续搅拌2h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在50℃、真空度为0.09MPa下干燥所得滤饼，得到无色棒状2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体47.20g，气相色谱分析其纯度为99.9％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为94.78％。产品结晶度高，晶体粒度较大、粒度分布均匀。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.6，13.8，14.9，15.8，17.7，18.7，20.3，20.5，23.2，24.0，25.9，27.2，32.5，33.5，34.7，36.6，40.7及42.5度处具有特征峰；DSC在110.87℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重；FTIR图谱在3489，3435，2992，2933，2876，2409，2128，2077，2040，1757，1624，1577，1482，1436，1371，1231，1207，1203，1186，1080，1043，1016，917，858，823，761，736，638，593，561及531cm-1处具有特征吸收峰。
实施例3：
将75g纯度为99.0％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入50ml正丙醇中，加热升温至80℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至35℃，在搅拌下滴加温度为35℃的正己烷100ml，滴加时间为3h，继续搅拌1h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在60℃、真空度为0.1MPa下干燥所得滤饼，得到无色棒状2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体69.94g，气相色谱分析其纯度为99.4％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为93.63％。产品结晶度高，晶体粒度较大、粒度分布均匀。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.5，13.7，14.9，15.6，17.8，18.7，20.2，20.4，23.2，24.0，25.9，27.3，32.6，33.5，34.7，36.6，40.7及42.5度处具有特征峰；DSC在110.34℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重；FTIR图谱在3488，3433，2994，2934，2877，2409，2128，2078，2040，1757，1624，1576，1481，1436，1371，1230，1208，1203，1186，1079，1043，1016，917，858，823，759，736，639，593，562及530cm-1处具有特征吸收峰。
实施例4：
将125g纯度为98.5％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入50ml乙腈中，加热升温至 80℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至38℃，在搅拌下滴加温度为38℃的水250ml，滴加时间为5h，继续搅拌1.5h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在55℃、真空度为0.1MPa下干燥所得滤饼，得到无色棒状2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体120.28g，气相色谱分析其纯度为99.1％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为96.81％。产品结晶度高，晶体粒度较大、粒度分布均匀。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.7，13.8，14.9，15.7，17.7，18.7，20.3，20.5，23.2，24.0，25.9，27.2，32.6，33.5，34.7，36.6，40.7及42.5度处具有特征峰；DSC在110.17℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重；FTIR图谱在3490，3434，2993，2934，2877，2409，2128，2078，2040，1757，1624，1577，1481，1436，1371，1230，1207，1202，1186，1079，1044，1016，917，858，823，759，736，638，594，560及529cm-1处具有特征吸收峰。
实施例5：
将100g纯度为98％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入50ml丙酮中，加热升温至50℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至35℃，在搅拌下滴加温度为35℃的正己烷50ml，滴加时间为1.5h，继续搅拌1h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在55℃、真空度为0.09MPa下下干燥所得滤饼，得到无色棒状2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体87.53g，气相色谱分析其纯度为98.9％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为88.33％。产品结晶度高，晶体粒度较大、粒度分布均匀。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.8，13.8，14.9，15.6，17.7，18.7，20.1，20.3，23.2，24.0，25.9，27.2，32.6，33.7，34.8，36.6，40.7及42.7度处具有特征峰；DSC在110.03℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重；FTIR图谱在3488，3435，2993，2934，2878，2409，2129，2078，2040，1758，1624，1577，1480，1436，1371，1233，1207，1202，1186，1079，1043，1016，918，858，823，759，735，638，592，562及531cm-1处具有特征吸收峰。
实施例6：
将90g纯度为97％的2，3，5-三甲基氢醌二酯固体加入50ml异丙醇中，加热升温至80℃，使其溶解完全，然后将溶液降温至36℃，在搅拌下滴加温度为36℃的环己烷50ml，滴加时间为2h，继续搅拌0.5h，真空抽滤分离所得的悬浮液，在50℃、真空度为0.08MPa下干燥所得滤饼，得到2，3，5-三甲基氢醌二酯B型晶体79.79g，气相色谱分析其纯度为98.4％，2，3，5-三甲基氢醌二酯的收率为89.94％。产品结晶度高，晶体粒度较大、粒度分布均匀。
产品的PXRD图谱在衍射角2θ＝12.7，13.8，15.0，15.7，17.8，18.8，20.2，20.4，23.4，24.0，25.7，27.1，32.6，33.6，34.8，36.6，40.6及42.5度处具有特征峰；DSC在109.83℃处具有熔化吸热峰；热重分析显示在熔化吸热峰出现之前没有失重；FTIR图谱在3486，3433，2992，2934，2875，2409，2128，2078，2039，1756，1624，1576，1480，1436，1370，1230，1207，1201，1186，1078，1043，1016，915，856，822，759，733，637，592，559及529cm-1处具有特征吸收峰。
本发明公开和提出制备2，3，5-三甲基氢醌二酯新晶型及提高产品质量的结晶方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (4)
1.一种2,3,5-三甲基氢醌二酯新晶体，其特征是：X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ=12.7±0.2，13.8±0.2，14.9±0.2，15.7±0.2，17.8±0.2，18.6±0.2，20.1±0.2，20.4±0.2，23.4±0.2，24.1±0.2，25.9±0.2，27.2±0.2，32.7±0.2，33.5±0.2，34.7±0.2，36.6±0.2，40.7±0.2及42.5±0.2度处具有PXRD特征峰；差示扫描量热曲线在110±1℃处有一个熔化吸热特征峰；红外图谱在3488±2，3435±2，2992±2，2934±2，2876±2，2410±2，2128±2，2078±2，2041±2，1757±2，1624±2，1578±2，1482±2，1435±2，1371±2，1231±2，1207±2，1203±2，1186±2，1079±2，1043±2，1015±2，916±2，858±2，824±2，759±2，734±2，638±2，593±2，561±2及531±2cm-1处有特征吸收峰。
2.一种制备如权利要求1所述的2,3,5-三甲基氢醌二酯新晶体的方法，其特征是：将纯度大于等于97%的2,3,5-三甲基氢醌二酯，溶解在C1～C3低分子量有机溶剂中形成溶液，温度为50～80℃，2,3,5-三甲基氢醌二酯在有机溶剂的浓度为0.5～2.5g/mL；然后将溶液降温至30～40℃；再向悬浮液中滴加溶析剂，溶析剂的体积为有机溶剂体积的1～5倍；溶析剂滴加完毕之后继续搅拌0.5～2h；将所得的固液悬浮液分离，真空干燥，得到2,3,5-三甲基氢醌二酯B型晶体；所述的C1～C3低分子量有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮或乙腈中的一种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是所述的溶析剂为水、正己烷或环己烷；加入的溶析剂的温度为30～40℃，滴加时间为1～5h。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是产品的干燥条件是温度为40～60℃、真空度为0.08～0.1MPa。
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