CN1423634A - 阿托伐他汀钙的多晶型物 - Google Patents
阿托伐他汀钙的多晶型物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1423634A CN1423634A CN00818409A CN00818409A CN1423634A CN 1423634 A CN1423634 A CN 1423634A CN 00818409 A CN00818409 A CN 00818409A CN 00818409 A CN00818409 A CN 00818409A CN 1423634 A CN1423634 A CN 1423634A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- atorvastatincalcuim
- atorvastatin
- crystal form
- salt
- hydrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Abstract
本发明涉及阿托伐他汀钙,所述阿托伐他汀钙是一种可用于降低血浆胆固醇水平的药剂。公开了阿托伐他汀钙的新晶型V、制备这种新晶型的方法和含有这种新晶型的药物组合物及剂型。
Description
发明领域
本发明涉及阿托伐他汀(atorvastatin)钙的一种新晶型、其制备方法以及含有这种新晶型的药物组合物和剂型。
发明背景
阿托伐他汀是称为他汀类药物中的一种。他汀类药物是近来用于降低患有心血管疾病的患者的血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的最具疗效的药物。已经将血流中高水平的LDL和冠状动脉损害的产生联系在一起，冠状动脉的损害将阻碍血液流动，并能导致血栓破裂、促进形成血栓。参见Goodman和Gilman的The PharmacologicalBasis of Therapeutics 879(第9版，1996)。降低血浆的LDL水平已经显示出能减少患有心血管疾病和那些没有心血管疾病但患有血胆甾醇过多的患者发生临床事件的危险。参见Scandinavian SimvastatinSurvival Study Group，1994；Lipid Research Clinics Program，1984a，1984b。
他汀类药物的作用机理已有相当详细的说明。它们通过有竞争地抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶(“HMG-CoA还原酶”)来干扰肝脏中胆甾醇和其它甾醇的合成。HMG-CoA还原酶将HMG催化转化为甲羟戊酸，该过程在胆甾醇的生物合成过程中是一个决定速度的步骤，因此他汀类药物的抑制作用导致肝脏中胆甾醇浓度的降低。极低密度脂蛋白(VLDL)是将胆甾醇和甘油三酯从肝脏输送到周围细胞的生物媒介物。VLDL在周围细胞中发生分解代谢释放出各种脂肪酸，所述脂肪酸可以储藏在脂肪细胞中或由肌肉氧化。VLDL转化成中密度脂蛋白(IDL)，中密度脂蛋白通过LDL受体去除或转化为LDL。降低的胆甾醇产量导致LDL受体数量的增加和由IDL新陈代谢所产生的LDL粒子产量的相应减少。
阿托伐他汀是[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸的常用化学名。该游离酸容易发生内酯化反应。内酯的分子结构由式(I)表示：
阿托伐他汀是Warner-Lambert Co.的名为LIPITOR商品，是一种三水合半钙盐。
美国专利第4,681,893号第一次向大众公开并要求保护阿托伐他汀。在美国专利第5,273,995号中公开了式(II)描述的半钙盐(以下称为“阿托伐他汀钙”)。该专利指出所述钙盐通过从盐水溶液(采用CaCl2换位钠盐所得到)中结晶并进一步从乙酸乙酯与己烷(5∶3)的混合物中重结晶纯化而得。这两个美国专利通过引用结合到本文中来。
本发明包括水合态和脱水态的阿托伐他汀钙的新晶型。多晶型是一些分子和分子络合物的性质，在固态时呈现具有超过一种晶体或非晶形形式。如式(I)的阿托伐他汀或式(II)的盐络合物的单分子可以产生各种具有明显物理性质，如溶解性、X-射线衍射花样和固态13CNMR波谱的固体。多晶型物的物理性质的差异产生于相邻分子(络合物)在整个固体中的取向或分子间的相互作用。因此多晶型物是具有相同分子式(在冶金学上可以认为在晶胞上类似)，但是具有与该多晶型族的其它形式不同的有利和/或不利的物理性质的不同的固体。医药上多晶型物的最重要的物理性质之一是其在水性溶液中的溶解性，尤其在患者的胃液中的溶解性。例如，当胃肠道吸收很慢时，通常需要一种在患者的胃或肠的条件下不稳定的药物能够缓慢溶解，这样所述药物不会在有害的环境下积累。另一方面，当药物的有效性与其在血流中的最高含量有关(一种他汀类药物所共有的性质)，并且在GI***能够迅速吸收所述药物的条件下，则更快的溶解形式很可能显示出比更慢的溶解形式具有可比量的提高的有效性。
美国专利第5,969,156号公开了三种由那些晶型的发明人标示为晶型I、II、IV的阿托伐他汀多晶型物。虽然美国专利第5,969,156号的发明人要求保护这些多晶型物与非晶型阿托伐他汀钙比较在某些处理及其治疗上的优点，但是还是会认识到阿托伐他汀钙的其它迄今为止还没发现的晶型的优点。
发明概述
本发明提供脱水态和水合态阿托伐他汀钙的新晶型V，所述晶型拥有在水中比阿托伐他汀的晶型I更高溶解性的优点。本发明还提供制备新晶型V的方法，以及含有所述新晶型的药物组合物和药剂。
附图简述
图-1为阿托伐他汀钙晶型V的X-射线粉末衍射图。
图-2为阿托伐他汀钙晶型V的固态13C NMR波谱。
发明详述
使用X-射线粉末衍射和固态13C核磁共振技术可以容易地将阿托伐他汀钙晶型V的新的结晶形状与按美国专利第5,273,995号和5,969,156号所述方法制备的结晶变体区分。
晶型V的X-射线粉末衍射图(图-1)在5.3±0.2和8.3±0.2°2θ有两个中等强度峰和在18-23°2θ范围有一个大峰，最大值在约18.3±0.2°2θ。所述X-射线花样与已知的晶型I、II、III和IV的有明显区别，并且与以两个宽的峰在8-14°2θ和15-26°2θ范围为特征的非晶型阿托伐他汀钙的X-射线花样有明显区别。通过本领域的已知方法，使用Philips X-射线粉末衍射仪并使用测角仪1050/70型的弯曲(curved)石墨单色仪可获得如图1的X-射线粉末衍射图。使用λ＝1.5418埃的铜放射线。测量范围：3-30°2θ。
晶型V的固态13C NMR波谱的特征在于具有下列化学位移：
δ(ppm)
21.9
25.9
40.4
41.8
42.3
63-73(两个宽峰)
115.6
118.9
122.5
128.7(强峰)
135.1
161.0
167.1
176-186(宽峰)
所述固态13C NMR波谱(图-2)与那些已知的晶型I、II、III和IV的波谱有明显区别，同时也与非晶型物的波谱不同，非晶型物的位移与晶型V的明显不同在于21.0ppm和26.4ppm、在60-75ppm的范围内有一宽峰，最大值在69.7ppm和138.8ppm。图2的波谱为采用Bruker DMX-500数字F NMR波谱仪，在125.76MHz的频率下操作获得。该仪器装配有BL-4cpmas探头(probehead)和对固体具有高分辨率/高性能(HPHP)的1H。在收集数据前将幻角和质子去偶合效能优化。样品在4毫米的氧化锆转盘上以5.0kHz的旋转速度旋转。
阿托伐他汀钙的晶型V可以含有最高可达12％的水，相应于每分子阿托伐他汀钙9分子水的化学计量值。因此阿托伐他汀钙的晶型V可以为多种水合态，具有0到9摩尔的水。
本发明还提供了一种制备阿托伐他汀钙的晶型V的方法。所述方法包括以下步骤：将阿托伐他汀盐溶解于溶剂中，形成阿托伐他汀盐溶液；任选从所述阿托伐他汀盐溶液中除去杂质；使所述阿托伐他汀盐溶液与钙盐接触并且离析出新晶型V的阿托伐他汀钙。
本发明的阿托伐他汀盐包括碱金属盐，如锂、钠和钾盐；碱土金属盐，如镁盐；还有铵盐和烷基、芳基或烷芳基铵盐。优选的阿托伐他汀盐为碱金属盐，最优选钠盐。
任何能溶解阿托伐他汀盐，并能从中离析出阿托伐他汀钙的晶型V的溶剂都是适用于本发明的溶剂。因此溶剂的选择依据阿托伐他汀盐和钙盐的选择而定。溶剂应该选自那些至少能微溶阿托伐他汀盐和钙盐的溶剂。微溶的意思是在50-60℃时，阿托伐他汀盐基本不少于0.02克/毫升，在10-15℃时钙盐基本不少于0.0002M。
合适的溶剂包括但不限于羟基溶剂如水、醇类及其混合物，包括添加了无机酸或碱而呈酸性或碱性的羟基溶剂和羟基溶剂混合物。优选的溶剂为水、甲醇、乙醇及其混合物。
本发明的钙盐包括当加到阿托伐他汀盐溶液中能离解为Ca2+和阴离子成分的有机和无机钙盐。有机盐中可用的有羧酸盐和磺酸盐。羧酸盐包括低级烷基羧酸盐(如醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐和酒石酸盐)和芳基羧酸盐(如苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐)以及高级烷基羧酸盐(如硬脂酸盐、十二烷酸盐)等。还包括抗坏血酸钙和琥珀酸钙。磺酸盐中可用的包括低级烷基和芳基磺酸盐(如甲烷磺酸钙、苯磺酸钙和对甲苯磺酸钙)。优选的有机钙盐为低级羧酸盐，最优选的有机钙盐为醋酸钙。
根据溶解性，可用的无机盐包括卤化物盐(如氯化钙、氟化钙、溴化钙和碘化钙)，以及硼酸钙(B4CaO7)、四氟硼酸钙(CaBF4)、碳酸钙(CaCO3)、磷酸二氢钙(Ca(H2PO4)2)、磷酸氢钙(CaHPO4)和磷酸钙(Ca(PO4)2)、硫酸钙(CaSO4)、氢氧化钙(Ca(OH)2)及其水合物。
无论有机钙盐或无机钙盐，都优选以在阿托伐他汀盐溶液中提供每摩尔阿托伐他汀半摩尔Ca2+的量加入。例如，如果阿托伐他汀盐为阿托伐他汀钠(阿托伐他汀Na+)时，则每摩尔阿托伐他汀盐约半摩尔钙盐是合适的。如果阿托伐他汀盐为阿托伐他汀镁([阿托伐他汀]2Mg2+)时，则每摩尔阿托伐他汀盐一摩尔钙盐是合适的。否则将形成含阿托伐他汀的混合盐。
可以通过将钙盐以基本纯态形式(即固体形式或，如果是液体，为纯液体形式)加入阿托伐他汀盐溶液而使钙盐与阿托伐他汀盐溶液接触，或优选首先形成钙盐溶液，随后使阿托伐他汀盐溶液与钙盐溶液接触。最优选通过首先将钙盐溶于溶剂中，然后将钙盐溶液缓慢加入阿托伐他汀盐溶液中使钙盐与阿托伐他汀盐溶液接触。适合的钙盐溶剂为上述适合阿托伐他汀盐的溶剂，前提是钙盐在具体的溶剂中至少微溶。
在一个特别优选的实施方案中，其中阿托伐他汀盐为阿托伐他汀碱金属盐，阿托伐他汀盐溶剂为1∶2的甲醇∶水混合物，优选的钙盐为醋酸钙，优选的钙盐溶剂为水。当钙盐溶剂为水时，优选用量为能提供约20到30毫摩尔，更优选约25毫摩尔的钙盐溶液。
另外，优选阿托伐他汀盐和钙盐在高温和上面以及实施例所公开的浓缩状态下结合，随后通过冷却由此形成的阿托伐他汀钙溶液以诱导形成晶型V的晶体。优选所述高温为高于40℃和低于80℃，更优选高于50℃和低于70℃，最优选约60℃。本领域的技术人员知道通过调节温度和浓度，可以优化阿托伐他汀钙的晶型V的产量。也可以通过添加阿托伐他汀钙的晶种，优选晶型V的晶种(尽管也可使用其它晶型的晶种)来诱导阿托伐他汀钙晶型V的结晶。
一旦阿托伐他汀晶型V的晶体已经开始结晶，无论是自发结晶或通过冷却、播种或通过其它诱因发生结晶，可通过过滤或其它本领域已知的常用方法离析出晶体。分离出的晶体也应该用常规方法干燥。
还发现将阿托伐他汀钙溶于THF或醇类(如甲醇或乙醇)中，再加入水作为抗溶剂(antisolvent)，也能使阿托伐他汀钙以晶型V结晶。
本发明还有一方面是含有所述阿托伐他汀钙的新晶型的药物组合物和药剂。
本发明的组合物包括含有阿托伐他汀钙的新晶型V的粉末、颗粒、聚集体和其它固体组合物。另外本发明所考虑的晶型V的固体组合物还可以包括稀释剂，如由纤维素衍生的物质，如粉末状纤维素、微晶纤维素、超细纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羰甲基纤维素盐以及其它取代或未取代的纤维素；淀粉；预凝胶淀粉；无机稀释剂，如碳酸钙和二磷酸钙以及其它药学行业所知的稀释剂。其它合适的稀释剂包括蜡、蔗糖和糖醇(如甘露糖醇、山梨糖醇)、丙烯酸酯聚合物和共聚物、以及果胶、糊精和明胶。
其它在本发明所考虑范围内的赋形剂包括粘合剂，如***树胶、预凝胶淀粉、藻酸钠、葡萄糖；和其它用于湿和干颗粒压片和直接压片方法中的粘合剂。还可以存在于晶型V的阿托伐他汀钙的固体组合物中的赋形剂包括崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素等。另外，赋形剂可包括压片润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂基富马酸钠；调味剂；增甜剂；防腐剂；药学上可接受的染料和助流剂(如二氧化硅)。
所述药剂包括适合于口服给药、口腔给药、直肠给药、非肠道给药(包括皮下、肌肉和静脉给药)、吸入给药和眼用给药的药剂。虽然在任意给定的情况下最合适的方法将依据正在治疗的病情的性质和严重性而定，本发明最优选的方法为口服给药。所述药剂可以方便地以单位剂型存在，并且用任何药学领域众所周知的方法制备。
剂型包括固体剂型，如片剂、粉末剂、胶囊剂、栓剂、香囊剂、锭剂和losenges，以及液体悬浮体和酏剂。虽然本说明书并无限制之意，但本发明无意涉及阿托伐他汀钙的真溶液，因为真溶液失去了阿托伐他汀钙的固体形式所具有的区别性性质。但是认为所述新晶型在制备这样的溶液(例如为了传递，除了阿托伐他汀，还加入一种与所述溶液以特定比率的溶剂化物)的用途在本发明所考虑的范围之内。
胶囊剂当然将所述固体组合物包含在胶囊里面，所述胶囊可由明胶或其它常用的包囊物质制成。片剂和粉末剂可以带有涂层。可以用肠溶衣作为片剂和粉剂的涂层。带有肠溶衣涂层的粉末剂可以具有包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、苯乙烯与马来酸的共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物以及类似物的涂层，并且如有需要，可以与合适的增塑剂和/或增量剂结合使用。经过涂覆的片剂可在表面有一涂层，或者可为含有带肠溶衣涂层的粉末或颗粒的片剂。
本发明的药物组合物的优选的单位剂量通常含0.5到100毫克的阿托伐他汀钙的新晶型V或与阿托伐他汀钙的其它晶型的混合物。更通常单位剂量的阿托伐他汀钙晶型的总重量在2.5毫克到80毫克的范围。
由此描述了本发明的多个方面，提供下面的实施例以说明本发明的具体的实施例。但所述实施例并无意对本发明作出任何限定。
实施例
实施例1
将阿托伐他汀的钠盐(52.2克)溶于甲醇(510毫升)中，然后用水(1升)稀释。将所得溶液转移至含1∶1的醋酸乙酯/己烷(1升)的分液漏斗中。通过在分液漏斗中用氮气鼓泡来混合所述液相。停止氮气流后，发生相分离，去除上层有机相。用1∶1的醋酸乙酯/己烷(1升)洗涤下层水相，随后将所述水相转移至圆底烧瓶中。加入活性炭(10.2克)。将烧瓶加热至50℃，搅拌溶液2小时。随后在硅藻土上过滤去除活性炭，用甲醇(1540毫升)清洗所述活性炭和硅藻土，再将清洗液和滤液合并成阿托伐他汀钠盐溶液。
通过纯阿托伐他汀钠盐溶液的经过校正的HPLC分析来测定经过纯化所得的阿托伐他汀的量。根据该分析，将一定量的醋酸钙(8.38克，0.5当量)溶于水(1.9升)中并加热至60℃。将所述阿托伐他汀钠盐溶液加热至63℃，缓慢将醋酸钙溶液加入到所述阿托伐他汀钠盐溶液中，从而将所述溶液合并。添加完成后，冷却所得的混合物。在43℃的温度下晶型V的晶体开始发生结晶，继续冷却直至***温度达到13℃。
通过缓慢的真空过滤离析出晶体，随后在无水二氧化硅上干燥5天，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
实施例2
在室温下将阿托伐他汀钙(10克)溶于甲醇(400毫升)中。在搅拌下缓慢将水(300毫升)加入所述甲醇溶液中，然后将所得溶液加热至60℃。随后在3小时内将溶液冷却至10到15℃。在约40℃时开始发生沉淀。随后在50℃及减压下将所得的粘稠的淤浆干燥48小时，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
实施例3
在室温下将阿托伐他汀钙(5克)溶于甲醇(100毫升)中。在搅拌下缓慢将水(100毫升)加入所述甲醇溶液中。立刻发生沉淀，在将所得淤浆冷却至15℃后过滤出沉淀物并在50℃及减压下干燥48小时，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
实施例4
将阿托伐他汀钙(5克)溶于甲醇(200毫升)中。将该甲醇溶液放在45℃的含水(150毫升)的带有搅拌的反应器内。将所获淤浆冷却至10℃，过滤并在50℃及减压下干燥48小时，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
实施例5
将阿托伐他汀钙(1克)溶于经过加热的甲醇(15毫升)中。在搅拌下将水(10毫升)加入所述甲醇溶液中。立刻发生沉淀。不用真空而过滤出凝胶状沉淀物，在50℃及减压下干燥24小时，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
实施例6
在室温下将阿托伐他汀钙(1克)溶于THF(25毫升)中。在搅拌下将水(60毫升)加入上述溶液中。在室温下将所述反应混合物搅拌18小时，不用真空而过滤出所得的沉淀物(凝胶)，在50℃及减压下干燥24小时，获得阿托伐他汀钙盐的晶型V。
已经参照本发明优选的实施方案对本发明作出描述。通过本说明书，本领域的技术人员会理解在不偏离上面描述和下面所要求保护的本发明的范围和精神下可以对本发明作一些变化。
Claims (16)
1.阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物。
2.权利要求1的阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物具有基本如图-1所描绘的X-射线粉末衍射谱图。
3.权利要求1的阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物具有在约5.5和8.3°2θ的X-射线粉末衍射峰值，宽峰在约18-23°2θ。
4.权利要求1的阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物基本具有如图-2所描绘的固态13C NMR波谱。
5.权利要求1的阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物，所述阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物在约21.9、25.9、118.9、122.5、128.7、161.0和167.1ppm处具有固态13C NMR信号。
6.阿托伐他汀钙的晶型V，所述晶型V中每摩尔阿托伐他汀钙含有最高可达约9摩尔水。
7.一种制备阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将阿托伐他汀的金属盐、铵盐或烷基铵盐溶解在溶剂中，形成阿托伐他汀盐溶液，
b)使所述阿托伐他汀盐溶液与钙盐接触，以及
c)离析出阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物。
8.权利要求7的方法，其中所述阿托伐他汀盐为阿托伐他汀金属盐。
9.权利要求8的方法，其中所述阿托伐他汀金属盐为阿托伐他汀钠盐。
10.权利要求7的方法，其中所述钙盐为醋酸钙。
11.权利要求7的方法，其中将所述钙盐溶解在溶剂中，通过将钙盐溶液加入所得的阿托伐他汀盐溶液中而使所述阿托伐他汀盐溶液与钙盐溶液接触。
12.一种制备阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将阿托伐他汀钙盐溶于选自四氢呋喃和羟基溶剂的溶剂中，形成阿托伐他汀钙盐溶液，
b)将水加入所述阿托伐他汀钙盐溶液中，以及
c)离析出阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物。
13.权利要求12的方法，其中所述溶剂为甲醇。
14.权利要求12的方法，其中所述溶剂为乙醇。
15.权利要求12的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗量的权利要求1的阿托伐他汀钙的晶型V或其水合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16615399P | 1999-11-17 | 1999-11-17 | |
| US60/166,153 | 1999-11-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1423634A true CN1423634A (zh) | 2003-06-11 |
Family
ID=22602039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN00818409A Pending CN1423634A (zh) | 1999-11-17 | 2000-11-16 | 阿托伐他汀钙的多晶型物 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1235799B1 (zh) |
| JP (2) | JP2003514798A (zh) |
| KR (1) | KR20020063190A (zh) |
| CN (1) | CN1423634A (zh) |
| AT (2) | ATE478665T1 (zh) |
| AU (1) | AU783002B2 (zh) |
| CA (1) | CA2392096C (zh) |
| CZ (1) | CZ20021642A3 (zh) |
| DE (2) | DE60044884D1 (zh) |
| ES (2) | ES2349364T3 (zh) |
| HR (1) | HRP20020429B8 (zh) |
| HU (1) | HUP0203257A3 (zh) |
| IL (2) | IL149681A0 (zh) |
| PL (1) | PL355805A1 (zh) |
| PT (2) | PT1235799E (zh) |
| SI (2) | SI1235799T1 (zh) |
| SK (1) | SK286789B6 (zh) |
| WO (1) | WO2001036384A1 (zh) |
| YU (1) | YU35802A (zh) |
| ZA (1) | ZA200203755B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249978A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-11-23 | 浙江金立源药业有限公司 | 阿托伐他汀钙的ky晶型及制备方法 |
| CN103483238A (zh) * | 2013-08-20 | 2014-01-01 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN104945300A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-09-30 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN105085362A (zh) * | 2015-09-18 | 2015-11-25 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| PL362472A1 (en) * | 2000-11-03 | 2004-11-02 | Teva Pharma | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| WO2002051804A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of atorvastatin |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| CA2450111C (en) * | 2001-06-29 | 2006-02-07 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt(2:1)(atorvastatin) |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| EP1414796A1 (en) | 2001-07-30 | 2004-05-06 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| MXPA04007939A (es) * | 2002-02-15 | 2004-11-26 | Teva Pharma | Formas cristalinas novedosas de hemi-calcio de atorvastatina y procesos para su preparacion; procesos novedosos para la preparacion de hemi-calcio de atorvastatina en sus formas i, viii i ix. |
| CN100379723C (zh) | 2002-02-19 | 2008-04-09 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托伐他汀半钙脱溶剂的方法和基本上不含有机溶剂的阿托伐他汀半钙 |
| ES2315510T3 (es) * | 2002-06-13 | 2009-04-01 | Novartis Ag | Sales de calcio de estatinas derivadas del indol. |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2004050618A2 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| CA2465693A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| ES2739493T3 (es) | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| JP2008506764A (ja) | 2004-07-20 | 2008-03-06 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態 |
| DE202005020841U1 (de) | 2004-09-28 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Formen von Atorvastatin-Calcium, die im wesentlichen frei von Verunreinigungen sind |
| DE05810535T1 (de) | 2004-10-18 | 2007-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels |
| AU2005298383A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20090208539A1 (en) | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| CA2499047A1 (en) | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
| AU2006281229A1 (en) * | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| BRPI0614280A2 (pt) | 2005-08-15 | 2009-08-04 | Arrow Int Ltd | atorvastatina sódica cristalina e amorfa |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| EP1808162A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-07-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| EP1923057A1 (en) | 2005-11-21 | 2008-05-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Atorvastatin pharmaceutical formulation |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| TW200745026A (en) | 2005-12-13 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1986997A4 (en) * | 2006-02-22 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN |
| KR101012917B1 (ko) * | 2007-03-02 | 2011-02-08 | 동아제약주식회사 | 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형 |
| EP2170841A1 (en) | 2007-06-29 | 2010-04-07 | Merck Generics (UK) Limited | Process for introduction of hydroxyethoxy side chain in bosentan |
| WO2009007856A2 (en) * | 2007-07-11 | 2009-01-15 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CA2703230A1 (en) | 2007-10-24 | 2009-04-30 | Generics [Uk] Limited | Novel crystalline forms |
| US8785461B2 (en) | 2008-02-08 | 2014-07-22 | Generics [Uk] Limited | Process for preparing bosentan |
| EP2350028A1 (en) | 2008-11-03 | 2011-08-03 | Generics [UK] Limited | Hplc method for the analysis of bosentan and related substances and use of these substances as reference standards and markers |
| EP2373609B1 (en) * | 2008-12-19 | 2013-10-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| EP2327682A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-06-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Use of amphiphilic compounds for controlled crystallization of statins and statin intermediates |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| PE20160945A1 (es) | 2013-11-15 | 2016-09-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acetico, composiciones, y usos de las mismas |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| ATE178794T1 (de) * | 1993-01-19 | 1999-04-15 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
| HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| PT1148049E (pt) * | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de hemi-sal de calcio do acido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil)-1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastatina) |
-
2000
- 2000-11-16 AT AT04027375T patent/ATE478665T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 DE DE60044884T patent/DE60044884D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 PL PL00355805A patent/PL355805A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 SK SK674-2002A patent/SK286789B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 ES ES04027375T patent/ES2349364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 CN CN00818409A patent/CN1423634A/zh active Pending
- 2000-11-16 PT PT00978744T patent/PT1235799E/pt unknown
- 2000-11-16 SI SI200030648T patent/SI1235799T1/xx unknown
- 2000-11-16 ES ES00978744T patent/ES2234699T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 YU YU35802A patent/YU35802A/sh unknown
- 2000-11-16 IL IL14968100A patent/IL149681A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-16 AU AU16173/01A patent/AU783002B2/en not_active Ceased
- 2000-11-16 DE DE60018100T patent/DE60018100T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 WO PCT/US2000/031555 patent/WO2001036384A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-16 AT AT00978744T patent/ATE288893T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-16 EP EP00978744A patent/EP1235799B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 EP EP10157435A patent/EP2206497A1/en not_active Withdrawn
- 2000-11-16 CZ CZ20021642A patent/CZ20021642A3/cs unknown
- 2000-11-16 CA CA002392096A patent/CA2392096C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-16 KR KR1020027006304A patent/KR20020063190A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-16 EP EP04027375A patent/EP1535613B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-16 HU HU0203257A patent/HUP0203257A3/hu unknown
- 2000-11-16 PT PT04027375T patent/PT1535613E/pt unknown
- 2000-11-16 SI SI200031061T patent/SI1535613T1/sl unknown
- 2000-11-16 JP JP2001538875A patent/JP2003514798A/ja not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-05-10 ZA ZA200203755A patent/ZA200203755B/en unknown
- 2002-05-15 IL IL149681A patent/IL149681A/en unknown
- 2002-05-16 HR HR20020429A patent/HRP20020429B8/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-12 JP JP2009030514A patent/JP2009102439A/ja active Pending
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102249978A (zh) * | 2011-06-09 | 2011-11-23 | 浙江金立源药业有限公司 | 阿托伐他汀钙的ky晶型及制备方法 |
| CN103483238A (zh) * | 2013-08-20 | 2014-01-01 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN104945300A (zh) * | 2015-06-17 | 2015-09-30 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| CN105085362A (zh) * | 2015-09-18 | 2015-11-25 | 浙江海森药业有限公司 | 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1423634A (zh) | 阿托伐他汀钙的多晶型物 | |
| US7144916B2 (en) | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| CN1535139A (zh) | 阿伐他丁半钙形式ⅶ | |
| US20090143459A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| US7732623B2 (en) | Polymorphic form of atorvastatin calcium | |
| CN1646490A (zh) | 新的阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备它们的方法,以及新的制备阿托韦兹他汀半钙形式ⅰ,ⅷ和ⅸ的方法 | |
| WO2007133597A9 (en) | Crystalline form of atorvastatin calcium stable after storage | |
| US20060020137A1 (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| AU2007205725A1 (en) | Novel cyrstal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms | |
| ZA200303976B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms. | |
| ZA200406579B (en) | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms I, VIII and IX. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |