CN103479604B - 作为mek抑制剂的包括多晶型物的n-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法。

Description

作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物 和组合物、其使用方法和制备方法
本申请是申请号为200880108829.6、申请日为2008年7月28日、发明名称为“作为MEK抑制剂的包括多晶型物的N-(芳氨基)磺酰胺衍生物和组合物、其使用方法和制备方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年4月14日提交的美国临时申请61/044,886号、于2008年3月6日提交的美国临时申请61/034,466号以及于2008年3月6日提交的美国临时申请61/034,464号的优先权，其各自完整地援引加入本文中。本申请还要求于2007年7月30日提交的美国申请11/830,733号的优先权，该申请要求于2006年7月28日提交的美国临时申请60/833,886号的权益以及作为部分继续申请于2006年7月21日提交的国际申请PCT/US2006/028326号的权益，其各自完整地援引加入本文中。国际申请PCT/US2006/028326号还要求于2005年7月21日提交的美国临时申请60/701,814号的优先权；于2005年8月8日提交的60/706,719的优先权，以及于2005年10月28日提交的60/731,633的优先权，其各自完整地援引加入本文中。
技术领域
本发明涉及MEK抑制剂N-(2-芳氨基)芳基磺酰胺化合物，其包括显示出特定粉末X射线衍射图和/或特定差示扫描量热图的结晶多晶型物。本发明还涉及包含本文所述化合物的药物组合物以及本文所述的化合物和组合物的使用方法，其包括在治疗和/或预防癌症、过度增殖性疾病和炎性病况中的用途。本发明还涉及制备本文所述的化合物和组合物的方法。
背景技术
癌基因—导致癌症产生的基因—通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号分子)的异常形式。主要的下游信号分子是Ras蛋白，其固定于细胞质膜的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的激活的反应链。Ras在具有结合GTP(此后被称为“Ras.GTP”)的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关”状态之间交替。活化的“开”状态，Ras.GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。
例如，在“促***原激活性蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras.GTP引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的激活。已知的需要Ras.GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白激活“MEKl”和“MEK2”，即促***原激活性ERK激活激酶的缩写(其中ERK表示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP激活Raf，由此激活MEKl和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促***原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的，并且该激酶的组成性激活足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-1蛋白，可以完全地抑制有丝***发生。
在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了MAPK以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如MEK激酶或MEKKl和PKC激活。激活的MAPK转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使转录因子例如EIk-1和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。
一旦被激活，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEK1是S218和S222)上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的激活是必须的。继而，MEK在被单个氨基酸分开的两个残基：酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种蛋白之间预先的强相互作用。两个因素—MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激酶间的强相互作用—表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位点的更常见的机制作用。
因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/0149015和Boyle等人的2004/0029898。
已报道了MEK的l-取代-2(对位取代-苯基氨基)-芳基抑制剂的若干实例。美国专利6,440,966号和6,750,217号及相应的公布WO 00/42003描述了作为MEK抑制剂起作用的磺酰胺-取代-2(4-碘苯基氨基)-苯甲酸酯和N-取代苯甲酰胺的羧酸酯和异羟肟酸酯以及N-取代酰胺衍生物。所述磺酰胺也可以是N-取代的。
美国专利6,545,030及相应的公布WO 00/42029描述了MEK抑制剂l-杂环基-2(4-碘苯基氨基)-苯，其中所述杂环是5元含氮环，例如吡唑、***、噁唑、异噁唑和异噁唑啉酮(isoxazolinone)。更新近的美国专利公布2005/004186描述了相关的化合物，其中′030专利的4-碘取代基被包括烷基、烷氧基、酰氧基、烯基、氨甲酰基、氨甲酰基烷基、羧基、羧基烷基、N-酰基亚磺酰氨基和其它基团的非常广泛的一类基团替代。
美国专利6,469,004及相应的公布WO 00/42022描述了一组杂环并稠合的亚苯基化合物(即苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、喹唑啉等)的羧酸酯和异羟肟酸酯。所述杂环是7-F-6-(4-碘-苯基氨基)-5-羧酸酯、羧酸酰胺或异羟肟酸酯。更新近的公布美国2005/0026970描述了相似的化合物，其中4-碘取代基被非常广泛的一类结构替代。相关的化合物描述于专利公布WO 03/077855、WO 03/77914和US 2005/0554701中。在WO 2005/028426中，可以发现被报道的用作MEK抑制剂的2-(4-碘苯基氨基)-苯基异羟肟酸酯的其他实例。
专利公布WO 02/06213及相应的美国申请系列10/333,399号(U.S.2004/0054172)描述了1-草氨酸-2(4-卤代苯基氨基)-3,4-二氟苯的羟基取代酸的酯。美国专利6,891,066号及相应的公布WO 03/62191描述了相似的化合物，其中4-卤素取代基被非常广泛的一类结构替代。在4-位上的取代基有甲基、乙基、乙炔基和2-羟基乙基。在美国专利6,770,778号中描述了具体的相关化合物。
发表于2004年9月30日的专利公布WO 04/083167(日语)公开了超过2000种—但提供了仅400种的NMR数据—l-(N-取代磺酰基脲)-2(2,4-二卤代苯基氨基)-3,4-二氟苯，并且断言它们被用作MEK抑制剂。对于一亚组仅仅12种化合物给出了表明抑制MEK的数据。除了仲胺或叔胺之外，这12种化合物均包含以下基团之一：N,N-二取代磺酰基脲、N-哌嗪磺酰胺、N-哌啶磺酰胺或N-吡咯烷磺酰胺。
炎性疾病和病症中也已涉及MEK级联。Koch等人的美国申请公布2006/0030610号、Furue等人的美国申请公布2006/0140872号。这既包括急性炎性病症，也包括慢性炎性病症。这样的病症的实例是变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病症、银屑病、多发性硬化、哮喘、糖尿病并发症相关的疾病和病症，以及诸如急性冠状动脉综合征的心血管***的炎性并发症。炎性肠病有克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等人的美国专利公布2003/0149015和Boyle等人的2004/0029898。
发明概述
本文中提供式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
其中
Z是H或F；
X是F、Cl、CH3、CH2OH、CH2F、CHF2或CF3；
Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OMe、OEt、SMe、苯基或Het，其中Het是包含独立地选自N、O和S的1-5个环杂原子的5至10元单环杂环基团或双环杂环基团，所述杂环基团是饱和的、烯属的的或芳族的；其中
全部所述苯基或Het基团任选地被F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(=O)-、C1-C3烷基-C(=S)-、C1-C3烷氧基-C(=S)-、C1-C3烷基-C(=O)O-、C1-C3烷基-O-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)NH-、C1-C3烷基-C(=NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C=O)-、二-C1-C3烷基-N-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(=O)2NH-或三氟甲基取代；
全部所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基基团任选地被OH取代；
全部所述甲基基团任选地被1个、2个或3个F原子取代；
R0是H、F、Cl、Br、I、CH3NH-、(CH3)2N-、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、O(C1-C4烷基)、O-C(=O)(C1-C4烷基)或C(=O)O(C1-C4烷基)；其中
所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基和苯基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的1-3个取代基取代；
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基基团还任选地被OCH3或OCH2CH3取代；G是G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；其中
G1是任选地被一个氨基、C1-C3烷基氨基或二烷基氨基基团取代的C1-C6烷基，所述二烷基氨基基团包含2个可以相同或不同的C1-C4烷基基团；或者
G1是C3-C8二氨基烷基基团；
G2是包含独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5元环或6元环，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、O(C1-C3烷基)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(=O)NH、CH3C(=O)O、CN、CF3和包含独立地选自N、O和S的1-4个环杂原子的5元芳族杂环基团的1-3个取代基取代；
R1a是甲基，其任选地被1-3个氟原子或1-3个氯原子，或者OH、环丙氧基或C1-C3烷氧基取代，其中所述环丙氧基基团或所述C1-C3烷氧基基团的C1-C3烷基部分任选地被一个羟基或甲氧基基团取代，且所述C1-C4烷氧基内的所有C3-烷基基团均任选地进一步被另一OH基团取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述烷基和环烷基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OCH3和CN的1-3个取代基取代；
R1c是(CH2)nOmR′；其中
m是0或1；并且其中
当m是0时，n是1或2；
当m是1时，n是2或3；
R′是C1-C6烷基，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；
R1d是C(A)(A′)(B)-；其中
B是H或C1-4烷基，其任选地被一个或两个OH基团取代；
A和A′独立地为H或C1-4烷基，其任选地被一个或两个OH基团取代；或者
A和A′与它们与之相连的碳原子一起形成3-6元饱和环；
R1e是
其中
q是1或2；
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或甲磺酰基；
R4是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、5-甲基-l,3,4-噻二唑、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是H、F、Cl或甲基；
Ar1是
其中
U和V独立地为N、CR2或CR3；
R2、R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-l,3,4-噻二唑基、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基及甲磺酰基；
R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2是
其中
虚线代表第二个环双键的可选的形式上的位置；
U是-S-、-O-或-N=，并且其中
当U是-O-或-S-时，V是-CH=、-CCl=或-N=；
当U是-N=时，V是-CH=、-CCl=，或-N=；
R7是H或甲基；
R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl；
Ar3是
其中
U是-NH-、-NCH3-或-O-；
R7和R8独立地为H、F、Cl或甲基。
在一些实施方案中，本发明提供选自以下化合物的式I的化合物：
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，所述化合物选自：
其中2-OH碳处于R构型。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，所述化合物选自：
其中2-OH碳处于S构型。
在一些实施方案中，本发明提供包含选自以下所示化合物的式I化合物的组合物，其中2-OH碳处于R构型，所述组合物基本上无S-异构体。
在一些实施方案中，本发明提供包含选自以下所示化合物的式I化合物的组合物，其中2-OH碳处于S构型，所述组合物基本上无R-异构体。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y是苯基、吡啶基或吡唑基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y是取代的苯基、吡啶基或吡唑基。在又一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y是Br或I。在一个亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌嗪基或2-哌嗪基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是吗啉基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-2-氨基乙基。在一个亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-3-氨基-正丙基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3CH2)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1或2。在更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌嗪基或2-哌嗪基；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是吗啉基；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-2-氨基乙基；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-3-氨基-正丙基；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3CH2)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；Ro是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。
在一些实施方案中，本发明提供包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供包含选自： 的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述化合物处于R构型。在一些实施方案中，所述化合物处于R构型，基本上无S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物处于S构型。
在一些实施方案中，所述化合物处于S构型，基本上无R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物是：在一些实施方案中，所述化合物是：
本发明还涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(本文中也称为“化合物A”和“N-(-)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺”)：的结晶多晶型物A，其显示出特定的粉末X射线衍射图。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少50%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。通过制备在仲醇上的R和S-MTPA酯以及对比质子化学位移差异，化合物A已被表征为“S”异构体。参见例如Dale,J.A.；Mosher,H.S.,J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512和Ohtani等，J.Am.Chem.Soc.,1991,113,4092。
本发明还涉及N-(R)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(本文中也称为“化合物B”和“N-(+)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺”)：通过制备在仲醇上的R和S-MTPA酯以及对比质子化学位移差异，化合物B已被表征为“R”异构体。参见例如Dale,J.A.；Mosher,H.S.,J.Am.Chem.Soc.,1973,95,512和Ohtani等，J.Am.Chem.Soc.,1991,113,4092。
本发明还涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A：其显示出特定的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述差示扫描量热图与图6中所示的差示扫描量热图基本相同。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和药学可接受的载体或运载体。
在一些实施方案中，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A被用于治疗或预防癌症或炎性疾病。本发明进一步涉及治疗或预防癌症或炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A。
在其他方面中，本发明涉及包含有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。这样的组合物可以包含辅剂、赋形剂和防腐剂、用于延迟吸收的试剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体，以及其他惰性成分。这样的组合物的配制方法为本领域所公知。
在其他方面，本发明涉及包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服给药的形式。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏，或者对于直肠给药为栓剂。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为适合于准确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.002至约6g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.005至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.01至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中式I化合物的量是约0.1至约1g/日。
在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必需的。在进一步或其他的实施方案中以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中每日多于四次给药式I的化合物。
在一些实施方案中，所述药物组合物用于向哺乳动物给药。在进一步或其他的实施方案中，所述哺乳动物是人类。
在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含药用载体、赋形剂和/或辅剂。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素(epidophyllotoxins)；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在进一步或其他的实施方案中，给药所述药物组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物的药学可接受的盐。
本文中提供包含选自的化合物的组合物以及使用包含选自的化合物的组合物的方法。在一些实施方案中，所述化合物上的2-OH碳处于R构型。在一些实施方案中，所述化合物上的2-OH碳处于S构型。在一些实施方案中，所述组合物基本上无所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述组合物基本上无所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于10%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于10%的所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于5%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于5%的所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于1%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于1%的所述化合物的R-异构体。
本文中还提供包含约1-100mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约1-100mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物允许改进释放所述化合物。在一些实施方案中，所述组合物允许持续释放所述化合物。在一些实施方案中，所述组合物允许延迟释放所述化合物。在一些实施方案中，所述化合物以约1-50mg的量存在。在一些实施方案中，所述化合物以约1-10mg的量存在。在一些实施方案中，所述化合物以约10-20mg的量存在。在一些实施方案中，所述化合物以约20-40mg的量存在。在一些实施方案中，所述化合物以约40-50mg的量存在。
本文中还提供包含约1-50mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约1-50mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法，其中所述组合物允许改进释放所述药物。在一些实施方案中，所述组合物还包含微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含硬脂酸镁。
本文中还提供包含约1mg具有以下结构的化合物：的组合物。在一些实施方案中，所述组合物还包含约222.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约10mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约10mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约213.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约20mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约20mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约203.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约40mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约40mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约183.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约0.4重量%的具有以下结构的化合物：和约99.6重量%药学可接受的载体或运载体的组合物以及用包含约0.4重量%的具有以下结构的化合物：和约99.6重量%药学可接受的载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物约92.6重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约5重量%交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%硬脂酸镁。
本文中还提供包含约4.2重量%的具有以下结构的化合物：和约95.8重量%药学可接受的载体或运载体的组合物以及用包含约4.2重量%的具有以下结构的化合物：和约95.8重量%药学可接受的载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物约88.8重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约5重量%交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%硬脂酸镁。
本文中还提供包含约2重量%至约10重量%的具有以下结构的化合物：和约98重量%至约90重量%药学可接受的载体或运载体的组合物以及用包含约2重量%至约10重量%的具有以下结构的化合物：和约98重量%至约90重量%药学可接受的载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体还包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%至约6重量%交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约0.1重量%至约2重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约0.25重量%至约1.5重量%硬脂酸镁。
本文中还提供包含约1mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约1mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约222.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约10mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约10mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约213.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约20mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约20mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约203.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约40mg具有以下结构的化合物：的组合物以及用包含约40mg具有以下结构的化合物：的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述组合物还包含约183.2mg微晶纤维素。在一些实施方案中，所述组合物还包含约12.0mg交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约2.4mg硬脂酸镁。
本文中还提供包含约0.4重量%的具有以下结构的化合物：和约99.6重量%药学可接受载体或运载体的组合物以及用包含约0.4重量%的具有以下结构的化合物和约99.6重量%药学可接受载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物约92.6重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约5重量%交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%硬脂酸镁。
本文中还提供包含约4.2重量%的具有以下结构的化合物：和约95.8重量%药学可接受载体或运载体的组合物以及用包含约4.2重量%的具有以下结构的化合物：和约95.8重量%药学可接受载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物约88.8重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约5重量%交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%硬脂酸镁。
本文中还提供包含约2重量%至约10重量%的具有以下结构的化合物：和约98重量%至约90重量%药学可接受载体或运载体的组合物以及用包含约2重量%至约10重量%的具有以下结构的化合物：和约98重量%至约90重量%药学可接受载体或运载体的组合物治疗癌症或炎症的方法。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在一些实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物约85重量%至约95重量%。在一些实施方案中，所述组合物还包含约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约0.1重量%至约2重量%十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中，所述组合物还包含约0.25重量%至约1.5重量%硬脂酸镁。
本文中还提供N-(-)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和包含此化合物的组合物，所述结晶多晶型物A显示出包含至少50%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X射线衍射图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物A，其中所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点(melting point onset)。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
本文中还提供N-(-)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和包含此化合物的组合物，所述结晶多晶型物A显示出与图6中所示差示扫描量热图基本相同的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，权利要求67或68的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，权利要求67-69中任一项的结晶多晶型物，其中所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
本文中还提供N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物和包含此化合物的组合物，所述多晶型物通过包括使无定形的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺结晶的步骤的方法制备。在一些实施方案中，所述结晶步骤包括从乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶。在一些实施方案中，所述乙酸乙酯和庚烷的混合物的比例是约1-4份乙酸乙酯比约2-10份庚烷。在一些实施方案中，所述乙酸乙酯和庚烷的混合物的比例是约2份乙酸乙酯比约5份庚烷。
本文中还提供抑制MEK酶的方法，其包括使所述MEK酶与本文所述的化合物或组合物接触，其中所述化合物以足以将所述酶抑制至少25%的量存在。在一些实施方案中，所述MEK酶是MEK激酶。在一些实施方案中，所述接触发生在细胞内。
本文中还提供治疗患有MEK介导的病症的个体中所述病症的方法，其包括向所述个体给药有效量的本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，给药所述MEK抑制剂，与其他疗法联用。在一些实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、非MEK激酶抑制剂疗法、化学疗法、外科手术、糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物反应修饰剂或它们的任意组合。在一些实施方案中，所述MEK介导的病症选自炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病症、神经性障碍、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、肿瘤、白血病、瘤(neoplasms)、癌症、癌、代谢病和恶性病。在一些实施方案中，所述MEK介导的病症是过度增殖性疾病。在一些实施方案中，所述MEK介导的病症是癌症、肿瘤、白血病、瘤或癌。在一些实施方案中，所述MEK介导的病症是炎性疾病。在一些实施方案中，所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化。
本文中还提供治疗或预防个体中增殖性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的本文所述的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、疾病或动脉粥样硬化。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、白血病、髓样白血病、胶质母细胞瘤、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphoma)、前B急性白血病、慢性淋巴细胞B白血病、胃癌、间皮瘤或小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括给药至少一种治疗剂。在一些实施方案中，此步骤包括施用至少一种其他癌症疗法。在一些实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、非MEK激酶抑制剂疗法、化学疗法、外科手术、糖皮质激素、甲氨蝶呤、生物反应修饰剂或它们的任意组合。
本文中还提供治疗或预防个体中炎性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含本文所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述炎性疾病是类风湿性关节炎或多发性硬化。
本文中还提供使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，其包括使所述细胞与有效地使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的量的本文所述的化合物或组合物接触。在一些实施方案中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、***癌细胞、肾癌细胞、胃癌细胞或结直肠癌细胞。
本文中还提供在个体中抑制肿瘤大小增大、减小肿瘤大小、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，其包括向所述个体给药有效量的本文所述的化合物或组合物以抑制肿瘤大小增大、减小肿瘤大小、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖。在一些实施方案中，所述肿瘤出现于脑、乳腺、肺、卵巢、胰腺、***、肾、胃、结肠或直肠中。
本文中还提供治疗或预防强直性脊柱炎、痛风、肌腱炎、滑囊炎或坐骨神经痛的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的式(I)化合物或其药用盐：
其中：
Z是H或F；
X是F、Cl、CH3、CH2OH、CH2F、CHF2或CF3；
Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OMe、OEt、SMe、苯基或Het，其中Het是包含独立地选自N、O和S的1-5个环杂原子的5至10元单环杂环基团或双环杂环基团，所述杂环基团是饱和的、烯属的的或芳族的；其中
全部所述苯基或Het基团任选地被F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(=O)-、C1-C3烷基-C(=S)-、C1-C3烷氧基-C(=S)-、C1-C3烷基-C(=O)O-、C1-C3烷基-O-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)NH-、C1-C3烷基-C(=NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C=O)-、二-C1-C3烷基-N-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(=O)2NH-或三氟甲基取代；
全部所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基基团任选地被OH取代；
全部所述甲基基团任选地被1个、2个或3个F原子取代；
R0是H、F、Cl、Br、I、CH3NH-、(CH3)2N-、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、O(C1-C4烷基)、O-C(=O)(C1-C4烷基)或C(=O)O(C1-C4烷基)；其中
所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基和苯基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的1-3个取代基取代；
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基基团还任选地被OCH3或OCH2CH3取代；
G是G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；其中
G1是任选地被一个氨基、C1-C3烷基氨基或二烷基氨基基团取代的C1-C6烷基，所述二烷基氨基基团包含2个可以相同或不同的C1-C4烷基基团；或者
G1是C3-C8二氨基烷基基团；
G2是包含独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5元环或6元环，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、O(C1-C3烷基)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(=O)NH、CH3C(=O)O、CN、CF3和包含独立地选自N、O和S的1-4个环杂原子的5元芳族杂环基团的1-3个取代基取代；
R1a是甲基，其任选地被1-3个氟原子或1-3个氯原子，或者OH、环丙氧基或C1-C3烷氧基取代，其中所述环丙氧基基团或所述C1-C3烷氧基基团的C1-C3烷基部分任选地被一个羟基或甲氧基基团取代，且所述C1-C4烷氧基内的所有C3-烷基基团均任选地进一步被另一OH基团取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述烷基和环烷基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OCH3和CN的1-3个取代基取代；
R1c是(CH2)nOmR′；其中
m是0或1；并且其中
当m是0时，n是1或2；
当m是1时，n是2或3；
R′是C1-C6烷基，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；
R1d是C(A)(A′)(B)-；其中
B是H或C1-4烷基，其任选地被一个或两个OH基团取代；
A和A′独立地为H或C1-4烷基，其任选地被一个或两个OH基团取代；或者
A和A′与它们与之相连的碳原子一起形成3-6元饱和环；
R1e是
其中
q是1或2；
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或甲磺酰基；
R4是H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、5-甲基-l,3,4-噻二唑、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是H、F、Cl或甲基；
Ar1是
其中
U和V独立地为N、CR2或CR3；
R2、R3和R4独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-l,3,4-噻二唑基、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基及甲磺酰基；
R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2是
其中
虚线代表第二个环双键的可选的形式上的位置；
U是-S-、-O-或-N=，并且其中
当U是-O-或-S-时，V是-CH=、-CCl=或-N=；
当U是-N=时，V是-CH=、-CCl=，或-N=；
R7是H或甲基；
R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl；
Ar3是
其中
U是-NH-、-NCH3-或-O-；
R7和R8独立地为H、F、Cl或甲基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
在一些实施方案中，所述化合物选自其中2-OH碳处于R构型。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物或其药用盐选自 其中2-OH碳处于S构型。在一些实施方案中，所述化合物是在一些实施方案中，所述化合物是
本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗胃癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗白血病黑色素瘤(leukemiam melanoma)或肝细胞瘤的方法。
本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗非小细胞肺癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗结肠癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗CNS癌症的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗卵巢癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗肾癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗***癌的方法。本文中还提供通过给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗乳腺癌的方法。在各种实施方案中，这些方法还包括给药至少一种其他治疗剂。在一些实施方案中，施用至少一种其他癌症疗法。在一些实施方案中，所述其他癌症疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。
本文中还提供通过以局部剂型给药治疗有效量的本文所述的化合物或组合物治疗或预防银屑病的方法。
在各种实施方案中，口服给药所述组合物。在一些实施方案中，每日一次或每日两次给药所述组合物。在一些实施方案中，每日一次给药所述组合物持续至少一周。
在一些实施方案中，当口服给药所述组合物时，在向禁食受试者给药所述组合物后1小时至3小时之间达到所述化合物的Tmax。在一些实施方案中，当向受试者给药时，在第1天所述化合物达到Cmax约0.01μg/ml至约1.0μg/ml。在一些实施方案中，当向受试者给药时，在第1天所述化合物达到Cmax约0.01μg/ml至约0.8μg/ml。在一些实施方案中，当向受试者给药时，在第1天所述化合物达到Cmax约0.03μg/ml至约0.5μg/ml。在一些实施方案中，0-12小时间所述化合物的AUC为约0.1μg hr/mL至约5.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的AUC为约0.1μg hr/mL至约4.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的AUC为约0.5μghr/mL至约3.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的Tmax在0.5至5.0小时之间。在一些实施方案中，所述化合物的Tmax在1.0至3.0小时之间。在一些实施方案中，所述化合物的Tmax在1.0至2.5小时之间。在一些实施方案中，在单次给药5小时后所述化合物的血浆浓度高于约0.01mg/mL。在一些实施方案中，在单次给药10小时后所述化合物的血浆浓度高于约0.01mg/mL。在一些实施方案中，在单次给药15小时后所述化合物的血浆浓度高于约0.01mg/mL。
在一些实施方案中，当向一组10位受试者给药时，在第1天所述化合物达到平均Cmax约0.01μg/ml至约1.0μg/ml。在一些实施方案中，当向一组10位受试者给药时，在第1天所述化合物达到平均Cmax约0.01μg/ml至约0.8μg/ml。在一些实施方案中，当向一组10位受试者给药时，在第1天所述化合物达到平均Cmax约0.03μg/ml至约0.5μg/ml。在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC为约0.1μg hr/mL至约5.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC为约0.1μg hr/mL至约4.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的平均AUC为约0.5μg hr/mL至约3.0μg hr/mL。在一些实施方案中，所述化合物的平均Tmax在0.5至5.0小时之间。在一些实施方案中，所述化合物的平均Tmax在1.0至3.0小时之间。在一些实施方案中，所述化合物的平均Tmax在1.0至2.5小时之间。
本文中还提供通过给药本文所述的化合物和组合物减小肿瘤体积的方法。在一些实施方案中，在每日给药所述药物5天后，所述肿瘤体积减小至少约25%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物5天后，所述肿瘤体积减小至少约50%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物5天后，所述肿瘤体积减小至少约20-70%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物15天后，所述肿瘤体积减小至少约25%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物15天后，所述肿瘤体积减小至少约50%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物15天后，所述肿瘤体积减小至少约20-70%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物30天后，所述肿瘤体积减小至少约25%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物30天后，所述肿瘤体积减小至少约50%。在一些实施方案中，在每日给药所述药物30天后，所述肿瘤体积减小至少约20-70%。
本文中还提供通过给药本文所述的化合物和组合物抑制肿瘤生长的方法。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长被抑制至少约20%。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长被抑制至少约40%。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长被抑制至少约60%。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长被抑制至少约80%。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长被抑制约20%至约100%。在一些实施方案中，给药所述药物后，所述肿瘤生长基本被抑制。
在一些实施方案中，每日两次给药所述组合物。在一些实施方案中，每日一次给药所述组合物。
在一些实施方案中，所述MEK抑制剂不干扰另一种肿瘤抑制剂的联合给药。
在一些实施方案中，所述组合物为片剂、胶囊剂、软胶囊(gel cap)、锭、弹丸剂或颗粒的形式。在一些实施方案中，所述组合物为具有约50mg至约1000mg总重的胶囊或片剂剂型的形式。在一些实施方案中，所述组合物为具有选自50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和500mg的总重的胶囊剂或片剂的形式。在一些实施方案中，所述组合物为具有约240mg总重的胶囊剂或片剂的形式。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、可压缩糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉、麦芽糖糊精、磷酸钙、碳酸钙、淀粉和硅酸钙的填充剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种选自交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、甲基纤维素、海藻酸、藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土(betonite)和硅酸镁铝的崩解剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种选自硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸的滑润剂。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种选自十二烷基硫酸钠、甘油、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、聚氧乙烯化失水山梨醇月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯或六油酸酯(hexaolate)、聚氧乙烯硬脂醇和失水山梨醇单月桂酸酯的湿润剂或表面活性剂。
本文中提供形式为胶囊剂或片剂的组合物，并且使用美国药典(USP)仪器II在50rpm下，以水中1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，所述胶囊剂或片剂在30分钟内释放至少60%的所述药物。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，并且使用美国药典(USP)仪器II在50rpm下，以水中1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，所述胶囊剂或片剂在30分钟内释放约60-100%的所述药物。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，并且使用美国药典(USP)仪器II在50rpm下，以水中1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，所述胶囊剂或片剂在30分钟内释放约60-90%的所述药物。在一些实施方案中，所述组合物为胶囊剂或片剂的形式，并且使用美国药典(USP)仪器II在50rpm下，以水中1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，所述胶囊剂或片剂在30分钟内释放约60-80%的所述药物。
本文中还提供成批的胶囊剂或片剂，其各包含约1至约50mg本文所述的化合物，并且具有低于约15的含量均一性USP认可值(acceptance value)。
治疗方法
本发明涉及治疗或预防癌症的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的包含如本文所述的式(I)化合物的药物组合物。在各种实施方案中，在这些方法中有用的化合物和组合物如式(I)的种属或者如贯穿本申请的式(I)范围内的作为实例的任意亚属或种类所述。
本发明涉及治疗或预防炎性疾病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的包含如本文所述的式(I)化合物的药物组合物。在各种实施方案中，在这些方法中有用的化合物和组合物如式(I)的种属或者如贯穿本申请的式(I)范围内的作为实例的任意亚属或种类所述。
在一些实施方案中，本发明涉及治疗或预防强直性脊柱炎、痛风、肌腱炎、滑囊炎或坐骨神经痛的方法，其包括向有此需要的个体给药有效量的包含如本文所述的式(I)化合物的药物组合物。在各种实施方案中，在这些方法中有用的化合物和组合物是如式(I)的种属或者如贯穿本申请的式(I)范围内的作为实例的任意亚属或种类所述。
在一些方面，本发明还涉及治疗患有所述疾病的个体中疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物中病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及治疗人类中病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物中过度增殖性病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物中炎性疾病、病况或病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。
在其他方面，本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物中由MEK级联调节的病症或病况的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效地调节所述级联的量的式I化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。按照已知的方法，本领域技术人员可以确定特定患者的适当剂量。
抑制MEK酶
在其他方面，本发明涉及抑制MEK酶的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使所述MEK酶与足以抑制所述酶的一定量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物接触，其中所述酶被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约1%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约2%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约3%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约4%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约5%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约10%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约20%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约25%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约30%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约40%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约50%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约60%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约70%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约75%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约80%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约90%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶基本上完全被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK激酶。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK1。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK2。在进一步或其他的实施方案中，所述接触发生在细胞内。在进一步或其他的实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞。在进一步或其他的实施方案中，所述哺乳动物细胞是人类细胞。在进一步或其他的实施方案中，用包含式I化合物的药学可接受盐的组合物抑制所述MEK酶。
MEK介导的病症
在其他方面，本发明涉及治疗患有MEK介导的病症的个体中所述病症的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药包含式I化合物的所述组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合于口服给药的形式。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏，或者对于直肠给药为栓剂。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为适合于准确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含药学载体、赋形剂和/或辅剂。
在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，患有MEK介导的病症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的所述组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，所述MEK介导的病症选自炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病症、神经性障碍、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌症过度增殖性病症、肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌、代谢病、恶性病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症是炎性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症是过度增殖性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、胃癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
取得效果
在其他方面，本发明涉及在患者中取得效果的方法，其包括向患者给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物，其中所述效果选自对各种癌症、免疫性疾病和炎性疾病的抑制。在一些实施方案中，所述效果是抑制各种癌症。在进一步或其他的实施方案中，所述效果是抑制免疫性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述效果是抑制炎性疾病。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的所述组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，其包括使所述细胞与有效地使所述细胞退化、抑制所述细胞生长或杀死所述细胞的量的组合物接触，所述组合物包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、***癌细胞、肾癌细胞或结直肠癌细胞。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在一些实施方案中，使所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使1%的所述癌细胞被退化。在进一步或其他的实施方案中，使2%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使3%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使4%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使5%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使10%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使20%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使25%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使30%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使40%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使50%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使60%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使70%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使75%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使80%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使90%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使100%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使基本上全部所述癌细胞退化。在各种实施方案中，上述退化发生在1天、5天、10天、1个月、2个月、6个月或一年内。
在一些实施方案中，所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，1%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，2%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，3%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，4%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，5%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，10%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，20%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，25%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，30%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，40%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，50%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，60%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，70%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，75%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，80%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，90%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，100%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，基本上全部所述癌细胞均被杀死。在各种实施方案中，上述杀死癌细胞发生在1天、5天、10天、1个月、2个月、6个月或1年内。
在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约1%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约2%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约3%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约4%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约5%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约10%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约20%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约25%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约30%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约40%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约50%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约60%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约70%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约75%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约80%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约90%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约100%。在各种实施方案中，上述抑制发生在1天、5天、10天、1个月、2个月、6个月或1年内。
在其他方面，本发明涉及在个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤大小增大、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，肿瘤的大小被减小。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少1%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少2%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少3%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少4%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少5%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少10%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少20%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少25%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少30%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少40%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少50%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少60%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少70%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少75%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少80%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少85%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少90%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少95%。在进一步或其他的实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤的大小未增大。在各种实施方案中，对肿瘤大小的上述效果发生在1天、5天、10天、1个月、2个月、6个月或1年内。
在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少1%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少2%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少3%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少4%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少5%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少10%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少20%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少25%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少30%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少40%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少50%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少60%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少70%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少80%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少90%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少95%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。在各种实施方案中，对细胞增殖的上述效果发生在1天、5天、10天、1个月、2个月、6个月或1年内。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的所述组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰物和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
增殖性疾病
在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体中增殖性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉粥样硬化。在进一步或其他的实施方案中，所述增殖性疾病是过度增殖性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述增殖性疾病选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胃癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌。在其他实施方案中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的所述组合，物与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰物和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。
在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有增殖性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
炎性疾病
在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体中炎性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在进一步或其他的实施方案中，所述炎性疾病选自慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、克罗恩氏病、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、银屑病、湿疹或硬皮病。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有炎性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
癌症
在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体中癌症的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是是脑癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、胃癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的所述组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。
在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
援引加入
将在本说明书中提及的全部出版物和专利申请援引加入本文中，其程度等同于各个出版物或专利申请具体且单独地被指明为援引加入。
附图简述
在附加的权利要求中详述了本发明的新颖特征。参考阐明应用本发明原理的示例性实施方案的以下详细描述及其附图，会更好地理解本发明的特征和优势。
图1表示：在植入有A375黑色素瘤、Colo205结肠肿瘤、A431表皮样肿瘤或HT-29结肠肿瘤细胞的小鼠中，平均肿瘤体积对时间(天数)的图表。向小鼠每日一次口服给药(25mg/kg、50mg/kg或100mg/kg)，持续14天。
图2表示：在给药50mg/kg QD、25mg/kg BID、50mg/kg QD和12.5mg/kg BID的A375异种移植小鼠中，%肿瘤生长抑制(%TGI)图表。
图3表示：在植入有Colo205肿瘤细胞的雌性nu/nu小鼠中，血浆浓度(log nM)对pERK%抑制的图表。向小鼠给药2.5、5、10或25mg/kg的单剂量。
图4表示：在单剂量给药2mg(2x1mg胶囊)、4mg(4x1mg胶囊)或6mg(6x1mg胶囊)后的人类中，血浆浓度(ng/mL)对时间(小时)的图表。
图5是使用Inel XRG-3000衍射仪产生的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型的粉末X射线衍射(PXRD)图。用由每秒计数定义的峰强度对衍射角2θ(度)作图。
图6是使用TA仪器差示扫描量热计Q1000产生的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型的调制差示扫描量热法(DSC)热分析图。用以瓦特/克(W/g)为单位的归一化的热流量对测得的样品温度℃作图。
图7是：使用Inel XRG-3000衍射仪产生的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型的PXRD图(顶部)和N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺无定形物的PXRD图(底部)。用由每秒计数定义的峰强度对衍射角2θ(度)作图。
图8表示：使用VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪产生的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型的动态蒸汽吸附/脱附(DVS)等温线。
图9表示：使用TA仪器2950热重量分析仪产生的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A)型的热重法(TG)热分析图。
图10(a)和图10(b)表示：与浓度增大的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触的对数期正在***的A375细胞的生长停滞。分析细胞测定ATP含量。使用1μM N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺确定100%生长停滞。
图11表示：在A375细胞中的48hr AK测定。使对数期正在***的A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和PD-325901接触48hr，并分析AK释放。
图12A-12C表示：N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A)抑制人类结直肠癌Colo205细胞生长(GI50=11nM)；(B)抑制A375细胞生长(GI50=22nM)，以及(C)抑制MDA-MB231细胞，其在二维贴壁依赖性测试中未显示出N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起的生长停滞。
图13A表示抑制人类结直肠癌Colo205细胞生长，GI50值分别为6nM和11nM。
图13B表示抑制A375细胞生长，GI50值为5nM和22nM。
图14A和图14B表示：N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对细胞周期进程的作用，这说明使A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触引起停滞于细胞周期的G1期内，其由处于G2期和S期的细胞均减少表明。
图15A和图15B表示：N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对胃癌(胃腺癌)细胞系AGS在3天后(图15A)和6天后(图15B)的效果。y轴是相对于载体的细胞数，x轴是N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度uM。
图16表示：经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(2mg/kg，每日一次，口服；10mg/kg，每日一次，口服；以及50mg/kg，每日一次，口服)治疗后，在荷瘤小鼠中的平均肝脏重量。
图17表示：经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(2mg/kg，每日一次，口服；10mg/kg，每日一次，口服；以及50mg/kg，每日一次，口服)治疗后，在荷瘤小鼠中的肝肿瘤重量。
图18表示：经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(2mg/kg；10mg/kg;和50mg/kg)治疗后的平均肿瘤重量。
图19表示：在细胞数(相对于载体)对N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度的图中，Hs746t细胞增殖的抑制。
图20A表示：在处理非小细胞肺癌(NSCLC)MV522细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加，对比各凋亡水平的图表。
图20B表示：在处理非小细胞肺癌(NSCLC)H358细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20C表示：在处理非小细胞肺癌(NSCLC)A549细胞的第6天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20D表示：在处理非小细胞肺癌(NSCLC)H727细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20E表示：在处理结肠HT29细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20F表示：在处理结肠HCT116细胞的第6天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20G表示：在处理结肠HUH7肝细胞瘤细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20H表示：在处理肉瘤U2-OS细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图20I表示：在处理胶质瘤D37细胞的第5天，随着N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度增加各凋亡水平的图表。
图21表示：在10μM下，化合物A对MEK1和MEK2对比一组205酶的选择性。细胞系是Colo205、A375、A431和HT-29。
图22表示：在大鼠角叉菜胶爪水肿模型中，向大鼠给药6、20、60和200mg/kg的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺后，在各治疗组中爪体积增大和相对于载体对照水肿减小的图表。
图23A表示：在用2,6和20mg/kg的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的大鼠的急性期中，佐剂引起的关节炎模型中肿胀的抑制。
图23B表示：在用2、6和20mg/kg的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的大鼠的延迟期中，佐剂引起的关节炎模型中肿胀的抑制。
图24表示：在用1、3&10mg/kg QD N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的胶原-抗体引起的关节炎(CAIA)小鼠中的平均关节炎评分。
发明详述
本文中使用的章节标题仅为了条理性目的而不应被理解为限制所述主题。本申请中所引用的包括但不限制于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文的所有文献或部分文献，以任何目的特此完整地清楚地援引加入。
某些化学术语
除非另外定义，本文中使用的全部技术和科学术语具有与要求权利的主题所属领域技术人员通常理解相同的含义。除非另外说明，本文中贯穿整个公开的被引用的全部专利、专利申请、公布的材料完整地援引加入本文中。如果本文中的术语有多种定义，以本章节中的定义为主。在对URL或其他这样的标识符或地址引用的情况下，理解这样的标识符可能改变并且因特网上的具体信息可能不断变化，但是通过搜索因特网或其他适当的参考来源可以发现等同的信息。其参考文献证明这样的信息的可得性和公众传播。
应理解上述概述及以下详述仅仅是示例性和解释性的，并非限制要求权利的任何主题。在本申请中，除非另外具体地说明，单数的使用包括复数。必须注意除非上下文另外明确地说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“该/此/所述(the)”包括复数的所指对象。还应注意除非另外说明，使用“或”意指“和/或”。而且，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
在参考著作(包括Carey和Sundberg″ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版″卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,New York)中可以发现标准化学术语的定义。除非另外说明，使用本领域技术中质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法和药理学的常规方法。除非提供具体定义，使用的与本文所述的分析化学、合成有机化学及药物化学相关的命名以及这些领域的实验室方法和技术是本领域已知的。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。例如，使用制造商试剂盒说明书，或者按照本领域通常完成的方式，或者如本文所述，可以执行反应和纯化技术。通过本领域公知的常规方法，以及如贯穿本说明书所引用并讨论的各种概括的和更具体的参考文献所述，通常可以执行上述技术和方法。在整个本说明书中，本领域技术人员能够选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在通过从左至右所写的它们的常规化学式来说明取代基团情况下，它们同样包括由右至左书写结构会产生的化学上相同的取代基。以-CH2O-相当于-OCH2-作为非限制性实例。
除非另外说明，使用的通用化学术语例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”相当于它们的任选地被取代的形式。例如，本文中使用的“烷基”包括任选地被取代的烷基。
本文所述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且各中心可以以R或S构型，或它们的组合存在。同样地，本文所述的化合物可以具有一个或多个双键，并且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型，或它们的组合存在。应理解对一种特定的立体异构体、区域异构体(regioisomer)、非对映体、对映体或差向异构体的描述包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映体、对映体或差向异构体及它们的混合物。因此，本文所述的化合物包括所有单独的构型立体异构形式、位置异构形式、非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式以及它们相应的混合物。应理解对包含一个或多个手性中心但未指定具体立体化学的化合物的一种特定化学结构或化学名称的描述包括所有可能的立体异构体，其包括所有可能立体异构体的混合物、一种特定立体异构体的纯的形式或基本上纯的形式，以及可供选择的立体异构体的纯的形式或基本上纯的形式。使特定立构中心翻转或保持不变的技术以及拆分立体异构体的技术是本领域公知的，并且针对特定情况选择适当的方法完全在本领域技术人员的能力之内。参见例如，Furniss等(eds.),VOGEL′S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICALORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；和Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本文中使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”意指分子的特定部分或官能团。化学部分通常被认为是嵌于分子内或附连至分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”意指两个原子之间的化学键，或者当由所述键连接的原子被认为是更大的子结构的部分时，意指两个部分之间的化学键。
术语“任选的”或“任选地”意指随后所述事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生以及不发生的情况。例如，“任选地被取代的烷基”意指如下定义的“烷基”或“被取代的烷基”。此外，任选地被取代的基团可以是未被取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)，或者完全取代和单取代之间任何水平的取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。对于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员会理解这样的基团不是为了引入立体上不实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(如被取代的烷基包括任选地被取代的环烷基基团，其依次被定义为包括任选地被取代的烷基基团，可能无限)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有最高分子量约1,000道尔顿，更典型地，高达约500道尔顿(除了在明确地意指大分子取代基例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等的那些情况下)。
除非另外说明，通用化学术语，例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”的使用是未被取代的。
本文中使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅作为示例，表示为“C1-C4”的基团表明在该部分中存在1-4个碳原子，即包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，以及范围C1-C2和C1-C3的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表明在烷基基团中存在1-4个碳原子，即所述烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。每当数值范围例如“1-10”在本文中出现时，意指在给定范围内的各整数；例如，“1-10个碳原子”意指所述基团可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文中使用的术语“A和A′与它们与之相连的碳原子一起形成3-6元饱和环”意指式I化合物的下列结构：
本文中单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”意指除了碳或氢以外的原子。杂原子可以独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在存在两个或多个杂原子的实施方案中，所述两个或多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或多个杂原子中的一些或全部可以各自与其他杂原子不同。
本文中单独或组合使用的术语“烷基”意指含有1个至约10个碳原子或者1-6个碳原子的直链或支链饱和烃单价基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及较长的烷基基团例如庚基、辛基等。每当数值范围例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”在本文中出现时，意指所述烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“烷基”是被取代的。除非另外说明，所述“烷基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“烯基”意指具有一个或多个碳碳双键并具有2个至约10个碳原子或者2个至约6个碳原子的直链或支链烃单价基。对于双键所述基团可以处于顺式或反式构型，并且应理解所述基团包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH=CH2)、1-丙烯基(-CH2CH=CH2)、异丙烯基[-C(CH3)=CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当数值范围例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”在本文中出现时，意指所述烯基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“烯基”是被取代的。除非另外说明，所述“烯基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“炔基”意指具有一个或多个碳碳叁键并且具有2个至约10个碳原子或者2个至约6个碳原子的直链或支链烃单价基。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当数值范围例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”在本文中出现时，意指所述炔基基团可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成。在一个实施方案中，所述“炔基”是被取代的。除非另外说明，所述“炔基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别意指如上所述的烷基、烯基和炔基结构，其中一个或多个骨架链碳原子(及任何相连的适当的氢原子)各自独立地被杂原子(即除了碳以外的原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或它们的组合)或杂原子基团(例如但不限于-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等)替代。
本文中单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别意指如上定义的烷基、烯基和炔基基团，其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或它们的组合取代。在一些实施方案中，两个或多个氢原子可以被彼此相同的卤素原子取代(例如二氟甲基)；在其他实施方案中，两个或多个氢原子可以被彼此不完全相同的卤素原子取代(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基基团的非限制性实例是氟甲基、氯甲基和溴乙基。卤代烯基基团的非限制性实例是溴乙烯基。卤代炔基基团的非限制性实例是氯乙炔基。
本文中单独或组合使用的术语“碳链”意指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基基团，它们是直链的、环状的或它们的任意组合。如果所述链是连接基的一部分，并且该连接基包含作为核心主链部分的一个或多个环，为了计算链长，所述“链”仅包括构成给定环的底部或顶部而不是底部和顶部二者的那些碳原子，且在环的顶部和底部长不等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为主链部分的杂原子，那些原子不作为碳链长的部分被计算在内。
本文中单独或组合使用的术语“环(cycle)”、“环状的”、“环(ring)和“元环”意指任何共价闭合的结构，包括如本文所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合的环系。环可以任选地被取代。环可以形成稠合环系的部分。术语“元”意指构成环的骨架原子数。因此，仅作为示例，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
本文中单独或组合使用的术语“稠合”意指两个或多个环共用一个或多个键的环结构。
本文中单独或组合使用的术语“环烷基”意指饱和烃单价基环，其包含3个至约15个环碳原子或3个至约10个环碳原子，但是可以包括作为取代基的额外的非环碳原子(如甲基环丙基)。每当数值范围例如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”在本文中出现时，意指所述环烷基基团可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即环丙基、环丁基、环戊基或环庚基(cyclohepty)，但是本定义也涵盖未指定数值范围的术语“环烷基”的出现。此术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合环烷基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是环烷基环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基和双环[2.2.1]庚基和金刚烷基环系。示例性实例包括但不限于以下部分：
在一个实施方案中，所述“环烷基”是被取代的。除非另外说明，所述“环烷基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“非芳族杂环基”和“杂脂环基”意指包含3个至约20个环原子的饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的非芳族环的单价基，其中所述环原子中的一个或多个是除了碳以外的独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的原子。在环内存在两个或多个杂原子的实施方案中，所述两个或多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。这些术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合的非芳族杂环基基团可以包含2-4个稠合环，其中连接环是非芳族杂环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。稠合环系可以通过单键或双键稠合，还可通过碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键稠合。这些术语还包括具有3个至约12个骨架环原子的以及具有3个至约10个骨架环原子的基团。非芳族的杂环亚基与其母体分子的连接可以通过杂原子或碳原子。同样地，其他的取代可以通过杂原子或碳原子。作为非限制性实例，咪唑烷非芳族杂环可以通过它的任一N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或者它的任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)连接至母体分子。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基基团例如含氧代和含硫代的基团。实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基基团也称为非芳族杂环基的示例性实例包括：
该术语还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个实施方案中，所述“非芳族杂环基”或“杂脂环基”是被取代的。除非另外说明，所述“非芳族杂环基”或“杂脂环基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“芳基”意指6个至约20个环碳原子的芳族烃基，并且包括稠合的和非稠合的芳基环。稠合的芳基环基团包含2-4个稠合环，其中连接环是芳基环，而其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。此外，术语芳基包括包含6个至约12个环碳原子的以及包含6个至约10个环碳原子的稠合的和非稠合的环。单环芳基基团的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基基团的非限制性实例包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的联芳基基团的非限制性实例包括联苯基。在一个实施方案中，所述“芳基”是被取代的。除非另外说明，所述“芳基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂芳基”意指包含约5个至约20个骨架环原子的芳族单价基，其中环原子中的一个或多个是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的杂原子，并且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环内存在两个或多个杂原子的实施方案中，所述两个或多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的稠合的和非稠合的杂芳基基团。术语杂芳基还包括具有5个至约12个骨架环原子的以及具有5个至约10个骨架环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基基团成键。因此，作为非限制性实例，咪唑基团可以通过它的任何碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)，或者它的任何氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子连接。同样地，杂芳基基团可以通过它的任何或全部碳原子和/或它的任何或全部杂原子进一步被取代。稠合的杂芳基基团可以包含2-4个稠合环，其中连接环是杂芳族环，其他各环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族的环或它们的任意组合。单环杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；非稠合联杂芳基基团的非限制性实例包括联吡啶基。杂芳基的其他实例非限制性地包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并***基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、***基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及它们的氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基基团的示例性实例包括以下部分：
在一个实施方案中，所述“杂芳基”是被取代的。除非另外说明，所述“杂芳基”是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“杂环基”共同地意指杂脂环基和杂芳基基团。本文中，每当指定杂环中的碳原子数(例如C1-C6杂环)，环内必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。名称例如“C1-C6杂环”仅意指环内的碳原子数而并非意指环内的原子总数。名称例如“4-6元杂环”意指环内包含的原子总数(即4元环、5元环或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，剩余的2–4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或多个杂原子的杂环，那两个或多个杂原子可以彼此相同或不同。非芳族杂环基团包括环内只具有3个原子的基团，而芳族杂环基团必须在环内具有至少5个原子。可以通过杂原子或碳原子与杂环成键(即连接至母体分子或进一步取代)。在一个实施方案中，所述“杂环基“是被取代的。除非另外说明，所述“杂环基“是未被取代的。
本文中单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”意指氟、氯、溴和/或碘。
本文中单独或组合使用的术语“氨基”意指单价基-NH2。
本文中单独或组合使用的术语“烷基氨基”意指单价基-NH(烷基)，其中烷基如本文定义。
本文中单独或组合使用的术语“二烷基氨基”意指单价基-N(烷基)(烷基)，其中各烷基可以相同或不同并且如本文定义。
本文中单独或组合使用的术语“二氨基烷基”意指包含两个胺基团的烷基基团，其中所述胺基团可以是烷基基团上的取代基，其可以是氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团，或者其中所述胺基团中的一个或两个可以构成部分烷基链以形成-亚烷基-N(H或烷基)-亚烷基-N(H或烷基或亚烷基-)(H或烷基或亚烷基-)。
本文中单独或组合使用的术语“羟基”意指单价基–OH。
本文中单独或组合使用的术语“氰基”意指单价基–CN。
本文中单独或组合使用的术语“氰甲基”意指单价基-CH2CN。
本文中单独或组合使用的术语“硝基”意指单价基-NO2。
本文中单独或组合使用的术语“氧基”意指二价基-O-。
本文中单独或组合使用的术语“氧代”意指二价基=O。
本文中单独或组合使用的术语“羰基”意指二价基-C(=O)-，也可以写作-C(O)-。
本文中单独或组合使用的术语“羧基”意指-C(O)OH部分，其也可以写作-COOH。
本文中单独或组合使用的术语“烷氧基”意指烷基醚基团，-O-烷基，其包括基团-O-脂族基和-O-碳环基，其中所述烷基、脂族基和碳环基基团可以任选地被取代，并且其中术语烷基、脂族基和碳环基如本文定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文中单独或组合使用的术语“亚磺酰基”意指二价基-S(=O)-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰基”意指二价基-S(=O)2-。
本文中单独或组合使用的术语“磺酰胺”、“磺酰氨基”和“氨基磺酰基(sulfonamidyl)”意指双自由基基团-S(=O)2-NH-和-NH-S(=O)2-。
本文中单独地或组合使用的术语“硫酰胺(sulfamide)”和“氨基磺酰氨基(sulfamido,sulfamidyl)”意指双自由基基团-NH-S(=O)2-NH-。
本文中使用的术语“反应物”意指用于产生共价键的亲核体或亲电体。
应理解在连续地使用两个或多个基团来定义与结构连接的取代基的情况下，第一个被命名的基团被认为是末端，而最后被命名的基团被认为连接至所讨论的结构。因此，例如，基团芳基烷基通过烷基基团连接至所讨论的结构。
某些药学术语
本文中使用的术语“MEK抑制剂”意指以本文中概述的Mek1激酶测定法测量，对于MEK活性显示出至多约100μM或不超过约50μM的IC50的化合物。“IC50”是使酶(如MEK)的活性减少至最大值一半水平的抑制剂浓度。已发现本文所述的化合物显示出对MEK的抑制作用。以本文所述的Mek1激酶测定法测量，本发明的化合物优选对于MEK显示出至多约10μM的IC50，更优选至多约5μM，甚至更优选不超过约1μM，并且最优选不超过约200nM。
本文中使用的关于患病症个体的术语“受试者”、“患者”或“个体”等包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人类、诸如黑猩猩的非人类灵长目动物以及其他猿种和猴种；诸如牛、马、绵羊、山羊、猪的家畜；诸如兔子、狗和猫的家养动物；包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠的实验动物等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟、鱼等。在本文中提供的方法和组合物的一个实施方案中，所述哺乳动物是人类。
本文中使用的术语“治疗”及其他语法上等价的词，包括缓解、减轻或改善疾病或病况的症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如遏制疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻疾病或病况所引起的状况，或者终止疾病或病况的症状，并且为了包括预防。该术语还包括取得治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善正接受治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状达到治疗益处从而在患者中观察到改善，但患者可能仍然受潜在病症折磨。对于预防益处，向有发生特定疾病风险的患者，或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该病的诊断，也可以给药所述组合物。
本文中使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”意指足以治疗或预防特定疾病或病况的至少一种试剂或化合物的给药量。其结果可以是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或者生物***的任何其他希望的改变。例如，治疗使用的“有效量”是提供临床上显著减轻疾病所需的包含本文中公开的化合物的组合物的量。使用技术例如剂量递增研究可以确定在任何个体病例中适当的“有效”量。
本文中使用的术语“基本上无水”和“基本上无溶剂”意指结晶多晶型物包含分别少于0.01、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1或2重量%的水或溶剂。
本文中使用的术语“基本相同”意指可能不等同于本文中所述的图，但在本领域技术人员所考虑的实验误差极限内的粉末X射线衍射图或差示扫描量热图。
本文中使用的术语“给药”等意指可以用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药和直肠给药。本领域技术人员熟知本文所述的化合物和方法可以使用的给药技术，例如，如Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中所讨论。在优选的实施方案中，口服给药本文所述的化合物和组合物。
本文中使用的术语“可接受的”，就制剂、组合物或成分而言，意指对正接受治疗的受试者的总体健康无持续的有害影响。
本文中使用的术语“药学可接受的”意指不消除本文所述化合物的生物活性或性质并且相对无毒性的诸如载体或稀释剂的材料，即可以向个体给药所述材料而不引起不良的生物效应，或者不以有害的方式与包含所述材料的组合物中的任何组分相互作用。
本文中使用的术语“药物组合物”意指生物活性化合物，其任选地与至少一种药学可接受的化学成分(例如，但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)混合。
本文中使用的术语“载体”意指促进细胞或组织纳入化合物的相对无毒性的化学化合物或试剂。
本文中使用的术语“激动剂”意指增强另一分子活性或者受***点活性的诸如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂的分子。
本文中使用的术语“拮抗剂”意指减弱或阻止另一分子作用或者受***点活性的诸如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂的分子。
本文中使用的术语“调节”意指直接或间接地与靶点相互作用以改变靶点的活性，包括(仅作为实例)增强靶点的活性，抑制靶点的活性，限制靶点的活性，或者延长靶点的活性。
本文中使用的术语“调节剂”意指直接或间接地与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括，但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文中使用的术语“药学可接受的衍生物或前药”意指式I化合物的任何药学可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，当向接受者给药时，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其药学活性代谢物或残留物。特别首选的衍生物或前药是当向患者给药这样的化合物时，提高本发明的化合物的生物利用度的衍生物或前药(例如通过使口服给药的化合物更容易地被吸收入血液中)，或者改善母体化合物向生物隔室(如脑或淋巴***)递送的衍生物或前药。
本文中使用的“前药”是可以在生理条件下或通过溶剂解作用转化成指定化合物或这样的化合物的药学可接受的盐的化合物。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或者两个或多个氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。涉及的氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸。其他适合的氨基酸包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。其他类型的前药是本领域公知的。
本文所述的化合物的药学可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种形式的前药为本领域公知。参见例如，Design of Drugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等，Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”在ATextbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章，p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其援引加入本文中。本文所述的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合；胺衍生的前药：
羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和包含酯的二硫化物。
本文中使用的术语“药学可接受的盐”包括保持指定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性并且无生物学不良性或其他不良性的盐。所述化合物可以具有酸性或碱性基团，并因此可以与一些无机或有机碱以及无机或有机酸反应形成药学可接受的盐。药学可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与无机酸或有机酸或者无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸烟、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸酯、焦磷酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其他酸例如草酸，虽然它们本身不是药学可接受的，但是可以用于制备被用作获得本发明的化合物及它们的药学可接受的酸加成盐过程中的中间体的盐(参见例如Berge等，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.)。此外，本文所述的可以包含游离酸基团的那些化合物可以与适当的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐反应，与氨反应，或者与药学可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解本文所述的化合物还包括它们可能包含的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这样的季铵化可以得到水溶性或油溶性或者水分散性或油分散性产物。参见例如，Berge等，见上。在本发明的化合物的最终分离和纯化期间可以就地制备这些盐，或者通过分别使游离碱形式的经纯化的化合物与适当的有机或无机酸反应，并分离由此形成的盐来制备这些盐。
本文中使用的术语“增强”意指提高或延长预期作用的效力或持续性。因此，关于增强治疗剂作用，术语“增强”意指在效力或持续性上提高或延长其他治疗剂对***的作用的能力。本文中使用的“增效量”意指足以增强另一治疗剂在所需***中的作用的量。
本文中使用的术语“药物组合”、“施用其它疗法”、“给药其它的治疗剂”等，意指由混合或合并多于一种活性成分所产生的药物治疗，并且包括活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”意指将至少一种本文所述的化合物和至少一种助剂以单一实体或剂量的形式同时向患者给药。术语“非固定组合”意指将至少一种本文所述的化合物和至少一种助剂以分开的实体向患者同时地、并存地或依次地以可变的间隔时间限给药，其中这样的给药在患者体内提供两种或多种化合物的有效水平。这些也适用于联合疗法，例如给药三种或更多种活性成分。
本文中使用的术语“联合给药”、“与…联合给药”及它们的语法等价词等，意图包括向单个患者给药选定的治疗剂，并且意图包括通过相同或不同的给药路径或者在相同或不同时间给药所述药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的化合物会与其他药剂同时给药。这些术语包括向动物给药两种或多种药剂以至药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。它们包括以分开的组合物同时给药、在不同时间以分开的组合物给药，和/或以两种药剂都存在于其中的组合物给药。因此，在一些实施方案中，以单一组合物给药本发明的化合物及其他药剂。在一些实施方案中，将本发明的化合物及其他药剂混合于所述组合物中。
本文中使用的术语“代谢物”意指当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。
本文中使用的术语“活性代谢物”意指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
本文中使用的术语“被代谢的”意指生物改变特定物质的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可以使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基基团的转移。从The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版，McGraw-Hill(1996)可以获得其他关于代谢作用的信息。
化合物
本文中描述了式I的化合物及其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药：
其中
Z是H或F；
X是F、Cl、CH3、CH2OH、CH2F、CHF2或CF3；
Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OMe、OEt、SMe、苯基或Het，其中Het是包含独立地选自N、O和S的1-5个环杂原子的5至10元单环杂环基团或双环杂环基团，所述杂环基团是饱和的、烯属的或芳香族的；其中
全部所述苯基或Het基团任选地被F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(=O)-、C1-C3烷基-C(=S)-、C1-C3烷氧基-C(=S)-、C1-C3烷基-C(=O)O-、C1-C3烷基-O-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)NH-、C1-C3烷基-C(=NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C=O)-、二-C1-C3烷基-N-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(=O)2NH-或三氟甲基取代；
全部所述甲基、乙基、C1-C3烷基和环丙基基团任选地被OH取代；
全部所述甲基基团任选地被1个、2个或3个F原子取代；
R0是：H、F、Cl、Br、I、CH3NH-、(CH3)2N-、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代的苯基、O(C1-C4烷基)、O-C(=O)(C1-C4烷基)或C(=O)O(C1-C4烷基)；其中
所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基和苯基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、CN、氰基甲基、硝基、苯基和三氟甲基的1-3个取代基取代；
所述C1-C6烷基和C1-C4烷氧基基团还任选地被OCH3或OCH2CH3取代；
G是G1、G2、R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3；其中
G1是任选地被一个氨基、C1-C3烷基氨基或二烷基氨基基团取代的C1-C6烷基，所述二烷基氨基基团包含2个可以相同或不同的C1-C4烷基基团；或者
G1是C3-C8二氨基烷基基团；
G2是饱和的、不饱和的或芳香族的包含独立地选自N、O和S的1-3个环杂原子的5-或6-元环，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、O(C1-C3烷基)、OCH3、OCH2CH3、CH3C(=O)NH、CH3C(=O)O、CN、CF3和包含独立地选自N、O和S的1-4个环杂原子的5元芳香杂环基团的1-3个取代基取代；
R1a是甲基，任选地被1-3个氟原子或1-3个氯原子，或者OH、环丙氧基或C1-C3烷氧基取代，其中所述环丙氧基基团或所述C1-C3烷氧基基团的C1-C3烷基部分任选地被一个羟基或甲氧基基团取代，并且其中所述C1-C4烷氧基内的全部C3-烷基基团任选地进一步被另一OH基团取代；
R1b是CH(CH3)-C1-3烷基或C3-C6环烷基，所述烷基和环烷基基团任选地被独立地选自F、Cl、Br、I、OH、OCH3和CN的1-3个取代基取代；
R1c是(CH2)nOmR′；其中
m是0或1；并且其中
当m是0时，n是1或2；
当m是1时，n是2或3；
R′是C1-C6烷基，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的1-3个取代基取代；
R1d是C(A)(A′)(B)-；其中
B是H或C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；
A和A′独立地为H或C1-4烷基，任选地被一个或两个OH基团取代；或者
A和A′与同它们相连的碳原子一起形成3元-6元饱和环；
R1e是
其中
q是1或2；
R2和R3各自独立地为：H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或甲磺酰基；
R4是：H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲磺酰基、硝基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑、5-甲基-l,3,4-噻二唑、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基和N-吡咯烷基羰基氨基；
R5是H、F、Cl或甲基；
R6是H、F、Cl或甲基；
Ar1是
其中
U和V独立地为N、CR2或CR3；
R2、R3和R4独立地为：H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙酰氨基、脒基、氰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-l,3,4-噻二唑基、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基，及甲磺酰基；
R5和R6独立地为H、F、Cl或甲基；
Ar2是
其中
虚线代表第二个环双键的可选的形式上的位置；
U是-S-、-O-或-N=，并且其中
当U是-O-或-S-时，V是-CH=、-CCl=或-N=；
当U是-N=时，V是-CH=、-CCl=,或-N=；
R7是H或甲基；
R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl；
Ar3是
其中
U是-NH-、-NCH3-或-O-；
R7和R8独立地为H、F、Cl或甲基。
除了本文中对基团G、R0、X、Y和Z给出的定义之外，包括化学和药学领域技术人员可能想到的其他取代。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是G1或G2。在其他实施方案中，G是G1。在进一步或其他的实施方案中，G是G2。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d或R1e。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d。在进一步或其他的实施方案中，G是R1e。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1、Ar2或Ar3。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar3。
在一些实施方案中提供式I的化合物或它们的药学可接受的盐。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的溶剂合物。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的多晶型体。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的酯。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的酰胺。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的互变异构体。在进一步或其他的实施方案中，本文中提供式I的化合物或它们的前药。
在一些实施方案中，Z是H。在一些实施方案中，Z是F。在一些实施方案中，X是F。在一些实施方案中，X是Cl。在一些实施方案中，X是CH3。在一些实施方案中，X是CH2OH。在一些实施方案中，X是CH2F。在一些实施方案中，X是CHF2。在一些实施方案中，X是CF3。在一些实施方案中，X是F、Cl或CH3。
在一些实施方案中，G是G1或G2，X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3、C1-C3烷基、苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基，所述苯基、吡啶基、吡咯基和吡唑基基团任选地被F、Cl、Br、I、乙酰基、甲基、CN、NO2、CO2H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基-C(=O)-、C1-C3烷基-C(=S)-、C1-C3烷氧基-C(=S)-、C1-C3烷基-C(=O)O-、C1-C3烷基-O-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)NH-、C1-C3烷基-C(=NH)NH-、C1-C3烷基-NH-(C=O)-、二-C1-C3烷基-N-(C=O)-、C1-C3烷基-C(=O)N(C1-C3烷基)-、C1-C3烷基-S(=O)2NH-或三氟甲基取代；且Z是H或F。在进一步或其他的实施方案中，G是G1或G2，且R0是F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基基团和所述C1-C4烷氧基基团的C1-C4烷基部分任选地被F、Cl、OCH3或OCH2CH3取代。在进一步或其他的实施方案中，G是G1或G2，且R0是H、F、Cl、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在一些实施方案中，G1是N-甲基-2-氨基乙基。在进一步或其他的实施方案中，G1是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3。在进一步或其他的实施方案中，G1是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3，且X是F。在进一步或其他的实施方案中，G1是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3，X是F，且Z是F。
在一些实施方案中，G2是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。在进一步或其他的实施方案中，G2是吗啉基、1-哌嗪基或2-哌嗪基。
在一些实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3，且X是F、Cl或CH3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3，X是F、Cl或CH3，且Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3，X是F、Cl或CH3，Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3，且R0是F、Cl、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，所述C1-C4烷基基团和所述C1-C4烷氧基基团的C1-C4烷基部分任选地被F、Cl、OCH3或OCH2CH3取代。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、Ar1、Ar2或Ar3，且R0是H、F、Cl、C1-C4烷基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在一些实施方案中，G是R1a；且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a，其中R1a是CH3，R0是H；且Y是Br、I、CF3或CH3。在一些实施方案中，G是R1b且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，Z是F，且R0是H、F或OCH3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，Z是F，R0是H、F或OCH3，且X是F或CH3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，Z是F，R0是H、F或OCH3，X是F或CH3，且Y是Br、I或CH3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是C3-C6环烷基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是被取代的C3-C6环烷基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是未被取代的C3-C6环烷基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是未被取代的C3-C6环烷基且R0是H。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是异丙基或环丙基。
在一些实施方案中，G是R1c，且Y是I、Br、CH3或CF3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c，Y是I、Br、CH3或CF3，且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c，Y是I、Br、CH3或CF3，Z是F且m是0。
在一些实施方案中，G是R1d，且R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基，且X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基，X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基，X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且Z是H或F。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d且R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，且X是F、Cl或CH3。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，X是F、Cl或CH3，且Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基，X是F、Cl或CH3，Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且Z是H或F。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d且R0是H；X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是H；X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，R0是H；X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，Y是I、Br、Cl或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，且Z是H或F。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为H的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为甲基、乙基、2-羟基乙基、正丙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、异丙基、l-甲基-2-羟基乙基、正丁基、仲丁基、异丁基或2-羟基甲基-3-羟基丙基的基团。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为任选地被一个OH基团取代的甲基，或者任选地被一个或两个OH基团取代的C2-C4烷基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基的基团且R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基的基团且R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基的基团且R0是H；X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为2,3-二羟基丙基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为C1-C6环烷基且B为3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为H的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为甲基、乙基、2-羟基乙基、正丙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基丙基、3,4-二羟基丁基、异丙基、l-甲基-2-羟基乙基、正丁基、仲丁基、异丁基或2-羟基甲基-3-羟基丙基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为任选地被一个OH基团取代的甲基，或者任选地被一个或两个OH基团取代的C2-C4烷基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基的基团且R0是氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、甲基氨基或二甲基氨基的基团。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基的基团且R0是F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2-甲氧基-乙氧基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基的基团且R0是H；X是F、Cl、CH3或者单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。
在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于R构型，所述组合物基本上无S异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基或3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为2,3-二羟基丙基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。在进一步或其他的实施方案中，本发明提供包含式I化合物的组合物，其中G是R1d，其中R1d是C(A)(A′)为环丙基且B为3,4-二羟基丁基的基团，其中B中的手性碳处于S构型，所述组合物基本上无R异构体。
在一些实施方案中，G是R1e且n是1。在进一步或其他的实施方案中，G是R1e，R0是H，R4-6是H，R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、CH3、CH2F、CHF2、CF3、OCH3、OCH2F、OCHF2、OCF3、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和甲磺酰基，X是F且Y是I。
在一些实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是苯基，所述苯基任选地被选自乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑基、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基和甲磺酰基的一个基团取代，任选地被独立地选自F、Cl和CH3的1-3个取代基取代。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是苯基，所述苯基任选地被选自乙酰氨基、脒基、氰基、氨甲酰基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、l,3,4-噁二唑-2-基、5-甲基-l,3,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、5-甲基-1,3,4-噻二唑基、lH-四唑基、N-吗啉基羰基氨基、N-吗啉基磺酰基、N-吡咯烷基羰基氨基和甲磺酰基的一个基团取代，任选地被独立地选自F、Cl和CH3的1-3个取代基取代，R0是H，X是F、Cl或甲基且Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3。在一些实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是且其中R2和R3独立地为H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是且其中R2和R3独立地为H、F、Cl、CH3、CF3、OCH3，X是F或CH3，Y是I、Br或Cl；且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是苯基或单取代苯基。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中Ar1是苯基或单取代苯基，X是F或CH3，Y是I、Br或Cl，Z是F；且R0是F、甲基、乙基、甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中U是N或CR2且V是N。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中U是N或CR2且V是CR。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中U是N或CR2，V是CR，R0是H，X是F、Cl或甲基且Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3。
在一些实施方案中，G是Ar2，其中Ar2是其中R7是H或甲基且R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2，其中Ar2是其中R7是H或甲基，R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl，R0是H，X是F、Cl或甲基，Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3，且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2，其中Ar2是其中U是S或O，V是CH=，且R8是H或CH3，R7是H或甲基，R8是H、乙酰氨基、甲基、F或Cl，R0是H，X是F、Cl或甲基，Y是Br、I、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、环丙基、OCH3、OCH2CH3或SCH3且Z是F。在进一步或其他的实施方案中，R0是H。在进一步或其他的实施方案中，R0是H，X是F或Cl且Y是Br、I、CH2CH3或SCH3。
在一些实施方案中，G是Ar3，其中U是-O-。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1a，其中R1a如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a，且R0是H，其中R1a如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a且R0除了H之外如上定义，且R1a如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a，其中R1a是甲基、单卤代甲基、C1-C3烷氧基甲基或环丙氧基甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1a，其中R1a是甲基、单卤代甲基、C1-C3烷氧基甲基或环丙氧基甲基且其中R0是F、Cl、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，且R0是H，其中R1b如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，R0是H且Z是F，其中R1b如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b且R0除了H之外如上定义，且R1b如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，全部任选地被独立地选自F、Cl、OH和OCH3的1个或2个取代基取代；Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，任选地被独立地选自F、Cl、OH和OCH3的1个或2个取代基取代；Y是Br、I、甲基或三氟甲基；且R0是：F、Cl、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，全部任选地被1个Cl或者被1个或2个OH基团取代；且Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在进一步或其他的实施方案中，G是R1b，其中R1b是异丙基、2-丁基、2-戊基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，全部任选地被1个Cl或者被1个或2个OH基团取代；Y是Br、I、甲基或三氟甲基；且R0是F、Cl、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1c，其中R1c如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c，且R0是H，其中R1c如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c且R0除了H之外如上定义，且R1c如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1c，且R0是H，其中R1c是(CH2)nOmR′，其中m是0或1，当m是1时，n是2或3，当m是0时，n是1或2，且R′是C1-C6烷基，其任选地被独立地选自F、Cl、OH、OCH3、OCH2CH3和C3-C6环烷基的1-3个取代基取代。在另一更具体的亚属的实施方案中，m是0，n是1或2，且R′是C1-C4烷基，其如上所述任选地被取代。在另一更具体的亚属的实施方案中，m是1，n是2或3，且R′是C1-C4烷基，其如上所述任选地被取代。在一个还更具体的亚属的实施方案中，m是0，n是1或2，且R′是C1-C4烷基，其任选地被选自OH、OCH3、Cl和环丙基的1-3个基团取代。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，其中R1d如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，且R0是H，其中R1d如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d且R0除了H之外如上定义，且R1d如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1d，且R0是H，其中R1d是C(A)(A′)(B)-，其中B、A和A′独立地为H或任选地被一个或两个OH基团或卤素原子取代的C1-4烷基，或者A和A′与它们与之相连的碳原子一起形成3-6元饱和环，所述环任选地包含独立地选自O、N和S的一个或两个杂原子，并且任选地被独立地选自甲基、乙基、氟、氯、溴和碘的一个或两个基团取代。
在进一步或其他的实施方案中，G是R1e，其中R1e如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1e，且R0是H，其中R1e如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是R1e且R0除了H之外如上定义，且R1e如上定义。
在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，其中Ar1如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1，且R0是H，其中Ar1如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar1且R0除了H之外如上定义，且Ar1如上定义。
在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2，其中Ar2如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2，且R0是H，其中Ar2如上定义。在进一步或其他的实施方案中，G是Ar2且R0除了H之外如上定义，且Ar2如上定义。
在进一步或其他的实施方案中，X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。在进一步或其他的实施方案中，X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，Z是H或F，且R0是卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5。在进一步或其他的实施方案中，X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，Z是H或F，且R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在进一步或其他的实施方案中，X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，Z是H或F，且R0是F、Cl、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是环烷基或1-烷基-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团或者被一个或两个卤素原子取代。
在另一更具体的亚属的实施方案中，R0是卤素、C1-C6烷基、单卤代C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、苯基、单取代苯基、OR3、O-C(=O)R4或C(=O)OR5；且R1d是环烷基或1-烷基-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团或者被一个或两个卤素原子取代。
在另一更具体的亚属的实施方案中，R0是呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基；且R1d是环烷基或1-烷基-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团或者被一个或两个卤素原子取代。
在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是环烷基或1-烷基-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团取代，且其中Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是环烷基或1-烷基-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个氟原子或氯原子取代，且其中Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是环烷基或(1-烷基(alleyl))-环烷基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团取代，且其中R0′是：F、Cl、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自如上所述任选地被取代，且其中Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是噁唑烷基、噻唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，各自如上所述任选地被取代，且其中Y是Br、I、甲基或三氟甲基。在另一更具体的亚属的实施方案中，R1d是环丙基或l-烷基-环丙基，其中所述1-烷基基团任选地被一个或两个OH基团取代，且其中R0′是F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C1-C2烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。在一个甚至更具体的实施方案中，R1d是l-(单羟基烷基)环烷基。在另一更具体的实施方案中，R1d是l-(单羟基烷基)环烷基，其中R0′是F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C1-C2烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。在一个甚至更具体的实施方案中，R1d是l-(二羟基烷基)环烷基。在另一更具体的实施方案中，R1d是l-(二羟基烷基)环烷基，其中R0′是F、Cl、甲基、乙基、氯甲基、C1-C2烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基。
在一个更具体的亚属的实施方案中，U是CR2且V是N。在另一更具体的亚属的实施方案中，U和V都是N。在一个更具体的亚属的实施方案中，U是CR2且V是CR3。
在一个还更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar1且Ar1是苯基或单取代苯基，R0是F、甲基、乙基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基或2-甲氧基-乙氧基；X是F、Cl或CH3；Y是I；且Z是F。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar1，其中Ar1是苯基或单取代苯基，R0是卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，全部这样的烷基、环烷基、烯基和炔基基团任选地被独立地选自卤素、OH、CN、氰甲基、硝基、苯基和三氟甲基的1-3个取代基取代；或者R0是苯基、OR3、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基。在一个更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中A是Ar1，其中Ar1是苯基或单取代苯基，R0是F、Cl、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、2-甲氧基乙氧基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、三氟甲基、苯基、呋喃基或噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基；X是F、Cl或甲基；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基；且Z是F。
在另一还更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar1，其中Ar1是苯基或单取代苯基，R0是H；X是F、Cl或CH3；Y是Br或I；且Z是F。
在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar2，其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基，全部任选地被甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代。在一个更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar2，其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基，全部任选地被甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代；R0不是H；X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar2，其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基，全部任选地被甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代；R0是F、Cl、C1-C3烷基、单氯代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、三氟甲氧基、甲氧基-甲氧基或2-甲氧基-乙氧基；X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar2，其中Ar2是2-噻吩基、2-呋喃基、3-噻吩基、3-呋喃基、2-吡咯基或3-吡咯基，全部任选地被甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代；R0是H；X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是Ar2，其中Ar2是噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基或吡唑基，全部任选地被甲氧基羰基、甲基氨甲酰基、乙酰氨基、乙酰基、甲基、乙基、三氟甲基或卤素取代；R0是H或甲氧基；X是F、Cl或CH3；Y是I、Br、Cl、CF3或C1-C3烷基，且Z是H或F。
在一些实施方案中，所述式(I)的化合物或其药用盐选自
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药用盐，其选自：其中2-OH碳处于R构型。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药用盐，其选自：其中2-OH碳处于S构型。
在进一步或其他的实施方案中，所述式(I)的化合物或其药用盐是
在进一步或其他的实施方案中，所述式(I)的化合物或其药用盐是
在一些实施方案中，本发明提供包含选自以下所示化合物的式I化合物的组合物，其中2-OH碳处于R构型，所述组合物基本上无S-异构体。
在一些实施方案中，本发明提供包含选自以下所示化合物的式I化合物的组合物，其中2-OH碳处于S构型，所述组合物基本上无R-异构体。
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y是苯基、吡啶基或吡唑基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y为被取代的苯基、吡啶基或吡唑基。在又一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中Y是Br或I。在一个亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌嗪基或2-哌嗪基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是吗啉基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-2-氨基乙基。在一个亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-3-氨基-正丙基。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3。在另一亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3CH2)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1或2。在一个更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基或4-哌啶基；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是1-哌嗪基或2-哌嗪基；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是吗啉基；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-2-氨基乙基；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是N-甲基-3-氨基-正丙基；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1、2或3；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。在另一更具体的亚属的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中G是(CH3CH2)2N-CH2CH2-NH-(CH2)n-，其中n是1或2；R0是H、卤素或甲氧基；X是F；且Y是I。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含选自： 的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述化合物处于R构型。在一些实施方案中，所述化合物处于R构型，其基本上无S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物处于S构型。
在一些实施方案中，所述化合物处于S构型，基本上无R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物是：在一些实施方案中，所述化合物是：在一些实施方案中，所述化合物是：在一些实施方案中，所述化合物是：
式I化合物的非限制性实例的列表
下表所示为本发明提供或涉及的各化合物的实例。决不应将这些实例理解为限制性实例。
表1所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中R0如本文定义，G是R1a，其中R1a如该表中定义，并且在该表中定义X、Y和Z。
表1
表2所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中R0如本文定义，G是R1b，其中R1b如该表中定义，并且在该表中定义X、Y和Z。
表2
表3所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中R0如本文定义，G是R1c，其中R1c如该表中定义，并且在该表中定义X、Y和Z。
表3
表4a和4b所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中G=R1d，Z是F，X是F，并且在该表中定义R1d和R0。该表中每行对应于仅在Y位不同的五种物质。
表4a
表4b
CMPD# A,A′ B R0
1(a-d) H,H H 2-呋喃基
2(a-d) H,H H 1,2,3-***-4-基
3(a-d) H,H H 4-咪唑基
4(a-d) H,H H 2-呋喃基
5(a-d) H,H H 1,2,3-***-4-基
6(a-d) H,H H 4-咪唑基
7(a-d) H,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 2-呋喃基
8(a-d) H,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 1,2,3-***-4-基
9(a-d) H,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 4-咪唑基
10(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 2-呋喃基
11(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 1,2,3-***-4-基
12(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 4-咪唑基
13(a-d) -(CH2)2- CH3 4-噻唑基
14(a-d) -(CH2)2- -CH2CH2OH 4-噻唑基
15(a-d) -(CH2)2- -(CH2)2CH(OH)CH2OH 4-噻唑基
16(a-d) CH3,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 4-噻唑基
17(a-d) -(CH2)2- CH3 2-噁唑基
18(a-d) -(CH2)2- -CH2CH2OH 2-噁唑基
19(a-d) -(CH2)2- -(CH2)2CH(OH)CH2OH 2-噁唑基
CMPD# A,A′ B R0
20(a-d) CH3,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 2-噁唑基
21(a-d) H,H H 2-呋喃基
22(a-d) H,H H 1,2,3-***-4-基
23(a-d) H,H H 4-咪唑基
24(a-d) H,H H 2-呋喃基
25(a-d) H,H H 1,2,3-***-4-基
26(a-d) H,H H 4-咪唑基
27(a-d) H,H -CH2CH(OH)CH2OH 2-呋喃基
28(a-d) H,H -CH2CH(OH)CH2OH 1,2,3-***-4-基
29(a-d) H,H -CH2CH(OH)CH2OH 4-咪唑基
30(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 2-呋喃基
31(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 1,2,3-***-4-基
32(a-d) -(CH2)2- -CH2(C3H5) 4-咪唑基
33(a-d) -(CH2)2- CH3 4-噻唑基
34(a-d) -(CH2)2- -CH2CH2OH 4-噻唑基
35(a-d) -(CH2)2- -(CH2)2CH(OH)CH2OH 4-噻唑基
36(a-d) CH3,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 4-噻唑基
37(a-d) -(CH2)2- CH3 2-噁唑基
38(a-d) -(CH2)2- -CH2CH2OH 2-噁唑基
39(a-d) -(CH2)2- -(CH2)2CH(OH)CH2OH 2-噁唑基
40(a-d) CH3,H -(CH2)2CH(OH)CH2OH 2-噁唑基
表5a所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中G是Ar1、Ar2或R1d，且R0是H，Z是F，并且在该表中定义G和X。该表中每行对应于仅在Y位不同的五种物质(Ya、Yb、Yc、Yd和Ye)，其中Ya=SCH3；Yb=Br；Yc=I；Yd=Cl；Ye=CH3。
表5a
表5b所示为本发明的式I化合物的实施方案，其中G是Ar1、Ar2或R1d，且R0是H，Z是F，并且在该表中定义G和X。该表中每行对应于仅在Y位不同的五种物质(Ya、Yb、Yc、Yd和Ye)，其中Ya=苯基；Yb=3-取代苯基；Yc=3-吡啶基；Yd=4-吡啶基；Ye=3-吡唑基。
表5b
合成步骤
在另一方面，提供了合成本文所述的化合物的方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以通过下述方法制备。以下步骤和实施例旨在说明那些方法。所述步骤和实施例都不应以任何方式理解为限制本发明。使用本领域技术人员已知的标准合成方法，或者使用本领域已知的方法结合本文所述的方法，也可以合成本文所述的化合物。此外，本文所述的溶剂、温度及其他反应条件可以根据本领域技术人员的实践和知识变化。
用于合成本文所述化合物的原料可以从商业来源得到，例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)，或者可以合成原料。使用本领域技术人员已知的方法和材料，例如在March,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg,ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版，卷A和B(Plenum 2000,2001)以及Green和Wuts,PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版，(Wiley 1999)(其全部完整地援引加入)中所述，可以合成本文所述的化合物以及具有不同取代基的其他相关的化合物。用于制备本文公开的化合物的通用方法可能源于本领域已知的反应，并且，为了引入如本文提供的式中所发现的各种基团，按照技术人员所知，通过使用适当的试剂和条件可以改变所述反应。可以使用以下合成方法作为指导。
通过亲电体与亲核体反应形成共价键
使用各种亲电体或亲核体，可以修饰本文所述的化合物以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键及其前体的实例”的下表列出所生成的共价键和前体官能团的选定实例，并且可以用作各种可得的亲电体和亲核体组合的指导。前体官能团表示为亲电基团和亲核基团。
共价键及其前体的实例
共价键产物 亲电体 亲核体
酰胺类 活性酯 胺类/苯胺类
酰胺类 酰基叠氮化物 胺类/苯胺类
酰胺类 酰卤 胺类/苯胺类
酯类 酰卤 醇类/苯酚类
酯类 酰基腈类 醇类/苯酚类
酰胺类 酰基腈类 胺类/苯胺类
亚胺类 醛类 胺类/苯胺类
腙类 醛类或酮类 肼类
肟类 醛类或酮类 羟胺类
烷基胺类 卤代烷 胺类/苯胺类
酯类 卤代烷 羧酸类
硫醚类 卤代烷 硫醇类
醚类 卤代烷 醇类/苯酚类
硫醚类 烷基磺酸酯类 硫醇类
酯类 烷基磺酸酯类 羧酸类
醚类 烷基磺酸酯类 醇类/苯酚类
酯类 酸酐类 醇类/苯酚类
酰胺类 酸酐类 胺类/苯胺类
硫代苯酚类 芳基卤代物 硫醇类
芳基胺类 芳基卤代物 胺类
硫醚类 吖丙啶类 硫醇类
硼酸酯类 硼酸酯 二醇类
酰胺类 羧酸 胺类/苯胺类
酯类 羧酸 醇类
肼类 酰肼 羧酸
N-酰基脲或酸酐 碳二亚胺 羧酸
酯类 重氮烷 羧酸
硫醚类 环氧化物 硫醇类
硫醚类 卤代酰胺 硫醇类
氨基三嗪类(ammotriazine) 卤代三嗪 胺类/苯胺类
三嗪基醚 卤代三嗪 醇类/苯酚类
脒类 亚氨酸酯 胺类/苯胺类
脲 异氰酸酯 胺类/苯胺类
氨基甲酸酯 异氰酸酯 醇类/苯酚类
硫脲 异硫氰酸酯 胺类/苯胺类
硫醚类 马来酰亚胺 硫醇类
亚磷酸酯类 亚磷酰胺 醇类
甲硅烷基醚 甲硅烷基卤代物 醇类
烷基胺类 磺酸酯类 胺类/苯胺类
硫醚类 磺酸酯类 硫醇类
酯类 磺酸酯类 羧酸
醚类 磺酸酯类 醇类
磺酰胺类 磺酰卤 胺类/苯胺类
磺酸酯类 磺酰卤 苯酚类/醇类
保护基的使用
在所述反应中，可能需要保护反应性官能团(在最终产物中需要这些基团的情况下)，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基(thio)或羧基基团，以避免它们不必要地参与反应。保护基用于阻断一些或所有反应性基团并且阻止这样的基团参与化学反应直至所述保护基被除去。在一些实施方案中，各保护基通过不同的方法可除去。在完全不同的反应条件下切断的保护基满足差异性除去的需要。通过酸、碱和氢解可以除去保护基。基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是对酸不稳定的，并且，在用Cbz基团(其可经氢解除去)和对碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下，它们可以被用于保护羧基和羟基反应性基团。在用对酸不稳定的基团例如氨基甲酸叔丁酯或者用对酸和碱都稳定但经水解可除去的氨基甲酸酯阻断的胺的存在下，用对碱不稳定的基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基可以阻断羧酸和羟基反应性基团。
羧酸和羟基反应性基团还可以用经水解可除去的保护基例如苄基基团阻断，而能够与酸形成氢键的胺基团可以用对碱不稳定的基团例如Fmoc阻断。如本文示例，通过转化成简单的酯化合物，可以保护羧酸反应性基团，或者它们可以用经氧化可除去的保护基例如2,4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基基团可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯阻断。
烯丙基保护基被用于酸性和碱性保护基存在的情况下，因为它是稳定的，并且可以随后用金属或π酸催化剂除去。例如，在对酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或对碱不稳定的乙酸酯胺保护基存在下，烯丙基阻断的羧酸可以用Pd催化的反应脱保护。保护基的又一形式是化合物或中间体可以与之连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被阻断并且不能反应。一旦从树脂释放，所述官能团可用以反应。
保护基或阻断基可以选自：
其他保护基，以及适用于产生保护基和除去它们的技术详述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，John Wiley & Sons,New York,NY,1999，和Kocienski,Protecting Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中进行了描述，其完整地援引加入本文中。
制备式I的化合物
通过各种方法可以制备本发明的化合物。以下步骤旨在说明那些方法，并且给出的实施例旨在说明本发明的范围。这些方法和实施例均不应以任何方式理解为限制本发明。
I.式VI化合物的制备概述如下
以上路线I说明了制备式VI的磺酰胺衍生物的方法。从期望的硝基衍生物(式I)经两步可以容易地制备1,2-二胺衍生物(式IV)。式IV的化合物可以与磺酰氯衍生物(式V，参见下一路线)反应形成期望的磺酰胺。或者，在与相应的磺酰氯反应前，可以将1,2-二胺衍生物IV保护为咪唑烷酮(式VII)。在碱性条件下脱保护1,2-二胺VIII得到期望的原料(式VI)。
II.合成通式V化合物的通用路线概述如下
以上路线II表示制备复杂的磺酰氯的一个实例。从IX可以合成化合物XX，其可以被烷基化并被转化成钾盐XII。用SOCl2或POCl3处理所该盐得到期望的化合物。在实验部分报告了制备独特的磺酰氯衍生物的其他更具体的方法。
III.路线3概述了合成通式XIII化合物的通用路线。
以上路线III说明了通式XIII的磺酰胺衍生物的制备。例如，在Suzuki条件下，使用钯催化剂，通过使化合物VI与硼酸反应可以容易地得到这些化合物。
IV.路线4概述了合成通式XIII化合物的通用路线。
以上路线IV说明了通式XV的磺酰胺衍生物的制备。乙烯基磺酰胺(XIV)与胺反应形成通式XV的衍生物。
式I化合物的其他形式
式I化合物的异构体
本文所述的化合物可以以几何异构体存在。本文所述的化合物可能具有一个或多个双键。本文所给出的化合物包括所有顺式、反式、反(E)和顺(Z)异构体以及它们相应的混合物。在某些情况下，化合物可以以互变异构体存在。本文所述的化合物包括本文所述分子式中的所有可能的互变异构体。本文所述的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且各中心可以以R或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式，以及它们相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、合并或相互转化所得的对映体和/或非对映异构体的混合物，也可以用于本文所述的应用。通过使所述化合物的外消旋混合物与旋光性的拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离所得非对映体并回收光学纯的对映体，本文所述的化合物可以制备成它们的各自的立体异构体。使用本文所述的化合物的共价的非对映体衍生物，或者可以使用可离解的络合物(如结晶的非对映体盐)，可以进行对映体拆分。非对映体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这些差异可以容易地被分离。通过手性色谱法或者基于溶解度差异的分离/拆分技术，可以分离非对映体。然后，通过不会引起外消旋化的任何可行方法回收光学纯的对映体和拆分剂。在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions,”John Wiley and Sons,Inc.,1981中，可以发现适用于从化合物外消旋混合物中拆分它们的立体异构体方法的更详细的描述，完整地援引加入本文中。
标记的式I化合物
本文中还描述同位素标记的式I化合物和治疗病症的方法。例如，本发明提供了通过给药同位素标记的式I化合物治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给药所述同位素标记的式I化合物。因此，式I的化合物还包括同位素标记的化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物或其药学可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的式I化合物，例如放射性同位素例如3H和14C包含于其中的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚即3H和碳-14即14C同位素通常易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代可以生成因更好的代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如，增长体内半衰期或者降低剂量需求，并因此在某些情况下可能是需要的。通过使用本文所述的方法，用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，一般可以制备同位素标记的化合物及其药学可接受的盐。
本文所述的化合物可以通过其他方法标记，所述其他方法包括但不限于使用生色团或荧光基团、生物发光标记或化学发光标记。
式I化合物的药学可接受的盐
本文中还描述了式I化合物的药学可接受的盐和治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给药式I化合物的药学可接受的盐治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给药式I化合物的药学可接受的盐。
因此，本文所述的化合物可以制备成药学可接受的盐，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子替代；或者与有机碱配位时，形成所述药学可接受的盐。通过使本文所述的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机碱或有机碱反应，也可以制备碱加成盐，所述无机碱或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等，和无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，使用原料或中间体的盐，可以制备本文公开的化合物的盐形式。
此外，本文所述的化合物可以制备成药学可接受的盐，其通过所述化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应形成，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
式I的化合物的溶剂合物
本文还描述了式I的化合物的溶剂合物和治疗疾病的方法。例如，本发明提供通过给药式I化合物的溶剂合物来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给药式I化合物的溶剂合物。
溶剂合物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在用药学可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当所述溶剂是水时，形成水合物，或者当所述溶剂是醇时，形成醇合物。在如本文所述的方法中，可以方便地制备或形成本文所述的化合物的溶剂合物。仅作为示例，通过从水/有机溶剂的混合物重结晶，可以方便地制备本文所述的化合物的水合物，使用的有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文所提供的化合物可以以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般而言，为了本文所提供的化合物和方法的目的，认为所述溶剂化形式等价于未溶剂化的形式。
式I的化合物的多晶型物
本文中还描述式I的化合物的多晶型物及治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给药式I的化合物的多晶型物来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给药式I化合物的多晶型物。
因此，本文所述的化合物包括所有它们的结晶型，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物可能具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素例如重结晶溶剂、结晶速度和贮藏温度可能引起单一晶型占主导。
N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物
本发明还涉及显示出特定粉末X射线衍射图的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：的结晶多晶型物A。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少约50%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少约70%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少约90%的图5中所示的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。
本发明还涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A，其显示出特定的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述特定的差示扫描量热图与图6中所示的差示扫描量热图基本相同。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物A具有经差示扫描量热法测定约为143℃的熔点起始点。
本发明还涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物，其通过包括从溶剂中使无定形的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺结晶的步骤的方法制备。本发明还涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物，其通过包括从己烷和乙酸乙酯的混合物使无定形的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺结晶的步骤的方法制备。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和药学可接受的载体或运载体。本发明的其他方面涉及药物组合物，其包含所述结晶多晶型物A和至少一种赋形剂或载体。
N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A被用于治疗或预防癌症或炎性疾病。本发明进一步涉及治疗或预防癌症或炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A。本发明的另外的其他方面涉及治疗或预防炎性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的结晶多晶型物。本发明的进一步的方面涉及治疗或预防增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给药有效量的结晶多晶型物。
式I化合物的前药
本文还描述了式I化合物的前药以及治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给药式I化合物的前药来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给药式I化合物的前药。
前药一般是药物的前体，在向患者给药并随后吸收后，其经某些过程被转化为活性的或者活性更强的物质，例如通过代谢途径的转化。一些前药在前药上具有化学基团，所述化学基团使前药活性较低和/或赋予所述药物溶解性或某些其他性质。当所述化学基团自所述前药被切断和/或修饰时，产生活性药物。因为在某些情况下前药较之母体药物可能更易于给药，所有它们通常是有用的。例如，前药通过口服给药可能是生物可利用的，而其母体却不是生物可利用的。较之母体药物，前药还可能在药物组合物中具有更好的溶解性。前药的非限制性实例会是如本文所述的化合物，将其作为酯(“前药”)给药来促进穿越细胞膜的运输，在细胞膜处水溶性对迁移率不利，但是，一旦其进入细胞(在其中水溶性是有利的)，就经代谢水解成羧酸活性实体。前药的其他实例可能是与酸基团成键的短肽(聚氨基酸)，在此键处所述肽经代谢释放出活性部分。
为了用作修饰剂以促进药物转运至位点特异性组织，可以将前药设计成可逆的药物衍生物。迄今，前药的设计已是为了提高治疗化合物的有效水溶解度从而对水是主要溶剂的区域进行靶向作用。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.会议系列第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceutical Association和Pergamon Press,1987，完整地加入本文中。
此外，通过本领域技术人员已知的方法可以制备如本文所述的化合物的前药衍生物(例如，更多细节参见Saulnier等，(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,Vol.4,p.1985)。仅作为示例，通过使非衍生化的式I化合物与适当的氨基甲酰基化试剂例如但不限于1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等反应，可以制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式，其中所述前药体内经代谢产生如本文所述的衍生物，被包括在权利要求的范围内。实际上，某些本文所述化合物可能是另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括化合物，其中氨基酸残基或者两个或多个(如2个、3个或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本发明的化合物的游离的氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括但不限于通常用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他类型的前药。
具有游离的氨基、羟基或羧基基团的式I化合物可以转化成前药。例如，游离羧基基团可以被衍生化成酰胺或烷基酯。正如在Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概括，游离羟基基团可以被衍生化成包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团。羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，以及羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也包括在内。
还包括羟基基团衍生化成(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是烷基酯，其任选地被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中所述酰基基团是如上所述的氨基酸酯。此类前药描述于J.Med.Chem.1996,39,10中。游离胺还可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以引入包括但不限于醚、胺或羧酸官能团的基团。
在式I化合物的芳环部分上的位点可能易于发生各种代谢反应，因此在所述芳环结构上引入适当的取代基可以减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
本文描述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学可接受的盐。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物和至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗哺乳动物中的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗人类中的病症。
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。这样的组合物可以包含辅剂、赋形剂和防腐剂、用于延迟吸收的试剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体，以及其他惰性成分。这样的组合物的配制方法是本领域公知的。
在一些实施方案中，所述药物组合物为适合于口服给药的形式。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏剂，或者对于直肠给药为栓剂。
在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物采用适合于单次给药准确剂量的单位剂型。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物用于向哺乳动物给药。在进一步或其他的实施方案中，所述哺乳动物是人类。
在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含药学载体、赋形剂和/或辅剂。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自由烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或二者。在进一步或其他的实施方案中，给药所述药物组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物的药学可接受盐。
本发明还涉及包含的组合物。在一些实施方案中，所述化合物上的2-OH碳处于R构型。在一些实施方案中，组合物基本上无所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于10%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于5%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于1%的所述化合物的S-异构体。在一些实施方案中，所述化合物处于R构型。
在一些实施方案中，所述化合物上的2-OH碳处于S构型。在一些实施方案中，组合物基本上无所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于10%的所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于5%的所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物包含少于1%的所述化合物的R-异构体。在一些实施方案中，所述化合物是S构型。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约50%的化合物，所述化合物显示出包含至少50%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X射线衍射图。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约75%的化合物，所述化合物显示出包含至少50%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X-射线衍射图。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约90%的化合物，所述化合物显示出包含至少50%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X-射线衍射图。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。
在一些实施方案中，所述组合物中基本上全部所述化合物均显示出包含至少50%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X-射线衍射图。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少70%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图包含至少90%的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰。在一些实施方案中，所述粉末X射线衍射图与图5中所示的粉末X射线衍射图基本相同。
在一些实施方案中，存在于所述组合物中的所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约50%的化合物，所述化合物显示出与图6中所示差示扫描量热图基本相同的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约75%的化合物，所述化合物显示出与图6中所示差示扫描量热图基本相同的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物包含至少约90%的化合物，所述化合物显示出与图6中所示差示扫描量热图基本相同的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
在一些实施方案中，所述组合物中基本上全部所述化合物均显示出与图6中所示差示扫描量热图基本相同的差示扫描量热图。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物具有经差示扫描量热法测定的约为143℃的熔点起始点。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无水。在一些实施方案中，所述结晶多晶型物基本上无溶剂。
在一些实施方案中，N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的多晶型物通过包括使无定形的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺结晶的步骤的方法来制备。在一些实施方案中，所述结晶步骤包括从乙酸乙酯和庚烷的混合物中结晶，例如，乙酸乙酯和庚烷的混合物的比例是约1-4份乙酸乙酯比约2-10份庚烷，或更具体地，比例是约2份乙酸乙酯比约5份庚烷。
在一些实施方案中，将所述化合物制备成直接释放所述化合物的制剂。在一些实施方案中，将所述化合物制备成持续释放所述化合物的制剂。在其他实施方案中，将所述化合物制备成延迟释放所述化合物的制剂。
在一些实施方案中，所述组合物为片剂剂型。在其他实施方案中，所述组合物为胶囊剂型。所述组合物可以制备成胶囊或片剂剂型，并且可以使用广泛范围的可选的组合物和制备方法，参考文献：(1)Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第20版，2000,(2)Pharmaceutical Dosage Forms Tablets 1-3卷，1989，和(3)ModernPharmaceuticals第4版，2002。可以使用一系列制备方法，其包括干法混合法、湿法制粒法、碾压法、挤压法、滚圆法、包衣法和喷雾干燥方法。软明胶制剂和制备方法也是适合的。
在一些实施方案中，所述组合物包含填充剂或稀释剂。在各种实施方案中，所述填充剂或稀释剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压缩糖、磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、硅酸钙和淀粉。在其他实施方案中，所述填充剂或稀释剂是微晶纤维素。
在一些实施方案中，所述组合物包含崩解剂。在各种实施方案中，所述崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、甲基纤维素、海藻酸、藻酸钠、淀粉衍生物、膨润土和硅酸镁铝。在某个实施方案中，所述崩解剂是交联羧甲纤维素钠。
在一些实施方案中，所述组合物包含滑润剂。在各种实施方案中，所述滑润剂选自硬脂酸镁、金属硬脂酸盐、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸。在一些实施方案中，所述滑润剂是硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述组合物包含湿润剂或表面活性剂。在各种实施方案中，所述湿润剂或表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、甘油、失水山梨醇油酸酯、失水山梨醇硬脂酸酯、聚氧乙烯化失水山梨醇月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯或六油酸酯、聚氧乙烯硬脂醇和失水山梨醇单月桂酸酯。在一些实施方案中，所述湿润剂或表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
还可以添加其他赋形剂例如助流剂、调味剂和着色剂。在The Handbook ofPharmaceutical Excipients,第5版，2005和FDA非活性成分数据库中可以发现其他可选的赋形剂。
本发明还涉及组合物，其包含：
约1mg结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；
约222.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约10mg结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；
约213.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约20mg结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；
约203.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约40mg结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；
约183.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约0.4重量%的结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；和约99.6重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约92.6重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约4.2重量%的结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；和约95.8重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约88.8重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约2重量%至约10重量%的结构为的化合物(如任何上述实施方案中所定义)；和约98重量%至约90重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；约0.1重量%至约2重量%的十二烷基硫酸钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约1mg结构为的化合物；
约222.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约10mg结构为的化合物；
约213.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约20mg结构为的化合物；
约203.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约40mg结构为的化合物；
约183.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约0.4重量%的结构为的化合物；和约99.6重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约92.6重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约4.2重量%的结构为的化合物；和约95.8重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约88.8重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约2重量%至约10重量%的结构为的化合物；和约98重量%至约90重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；约0.1重量%至约2重量%的十二烷基硫酸钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约1mg结构为的化合物；
约222.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约10mg结构为的化合物；
约213.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约20mg结构为的化合物；
约203.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：
约40mg结构为的化合物；
约183.2mg微晶纤维素；
约12.0mg交联羧甲纤维素钠；
约2.4mg十二烷基硫酸钠；和
约2.4mg硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约0.4重量%结构为的化合物；和约99.6重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约92.6重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约4.2重量%的结构为的化合物；和约95.8重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约88.8重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约5重量%的交联羧甲纤维素钠；约1重量%的十二烷基硫酸钠；和约1重量%的硬脂酸镁。
本发明还涉及组合物，其包含：约2重量%至约10重量%的结构为的化合物；和约98重量%至约90重量%的药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；约0.1重量%至约2重量%的十二烷基硫酸钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。在一些实施方案中，所述药学可接受的载体或运载体包括微晶纤维素。在进一步或其他的实施方案中，所述微晶纤维素占所述组合物的约85重量%至约95重量%。在进一步或其他的实施方案中，所述组合物还包含：约1重量%至约6重量%的交联羧甲纤维素钠；和约0.25重量%至约1.5重量%的硬脂酸镁。
本文中还描述药物组合物，其包含有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗哺乳动物中的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗人类中的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防炎性疾病。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗或预防增殖性疾病。
包括多晶型物的所述化合物和所述组合物的使用方法
在其他方面，本发明涉及患者中取得效果的方法，其包括向患者给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药，其中所述效果选自对各种癌症、免疫性疾病和炎性疾病的抑制。在一些实施方案中，将所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药作为还包含药学可接受的载体或运载体的组合物的成分给药。在一些实施方案中，所述效果是抑制各种癌症。在进一步或其他的实施方案中，所述效果是抑制免疫性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述效果是抑制炎性疾病。
本文所述和要求权利的任何组合物可以用于本部分提供的方法中。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)，局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在本文提供的组合物和方法的一些实施方案中，提供还包含式I化合物的MEK蛋白激酶抑制剂，其中所述式I的化合物以约0.1m至约200mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.2mg至约100mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.3mg至约90mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.4mg至约80mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.5mg至约70mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.4mg至约80mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约0.5mg至约70mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约1mg至约60mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约1.5mg至约50mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约2mg至约45mg的量存在。在其他实施方案中，所述MEK蛋白激酶抑制剂包含式I的化合物，并且其以约2.5mg至约40mg的量存在。在进一步的实施方案中，还包含以本文中提供的剂量存在的式I化合物的MEK蛋白激酶抑制剂选自
在本文提供的组合物和方法的一些实施方案中，提供还包含式I化合物的MEK蛋白激酶抑制剂，其中所述式I的化合物以约0.1mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg、约12mg、约12.5mg，和/或约13mg、约14mg或约15mg的量存在。在进一步的实施方案中，以本文提供的剂量存在的式I化合物选自
在本文提供的组合物和方法的一些实施方案中，提供还包含式I化合物的MEK蛋白激酶抑制剂，其中所述式I的化合物以约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg或约200mg的量存在。在进一步的实施方案中，以本文提供的剂量存在的式I化合物选自
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
在一些方面，本发明涉及治疗患有所述疾病的个体中疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物中病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及治疗人类中病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
MEK调节的疾病和病症
本文中还描述了通过使MEK与足以调节MEK活性的一定量的式I化合物接触调节MEK活性的方法。调节可以是抑制或者激活MEK活性。在一些实施方案中，本发明提供通过使MEK与足以抑制MEK活性的一定量的式I化合物接触抑制MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使溶液与足以抑制所述溶液中MEK活性的一定量的式I化合物接触抑制所述溶液中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使细胞与足以抑制所述细胞中MEK活性的一定量的本文所述的化合物接触抑制所述细胞中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使组织与足以抑制所述组织中MEK活性的一定量的本文所述的化合物接触抑制所述组织中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使生物与足以抑制所述生物中MEK活性的一定量的本文所述化合物接触抑制所述生物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使动物与足以抑制所述动物中MEK活性的一定量的本文所述的化合物接触抑制所述动物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中MEK活性的一定量的本文所述的化合物接触抑制所述哺乳动物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使人类与足以抑制所述人类中MEK活性的一定量的本文所述的化合物接触抑制所述人类中MEK活性的方法。
式I的化合物和包含式I化合物以及其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药的组合物，可以调节MEK酶的活性；并且同样地被用于治疗异常MEK酶活性导致疾病或病况的病状和/或症状的疾病或病况。
在一些方面，本发明涉及治疗包括人类的哺乳动物中由MEK级联调节的病症或病况的方法，其包括向所述哺乳动物给药有效地调节所述级联的一定量的式I化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。本领域技术人员按照已知方法可以确定对于特定患者的适当剂量。
在其他方面，本发明涉及抑制MEK酶的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使所述MEK酶与足以抑制所述酶的一定量的组合物接触，所述组合物包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药，其中所述酶被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约1%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约2%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约3%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约4%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约5%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约10%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约20%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约25%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约30%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约40%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约50%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约60%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约70%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约75%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约80%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶被抑制至少约90%。在进一步或其他的实施方案中，所述酶基本上完全被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK激酶。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK1。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶是MEK2。在进一步或其他的实施方案中，所述接触发生在细胞内。在进一步或其他的实施方案中，所述细胞是哺乳动物的细胞。在进一步或其他的实施方案中，所述哺乳动物的细胞是人类细胞。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK酶被包含式I化合物的药学可接受盐的组合物抑制。
在进一步或其他的方面，本发明涉及治疗患有MEK介导的病症的个体中所述病症的方法，其包括向所述个体给药有效量的组合物，所述组合物包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药包含式I化合物的组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合于口服给药的形式。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌的溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏，或者对于直肠给药为栓剂。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物为适合于准确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或其他的实施方案中，所述药物组合物还包含药学载体、赋形剂和/或辅剂。
在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，患有MEK介导的病症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，所述MEK介导的病症选自炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病症、神经性障碍、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌症过度增殖性病症、肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌、代谢病、恶性病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症是炎性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症是过度增殖性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述MEK介导的病症选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他的实施方案中，所述病症是胃癌、脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
本发明还涉及通过使MEK与足以调节MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触调节MEK活性的方法。调节可以是抑制或激活MEK活性。在一些实施方案中，本发明提供通过使MEK与足以抑制MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使溶液与足以抑制所述溶液中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述溶液中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使细胞与足以抑制所述细胞中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺结晶多晶型物A接触抑制所述细胞中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使组织与足以抑制所述组织中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述组织中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使生物与足以抑制所述生物中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述生物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使动物与足以抑制所述动物中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述动物中的MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述哺乳动物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使人类与足以抑制所述人类中MEK活性的一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙-1-磺酰胺的结晶多晶型物A接触抑制所述人类中MEK活性的方法。
癌症
在其他方面，本发明涉及治疗或预防(prevention or prophylaxis)个体中癌症的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，将所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药作为还包含药学可接受的载体或运载体的组合物的成分给药。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、胃癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、白血病、黑色素瘤、甲状腺癌，或基底细胞癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任意组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
异常的细胞生长
本文中还描述了用于抑制异常的细胞生长的化合物、药物组合物和方法。在一些实施方案中，所述异常的细胞生长发生在哺乳动物中。抑制异常的细胞生长的方法包括给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，其中异常的细胞生长被抑制。抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法包括向所述哺乳动物给药一定量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，其中所述量的化合物或盐有效地抑制哺乳动物中异常的细胞生长。
在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，与一定量的化学治疗剂联合给药，其中所述化合物或其盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物以及所述化学治疗剂的量共同有效地抑制异常的细胞生长。许多化学治疗剂目前为本领域已知，并且可以与本发明的化合物联用。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素、血管发生抑制剂和抗雄激素。
还描述了抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药一定量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，与放射疗法联用，其中所述化合物或其盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物的量与放射疗法联用有效地抑制哺乳动物中异常的细胞生长或者治疗哺乳动物中过度增殖性疾病。施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可以与本文所述的疗法联用。如本文所述可以确定在此联合疗法中式I化合物的给药。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一定量的式I化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，或其同位素标记的衍生物，和一定量的选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质。
抗血管发生剂，例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶11)抑制剂，可以与本发明的化合物和本文所述的药物组合物联用。有用的COX-II抑制剂的实例包括：CELEBREXTM(塞来昔布(alecoxib))、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公布于1996年10月24日)、WO 96/27583(公布于1996年3月7日)、欧洲专利申请97304971.1号(提交于1997年7月8日)、欧洲专利申请99308617.2号(提交于1999年10月29日)、WO 98/07697(公布于1998年2月26日)、WO 98/03516(公布于1998年1月29日)、WO 98/34918(公布于1998年8月13日)、WO 98/34915(公布于1998年8月13日)、WO 98/33768(公布于1998年8月6日)、WO 98/30566(公布于1998年7月16日)、欧洲专利公布606,046(公布于1994年7月13日)、欧洲专利公布931,788(公布于1999年7月28日)、WO 90/05719(公布于1990年5月31日)、WO 99/52910(公布于1999年10月21日)、WO 99/52889(公布于1999年10月21日)、WO 99/29667(公布于1999年6月17日)、PCT国际申请PCT/IB98/01113号(提交于1998年7月21日)、欧洲专利申请99302232.1号(提交于1999年3月25日)、英国专利申请9912961.1号(提交于1999年6月3日)、美国临时申请60/148,464号(提交于1999年8月12日)、美国专利5,863,949(授权于1999年1月26日)、美国专利5,861,510号(授权于1999年1月19日)，及欧洲专利公布780,386(公布于1997年6月25日)中，其全部完整地援引加如本文中。一些MMP-2和MMP-9抑制剂几乎无MMP-1抑制活性或者无MMP-1抑制活性，而相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)，一些MMP-2和MMP-9抑制剂选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9。用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
在其他方面，本发明涉及使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，其包括使所述细胞与有效地使所述细胞退化、抑制所述细胞生长或杀死所述细胞的量的组合物接触，所述组合物包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述癌症细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、***癌细胞、肾癌细胞或结直肠癌细胞。
在进一步或其他的实施方案中，所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。
在一些实施方案中，使所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使1%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使2%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使3%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使4%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使5%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使10%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使20%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使25%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使30%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使40%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使50%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使60%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使70%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使75%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使80%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使90%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，使100%的所述癌细胞退化。在进一步或其他的实施方案中，基本上使全部所述癌细胞退化。
在一些实施方案中，所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，1%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，2%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，3%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，4%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，5%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，10%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，20%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，25%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，30%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，40%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，50%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，60%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，70%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，75%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，80%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，90%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，100%的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他的实施方案中，基本上全部所述癌细胞均被杀死。
在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约1%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约2%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约3%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约4%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约5%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约10%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约20%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约25%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约30%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约40%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约50%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约60%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约70%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约75%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约80%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约90%。在进一步或其他的实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约100%。在进一步或其他的实施方案中，使用包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
本文中还描述抑制异常细胞生长的方法。在一些实施方案中，所述异常细胞生长发生在哺乳动物中。抑制异常细胞生长的方法包括给药有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A，其中异常细胞生长被抑制。抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法包括向所述哺乳动物给药一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A，其中N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A的量有效地抑制哺乳动物中的异常细胞生长。
在一些实施方案中，所述方法包括联合给药有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和一定量的化学治疗剂，其中N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A和所述化学治疗剂的量共同有效地抑制异常细胞生长。
目前，许多化学治疗剂是本领域已知的，并且可以与本发明的化合物和组合物联用。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素、血管发生抑制剂和抗雄激素。
在一些实施方案中，抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法包括向所述哺乳动物给药一定量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A，与放射疗法联用，其中N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A的量与所述放射疗法联用有效地抑制异常细胞生长。施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可以用于本文所述的联合疗法中。
治疗过度增殖性病症
在其他方面，本发明涉及治疗哺乳动物包括人类中过度增殖性病症的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体中增殖性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药作为组合物的成分给药，所述组合物还包含药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉粥样硬化。在进一步或其他的实施方案中，所述增殖性疾病是过度增殖性疾病。在进一步或其他的实施方案中，所述增殖性疾病选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、胃癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他的实施方案中，所述癌症是小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是胃癌。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有增殖性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
肿瘤大小
在其他方面，本发明涉及在个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤大小增大、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药作为组合物的成分给药，所述组合物还包含药学可接受的载体或运载体。在一些实施方案中，肿瘤的大小被减小。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少1%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少2%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少3%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少4%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少5%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少10%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少20%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少25%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少30%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少40%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少50%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少60%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少70%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少75%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少80%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少85%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少90%。在进一步或其他的实施方案中，肿瘤的大小被减小至少95%。在进一步或其他的实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤的大小未增大。
在一些实施方案中，肿瘤增殖被减缓少。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少1%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少2%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少3%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少4%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少5%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少10%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少20%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少25%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少30%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少40%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少50%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少60%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少70%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少80%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少90%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少95%。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。
在一些实施方案中，给药包含式I化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法、外科手术或它们的任何组合。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他的实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他的实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。
在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
炎性疾病
在其他方面，本发明涉及治疗或预防个体中炎性疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体或前药作为组合物的成分给药，所述组合物还包含药学可接受的载体或运载体。在进一步或其他的实施方案中，所述炎性疾病是选自慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、强直性脊柱炎、痛风、肌腱炎、滑囊炎、坐骨神经痛、痛风性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、克罗恩氏病、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、银屑病、湿疹或硬皮病。
在一些实施方案中，给药包含式的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他的实施方案中，包含式I化合物的所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在一些实施方案中，口服给药、十二指肠内给药、肠胃外给药(包括静脉内给药、皮下给药、肌内给药、血管内给药或输注给药)、局部给药或直肠给药所述组合物。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他的实施方案中，式I化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他的实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他的实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。
在进一步或其他的实施方案中，以单剂量每日一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，以多剂量每日多于一次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日两次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日三次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日四次给药式I的化合物。在进一步或其他的实施方案中，每日多于四次给药式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有炎性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他的实施方案中，所述个体是人类。在进一步或其他的实施方案中，给药有效量的包含式I化合物的药学可接受盐的组合物。
给药模式
本文描述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物。还描述了包含式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物的药物组合物。本文所述的化合物和组合物可以单独给药，或者按照标准药学实践，在药物组合物中与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。
本文还描述药物组合物，其包含N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物(A型)。本文所述的化合物和组合物可以单独给药，或者按照标准药学实践，在药物组合物中与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。可以通过能够将所述化合物递送至作用位点的任何方法实现给药。这些方法包括，但不限于，通过肠内途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、透皮、透粘膜、舌下、含服和局部(包括上表皮(epicutaneous)、真皮、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、***)给药来递送，但是最适宜途径可能取决于例如接受者的病况和病症。本领域技术人员会熟知可以用于本发明化合物和方法的给药技术。仅作为示例，可以通过例如外科手术期间局部输注、局部施用诸如乳膏剂或软膏剂、注射剂、导管或植入剂，局部地向需要治疗的区域给药本文所述的化合物，所述植入剂由例如多孔的、非多孔的或胶状的材料(包括诸如sialastic膜的膜或纤维)制成。也可以通过在患病组织或器官的部位直接注射进行给药。
可以通过能够将所述化合物释放至作用位点的任何方法实现本文所述化合物和组合物的给药。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部给药和直肠给药。例如，可以向需要治疗的区域局部给药本文所述的化合物。这可以通过例如但不限于外科手术期间局部输注、局部施用例如乳膏剂、软膏剂、注射剂、导管或植入剂实现，所述植入剂由例如多孔的、非多孔的或胶状的材料(包括诸如sialastic膜的膜或纤维)制成。也可以通过在肿瘤或瘤组织或瘤前组织的部位(或原部位)直接注射进行给药。本领域技术人员熟知可以用于本发明化合物和方法的制剂和给药技术，例如在Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Pergamon;和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版)，Mack PublishingCo.,Easton,Pa中所讨论的。
所述制剂包括适用于口服给药、肠胃外给药(包括皮下给药、真皮内给药、肌内给药、静脉内给药、关节内给药和髓内给药)、腹膜内给药、透粘膜给药、透皮给药、直肠给药和局部给药(包括真皮给药、含服给药、舌下给药和眼内给药)，但是最适宜途径可能取决于例如接受者的病况和病症。所述制剂可以方便地为单位剂型，并且可以通过药学领域内公知的任何方法配制。所有方法包括使本发明的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后，如果必要，使产物成形为所需制剂来制备所述制剂。
适用于口服给药的制剂可以为分离的单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以为推注剂、药糖剂或糊剂。
用于口服给药的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入契合胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊剂。可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑制备片剂。可以通过在适当的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或表面分散剂混合的处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备压制片剂。可以通过在适当的机器中将经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模塑制备模制片剂。可以任选地将所述片剂包衣或刻痕，并且可以配制所述片剂以提供活性成分从中缓慢或控制释放。用于口服给药的所有制剂应为适合于如此给药的剂量。所述推入契合胶囊剂或片剂可以包含活性成分；混合有填充剂例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙或可压缩糖；粘合剂如羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉糊；崩解剂如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟乙酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠和/或滑润剂，和加工助剂如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅，以及任选的稳定剂。在软胶囊剂中，可以将所述活性化合物溶于或混悬于适当的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。适当地包衣糖衣丸片心。为此，使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了辨别或特征化活性化合物剂量的不同组合，可以将染料或色素加入所述片剂或糖衣丸包衣。
药物制剂可以制备成用于通过注射如推注注射或连续输注进行肠胃外给药的制剂。用于注射的制剂可以为单位剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加有防腐剂。所述组合物可以采用例如油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配方剂(formulatory agents)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以为单位剂量容器或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以粉末形式或冻干(冷冻干燥)状态保存，在使用前，仅需要即刻添加无菌的液体载体，例如盐水或无菌无热源的水。从上述类型的无菌散剂、颗粒剂和片剂，可以配制即时的注射溶液剂和混悬剂。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使所述制剂与有意接受者的血液等渗的溶质；并且水性的和非水性的无菌混悬剂可以包含助悬剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以包含提高所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，为了能够配制高浓度的溶液剂，所述混悬剂还可以包含适当的稳定剂或提高所述化合物溶解度的试剂。
药物制剂还可以制备成贮库制剂。通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或者通过肌内注射，可以给药这样的长效型制剂。因此，例如，所述化合物可以与适当的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如微溶的盐来配制。
对于含服给药或舌下给药，所述组合物可以采用以常规方式制备的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂。这样的组合物可以将活性成分包含于调味基质例如蔗糖和***树胶或黄蓍胶中。
药物制剂还可以制备成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质例如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
可以局部给药药物制剂，即通过非全身性给药。这包括将本发明的化合物外部地施用于表皮或口腔，以及将这样的化合物滴注入耳、眼和鼻，以便于所述化合物不大量地进入血流中。相比之下，全身性给药意指口服给药、静脉内给药、腹膜内给药和肌内给药。
适合于局部给药的药物制剂包括适合于穿透皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合于向眼、耳或鼻给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可以占所述制剂的0.001%至10%w/w，例如1重量%至2重量%。但是，活性成分可以占所述制剂的多达10%w/w，或者可以占所述制剂的低于5%w/w，或0.1%至1%w/w。
通过吸入给药的药物制剂可以方便地从吹入器、喷雾器加压包装或给药气雾剂喷雾的其他便利方法施药。加压包装可以包含适当的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在加压的气雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供阀来定量的给药。或者，为了通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采用干粉组合物的形式，例如所述化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以为单位剂量形式，例如为胶囊、药筒(cartridge)、明胶或泡罩片剂，凭借吸入器或吹入器可以从其中给药所述散剂。
应理解，除了上文特意提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可以包含关于所讨论的制剂类型的领域中常规的其他试剂，例如适合于口服给药的成分可以包括调味剂。
制剂
应注意，本文所述的任何组合物和化合物可以以本部分讨论的任何制剂被使用，其意图不是限制并且不应被理解为限制性的。
本文所述的化合物或组合物可以以泡囊例如脂质体给药(参见例如，Langer,Science 1990,249,1527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer,Lopez-Bernstein和Fidler,Ed.,Liss,N.Y.,pp.353-365,1989)。本文所述的化合物和药物组合物还可以以控释***给药。在一个实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等，Surgery,1980 88,507；Saudek等，N.Engl.J.Med.1989,321,(574)。此外，可以将控释***置于治疗靶点附近(参见，Goodson,Medical Applications of Controlled Release,1984,Vol.2,pp.115-138)。本文所述的药物组合物还可以将活性成分包含在适合于口服使用的形式中，例如，采用片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法，可以制备意图用于口服的组合物，并且，为了提供药学上美观且可口的制剂，这样的组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂包含所述活性成分并混和有适用于制备片剂的无毒性的药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂；填充剂例如微晶纤维素、硅化微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、磷酸氢钙或可压缩糖；粘合剂例如羟丙甲纤维素、聚维酮或淀粉糊；崩解剂例如交联羧甲纤维素钠、交聚维酮或淀粉羟乙酸钠；表面活性剂例如十二烷基硫酸钠，和/或滑润剂，以及加工助剂例如滑石、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；结合剂(bindingagents)例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***树胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或胶体二氧化硅，以及任选的滑石。为了掩蔽药物的味道或者延迟在胃肠道内崩解和吸收并由此提供更长期的持续作用，通过已知方法，可以对所述片剂进行不包衣或包衣。例如，可以适当地使用水溶性味道掩蔽材料例如羟基丙基甲基纤维素或羟基丙基纤维素，或延时材料例如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可以为硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中所述活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。通过各种加工技术包括干法混合及湿法制粒技术，可以制备所述胶囊和片剂剂型。在干法混合制备方法中，通过与赋形剂干法混合，然后封装入胶囊壳中或者压制成片剂形式，可以将所述药物包含于剂型中。所述干法混合操作可以逐步地进行，并且包括在混合步骤之间的过筛步骤以便于形成均匀的混合物。在湿法制粒制备方法中，可以将所述药物加入干燥的赋形剂中，混合，然后添加粘合剂溶液，或者可以将所述药物溶解，并作为制粒部分的溶液添加。在湿法制粒技术中，若使用表面活性剂，则可以将其加入干燥的赋形剂中，或者将其加入粘合剂溶液中，并以溶液形式包含于其中。通过将所述药物溶于可以填充入硬明胶胶囊壳并且与随后可以绑扎并密封的硬明胶胶囊壳相容的材料中，也可以制备胶囊剂型。通过将所述药物溶于例如高分子量的聚乙二醇的熔融形式的材料中，冷却至固体形态，研磨，并将此材料包含至常规胶囊和片剂的加工过程中，也可以制备胶囊和片剂剂型。
水性混悬剂包含所述活性成分，并混和有适用于制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和***树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯基-氧十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)的缩合产物、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)的缩合产物。所述水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通过将活性成分混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或者矿物油(如液体石蜡)中，可以制备油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂，例如丁羟茴醚或α-生育酚，可以保存这些组合物。
通过将水添加至适合于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒中生成混和有分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上文已提及的举例说明。其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。通过添加抗氧化剂如抗坏血酸，可以保存这些组合物。
药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或者矿物油(例如液体石蜡)，或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述乳剂还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以制备糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌可注射的水性溶液剂的形式。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏液及等渗氯化钠溶液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌的可注射的水包油微乳剂，其中将所述活性成分溶于油相中。例如，首先可以将所述活性成分溶于大豆油或大豆卵磷脂的混合物中。然后将此油性溶液导入水和甘油的混合物中，经加工形成微乳剂。通过局部推注注射，可以将所述可注射溶液剂或微乳剂导入患者的血流中。或者，以这样的方式给药溶液剂或微乳剂以保持速溶化合物的恒定循环浓度可能是有利的。为了保持这样的恒定浓度，可以使用持续性静脉内给药装置。这样的装置的实例是DeltecCADD-PLUSTM型5400静脉内泵。所述药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。按照已知技术，使用上文已提及的那些适当的分散剂或湿润剂和助悬剂可以制备此混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。此外，无菌的非挥发油常规地用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用包括合成的单甘油酯或双甘油酯的任何无刺激性的非挥发油。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射剂。
药物组合物还可以以用于直肠给药所述药物的栓剂形式给药。通过将所述抑制剂与适当的非刺激性赋形剂混合可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并因此会在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，包含本发明的化合物或组合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等用于局部给药。本文中所使用的局部施用可以包括漱口剂和含漱剂。
通过局部使用适当的鼻内载体和给药装置，或者通过经皮途径，使用本领域技术人员熟知的那些经皮贴剂形式，可以以鼻内形式给药药物组合物。
所述制剂可以方便地为单位剂量形式，并且可以通过药学领域熟知的方法制备。所有方法包括使本主体发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或此二者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，将产物定形成所需制剂来制备所述制剂。对本领域技术人员而言，用特定量的活性化合物制备各种药物组合物的方法是已知的，或者显而易见的。为了以经皮给药形式给药，在整个给药方案中剂型当然会是连续性而非间歇性的。
剂量
药物组合物的给药量首先取决于接受治疗的哺乳动物。在向人类受试者给药药物组合物的情况中，日剂量通常由开方医师确定，剂量一般随着各患者的年龄、性别、饮食、体重、总体健康和反应、患者症状的严重性、接受治疗的准确的适应证或病况、接受治疗的适应证或病况的严重性、给药时间、给药途径、所述组合物的处置、***速度、药物联用，以及开方医师的判断力。而且，给药途径可以取决于病况及其严重性而改变。所述药物组合物可以为单位剂量形式。以这样的形式，将制剂细分成包含适量的活性成分的单位剂量，例如达到预期目的的有效量。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范畴内。一般而言，用低于所述化合物的最适剂量的较小剂量开始治疗。此后，以少量增加剂量直至达到在所述情况下的最适效果。为了方便，如果需要，在白天可以将总日剂量分份并逐份给药。考虑到上文所述的因素，按照主治临床医生(医师)的判断调整本文所述的化合物的给药量和给药频率，并且如果合适，调整其他治疗剂和/或疗法的施用量和频率。因此，药物组合物的给药剂量可能相差甚远。给药量可以为约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重每日(以单次剂量或分份剂量给药)，或者至少约0.1mg/kg体重每日。具体的治疗剂量可以包括，例如，约0.01mg至约7000mg的化合物，或者例如约0.05mg至约2500mg。根据具体的用途，可以在约0.1mg至1000mg、约1mg至300mg，或者10mg至200mg内，改变或调整单位剂量配制物中活性化合物的含量。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余，而在其他情况中，可以使用甚至更大的剂量而不引起任何有害副作用，例如通过将这样的较大剂量分成若干小剂量在整日内给药。给药量会取决于使用的化合物的特定IC50值改变。在所述化合物不是唯一疗法的联合施药中，可能给药较低量的化合物并仍然具有治疗或预防作用。
在整个说明书和权利要求中提供了其他剂量。
剂型
所述药物组合物可以为例如适合于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，适合于局部给药的软膏剂或乳膏剂的形式，或者适合于直肠给药的栓剂的形式。所述药物组合物可以为适合于单次给药准确剂量的单位剂量形式。所述药物组合物会包括常规的药学载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明的化合物。此外，它可以包括其他药用或药学试剂、载体、辅剂等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，可以对这样的剂型适当地进行缓冲处理。
适合的药学载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果需要，所述药物组合物可以包含其他成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，片剂包含各种赋形剂，例如柠檬酸可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复杂的硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和***树胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常用于制片目的。相似类型的固体组合物也可以用于软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊，其包含乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及，若需要，乳化剂或助悬剂、还有稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合)混合。
对于本领域技术人员而言，含有特定量的活性化合物的各种药物组合物的配制方法是已知的，或者会是显而易见的。例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,ester,Pa.,第18版(1990)。
联合疗法
本文所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物可以作为单一疗法施用。还可以给药本文所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，与其他一种或多种疗法联用。
本文还描述N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)，其可以作为单一疗法施用。还可以给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物型A，与其他一种或多种疗法联用。
仅作为示例，如果当接受本文所述的化合物之一时，患者经受的副反应之一是高血压，则可以适当地联合给药抗高血压药和所述化合物。或者，仅作为示例，通过给药佐剂可以提高本文所述的化合物之一的治疗益处(即佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但联用另一种治疗剂，对患者的总治疗益处增大)。或者，仅作为示例，通过联合给药本文所述的化合物之一和另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)，可以提高患者受到的益处。仅作为示例，在涉及给药本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来提高治疗益处实。在任何情况下，不考虑接受治疗的疾病、病症或病况，患者经受的总益处可能是两种治疗剂的简单加合，或者患者可能经受协同的益处。
其他疗法包括但不限于，施用其他治疗剂、放射疗法或者二者。在本文所述的化合物与其他治疗剂联合给药的情况下，本文所述的化合物不需要与其他治疗剂在相同的药物组合物中给药，并且由于不同的物理的和化学特征，可以通过不同的途径给药。例如，所述化合物/组合物可以口服给药以产生并保持其良好的血液水平，而另一种治疗剂可以静脉内给药。在可能的情况下，确定相同的药物组合物中的给药模式和给药适合性，是专业临床医生熟知的。可以按照本领域建立的方案进行初期给药，然后，根据观察的效果，专业临床医生可以调整剂量、给药模式和给药时间。化合物(并且适当时，其他治疗剂和/或放射)的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病况和适当的治疗方案的判断。其他治疗剂可以包括诸如抗肿瘤物质的化学治疗剂，例如选自有丝***抑制剂(例如长春碱)；烷化剂(例如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢药(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或者例如公开于欧洲专利申请239362号中的抗代谢药例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基))-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(例如阿霉素和博来霉素)；酶(例如干扰素)；和抗激素(例如抗***例如NolvadexTM(他莫昔芬)或者例如抗雄性激素如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺))。通过同时地、依次地或分别地给药各治疗组分，可以实现这样的联合治疗。
本文所述的化合物和组合物(和适当的化学治疗剂和/或放射疗法)可以共同施用(例如同时地、基本上同时地或者在同一治疗方案内)，或者依次地施用，这取决于所述患者的疾病或病症的性质，以及与所述化合物/组合物联用(即在单个治疗方案内)的化学治疗剂和/或放射疗法的实际选择。
在联合施用和使用中，所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射疗法不需要同时地或基本上同时地施用，并且所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射疗法的施用初始顺序可能不重要。因此，可以首先给药本发明的化合物/组合物，然后施用化学治疗剂和/或放射疗法；或者可以首先施用化学治疗剂和/或放射疗法，然后给药本发明的化合物/组合物。在单个治疗方案期间，可以重复此可选的施用方法。在评价患者的接受治疗的疾病和病况后，确定在治疗方案期间的施用顺序和重复施用各疗法的次数，在专业医师的知识范围内。例如，可以首先施用化学治疗剂和/或放射疗法，特别是如果它是细胞毒素剂，然后通过随后给药本发明的化合物/组合物继续治疗，在确定有利的情况中，接着施用化学治疗剂和/或放射等，直至治疗方案结束。因此，根据经验和知识，随着治疗进行，执业医师可以根据个体患者的需要调整用于治疗的化合物/组合物的各给药方案。在判断给药剂量下的治疗是否有效中，主治临床医师会考虑患者的总体健康，以及更明确的体征，例如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或者转移抑制。通过标准方法如放射学研究例如CAT或MRI扫描，可以测量肿瘤的大小，并且后续的测量值可以用于判断肿瘤的生长是否已经被抑制或者甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解以及总体病况的改善也可以用于帮助判断治疗的有效性。
可能的联合疗法的具体的非限制性实例包括联用本发明的化合物和如下所述的以下药物治疗类别中的药剂。这些列表不应理解为封闭的，而应该用作目前相关治疗领域常见的解说性实例。而且，联用方案可以包括各种给药途径，并且应包括口服、静脉内、眼内、皮下、局部皮肤和局部吸入给药。
为了***疾病、增殖性病症和癌症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述药剂组包括：芳香酶抑制剂、抗***、抗雄激素、皮质类固醇、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活化剂、烷化剂、亚硝基脲、抗肿瘤抗代谢药、含铂化合物、脂或蛋白激酶靶向剂、IMiDs、蛋白或脂磷酸酶靶向剂、抗血管发生剂、Akt抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac模拟物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、乙酰肝素酶(heparanse)抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、ARRY-797、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二膦酸盐(bisphosphanate)、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、RAR激动剂、Ras同等型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、氨肽酶抑制剂、SHIP激活剂-AQX-MN100、Humax-CD20(ofatumumab)、CD20拮抗剂、IL2-白喉毒素融合物。
为了***疾病、增殖性病症和癌症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素C2、放线菌素C3、放线菌素D和放线菌素F1、环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀、美登醇、利福霉素、曲张链菌素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、地托比星、去甲柔红霉素、伊达比星、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博来霉素A、博来霉素A2和博来霉素B、喜树碱、伊立替康.RTM.、托泊替康.RTM.、9-氨基喜树碱、10,11-亚甲二氧基喜树碱、9-硝基喜树碱、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、康普瑞汀、康普瑞汀A-2、康普瑞汀A-4、刺孢霉素、新制癌菌素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C和半合成的变体、赫赛汀.RTM.、美罗华.RTM.、CD40抗体、门冬酰胺酶、白细胞介素、干扰素、亮丙立德和培门冬酶、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、ptorafur、5′-去氧氟尿苷、UFT、MITC、S-1卡培他滨、己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬、拓优得(tolmudex)、thymitaq、氟他胺、氟***、比卡鲁胺、非那雄胺、***、曲沃昔芬、***、醋酸亮丙瑞林、雌莫司汀、屈洛昔芬、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氨鲁米特、睾内酯、睾酮、己烯雌酚、羟孕酮、丝裂霉素A、丝裂霉素B和丝裂霉素C、泊非霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂、铂-DACH、奥马铂、沙利度胺、来那度胺、CI-973、端粒抑素、CHIR258、Rad 001、SAHA、Tubacin、17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、它塞瓦.RTM.、易瑞沙.RTM.、伊马替尼.RTM.、米替福新.RTM.、哌立福新.RTM.、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲蝶呤、二氯甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、azattuoprine、别嘌呤醇、克拉立滨、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷、脱氧胞苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞嘧啶-***糖苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、环氧长春碱、异长春碱和长春地辛、紫杉醇、泰索帝和多西他赛。
为了治疗炎性疾病或疼痛，本发明所述的化合物和所述化合物的药学可接受的盐可以与选自下组的药剂联合给药，所述药剂组包括：皮质类固醇、非甾族类抗炎药、肌肉松弛药及其与其他药剂的组合、麻醉剂及其与其他药剂的组合、祛痰药及其与其他药剂的组合、抗抑郁药、抗惊厥药及其组合；抗高血压药、阿片类、局部***素类、辣椒素、二丙酸倍他米松(增效的和非增效的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、***、甲泼尼龙、二乙酸二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、***、去羟米松(dexosimethasone)、氟西奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德(halocinonide)、新戊酸氯可托龙、去羟米松(dexosimetasone)、丙酮缩氟氢羟龙、水杨酸酯(盐)、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠、萘普生、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林、环苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖、丙胺卡因、EMLA乳膏剂(局部麻醉剂的低共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%)、愈创甘油醚、愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林、阿米替林(amitryptiline)、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林、普罗替林、度洛西汀、米氮平(mirtazepine)、尼索西汀、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、氟伏沙明、卡马西平、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、奥卡西平、卡马西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平、卡马西平/环苯扎林，抗高血压药包括：可乐定、可待因、洛哌丁胺、曲马多、***、芬太尼、羟考酮、氢可酮、左啡诺、布托啡诺、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、对乙酰氨基酚、英利昔单抗、一氧化氮合酶抑制剂、特别是可诱导的一氧化氮合酶的抑制剂、PDE4抑制剂—机制相似于异丁司特(AV-411)、CDC-801、JNK抑制剂—CC-401、TNF/PDE4组合抑制剂—CDC-998、IL1拮抗剂如阿那白滞素—Kineret、AMG 108、靶向IL-1的(mAb)、SHIP激活剂-AQX-MN100、C5拮抗剂、C5a抑制剂、培克珠单抗、嘧啶合成抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、ARRY-797、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二膦酸酯(盐)、PPAR激动剂、Cox1和cox2抑制剂、抗-CD4疗法、B-细胞抑制剂、COX/LOX双重抑制剂、免疫抑制药、iNOS抑制剂、NSAID、sPLA2抑制剂、秋水仙素、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、金、瑞得—金诺芬、非布司他、Puricase、PEG-尿酸酶制剂、苯溴马隆、长效型β-2激动剂(LABA)、沙美特罗(SereventDiskus)和福莫特罗(Foradil)、白三烯调节剂包括孟鲁司特(Singulair)和扎鲁司特(Accolate)、吸入型色甘酸(Intal)或奈多罗米(Tilade)、茶碱。短效型β-2激动剂、异丙托铵(Atrovent)、免疫治疗剂-(变应性脱敏注射)、抗-IgE单克隆抗体—Xolair，常见的DMARD包括：羟氯喹(Plaquenil)、金化合物金诺芬(瑞得)、柳氮磺吡啶(Azulfidine)、米诺环素(Dynacin、Minocin)和甲氨蝶呤(Rheumatrex)、来氟米特(Arava)、硫唑嘌呤(依木兰)、环孢菌素(Neoral、Sandimmune)和环磷酰胺(Cytoxan)、抗生素、CD80拮抗剂、辅助刺激因子拮抗剂、Humax-CD20(ofatumumab)；CD20拮抗剂、MEK抑制剂、NF κ-B抑制剂、抗B-细胞抗体、地舒单抗、特异性地靶向核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的mAb。IL17灭活抗体、IL-17受体拮抗剂/抑制剂、CTLA抑制剂、CD20抑制剂、可溶性VEGFR-1受体、抗-VEGFR-1受体抗体、抗-VEGF抗体、整联蛋白受体拮抗剂、选择蛋白抑制剂、P-选择蛋白抑制剂和E-选择蛋白抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、脂氧合酶抑制剂、RANKL和RANK拮抗剂/抗体、护骨素拮抗剂、淋巴毒素抑制剂、B-淋巴细胞刺激因子、MCP-1抑制剂、MIF抑制剂、CD2抑制剂、CD3抑制剂、CD4抑制剂、CD25抑制剂、CD40抑制剂和CD40配体CD152(CTLA4)抑制剂、大环内酯免疫抑制药、核苷酸代谢的选择性抑制剂、趋化作用的抑制剂、CXC受体和CXC配体抑制剂、趋化因子拮抗剂、白细胞趋化抑制剂、粘附分子阻滞剂、选择蛋白淋巴细胞功能抗原-1(LFA-1、CD11a)拮抗剂、极迟抗原-4(VLA-4)拮抗剂、基质金属蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂。
为了治疗眼部病症和眼疾，本发明的化合物及所述化合物的药学可接受的盐可以与选自下组的药剂给药，所述组包括：β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂包括αl-肾上腺素能拮抗剂、α2激动剂、缩瞳药、***素类似物、皮质类固醇和免疫抑制药。
为了治疗眼部病症和眼疾，本发明的化合物及所述化合物的药学可接受的盐可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、***、布林唑胺、多佐胺、尼普地洛、爱必定、溴莫尼定、匹鲁卡品、肾上腺素、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢菌素和免疫球蛋白。
为了治疗自身免疫性疾病，本发明的化合物或所述化合物的药学可接受的盐可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：皮质类固醇、免疫抑制药、***素类似物和抗代谢药。
为了治疗自身免疫性疾病，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢菌素、免疫球蛋白、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、英利昔单抗、利妥昔单抗、甲氨蝶呤、非甾族类抗炎药、肌肉松弛药及其与其他药剂的组合、麻醉剂及其与其他药剂的组合、祛痰药及其与其他药剂的组合、抗抑郁药、抗惊厥药及其组合；抗高血压药、阿片类、局部***素类，及其他药剂，例如辣椒素、二丙酸倍他米松(增效的和非增效的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、***、甲泼尼龙、二乙酸二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、***、去羟米松、氟西奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德、新戊酸氯可托龙、去羟米松、丙酮缩氟氢羟龙、水杨酸酯(盐)、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠、萘普生、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林、环苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖、丙胺卡因、EMLA乳膏剂(局部麻醉剂的低共熔混合物(利多卡因2.5%和丙胺卡因2.5%)、愈创甘油醚、愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林、阿米替林、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林、普罗替林、度洛西汀、米氮平、尼索西汀、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、氟伏沙明、卡马西平、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、奥卡西平、卡马西平、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平、卡马西平/环苯扎林，抗高血压药包括：可乐定、可待因、洛哌丁胺、曲马多、***、芬太尼、羟考酮、氢可酮、左啡诺、布托啡诺、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、对乙酰氨基酚、英利昔单抗；一氧化氮合酶抑制剂、特别是可诱导的一氧化氮合酶的抑制剂；及其他药剂，例如辣椒素。PDE4抑制剂—机制相似于异丁司特(AV-411)、CDC-801、JNK抑制剂—CC-401、TNF/PDE4组合抑制剂—CDC-998、IL1拮抗剂如阿那白滞素—Kineret、AMG 108、靶向IL-1的(mAb)、SHIP激活剂—AQX-MN100、C5拮抗剂、C5a抑制剂、培克珠单抗、嘧啶合成抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、ARRY-797、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二膦酸酯(盐)、PPAR激动剂、Cox1和cox2抑制剂、抗-CD4疗法、B-细胞抑制剂、COX/LOX双重抑制剂、免疫抑制药、iNOS抑制剂、NSAID、sPLA2抑制剂、秋水仙素、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、金、瑞得–金诺芬、非布司他、Puricase、PEG-尿酸酶制剂、苯溴马隆、长效型β-2激动剂(LABA)、沙美特罗(Serevent Diskus)和福莫特罗(Foradil)、白三烯调节剂包括孟鲁司特(Singulair)和扎鲁司特(Accolate)。吸入型色甘酸(Intal)或奈多罗米(Tilade)、茶碱。短效型β-2激动剂、异丙托铵(Atrovent)、免疫治疗剂-(变应性脱敏注射)、抗-IgE单克隆抗体–Xolair、常见的DMARD包括羟氯喹(Plaquenil)、金化合物金诺芬(瑞得)、柳氮磺吡啶(Azulfidine)、米诺环素(Dynacin、Minocin)和甲氨蝶呤(Rheumatrex)、来氟米特(Arava)、硫唑嘌呤(依木兰)、环孢菌素(Neoral、Sandimmune)和环磷酰胺(Cytoxan)、抗生素、CD80拮抗剂、辅助刺激因子拮抗剂、Humax-CD20(ofatumumab)；CD20拮抗剂、MEK抑制剂、NFκB抑制剂、抗B细胞抗体、地舒单抗、特异性地靶向核因子κB配体(RANKL)的受体激活剂的mAb。IL17灭活抗体、IL-17受体拮抗剂/抑制剂、CTLA抑制剂、CD20抑制剂、可溶性VEGFR-1受体、抗-VEGFR-1受体抗体、抗-VEGF抗体、整联蛋白受体拮抗剂、选择蛋白抑制剂、P-选择蛋白抑制剂和E-选择蛋白抑制剂、磷脂酶A2抑制剂、脂氧合酶抑制剂、RANKL和RANK拮抗剂/抗体、护骨素拮抗剂、淋巴毒素抑制剂、B-淋巴细胞刺激因子、MCP-1抑制剂、MIF抑制剂、CD2抑制剂、CD3抑制剂、CD4抑制剂、CD25抑制剂、CD40抑制剂和CD40配体CD152(CTLA4)抑制剂、大环内酯免疫抑制药、核苷酸代谢的选择性抑制剂、趋化作用的抑制剂、CXC受体和CXC配体抑制剂、趋化因子拮抗剂、白细胞趋化抑制剂、粘附分子阻滞剂、选择蛋白淋巴细胞功能抗原-1(LFA-1、CD11a)拮抗剂、极迟抗原-4(VLA-4)拮抗剂、基质金属蛋白酶抑制剂、弹性酶抑制剂、组织蛋白酶抑制剂。
为了治疗代谢病症，本发明的化合物及所述化合物的药学可接受的盐可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促泌素、胰岛素致敏物、双胍试剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲受体配体、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、RXR配体钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、AGE破坏剂、PPAR调节剂、LXR和FXR调节剂、非格列酮型PPARS激动剂、选择性糖皮质激素拮抗剂、二甲双胍、格列吡嗪、格列本脲、亚莫利、美格列奈、那格列胺、瑞格列奈、PT-112、SB-517955、SB4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445、GW-0791、AGN-.sup.194.sup.204、T-1095、BAY R3401、阿卡波糖Exendin-4、DPP728、LAF237、维格列汀、MK-0431、沙格列汀、GSK23A、吡格列酮、罗格列酮、在专利申请WO 03/043985中描述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸、如实施例4的化合物19，以及GI-262570。
疾病
本文描述治疗患有疾病的个体中所述疾病的方法，其包括向所述个体给药有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物。
本文还描述治疗患有疾病或病症的个体中所述疾病或病症的方法，其包括向所述个体给药有效量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)。本发明涉及N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明涉及预防或治疗MEK激酶发挥作用的任何疾病或病症，其非限制性地包括：肿瘤疾病、血液疾病、炎性疾病、眼部疾病、神经病、免疫性疾病、心血管病，和皮肤病，以及因过度地或未调控地产生促炎细胞因子所引起的疾病，包括例如在人类或其他哺乳动物中过度地或未调控地产生TNF、IL-1、IL-6和IL-8。本发明涉及所述化合物的这样的用途，以及所述化合物在制备用于治疗这样的细胞因子介导的疾病或病症的药物中的用途。此外，本发明涉及向人类给药有效量的MEK抑制剂来治疗任何这样的疾病或病症。
MEK激酶直接地或经促炎细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)发挥作用的疾病或病症非限制性地包括：干眼、青光眼、自身免疫性疾病、炎性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、神经变性病症、病毒性疾病、过敏症、传染病、心脏病发作、血管发生病症、中风时的再灌注/缺血、血管增生、器官缺氧、心脏肥大、凝血酶引起的血小板凝集，以及与***素内过氧化酶合酶-2(COX-2)相关的病况。
在本发明的某些方面，所述疾病是人类或动物体的过度增殖性病况，其包括但不限于癌症、增生、再狭窄、炎症、免疫疾病、心脏肥大、动脉粥样硬化、疼痛、偏头痛、血管发生相关性病况或病症、医疗状况(包括但不限于外科手术、血管成形术或其他状况)后引起的增殖。
在进一步的实施方案中，所述过度增殖性病况选自血液疾病癌症和非血液疾病癌症。在另外的其他实施方案中，所述血液疾病癌症选自多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。在更进一步的实施方案中，所述白血病是选自急性白血病和慢性白血病。在更进一步的实施方案中，所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)。在更进一步的实施方案中，所述慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。在进一步的实施方案中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在进一步的实施方案中，所述血液疾病癌症是多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，所述血液疾病癌症是低度癌症、中度癌症或高度癌症。在其他实施方案中，所述非血液疾病癌症选自脑癌、头部和颈部癌症、肺癌、乳腺癌、生殖***的癌症、消化***的癌症、胰腺癌和泌尿***的癌症。在进一步的实施方案中，所述消化***的癌症是上消化道的癌症或结直肠癌。在进一步的实施方案中，所述泌尿***的癌症是膀胱癌或肾细胞癌。在进一步的实施方案中，所述生殖***的癌症是***癌。
使用本文所述的化合物和方法可以治疗的其他类型的癌症包括：口腔和咽的癌症、呼吸***的癌症、骨和关节的癌症、软组织的癌症、皮肤癌、生殖***的癌症、眼和眼眶的癌症、神经***的癌症、淋巴***的癌症，和内分泌***的癌症。在某些实施方案中，这些癌症可以选自由舌、口、咽或其他口腔的癌症；食管癌、胃癌，或小肠癌；结肠癌或直肠癌、***癌、或***直肠癌；肝癌、肝内胆管癌、胆囊癌、胰腺癌，或其他胆囊或消化器官的癌症；喉癌、支气管癌及其他呼吸器官的癌症；心脏癌症、黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，其他非上皮癌症；子宫癌或***；子宫体癌；卵巢癌、外阴癌、***癌，或其他雌性生殖器的癌症；***癌、睾丸癌、***或其他雄性生殖器的癌症；泌尿膀胱癌；肾脏的癌症；肾癌、骨盆癌或尿道癌症，或生殖泌尿器官的其他癌症；甲状腺癌或其他内分泌腺的癌症；慢性淋巴细胞白血病；以及粒细胞和单细胞的皮肤T细胞淋巴瘤。
使用本文所述的化合物和方法可以治疗的另外其他类型的癌症包括：腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、多形性成胶质细胞瘤、基底细胞癌、胶质母细胞瘤(blastoglioma)、软骨肉瘤、绒膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑色素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌症、多形性胶质母细胞瘤、成血管细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨肉瘤、上皮卵巢癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑色素瘤和维尔姆斯肿瘤。
还描述治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物联合给药治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物，和抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素药、血管发生抑制剂、抗雄激素、SHIP激活剂—AQX-MN100、Humax-CD20(ofatumumab)、CD20拮抗剂、IL2-白喉毒素融合物。
使用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是血液病症。在某些实施方案中，所述血液病症选自镰状细胞贫血、骨髓增生异常疾病(MDS)和骨髓增殖性疾病。在进一步的实施方案中，所述骨髓增殖性疾病选自真性红细胞增多症、骨髓纤维化和原发性血小板增多症。
本文所述的化合物、组合物和方法可以用作抗炎药并具有有害副作用显著更低的附加益处。本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、强直性脊柱炎、痛风、痛风性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮、少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎,和化脓性关节炎。本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗骨质疏松及其他相关的骨病症。本文所述的这些化合物、组合物和方法还用于治疗胃肠病况，例如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。本文所述的化合物、组合物和方法还可以用于治疗诸如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺部炎症。此外，本文所述的化合物、组合物和方法还单独地或与常规的免疫调节剂联合用于器官移植患者中。更进一步地，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗瘙痒和白癜风。特别是，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗特定的炎性疾病类风湿性关节炎。
可以预防或治疗的其他炎性疾病非限制性地包括：哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征，或者急性或慢性胰腺炎。此外，可以预防或治疗的呼吸***疾病包括但不限于慢性阻塞性肺病和肺纤维化。此外，本文所述的MEK激酶抑制剂还与***素内过氧化酶合酶-2(COX-2)的产生有关。衍生自花生四烯酸的环加氧酶途径的促炎介质，例如***素，由可诱导的COX-2酶产生。COX-2的调节会调控这些促炎介质，其影响到多种细胞，并且是多种疾病状态和病况的重要且关键的炎性介质。特别是，这些炎性介质已涉及疼痛(例如疼痛受体的敏化)以及水肿。因此，可以预防或治疗的其他MEK激酶介导的病症包括水肿、痛觉缺失、发烧和疼痛(例如神经肌肉疼痛、头痛、牙痛、关节炎疼痛和由癌症所致的疼痛)。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是眼科病症。眼科疾病和血管发生在发病机制中发挥作用的其他疾病，可以被治疗或预防，并且包括但不限于：干眼(包括舍格伦综合征)、黄斑变性、闭角型青光眼和开角型青光眼、视网膜神经节变性、眼缺血、视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎、眼畏光，以及与眼组织急性损伤相关的炎症和疼痛。本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗青光眼性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变.本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗术后的炎症或疼痛，如眼科外科手术例如白内障手术和屈光手术引起的炎症或疼痛。在进一步的实施方案中，所述眼科病症是选自干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是自身免疫性疾病。可以被预防或治疗的自身免疫性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、炎性肠病、炎性疼痛、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牙周病、颞下颌关节病、多发性硬化、糖尿病、肾小球肾炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力、特应性皮炎、移植物抗宿主疾病和银屑病。可以预防或治疗的炎性疾病包括但不限于：哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征或急性胰腺炎或慢性胰腺炎。特别是，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗特定的自身免疫性疾病类风湿性关节炎和多发性硬化。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是皮肤病症。在某些实施方案中，所述皮肤病症选自下组，所述组非限制性地包括黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，和其他非上皮皮肤癌，以及银屑病和持续性瘙痒，还有与皮肤和皮肤结构相关的其他疾病，用本发明的MEK激酶抑制剂可以治疗或预防所述皮肤病症。
可以治疗或预防的代谢病非限制性地包括代谢综合征、胰岛素抵抗，以及I型和II型糖尿病。此外，本文所述组合物可以用于治疗胰岛素抵抗以及典型地与过大的炎性信号相关的诸如动脉粥样硬化的其他代谢病症。
本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗诸如血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病(包括重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化)、结节病、肾炎、肾病综合征、贝切特综合征、多发性肌炎、龈炎、牙周炎(periodontis)、超敏反应、损伤后肿胀、缺血(包括心肌缺血、心血管缺血和心脏停博继发性缺血)等的疾病中的组织损伤中。本文所述的化合物、组合物和方法还可以用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和动脉粥样硬化。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是心血管病况。在某些实施方案中，所述心血管病况选自动脉粥样硬化、心脏肥大、特发性心肌病、心力衰竭、血管发生相关的病况或病症，以及医疗状况后引起的增殖，所述医疗状况包括但不限于因外科手术和血管成形术所致的再狭窄。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是神经性障碍。在某些实施方案中，所述神经性障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、阿尔茨海默痴呆和因中风、缺血和创伤所致的中枢神经***损伤。在其他实施方案中，所述神经性障碍选自癫痫、神经性疼痛、抑郁症和双相型障碍。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是癌症，例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、胰腺、膀胱癌、乳腺癌、***、头部癌症、颈部癌症、肾癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS相关的癌症(如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒引起的癌症。在一些实施方案中，所述化合物和组合物用于治疗非癌症性过度增殖性病症，如皮肤(如银屑病)、再狭窄或***(如良性***肥大(BPH))的良性增生。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是哺乳动物中的胰腺炎、肾脏疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾病)、疼痛、与血管生成或血管发生相关的疾病、肿瘤血管发生、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病(如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、肌腱炎、滑囊炎、坐骨神经痛、胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是阻止哺乳动物中的胚细胞植入。
按照本发明的方法，可以用本文所述的化合物或者它们的药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、酰胺、互变异构体、前药、水合物或衍生物治疗的患者包括，例如，已诊断患有以下疾病的患者，所述疾病包括：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、小管癌和炎性乳腺癌；卵巢癌(包括上皮卵巢肿瘤如卵巢中的腺癌以及从卵巢已转移至腹腔中的腺癌)；子宫癌；子***，如宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；***癌，如选自以下的***癌：已转移至骨的腺癌；胰腺癌，如胰腺导管组织中的上皮样癌和胰腺导管中的腺癌；膀胱癌，如泌尿膀胱中的移行细胞癌、泌尿道上皮癌(移行细胞癌)、膀胱衬里中的泌尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌症；白血病例如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、毛细胞性白血病、脊髓发育不良和骨髓增殖性病症；骨癌；肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)，将其分成鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，和小细胞肺癌；皮肤癌例如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病)；眼视网膜母细胞瘤；皮肤黑色素瘤或眼内(眼)黑色素瘤；原发性肝癌(起始于肝的癌症)；肾癌；甲状腺癌如***状甲状腺癌、滤泡甲状腺癌、髓样甲状腺癌和多形性甲状腺癌；AIDS相关性淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无核裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒引起的癌症(包括肝炎B病毒(HBV)、肝炎C病毒(HCV)和肝细胞癌)；人亲淋巴病毒1型(HTLV-1)和成人T-细胞白血病/淋巴瘤；和人***状瘤病毒(HPV)和***；中枢神经***癌症(CNS)如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；外周神经***(PNS)癌症如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合性苗勒瘤；口腔癌和口咽癌例如咽下癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌如生殖细胞瘤(GCTs)，其包括***瘤和非***瘤及性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和赛尔托利细胞瘤；胸腺癌如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌肿瘤；直肠癌；和结肠癌。
药盒
本文所述的化合物、组合物和方法提供用于治疗诸如本文所述的那些病症的药盒。这些药盒在容器中包含本文所述的一种或多种化合物或组合物，并且任选地包含按照本文所述的各种方法和步骤教导使用所述药盒的说明书。这样的药盒还可以包括这样的信息，例如科学参考文献、药品说明书材料、临床试验结果和/或这些的总结等，其说明或证明所述组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、给药方法、副作用、药物相互作用，或对医疗保健提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，使用试验动物的研究，包括体内模型以及基于人类临床试验的研究。可以向医疗提供者包括医师、护士、药剂师、处方官员等提供、销售和/或推销本文所述的药盒。在一些实施方案中，还可以直接向消费者销售药盒。
本文所述的化合物可以用于诊断学和用作研究试剂。例如，本文所述的化合物，单独地或者与其他化合物组合，可以用作差异和/或组合分析中的工具以阐明细胞和组织内表达的基因的表达模式。作为一个非限制性实例，对比用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式和未经化合物处理的对照细胞或组织内的表达模式，分析所得的模式来测定基因表达的差异水平，因为它们涉及，例如，疾病相关性、信号通路、细胞定位、检测基因的表达水平、大小、结构或功能。在经刺激的或未经刺激的细胞上，并在影响表达模式的其他化合物存在或不存在下，可以进行这些分析。
除了用于人类治疗之外，本发明的化合物和制剂还用于宠物(如狗、猫)、稀有动物和家畜(如马)的兽医治疗，其包括哺乳动物、啮齿动物等。
以下提供的实施例和制备方法进一步阐明并举例说明本发明的化合物和制备这样的化合物的方法。应理解本发明的范围决不受限于以下实施例和制备方法的范围。
实施例
合成磺酰胺的通用示例性步骤
步骤A：向胺(1eq)在无水二氯甲烷中的溶液(3mL/mmole)中加入无水三乙胺(5eq)。向此溶液中加入磺酰氯(1eq)，并在室温下搅拌此溶液16h。蒸发溶剂，并通过快速柱色谱法经硅胶纯化残留物。
步骤B：向胺(1eq)在无水吡啶中的经搅拌的溶液(5ml/mmole)中加入磺酰氯(1-5eq)。在40℃搅拌此反应混合物48小时。用水和EtOAc分配此反应混合物。用盐水洗涤，干燥(MGSO4)，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法经硅胶纯化残留物。
步骤C：取代碘原子：
在微波反应器中，将包含于二噁烷和水(3:1)的脱氧混合物中的1eq.芳基碘化物、1.5eq.硼酸或硼酸酯、0.25eq.PdCl2(dppf)x DCM和10eq.无水K2CO3粉末的悬浮液在115℃加热60min。用aq.NH4Cl/THF萃取，并用Na2SO4干燥有机部分。使用快速柱色谱法(Si,EtOAc/己烷，或者CHCl3/MeOH)纯化粗反应产物。收率：20-40%。
步骤D：合成N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(烷基氨基)乙磺酰胺：
将2-氯-乙磺酰氯(0.1ml,1mmol)加入5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.364g,1mmol)和三乙胺(0.28ml,2mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液中，并在室温下搅拌此反应混合物16h。然后用溶液中或者纯液体的过量的胺(10eq)对此反应混合物进行处理。在室温下再搅拌此反应混合物6h。用CH2Cl2(10ml)和水(10ml)稀释此反应混合物。有机层依次用稀HCl(2x20ml,2N)和饱和NaHCO3(2x10ml)溶液洗涤。然后干燥(MgSO4)CH2Cl2层，并蒸发得到粗产物。在制备HPLC条件下纯化不纯的产物得到50-60%收率的纯产物。
实施例1
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：
步骤A：2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺：
在0℃，向2-氟-4-碘苯胺(11.40g,47mmol)在100ml无水THF中的溶液中滴加LHMDS在THF(47mmol)中的1M溶液(47ml)。溶液的颜色变成暗紫色。将溶液经套管转移至滴液漏斗，并在0℃将此溶液(包含胺游离碱)一小部分一小部分地加入2,3,4-三氟硝基苯(8.321g,47.0mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中。加入完毕后，在室温下，在氩气下搅拌此混合物15小时。减少溶剂的体积，然后用乙酸乙酯和盐水萃取。经硫酸钠干燥有机层，除去溶剂，并通过快速色谱法(EtOAc/己烷1:5,Rf=0.58)纯化所得深色油得到粗产物，其经真空干燥变成棕色固体(收率：6.23g,33.6%)：m/z=393[M-1]-。
步骤B：5，6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1，2-二胺：
向硝基-二芳基胺(6.23g,15.8mmol)在300ml乙醇中的溶液中加入铁粉(13.74g,246mmol)和氯化铵(13.59g,254mmol)，并在100℃油浴温度下伴随搅拌加热此混合物14小时。过滤，并用乙醇洗涤滤渣两次。在真空中除去乙醇，并使用乙酸乙酯/1M NaOH溶液萃取残留物。在萃取期间，过滤并弃去形成的更多沉淀。合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂，并从CHCl3/己烷(1:50)重结晶粗产物。得到棕色针状产物(2.094g,66%,)，Rf=0.44(EtOAc/Hex1:3)。1H-NMR(500MHz,CDCl3),δ=7.40-7.38(dd,1H,J=11.3Hz,J=1.5Hz),7.25-7.23(d,1H,J=8.5Hz),6.97-6.92(q,1H,J=9Hz),6.51-6.48(m,1H),6.24-6.21(t,1H,J=9Hz),5.3(s,1H,NH,br),3.80(s,2H,NH2,br),LRMS(ESI):m/z=365[M+H]-。
步骤C：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与甲磺酰氯反应得到期望的产物。1HNMR：(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.37(d,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.20-7.0(q,1H),6.68(s,1H,br),6.15-6.12(q,1H),5.65(s,1H,br),2.95(s,3H)；m/z=441[M-1]-。
实施例2
2-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与环丙烷磺酰氯反应得到期望的产物。1HNMR：(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.37(d,1H),7.35-7.34(m,1H),121-1Id(m,1H),7.20-7.0(q,1H),6.68(s,1H,br),6.15-6.12(q,1H),5.65(s,1H,br),3.25-3.20(m,1H),2.4-2.3(m,2H),2.0-1.8(m,2H)；m/z=467[M-1]-。
实施例3
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丙烷-2-磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与异丙基磺酰氯反应得到期望的产物。收率：39%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.50-7.43(m,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.15-7.09(q,1H,J=1.6Hz),6.62(s,1H,br),6.22-6.18(q,1H,J=1.5Hz),5.65(s,1H,br),3.30-3.28(m,1H),1.38-1.37(d,6H,J=1.2Hz)；m/z=469[M-I]-。
实施例4
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丁烷-l-磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与正丁基磺酰氯反应得到期望的产物。收率：55%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.50-7.43(m,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.15-7.09(q,1H,J=1.6Hz),6.62(s,1H,br),6.22-6.18(q,1H,J=1.5Hz)55.65(s,1H,br),3.06-3.031(t,2H,J=1.4Hz),1.75-1.71(m,2H),1.38-1.36(m,2H),0.87-0.86(t,3H,J=1.3Hz)；m/z=483[M-1]-。
实施例5
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,2,2-三氟乙基磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与1,1,1-三氟乙基磺酰氯反应得到期望的产物。收率：28%。m/z=509[M-1]-。
实施例6
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丁烷-2-磺酰苯胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与仲丁基磺酰氯反应得到期望的产物。收率：22%。1H-NMR(500MHz,MeOH[d4])：δ=7.60-7.40(m,3H),7.18-7.00(q,1H),6.55-6.45(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.20-2.00(m,1H),1.80-1.60(m,1H),1.43-1.40(d,3H),1.06-1.04(t,3H)；m/z=483[M-1]-。
实施例7
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺：
在-78℃，向N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-磺酰胺(参见实施2)(283.9mg,0.61mmol)在3ml无水THF中的溶液中加入LHMDS的1M溶液(0.6ml,0.6mol)，并在此温度下搅拌此溶液10min。然后，加入碘甲烷(0.8ml,1.824g,12.9mmol)，并使此混合物温热至室温并搅拌7h。除去溶剂并用EtOAc和盐水萃取残留物。用Na2SO4干燥有机部分并除去溶剂。用快速柱色谱法(Si,EtOAc/己烷1:2,Rf=0.45)纯化所得粗产物。收率：(205mg,70%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.41-7.39(d,1H,J=10Hz),7.30-7.29(d,1H,J=8.0Hz),7.23-7.20(m,1H),6.98-6.93(q,1H,J=8.5Hz),6.60(s,1H,br),6.51-6.47(m,1H),3.23(s,3H),2.46-2.42(m,1H),1.19-1.16(m,2H),1.04-1.02(m,2H)；m/z=481[M-1]-。
实施例8
l-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)甲磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与氯甲磺酰氯反应得到期望的产物，m/z=475[M-1]-。
实施例9
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与2-甲基丙烷-2-磺酰氯(按照文献步骤合成)反应得到期望的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.50(m,1H),7.43(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.28(br s,1H),7.10(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.48(br s,D2O可交换,1H),6.19(t,J=7.8&9.6Hz,1H),5.58(br s,D2O可交换,1H),1.39(s,9H)；m/z=383[M-1]-。
实施例10
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环戊烷磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与环戊烷磺酰氯反应得到期望的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.42(dd,J=2.1&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J=2.4,4.8,&9.3Hz,1H),7.25(m,2H),7.10(dd,J=9.6&17.7Hz,1H),6.67(br s,D2O可交换,1H),6.20(dt,J=1.5,8.4&17.4Hz,1H),3.53(p,1H),1.80(m,8H)；m/z=495[M-1]-。
实施例11
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环己烷磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与环己烷磺酰氯反应得到期望的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.43(dd,J=1.5&10.2Hz,1H),7.37(ddd,J=2.4,4.8&9.6Hz,1H),7.27(m,1H),7.11(dd,J=9.3&18.0Hz,1H),6.64(br s,1H),6.18(dt,J=1.5,9.0&17.4Hz,1H),5.63(br s,1H),2.95(三组三重峰，2.10-1.16(m,10H)；m/z=509[M-1]-。
实施例12
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-甲基环丙烷-l-磺酰胺：
步骤A：3-氯-1-丙烷磺酸正丁酯：
将在CH2Cl2(50ml)中的三乙胺(28ml,200mmol)缓慢地加入3-氯-1-丙烷磺酰氯(36.6g,200mmol)和1-丁醇(18.4g,240m mol)在CH2Cl2(250ml)中的冰冷的溶液中，并持续搅拌16h。用CH2Cl2(200ml)稀释此混合物，洗涤(HCl水溶液)，干燥(MgSO4)，并蒸发溶剂得到粗制形式的微黄油状的标题产物1(40.85g,95%)，未经进一步纯化即用于下步反应。1H NMR(CDCl3))δ0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.44(六重峰，2H),1.72(五重峰，2H),2.31(五重峰，2H),3.27(t,J=6.9Hz,2H),3.68(t,J=6.3Hz),4.23(t,J=6.6Hz,2H)。
步骤B：环丙烷磺酸1-丁酯：
在-78℃，在氮气氛下，将3-氯-l-丙烷磺酸1-丁酯溶液(4.6g,21.39mmol在25mlTHF中)和丁基锂溶液(14.7ml,23.53mmol,1.6M,THF)同时加入THF(150ml)中。使此溶液温热至0℃，然后用(2ml)终止反应。在减压下蒸发挥发性物质，并用CH2Cl2(150ml)萃取残留物。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸发生成几乎纯形式的浅黄油状的粗制的期望的产物(3.23g,78.22%)，未经进一步纯化即将其用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.07(m,2H),1.25(m,2H),1.45(六重峰,2H),1.74(五重峰,2H),2.45(七重峰,1H),4.23(t,J=6.6Hz,2H)。
步骤C：l-甲基-环丙烷磺酸丁酯：
在-78℃，在氮气氛下，向环丙烷磺酸1-丁酯(1g,5.58mmol)在THF(15ml)中的溶液中缓慢地加入丁基锂溶液(3.84ml,6,14mmol,1.6M,THF)。15分钟后，加入MeI(0.72ml,11.16mmol)，使溶液温热至0℃，并用水(1ml)终止反应。在减压下蒸发挥发性物质，并用CH2Cl2(100ml)萃取残留物。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸发。残留物经硅胶色谱法(洗脱剂：己烷/CH2Cl2)纯化得到无色油状的标题产物(0.59g,55.0%)。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ0.84(m,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.43(m,4H),1.53(s,3H),1.74(m,2H),4.21((t,J=6.6Hz,2H)。
步骤D：1-甲基-环丙烷磺酸钾：
使1-甲基-环丙烷磺酸1-丁酯(0.386g,2mmol)和硫氰酸钾(0.194g,2mmol)在DME(5ml)和水(5ml)中的混合物回流16h。蒸发挥发性物质得到粗制的磺酸盐(0.348g,定量)，在50℃将其在真空下干燥16h。未经进一步纯化即将此粗产物用于下步反应。1H NMR(300MHz,D2O)δ0.56(t,J=6.3Hz,2H),0.96(t,J=6.3Hz,2H),1.26(s,3H)。
步骤E：l-甲基-环丙烷磺酰氯：
在60℃，使1-甲基-环丙烷磺酸钾(0.348g,2mmol)、亚硫酰氯(5ml)和DMF(5滴)的溶液回流16h。在减压下蒸发挥发性物质，并用CH2Cl2(50ml)萃取残余物。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸发得到黄色胶质油状粗产物，未经进一步纯化即将其用于下步反应。
步骤F：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-甲基环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与1-甲基-环丙烷磺酰氯反应得到期望的产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.42(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J=2.4,4.5&9.0Hz,1H),7.27(d,J=6.0Hz,1H),7.07(dd,J=9.3&17.7Hz,1H),6.24(dt,J=2.1,8.7&17.4Hz,1H),5.86(br s,1H),1.43(s,3H),1.33(t,J=5.4Hz,2H),0.75(dd,J=5.1&6.3Hz,2H)；m/z=481[M-1]-。
实施例13
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-l-磺酰胺：
步骤A：环丙烷磺酸丁酯：
将环丙烷磺酰氯(5g,35mmol,1eq)溶于过量的BuOH(20ml)中，在-10℃冷却此反应混合物，并缓慢地滴加吡啶(5.8mL,70mmol,2eq)。使此混合物缓慢地温热至室温并搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将所得白色固体溶于CHCl3中。用水、盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，然后浓缩生成油(4.8g,24.9mmol,71%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ4.25(t,2H),2.46(m,1H),1.74(m,2H),1.45(m,2H),1.25(dd,2H),1.09(dd,2H),.93(t,3H)。
步骤B：1-烯丙基环丙烷-1-磺酸丁酯：
在-78℃，在氮气氛下，向环丙烷磺酸1-丁酯(4.8g,24.9mmol)在THF中的溶液中同时加入丁基锂溶液(15.6ml,24.9mmol,1.6M,THF)和烯丙基碘(24.9mmol)。在-78℃搅拌此反应混合物2小时，并在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发挥发性物质，并用CH2Cl2(100ml)萃取残留物。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，然后蒸发。残留物经硅胶色谱法(洗脱剂：己烷/CH2Cl2)纯化得到无色油状的标题产物(3.75g,69.0%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.6(m,1H),5.13-5.08(t,2H),4.21(t,2H),2.65(d,2H),1.7(m,2H),1.4(m,4H),.93(m,5H)。
步骤C：l-烯丙基环丙烷-l-磺酸钾：
使l-甲基-环丙烷磺酸1-丁酯(3.75g,17.2mmol)和硫氰酸钾(1.7g,17.2mmol)在DME(20ml)和水(20ml)中的混合物回流16h。蒸发挥发性物质得到粗制的磺酸盐(3.44g,定量)，在50℃将其在真空下干燥16h。未经进一步纯化即将此粗产物用于下步反应中。1H NMR(CDCl3)：δ5.6(m,1H),4.91-4.85(dd,2H),2.471-2.397(d,2H),0.756(m,2H),0.322(m,2H)。
步骤D：l-烯丙基环丙烷-l-磺酰氯：
在60℃，使l-烯丙基环丙烷-l-磺酸钾(3.44g,17.2mmol)、亚硫酰氯(10ml)和DMF(5滴)的溶液回流16h。在减压下蒸发挥发性物质，并用CH2Cl2(50ml)萃取残留物。用水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，并蒸发得到黄色胶质油状粗产物，其经己烷洗涤，未经进一步纯化即被用于下步反应中(2.7g,15mmol,87%)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ5.728(m,1H),5.191(t,2H),2.9(d,2H),0.756(m,2H),0.322(m,2H)。
步骤E：l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与1-烯丙基环丙烷-l-磺酰氯反应得到期望的产物。m/z=507[M-1]-。
步骤F：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙 烷-1-磺酰胺：
将1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺(0,77g,1.52mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(0,18g,1.52mmol)溶于THF(50mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.152mmol,0.965mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。残留物经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化得到标题产物(0.65g,79%)。1H NMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J=2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.02(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J=3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J=3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J=6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J=9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J=14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z=542[M-1]-。
实施例14
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-l-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例13)得到纯的S异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J=2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.02(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J=3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J=3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J=6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J=9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J=14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z=542[M-1]-。
实施例15
(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-l-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例13)得到纯的R异构体。1H NMR(300MHz,CDCl3+D2O)：δ7.38(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.36(ddd,J=2.4,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J=8.7Hz,1H),7.02(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.27(dt,J=3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.92(m,1H),3.54(dd,J=3.9&11.1Hz,1H),3.39(dd,J=6.6&11.1Hz,1H),2.16(dd,J=9.6&15.9Hz,1H),1.59(d,J=14.1Hz,1H),1.41(m,1H),1.26(m,1H),0.83(m,2H)；m/z=542[M-1]-。
实施例16
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2-羟基乙基)环丙烷-l-磺酰胺：
步骤A：2-(1-溴环丙基)乙醇：
在0℃向纯二乙基锌(3.3ml,3.977g,30mmol)在100ml无水DCM中的溶液中非常缓慢地滴加三氟乙酸(2.31ml,3.4188g,30mmol)。(注意事项：剧烈的气体释放，放热!)。TFA加入完毕后，在相同温度下搅拌此悬浮液20min，然后加入二碘甲烷(2.45ml,8.134g,30.4mmol)。在0℃再搅拌20min，然后在相同温度下，加入3-溴丁-3-烯-l-醇(1ml,1.523g,10.1mmol)在10ml DCM中的溶液。加入完毕后，使此混合物温热至室温并搅拌4小时。用100ml MeOH和40ml盐水终止此混合物的反应，然后将其再搅拌30min。减少溶剂，并用CHCl3/aq.NH4Cl萃取残留物。收集有机层，用盐水和水洗涤，并除去溶剂生成足够纯度的2-(l-溴环丙基)-乙醇(1.6564g,100%)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=3.90-3.83(t,2H),1.91-1.87(t,2H),1.71(s,1H,br),1.14-1.09(m,2H),0.83-0.79(m,2H)。
步骤B：TBS保护的2-(l-溴环丙基)乙醇：
向环丙基醇(步骤A)(1.303g,7.95mmol)在30ml无水DCM中的溶液中加入无水吡啶(1.2ml,1,1736g,14.8mmol)和TBSOTf(2.7ml,3.1077g,11.76mol)，并在室温下搅拌此溶液16h。用CHCl3/盐水萃取，并用MgSO4干燥有机部分。减少溶剂，并用快速柱色谱法(Si,CHCl3/己烷1:10,Rf=0.4)纯化粗产物。收率：0.796g,36%。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=3.95-3.75(t,2H),1.95-1.85(t,2H),1.15-1.05(m,2H),0.95-0.80(m,HH),0.15-0.05(s,6H)。
步骤C：TBS保护的2-(1-氯磺酰基环丙基)乙醇：
在-78℃，向步骤B中制备的环丙基溴(1.1227g,4.04mmol)在15ml无水二***中的溶液中加入t-BuLi在戊烷中的1.7M溶液(4.8ml,8.16mmol)。在此温度下搅拌此溶液30min，然后在-78℃通过转移套管(transfer canola)转移至新蒸馏的磺酰氯(0.65ml,1.029g,8.1mmol)在8ml二***中的溶液中。使黄色的悬浮液温热至室温。除去溶剂，并在真空中干燥残留物以除去过量的磺酰氯。然后，用己烷萃取残留物两次，过滤后，在真空中蒸发溶剂生成足够纯度的无色油状磺酰氯。收率：870mg(72%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=3.95-3.85(t,2H),2.35-2.25(t,2H),1.80-1.70(m,2H),1.45-1.38(m,2H),0.90(s,9H),0.10(s,6H)。
步骤D：TBS保护的N-(3.4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2-羟基乙基) 环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与步骤C中制备的环丙基磺酰氯反应得到期望的产物。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.44-7.39(dd,1H),7.32-7.24(m,2H),7.1-6.98(q,1H),6.34-6.24(m,1H),6.16(s,1H,br),3.85-3.75(t,2H),2.15-2.00(t,2H),1.35-1.20(m,2H),0.95-0.75(m,11H),0.10(s,6H)；m/z=625[M-1]-。
步骤E：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2-羟基乙基)环丙烷-l- 磺酰胺：
在0℃，向步骤D中制备的TBS保护的磺酰胺(21mg,0.033mmol)在1ml THF中的溶液中加入0.1ml aq.1.2N HCl溶液，并搅拌此溶液2h。减少溶剂，并用NaHCO3水溶液和EtOAc萃取残留物。用MgSO4干燥有机部分，并除去挥发性物质。用快速柱色谱法(Si,CHCl3/MeOH10:1,Rf=0.45)纯化粗产物生成纯的产物。收率：16.9mg(100%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.44-7.39(dd,1H),7.32-7.24(m,2H),7.1-6.98(q,1H),6.34-6.24(m,1H),6.16(s,1H,br),3.85-3.75(t,2H),2.15-2.00(t,2H),1.35-1.20(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；m/z=511[M-1]-。
实施例17
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3-羟基丙烷-l-磺酰胺：
向3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-丙烷-1-磺酰胺(69.4mg,0.138mmol)在8ml1,4-二噁烷和2ml H2O的混合物中的溶液中加入KOH粉末(0.674g,12.0mmol)，并加热此混合物至回流温度持续3天。用EtOAc/盐水萃取，用Na2SO4干燥有机部分，并除去挥发性物质。用快速柱色谱法(Si,DCM/MeOH5:1,Rf=0.3)纯化残留物。收率：41mg(62%)。1H-NMR(500MHz,MeOH[d4])：δ=7.38-7.21(d,1H),7.23-7.21(d,1H),7.06-7.00(q,1H),6.52-6.50(m,1H),6.17-6.13(t,1H),3.30-3.27(t,2H),2.86-2.83(t,2H),2.05-2.00(m,2H)；m/z=485[M-1]-。
实施例18
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰氯(0.5mmol)反应形成N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)呋喃-3-磺酰胺。1H NMR(CDCl3)δ2.2(s,3H),5.3(s,1H),6.0(dt,1H),6.8(s,1H),6.95(s,1H),7.0-7.3(m,3H),7.4(dd,1H)。
实施例19
N-(5-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)-甲基噻唑-2-基)乙酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(0.5mmol)反应得到N-(5-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺。1H NMR(CDCl3))δ2.1(s,3H),2.2(s,3H),5.9(dt,1H),6.05(s,1H),7.0-7.6(m,3H),7.4(dd,1H),8.0(s,1H)。
实施例20
5-(5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与5-(5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯(0.5mmol)反应得到5-(5-氯-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ5.8(dt,1H),5.95(s,1H),6.95(d,1H),7.4(m,2H),7.6(d,1H),7.8(s,1H)。
实施例21
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3,5二甲基异噁唑-4-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯(0.5mmol)反应得到N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ2.2(s,3H),2.4(s,3H),5.8(s,1H),6.0(dt,1H),5.95(s,1H),6.9(s,1H),7.0(q,1H),7.2(m,3H),7.4(dd,1H)。
实施例22
5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与5-氯-1,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰氯(0.5mmol)反应得到5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1,3-二甲基-lH-吡唑-4-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ2.1(s,3H),3.6(s,3H),5.8(s,1H),5.95(dt,1H),7.0(q,1H),7.2(d,1H),7.3(m,2H),7.4(dd,1H)。
实施例23
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与2,5-二甲基呋喃-3-磺酰氯(0.5mmol)反应得到N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,5-二甲基呋喃-3-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ2.2(s,3H),2.3(s,3H),5.8(s,1H),6.0(dt,1H),6.8(s,1H),7.0(q,1H),7.2(d,1H),7.3(m,2H),7.4(dd,1H)。
实施例24
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-甲基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与l-甲基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-磺酰氯(0.5mmol)反应得到N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-甲基-3-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ3.8(s,3H),5.7(s,1H),6.0(dt,1H),7.0(q,1H),7.2(m,2H),7.4(dd,1H),7.8(s,1H)。
实施例25
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺(0.182mmol)与2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氯(0.5mmol)反应得到N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,4-二甲基噻唑-5-磺酰胺。1H NMR(300MHz,CDCl3))δ2.3(s,3H),2.6(s,3H),5.7(s,1H),5.9(dt,1H),7.1(q,1H),7.2(d,1H),7.3(m,IH),7.4(d,1H),7.4(s,1H)。
实施例26
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1,2-二甲基-lH-咪唑-4-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与1,2-二甲基-lH-咪唑-4-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.95(br s,1H),7.37(dd,J=1.8&10.8Hz,1H),7.32-7.14(m,3H),6.98(dd,J=9.6&17.7Hz,1H),5.87(dt,J=4.2,9.0&17.4Hz,1H),5.55(br s,1H),3.49(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例27
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与噻吩-3-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.00(dd,J=1.2&3.3Hz,1H),7.45(dd,J=0.9&5.1Hz,1H),7.35(m,2H),7.27(m,2H),6.91(dd,J=9.3&17.1Hz,1H),6.64(ddd,J=2.1,4.8&8.7Hz,1H),6.34(dt,J=5.4,8.7&14.1Hz,1H),5.98(br d,J=2.1Hz,D2O可交换,1H)。
实施例28
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)呋喃-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与呋喃-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ7.53(br s,D2O可交换,1H),7.38(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=3.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.7&16.5Hz,1H),6.87(ddd,J=1.8,5.1&9.0Hz,1H),6.53(dd,J=1.8&3.6Hz,1H),6.44(dt,J=5.1,8.7&13.8Hz,1H),6.22(br s,D2O可交换,1H)。
实施例29
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-5-甲基噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与5-甲基噻吩-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.34(dd,J=0.9&10.2Hz,1H),7.30(ddd,J=2.1,4.8&9.0Hz,1H),7.25(d,J=3.9Hz,1H),7.07(m,2H),6.65(dd,J=1.2&3.9Hz,1H),5.89(dt,J=2.4,8.7&17.4Hz,1H),5.54(br s,D2O可交换,1H),2.46(s,3H)。
实施例30
5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与5-氯噻吩-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.38(dd,J=1.5&10.2Hz,1H),7.32(ddd,J=2.1,5.1&9.3Hz,1H),7.25(d,J=3.9Hz,1H),7.10(dd,J=9.0&18.6Hz,3H),6.84(d,J=4.2Hz,1H),5.86(dt,J=1.8,8.7&17.4Hz,1H),5.49(br s,D2O可交换,1H)。
实施例31
5-溴-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与5-溴噻吩-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.39-7.29(m,2H),7.20-7.05(m,3H),6.96(d,J=3.6Hz,1H),5.85(dt,J=2.1,9.0&17.4Hz,1H),5.54(br s,1H)。
实施例32
4-溴-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与4-溴噻吩-3-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.48(br m,2H),7.39(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.28(ddd,J=2.4,4.8&9.0Hz,1H),7.17(d,J=8.4Hz,1H),7.02(m,1H),6.02(dt,J=2.4,8.7&17.4Hz,1H),5.68(br s,1H)。
实施例33
4-溴-5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与4-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.42-7.34(m,2H),7.25(br m,3H),7.13(dd,J=9.0&17.1Hz,1H),6.02(dt,J=2.4,6.6&17.4Hz,1H),5.52(br s,1H)。
实施例34
3-溴-5-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-2-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与3-溴-5-氯噻吩-2-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41(dd,J=2.1&10.5Hz,1H),7.35(br m,2H),7.31(dd,J=2.1&4.2Hz,1H),7.19(d,J=8.7Hz,1H),7.08(dd,J=9.0&17.4Hz,1H),6.02(dt,J=2.1,8.4&17.1Hz,1H),5.59(br s,1H)。
实施例35
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2,5-二甲基噻吩-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与2,5-二甲基噻吩-3-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.39(dd,J=1.8&10.2Hz,1H),7.24-7.16(br m,2H),7.13(dd,J=9.0&17.4Hz,1H),6.77(d,J=9.6Hz,1H),5.98(dt,J=2.4,8.7&17.4Hz,1H),5.55(br s,1H),2.33(s,6H)。
实施例36
2,5-二氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)噻吩-3-磺酰胺：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41(dd,J=1.5&10.5Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.08(dd,J=9.0&17.4Hz,2H),6.99(s,1H),6.03(dt,J=2.1,8.7&17.4Hz,1H),5.56(br s,1H)。
实施例37
3-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与3-(氯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ8.58(s,1H),7.43(dd,J=5.1&10.8Hz,2H),7.35(dd,J=1.8&10.2Hz,1H),7.31(ddd,J=2.1,4.2&9.3Hz,1H),7.04(m,2H),5.88(dt,J=2.7,8.7&17.4Hz,1H),5.65(br s,1H),3.85(s,3H)。
实施例38
5-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)-l-甲基-lH-吡咯-2-羧酸甲酯：
按照通用步骤B，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与5-(氯磺酰基)-l-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯反应得到标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.37(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.29(m,2H),7.12-6.94(m,4H),5.87(dt,J=1.8,8.4&17.4Hz,1H),5.56(br s,1H),3.65(s,3H),3.75(s,3H)。
实施例39
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与相应的磺酰氯反应得到标题化合物。收率：22%。m/z=508[M-1]-。
实施例40
3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)丙烷-l-磺酰胺：
按照通用步骤A，5,6-二氟-N-1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与3-氯丙烷-l-磺酰氯反应得到期望的产物。1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.39-7.38(d,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.10-7.0(q,1H),6.63(s,1H,br),6.15-6.11(q,1H),5.60(s,1H,br),3.60-3.56(t,2H),3.22-3.20(m,2H),2.22-2.16(m,2H)。
实施例41
N-(2-(4-氯-2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85-0.95(m,2H),1.05-1.15(ra,2H),2.2-2.4(m,1H),5.8(s,1H),6.3(t,1H),6.6-7.4(m,5H)；m/z=375[M-1]-。
实施例42
N-(3,4-二氟-2-(4-碘-2-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(CDCl3)δ0.80-1.0(m,2H),1.05-1.20(m,2H),1.55(s,3H),2.4-2.5(m,1H),5.6(s,1H),6.2(dd,1H),6.4(s,1H),7.1(q,1H),7.3-7.4(m,2H),7.5(s,1H)；m/z=463[M-1]-。
实施例43
N-(2-(4-叔丁基-2-氯苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.9-1.0(m,2H),1.05-1.20(m,2H),1.3(s,9H),2.4-2.5(m,1H),5.8(s,1H),6.3(dd,1H),6.6(s,1H),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.4(m,2H)；m/z=413[M-l]-。
实施例44
N-(2-(2,4-二氯苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.9-1.0(m,2H),1.05-1.20(m,2H),2.4-2.5(m,1H),6.0(s,1H),6.3(dd,1H),6.6(s,1H),7.0-7.2(m,2H),7.3-7.4(m,2H)；m/z=392[M-1]-。
实施例45
3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.39-7.26(m,2H),7.25(m,1H),7.18(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.78(br s,D2O可交换,1H),6.50(t,J=8.1Hz,1H),6.00(br d,D2O可交换,J=1.5Hz,1H),3.63(t,J=6.0&6.3Hz,2H),3.29(t,J=7.2&7.8Hz,2H),2.26(五重峰,2H)；m/z=445[M-1]-。
实施例46
N-(3,4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)甲磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.33(m,2H),7.19(dd,J=9.3&17.4Hz,1H),6.90(br s,D2O可交换,1H),6.45(dd,J=1.5&8.4Hz,1H),6.39(brs,D2O可交换,1H),3.02(s,3H)；m/z=399[M-1]-。
实施例47
3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氯-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-1-磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.36(m,2H),7.19(dd,J=9.0&17.4Hz,1H),6.91(br s,D2O可交换,1H),6.50(dd,J=8.4&1.5Hz,1H),6.37(s,D2O可交换,1H),3.62(t,J=6.0Hz,2H),3.29(t,J=7.5&7.8Hz,2H),2.27(五重峰,2H)；m/z=462[M-1]-。
实施例48
3-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-溴-4-三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烷-l-磺酰胺：
参见实施例1。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.82(s,1H),7.38(m,2H),7.20(dd,J=9.0&17.7Hz,1H),6.62(br s,D2O可交换,1H),6.43(d,J=8.4Hz,1H),6.23(s,D2O可交换,1H),3.65(t,J=6.0Hz,2H),3.30(t,J=7.5Hz,2H),2.28(五重峰,2H)；m/z=506[M-1]-。
实施例49
环丙烷磺酸(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基)-酰胺：
步骤A：(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺：
在氮气下，将2-氟-4-碘苯胺(3.64gm,15.37mmol)在无水THF(100ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入1.0M六甲基二硅基氨基锂(LiN(SiMe3)2)″LHMDS″的溶液(15.37ml,15.37mmol)。在-78℃再持续搅拌此反应混合物一小时，然后加入2,3,4,6-四氟硝基苯。使此反应混合物温热至室温，并再继续搅拌16小时。将乙酸乙酯(200ml)加入此反应混合物中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并通过柱色谱法进一步纯化生成黄色固体(3.75gm,收率：59.24%)。M-H+：410.9。1H NMR(DMSO,300MHz)：6.85(t,1H)；7.38(d,1H)；7.62(m,2H)；8.78(s,1H)。
步骤B：3,4,6-三氟-N 2 -(2-氟-4-碘-苯基)-苯-1,2-二胺：
向(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺3(5.2gm,12.62mmol)在EtOH(200ml)中的搅拌的溶液中加入氯化铵(10.12gm,189.3mmol)和铁粉(10.57gm,189.3mmol)。持续搅拌回流此反应混合物16小时。使反应混合物冷却，经硅藻土(celite)过滤并浓缩至干。将所得残留物置于EtOAc中，并用水洗涤。EtOAc层经硫酸钠干燥，并通过从EtOH结晶进一步被纯化生成灰白色固体(3.2gm,收率：66.39%)。M-H+：381.1。1H NMR(DMSO,300MHz)：5.0(s,2H)；6.2(t,1H)；7,2-7.3(m,2H)；7.45(s,1H)；7.5(d,1H)。
步骤C：4,6,7-三氟-l-(′2-氟-4-碘-苯基)-1,3,-二氢苯并咪唑-2-酮：
向3,4,6-三氟-N2-(2-氟-4-碘-苯基)-苯-1,2-二胺3(0.285gm,0.74mmol)在CH2Cl2(2ml)中的搅拌的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.125gm,0.75mmol)。在室温下持续搅拌此反应混合物16小时，期间产物沉淀析出。过滤白色固体，其未经任何纯化即被进一步使用(0.2gm,收率：65.85%)。m/z=407[M-1]-。
步骤D/E：环丙烷磺酸(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基)-酰胺：
在氮气下，将4,6,7-三氟-l-(2-氟-4-碘-苯基)-1,3,-二氢苯并咪唑-2-酮(0.2gm,0.41mmol)在无水THF(4ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入1.0MLiHMDS溶液(0.41ml,0.41mmol)。(2ml)随后加入环丙烷磺酰氯(0.050ml,0.49mmol)。在室温下持续搅拌此反应混合物16小时，浓缩至干，并置于EtOAc中。EtOAc部分用水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至干。将所得残留物l-环丙烷磺酰基-4,5,7-三氟-3-(2-氟-4-碘-苯基)-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮5置于二噁烷(2ml)中，并向其中加入1.0N NaOH(0.5ml)，并在50℃持续搅拌16小时。TLC表明未完全反应，通过HPLC纯化产物生成灰白色固体(4.4mg)。M+H+：484.7,M-H+：486.7。1HNMR(CDCl3,300MHZ)：0.9-1.1-(m,2H)；1.1-1.2(m,2H)；2.45-2.55(m,1H)；6.05(s,1H)；6.44-6.54(m,1H)；7.1(s,1H)；7.4-7.7(d,1H)；7.38-7.44(dd,1H)；m/z=485[M-1]-。
实施例50
N-(3,4-二氟-2-(4-氟-2-碘苯基氨基)-6-乙氧基苯基)环丙烷磺酰胺：
步骤A：(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺：
在氮气下，将(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(1.23gm,3mmol)在无水THF(25ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入25%NaOMe溶液(0.68ml,0.3mmol)。使反应混合物温热至室温，并再继续搅拌16小时。TLC表明未完全反应。将乙酸乙酯(100ml)加入此反应混合物中，并用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并通过柱色谱法进一步纯化生成黄色固体(0.6gm,收率：47.6%)。m/z=424[M=H]+。
步骤B：5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺：
向(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(0.57gm,1.34mmol)在EtOH(20ml)中的搅拌的溶液中加入氯化铵(1.18gm,20.16mmol)和铁粉(1.15gm,21.44mmol)。持续搅拌回流此反应混合物16小时。使反应混合物冷却，经硅藻土过滤，并浓缩至干。将所得残留物置于EtOAc中，并用水洗涤。EtOAc层经硫酸钠干燥，并通过从EtOH结晶进一步被纯化生成灰白色固体(0.47gm,收率：90.3%)。M-H+：393.2。1H NMR(DMSO,300MHz)：3.76(s,3H)；6.1(t,1H)；6.8-7.0(m,1H)；7.2(d,1H)；7.35(s,1H)；7.42(d,1H)。
步骤C：6,7-二氟-l-(4-氟-2-碘苯基)-4-甲氧基-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(0.17gm,0.43mmol)在CH2Cl2(2ml)中的搅拌的溶液中加入1,1′-羰基二咪唑(0.085gm,0.53mmol)。在室温下持续搅拌此反应混合物16小时，期间产物沉淀析出。过滤白色固体，其未经任何纯化即被进一步使用(0.089gm)；m/z=419[M-1]-。
步骤D/F：N-(3,4-二氟-2-(4-氟-2-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷磺酰胺：
在氮气下，将l-(环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-7-甲氧基-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.89gm,0.17mmol)在无水THF(4ml)中的搅拌的溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入1.0M LiHMDS溶液(0.17ml,0.17mmol)。(2ml)随后加入环丙烷磺酰氯(0.021ml,0.21mmol)。在室温下持续搅拌此反应混合物16小时，浓缩至干，并置于EtOAc中。EtOAc部分经水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩至干。将所得l-(环丙基磺酰基)-4,5-二氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-7-甲氧基-lH-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮置于二噁烷(2ml)中，并向其中加入1.0N NaOH(0.5ml)，并在50℃持续搅拌16小时。TLC表明未完全反应，通过HPLC纯化产物生成灰白色固体(2.5mg)。M+H+：484.7,M-H+：497.3。1H NMR(CDCl3,300MHz)：0.85-0.95(m,2H)；1.05-1.15(m,2H)；2.4-2.5(m,1H)；3.9(s,3H)；6.1(s,1H)；6.4-6.6(m,2H)；7.3(m,1H)；7.35-7.4(dd,1H)；m/z=497[M-1]-。
实施例51
甲磺酸(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6-甲氧基-苯基)-酰胺：
向5,6-二氟-N1-(4-氟-2-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(0.150gm,0.38mmol)在无水CH2Cl2(4ml)中的经搅拌的溶液中缓慢地加入TEA(264ml,1.9mmol)和甲磺酰氯。在室温下持续搅拌此反应混合物16小时，TLC表明未完全反应，观察到原料和两种产物。用水洗涤反应混合物，有机层经硫酸钠干燥，并浓缩至干，通过柱色谱法纯化产物。发现次要产物是预期的化合物(6.4mg)。M-H+：471.5。1H NMR(CDCl3,300MHz)：3.9(s,3H)；6.05(s,1H)；6.4-6.5(m,1H)；6.5-6.6(m,1H)；7.2(s,1H)；7.28(d,1H)；7.35-7.4(d,1H)；m/z=471[M-1]-。
实施例52
l-(2,3-二羟基-丙基)-环丙烷磺酸[3,4,6-三氟-2-(4-氟-2-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺：
步骤A：1-烯丙基-环丙烷磺酸[3,4.6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)苯基]-酰 胺：
按照通用步骤B，1-烯丙基-环丙烷磺酰氯与3,5,6-三氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺反应得到标题产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.41(dd,1H),7.38(dd,1H),7.09(s,1H),6.78(m,1H),6.49(m,1H),5.96(s,1H),5.86(m,1H),5.18(d,2H),2.76(d,2H),1.23(m,2H),0.872(m,2H)。
步骤B：l-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙 烷-1-磺酰胺：
将1-烯丙基-环丙烷磺酸[3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-苯基]-酰胺(110mg,0.21mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(24.6mg,0.21mmol)溶于THF(8mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.021mmol,0.153mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压浓缩。残留物经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化得到标题产物(0.89g,75%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J=1.5&10.6Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,IH),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J=3.7&11.4Hz,1H),3.53(dd.J=6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J=10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z=559[M-1]-。
实施例53
(S)-l-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-l-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例52)得到纯的S异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J=1.5&10.6Hz51H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J=3.7&11.4Hz51H),3.53(dd,J=6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J=10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z=559[M-1]-。
实施例54
(R)-l-(2,3-二羟基丙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-l-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例52)得到纯的R异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.39(dd,J=1.5&10.6Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.28(s,1H),6.97(s,1H),6.76(m,1H),6.49(m,1H),4.13(m,1H),3.66(dd,J=3.7&11.4Hz,1H),3.53(dd,J=6.7&11.2Hz,1H),2.50(dd,J=10.0&16.1Hz,1H),1.6(m,lH),1.46(m,1H),1.28(m,1H),1.20(m,2H),0.92(m,2H)；m/z=559[M-1]-。
实施例55
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-l-磺酰胺：
步骤A：1-烯丙基-N-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷- 1-磺酰胺：
按照通用步骤B，1-烯丙基-环丙烷磺酰氯与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺反应得到标题产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.417(dd,1H),7.309(s,1H),7.25(m,1H),6.89(m,1H),6.52(m,1H),6.427(m,1H),6.03(s,lH),5.668(m,1H),5.11(t,1H),3.9(s,3H),2.75(d,2H),1.21(m,2H),0.767(m,2H)。
步骤B：N-(3.4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙 烷-1-磺酰胺：
将l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-l-磺酰胺(97mg,0.18mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(21mg,0.18mmol)溶于THF(8mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.018mmol,0.13mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)，并减压下浓缩。经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化残留物得到标题产物(0.80g,78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例56
(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例55)得到纯的S异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例57
(R)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-l-磺酰胺：
通过手性HPLC分离外消旋混合物(实施例55)得到纯的R异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例58
1-(2-羟基乙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：TBS保护的1-(2-羟基乙基)-N-(3.4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯 基)环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，实施例16的步骤C中制备的磺酰氯与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-氟苯-1,2-二胺反应得到标题产物。收率：13%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.51(s,1H,br),7.37-7.35(d,1H),7.27-7.25(d,1H),6.94(s,1H,br),6.78-6.68(m,1H),6.46-6.44(m,1H),3.90-3.88(t,2H),2.12-2.10(t,2H),1.31-1.28(m,2H),0.91-0.89(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)；m/z=643[M-l]-。
步骤B：1-(2-羟基乙基)-N-(3,4,6-三氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-苯基)环丙烷- 1-磺酰胺：
同实施例16的步骤E中的步骤。收率：100%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.51(s,1H,br),7.37-7.35(d,1H),7.27-7.25(d,1H),6.94(s,1H,br),6.78-6.68(m,1H),6.46-6.44(m,1H),3.90-3.88(t,2H),2.12-2.10(t,2H),1.31-1.28(m,2H),0.91-0.89(m,2H)；m/z=529[M-1]-。
实施例59
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：TBS保护的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2- 羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，实施例16的步骤C中制备的磺酰氯与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基-苯-1,2-二胺反应得到标题产物。收率：37%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.34(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),6.61(s,1H,br),6.57-6.49(dd,1H),6.48-6.39(m,1H),3.9-3.7(m,5H),2.15-2.05(t,2H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.80(m,11H),0.05(s,6H)；m/z=655[M-1]-。
步骤B：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基) 环丙烷-1-磺酰胺：
同实施例16的步骤E中的步骤。收率：100%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.34(dd,1H),7.23-7.21(m,1H),6.61(s,1H,br),6.57-6.49(dd,1H),6.48-6.39(m,1H),3.9-3.7(m,5H),2.15-2.05(t,2H),1.30-1.20(m,2H),0.95-0.80(m,2H)；m/z=541[M-1]-。
实施例60
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：2-(2-溴烯丙基)丙二酸二甲酯：
在0℃，在氩气下，向氢化钠(5.0g,125mmol)在HMPA(50ml,从氢化钙蒸馏)中的悬浮液中加入丙二酸二甲酯(11.7ml,100mmol)在HMPA(5ml)中的溶液。将混合物加热至50℃并搅拌1小时。此后，再将此溶液冷却至0℃，并将2,3-二溴丙烯(12.2ml,100mmol)在HMPA(5ml)中的溶液加入此反应混合物中。接着，使此溶液温热至40℃并搅拌1小时。此反应混合物用HCl水溶液(10%,88ml)终止反应，并用醚(3x45ml)萃取。收集有机部分，经MgSO4干燥，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿/己烷)纯化粗制油得到无色油状标题产物(16.3g,65%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.70(d,J=1.8Hz,1H),5.48(d,J=1.8Hz,1H),3.63(t,J=7.5Hz,1H),3.76(s,6H),3.04(d,J=7.5Hz,2H)。
步骤B：2-(2-溴烯丙基)丙-1,3-二醇：
使氢化铝锂(1.9g,7.65mmol)在无水二***(50ml)中形成浆体，并在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。然后滴加得自步骤A的产物(0.639g,16.84mmol)在无水***(26ml)中的溶液。加入此丙二酸酯后，使溶液温热至室温并继续搅拌3小时。用盐水(50ml)终止反应，用乙酸乙酯(3x25ml)萃取，并经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂生成期望的产物(1.3g,86%)，未经进一步纯化即将其用于下一步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.66(d,J=1.2Hz,1H),5.48(d,J=1.5Hz,1H),3.86(m,2H),3.73(m,2H),2.51(d,J=7.5Hz,2H),2.40(br s,2H),2.15(m,1H)。
步骤C：二叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-(2-溴烯丙基)丙-1,3-二醇：
将得自步骤B的产物(2.8g,14.20mmol)溶于无水THF(140ml)中。加入无水吡啶(2.5ml,31.24mmol)，并将此溶于冷却至0℃。滴加叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(7.2ml,31.24mmol)，当加入完毕时，将此反应溶液加热至35℃。搅拌6天后，用100ml盐水终止反应，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取，并经MgSO4干燥。蒸发合并的有机相得到黄色油状粗产物(5.5g,91%)，未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ5.54(d,J=0.9Hz,1H),5.40(d,J=1.2Hz,1H),3.55(d,J=5.4,4H),2.40(d,J=6.9Hz,2H),1.97(m,1H),0.85(s,18H),0.02(s,9H)。
步骤D：二叔丁基二甲基甲硅烷基保护的2-((1-溴环丙基)甲基)丙-1,3-二醇：
在0℃，向反应烧瓶中加入无水CH2Cl2(10ml)和二乙基锌(1.0M在己烷中，4.65ml,4.65mmol)。滴加三氟乙酸(0.358ml,4.65mmol)，并搅拌此溶液20分钟。然后加入二碘甲烷(0.375ml,4.65mmol)，并再搅拌此溶液20分钟。最后，加入得自步骤C的产物(0.492g,1.16mmol)，并使此溶液温热至环境温度，搅拌16小时。用饱和的NH4Cl水溶液终止此反应。分配各层，并用氯仿(3x5ml)萃取水相。用盐水(10ml)洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并在真空中除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(洗脱剂：氯仿/己烷)纯化所得粗品生成澄清的油状产物(0.280g,64%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.66(d,J=5.4,4H),2.08(m,1H),1.64(d,J=6.9,2H),1.13(m,2H),0.88(s,18H),0.81(m,2H),0.04(s,9H)。
步骤E：二叔丁基二甲基甲硅烷基保护的1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷- 1-磺酰氯：
将得自步骤D的产物(0.507g,1.16mmol)溶于无水***(6ml)中，并将此反应溶液冷却至-78℃。此后，在5分钟内滴加叔丁基锂(1.7M在戊烷中，1.50ml,2.55mmol)。搅拌0.5小时后，在-78℃通过套管将锂化的产物转移至磺酰氯(0.206ml,2.55mmol)在无水***(6ml)中的经搅拌的溶液中。一旦转移完毕，就使溶液温热至室温，蒸发溶剂，并将所得白色固体在无水己烷中形成浆体。立即通过硅藻土过滤此浆体，并在真空中除去全部挥发性物质。分离所得黄色油状粗产物(0.376g,71%)，并且未经进一步纯化即将其用于下一步骤中。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60(m,4H),2.16(m,1H),2.03(d,2H),0.88(s,18H),0.04(s,9H)。
步骤F：二叔丁基二甲基甲硅烷基保护的N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)- 6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
在氩气氛下，将5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(8.8mg,0.022mmol)溶于无水吡啶(0.5ml)中。将溶于无水吡啶(0.5ml)中的得自步骤E的产物(20.5mg,0.045mmol)加入反应烧瓶中，并在80℃加入此混合物21小时。在真空中除去溶剂，并通过硅胶色谱法(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化所得粗品生成标题化合物(2.75mg,15%)。m/z813.5(M-1)。
步骤G：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(3-羟基-2-(羟 基甲基)丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
将得自步骤F的产物(27.9mg,0.0342mmol)溶于THF(1ml)中，并在0℃用HCl水溶液(1.2N,0.2ml)处理。搅拌所得溶液4小时。此后，用饱和NaHCO3水溶液终止此反应，用乙酸乙酯萃取，经MgSO4干燥，并在真空中除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(洗脱剂：甲醇/氯仿)然后通过LC-MS纯化，纯化所得粗品生成标题化合物(11.8mg,59%)。1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ7.32(dd,1H),7.21(d,1H),6.76(dd,1H),6.33(m,1H),3.82(s,3H),3.52(d,4H),2.01(m,1H),1.88(d,2H),1.07(m,2H),0.75(m,2H),m/z585.3(M-1)-。
实施例61
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丁烷磺酰胺：
步骤A：环丁烷磺酰氯：
向Mg屑(0.790g,32.5mmol)在20ml无水二***中的悬浮液中一小部分一小部分地加入环丁基溴(1.8ml,2.5722g,19.1mmol)在20ml二***中的溶液，同时剧烈搅拌。在最初的放热反应已停止后，再加热此混合物至回流温度30min。将此悬浮液冷却至室温，并将上清液一小部分一小部分地加入磺酰氯(4.6ml,7.728g,57.2mmol)在30ml无水DCM中的冰冷的溶液中。加入完毕后，将此悬浮液温热至室温，并在真空中除去挥发性物质。在真空油泵中干燥残留物15min，然后用己烷(150ml)萃取。过滤此己烷悬浮液，并在真空中除去己烷生成暗紫色油状粗产物，未经进一步纯化即将其用于下一步骤。仍然有一些未反应的环丙基溴存在。粗品收率：1.1g(38%)。
步骤B：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丁烷磺酰胺：
按照通用步骤B，以上步骤中制备的环丁基磺酰氯与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺反应得到标题产物。收率：75%。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ=7.44(s,1H,br),7.41-7.36(dd,1H),7.24-7.23(m,1H),6.54-6.38(m,2H),5.90(s,1H,br),3.85-3.75(m,5H),2.60-2.40(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.15-1.95(m,2H)；m/z=511[M-1]-。
实施例62
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：(3,4,5-三氟苯基)甲醇：
向冷却的(-5℃)3,4,5-三氟苯甲醛(7.0g,43.75mmol)在THF和水的混合物(50ml,9:1)中的溶液中，在30min内分批地缓慢加入NaBH4(1.662g,43.75mmol)。在2h的时间内使此反应混合物达到室温，并小心地将其倒入冰冷的稀HCl(200ml,1N)中。将油层萃取入CH2Cl2(250ml)中，有机层经水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。所得粗产物(7.08g,定量)未经进一步纯化继续使用。
步骤B：5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯：
向(3,4,5-三氟苯基)甲醇(40mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中缓慢地加入亚硫酰溴(6.16ml,80mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。在室温下，搅拌此反应混合物16h，并将其倒入冰水(200ml)中。将有机层分离出来，用饱和的NaHCO3(2x200ml)、水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发以定量的收率得到相应的浅黄色油状溴代化合物。未经进一步纯化即将此粗产物继续用于下步反应。
步骤C：1,2,3-三氟-5-甲基苯：
以上溴化合物(40mmol)与三乙基甲硅烷(48mmol)混合，并用固体PdCl2(4mmol)一小部分一小部分地处理此反应混合物。几分钟后，继而发生剧烈的放热反应，注意通过安装回流冷凝器回流***内容物。在室温下，再搅拌此反应混合物6h，并使此内容物静置16h。然后小心地倾倒粗制液体产物，未经进一步纯化即将其继续用于下步反应。假定此反应以定量收率进行。
步骤D：1,2,3-三氟-5-甲基-4-硝基苯：
在0-5℃将1,2,3-三氟-5-甲基苯(40mmol)加入浓H2SO4(50ml)中。然后用浓HNO3(3.39ml,48.44mmol,90%)缓慢地处理此反应混合物，同时保持内部温度低于20℃。在室温下搅拌此反应混合物16h，将其倾倒至冰上(300g)，并用CH2Cl2(2x125ml)萃取油层。有机层用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发得到粗产物，此粗产物经快速硅胶色谱法纯化得到标题产物(6.5g,85%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ6.96(七重峰，1H),2.39(s,3H)。19FNMR(CDCl3)：δ-128.18,-141.50,-159.05。
步骤E：2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-6-硝基苯胺：
使用实施例1(步骤A)中所述的条件，使2-氟-4-碘苯胺与1,2,3-三氟-5-甲基-4-硝基苯反应形成标题化合物。M-H+：407.9。
步骤F：5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1,2-二胺：
使用实施例1(步骤B)中所述条件，还原2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-甲基-6-硝基苯胺形成标题化合物。M-H+：377.4。
步骤G：l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1- 磺酰胺：
按照通用步骤B，1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(142mg,142mg)与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1,2-二胺(150mg,0.4mmol)反应得到标题产物(100mg,47%)；m/z=521[M-1]-。
步骤H：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)-1-(2,3-二羟基丙 基)环丙烷-1-磺酰胺：
将1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(150mg,0.29mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(33mg,0.29mmol)溶于THF(5mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.029mmol,0.18mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，有机相经水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化残留物得到标题产物(0.110g,68%)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.07(m,1H),6.97(br m,2H),6.84(m,2H),6.60(br m,2H),3.98(br m,1H),3.58(m,1H),3.43(m,1H),3.20(d,J=3.9Hz,1H),2.42(s,3H),2.31(dd,J=9.9&15.6Hz,1H),2.01(br t,1H),2.31(dd,J=9.9&15.6Hz,1H),1.66(dd,J=2.1&15.9Hz,1H),1.52(m,1H),1.40(m,1H),0.91(m,2H)。
实施例63
1-(2,3-二羟基丙基)-N-(6-乙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：1-(3,4,5-三氟苯基)乙醇：
在-78℃将MeMgBr的***溶液(17.41ml,52.24mmol,3M)缓慢地加入3,4,5-三氟苯甲醛(6.96g,43.53mmol)在THF(125ml)中的溶液中。在室温下搅拌此反应混合物16h，冷却(0℃)，并依次用过量乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)终止反应。加入过量的无水MgSO4(5g)，并在室温下搅拌30分钟。经硅藻土过滤悬浮液，并用乙酸乙酯(2x25ml)洗涤固体。蒸发合并的滤液以定量的收率得到产物(7.65g)。
步骤B：5-(l-溴乙基)-1,2,3-三氟苯：
向1-(3,4,5-三氟苯基)乙醇(7.65g,43.5mmol)在CH2Cl2(250ml)中的溶液中缓慢地加入亚硫酰溴(18.1g,87mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。在室温下搅拌此反应混合物16h，并将其倒入冰水(200ml)中。将有机层分离出来，并用饱和的NaHCO3(2x200ml)、水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发以定量的收率得到灰黄色油状的相应的溴化合物(10.4g)。未经进一步纯化即将此粗产物继续用于下步反应。
步骤C：5-乙基-1,2,3-三氟苯：
将上述溴化合物(9.65g,40.4mmol)与三乙基甲硅烷(41mmol)混合，并用固体PdCl2(177mg,4mmol)一小部分一小部分地处理此反应混合物。几分钟后，继而发生剧烈的放热反应，注意通过安装回流冷凝器回流***内容物。在室温下，再搅拌此反应混合物6h，并使此内容物静置16h。然后小心地倾倒粗制液体产物，未经进一步纯化即将其继续用于下步反应。假定此反应以定量收率进行。
步骤D：1-乙基-3,4,5-三氟-2-硝基苯：
在0-5℃将1,2,3-三氟-5-甲基苯(6.46g,40.4mmol)加入浓H2SO4(50ml)中。然后用浓HNO3(3.39ml,48.44mmol,90%)缓慢地处理此反应混合物，同时保持内部温度低于20℃。在室温下搅拌此反应混合物16h，将其倾倒至冰上(300g)，并用CH2Cl2(2x125ml)萃取油层。有机层用水(2x200ml)、盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发得到粗产物，经快速硅胶色谱法纯化此粗产物得到标题产物(6.6g,79%)。1H NMR(CDCl3)：δ6.98(七重峰,1H),2.68(q,2H),1.26(t,J=7.8&7.2Hz,3H)。
步骤E：3-乙基-5,6-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-2-硝基苯胺：
使用实施例1(步骤A)中所述条件，使2-氟-4-碘苯胺(2.05g,10mmol)和1-乙基-3,4,5-三氟-2-硝基苯(2.37g,10mmol)反应形成标题化合物(2.47g,60%)；m/z=407[M-1]-。
步骤F：3-乙基-5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺：
使用实施例1(步骤B)中所述条件，还原1,2,3-三氟-5-甲基-4-硝基苯(2.47g,5.85mmol)形成标题化合物。M-H+：393。
步骤G：l-烯丙基-N-(6-乙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷-l- 磺酰胺：
按照通用步骤B，使l-烯丙基-环丙烷磺酰氯(230mg,1.27mmol)与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲基苯-1,2-二胺(100mg,0.255mmol)反应得到标题产物(72mg,53%)；m/z=535[M-1]。
步骤H：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(6-乙基-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯 基)环丙烷-l-磺酰胺：
将l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲基苯基)环丙烷-1-磺酰胺(70mg,0.13mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(15mg,0.13mmol)溶于THF(2mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.013mmol,0.075mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化残留物得到标题产物。1H NMR(300MHz,CDC13)：δ7.38(dd,J=2.1&10.8Hz,1H),7.27(m,2H),7.12(br s,1H),6.91(dd,J=8.1&10.8Hz,1H),6.69(br s,1H),6.36(dt,J=4.8,8.7&13.5Hz,1H),4.00(m,1H),3.62(dd,J=3.6&10.5Hz,1H),3.47(br m,2H),2.81(q,2H),2.40(dd,J=10.2&15.9Hz,1H),1.73(br m,2H),1.58(m,1H),1.43(m,1H),0.94(m,2H)。
实施例64
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
步骤A：1,2,3-三氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯：
在0℃，向3,4,5-三氟-2-硝基苯酚(1.93,10mmol)、Ph3P(3.93g,15mmol)和2-甲氧基-乙醇(1.18ml,15mmol)在无水THF(25ml)中的混合物中，加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.91ml,15mmol)在THF(5ml)中的溶液，并在室温下搅拌此反应混合物16h。蒸发挥发性物质，并将残留物溶于CH2Cl2(100ml)中，有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。经快速硅胶色谱法纯化所得残留物得到收率为68%的标题产物(1.70g)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ6.78(ddd,J=2.4,6.0,11.7Hz,1H),4.19(t,J=4.5Hz,2H),3.72(t,J=4.5Hz,2H),3.39(s,3H)。
步骤B：2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯胺：
使用实施例1(步骤A)中所述的条件，使2-氟-4-碘苯胺(1.6g,6.8mmol)和1,2,3-三氟-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基苯(1.7g,6.8mmol)反应形成标题化合物(1.02g,32%)；m/z=467[M-1]。
步骤C：5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺：
使用实施例1(步骤B)中所述的条件，还原2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基)-6-硝基苯胺(1.017g,2.17mmol)形成标题化合物；m/z=337[M-1]。
步骤D：l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯 基)环丙烷-1-磺酰胺：
按照通用步骤B，使l-烯丙基-环丙烷磺酰氯(450mg,2.5mmol)与5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺(219mg,2.5mmol)反应得到标题产物(230mg,78%)；m/z=581[M-1]。
步骤E：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-l-(2, 3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：
将l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯基)环丙烷-l-磺酰胺(230mg,0.395mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(46mg,0.395mmol)溶于THF(2mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.039mmol,0.25mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入EtOAc，有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化残留物得到标题产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.36(dd,J=1.8&10.5Hz,1H),7.27(m,2H),6.56(dd,J=6.9&11.4Hz,1H),6.40(dt,J=5.7,7.5&12.9Hz,1H),4.17(m,2H),4.01(m,1H),3.78(m,2H),3.60(dd,J=3.6&11.1Hz,1H),3.47(m,1H),3.45(s,3H),2.36(dd,J=9.6&15.9Hz,1H),1.78(dd,J=2.4&15.6Hz,1H),1.45-1.25(m,2H),0.89(m,2H)。
实施例65
2,4-二氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)苯磺酰胺：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=571[M-1]。
实施例66
2-氯-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=605[M-1]。
实施例67
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(三氟甲氧基)苯磺酰胺：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=587[M-1]。
实施例68
4-(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)氨磺酰基)苯甲酸：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=584[M-1]。
实施例69
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)苯磺酰胺：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=503[M-1]。
实施例70
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-氟苯磺酰胺：
使用适当的磺酰氯通过方法A合成，m/z=521[M-1]。
通用步骤D：取代碘原子：
在微波反应器中，将在二噁烷和水(3:1)的脱氧混合物中包含1eq.芳基碘化物、1.5eq.硼酸或硼酸酯、0.25eq.PdCl2(dppf)x DCM和10eq.无水K2CO3粉末的悬浮液在115℃加热60min。用aq.NH4Cl/THF萃取，并用Na2SO4干燥有机部分。使用快速柱色谱法(Si,EtOAc/己烷或者CHCl3/MeOH)纯化粗反应产物。收率：20-40%。
实施例71
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺；
通用步骤D：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.36(m,1H),7.06-7.03(q,1H),6.92-6.90(1H),6.73-6.72(d,1H),6.63(s,1H,br),6.37-6.33(t,1H),5.54(s,1H,br),2.42-2.39(m,1H),2.25(s,3H),1.14-1.11(m,2H),0.94-0.90(m,2H)；m/z=355[M-1]。
在手性化合物的外消旋混合物已被拆分成单独的对映体的情况下，本文中使用的短语“基本上无”差向异构体意指对映体过量至少90%。
实施例72
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
步骤A：2,3-二氟-N-(2-氟-4-碘苯基)-6-硝基苯胺：
在0℃，向2-氟-4-碘苯胺(11.40g,47mmol)在100ml无水THF中的溶液中滴加LHMDS在THF(47mmol)中的1M溶液(47ml)。溶液的颜色变成暗紫色。将溶液经套管转移至滴液漏斗，并在0℃将此溶液(包含胺游离碱)一小部分一小部分地加入2,3,4-三氟硝基苯(8.321g,47.0mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中。加入完毕后，在室温下，在氩气下搅拌此混合物15小时。减少溶剂的体积，然后用乙酸乙酯和盐水萃取。经硫酸钠干燥有机层，除去溶剂，并通过快速色谱法(EtOAc/己烷1:5,Rf=0.58)纯化所得深色油得到粗产物，其经真空干燥变成棕色固体(收率：6.23g,33.6%)。m/z=393[M-1]-。
步骤B：5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺
向硝基-二芳基胺(6.23g,15.8mmol)在300ml乙醇中的溶液中加入铁粉(13.74g,246mmol)和氯化铵(13.59g,254mmol)，并在100℃油浴温度下伴随搅拌加热此混合物14小时。过滤，并用乙醇洗涤滤渣两次。在真空中除去乙醇，并使用乙酸乙酯/1M NaOH溶液萃取残留物。在萃取期间，过滤并弃去形成的更多沉淀。合并的有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂，并从CHCl3/己烷(1:50)重结晶粗产物。得到棕色针状产物(2.094g,66%,)。Rf=0.44(EtOAc/Hex1:3)。1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.40-7.38(dd,1H,J=11.3Hz,J=1.5Hz).7.25-7.23(d,1H,J=8.5Hz),6.97-6.92(q,1H,J=9Hz),6.51-6.48(m,1H),6.24-6.21(t,1H,J=9Hz),5.3(s,1H,NH,br),3.80(s,2H,NH2,br)；LRMS(ESI)：m/z=365[M+H]+。
步骤C：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：
按照通用步骤A，使5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)苯-1,2-二胺与环丙烷磺酰氯反应得到期望的产物。(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.37(d,1H),7.35-7.34(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.20-7.0(q,1H),6.68(s,1H,br),6.15-6.12(q,1H),5.65(s,1H,br),3.25-3.20(m,1H),2.4-2.3(m,2H),2.0-1.8(m,2H)；m/z=467[M-1]-。
步骤D：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺：
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=8.00-7.90(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.70-6.60(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.05-1.0(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；m/z=407[M-1]-。
实施例73
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.95(s,1H),7.75(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.70-6.60(m,1H),3.95(s,3H),2.40-2.35(m,1H),1.05-1.0(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；m/z=421[M-1]-。
实施例74
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.90(s,1H),7.80(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.05-7.00(m,1H),6.70-6.60(m,1H),3.95(s,3H),2.40-2.35(m,1H),1.05-1.0(m,2H),0.95-0.85(m,2H)；m/z=407[M-1]-。
实施例75
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(吡啶-4-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=8.62-8.61(d,2H),7.43-7.41(m,4H),7.23-7.22(m,1H),7.16-7.11(q,1H),6.61-6.58(t,1H),6.11(s,1H,br),2.53-2.50(m,1H),1.21-1.10(m,2H),1.02-0.99(m,2H)；m/z=418[M-1]-。
实施例76
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-(吡啶-3-基)苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D6]-DMSO)：δ=9.45(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),8.07-8.06(d,1H),7.76-7.70(m,2H),7.46-7.34(m,2H),7.34-7.33(d,2H),6.80-6.78(m,1H),0.86-0.79(m,4H)；m/z=418[M-1]-。
实施例77
N-(2-(4-氰基-2-氟苯基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺
在微波反应器中，将在1ml无水DMF中包含芳基碘化物(75.5mg,0.161mmol)、CuCN(46.6mg,0.520mmol)和Pd(OAc)2(0.47mg)的悬浮液加热至130℃持续60min。使用盐水/THF萃取此混合物，并使用Na2SO4干燥有机部分。随后经快速柱色谱法生成暗红色半固体产物(Rf=0.42(EtOAc/己烷1:1))。收率：15%。m/z=366[M-1]-。
实施例78
N-(3,4-二氟-2-(3-氟联苯-4-基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.55-7.53(m,2H),7.45-7.3(m,5H),7.20-7.15(d,1H),7.13-7.10(q,1H),6.70(s,1H,br),6.60-6.55(t,1H),5.75(s,1H,br),2.53-2.50(m,1H),1.21-1.10(m,2H),1.02-0.99(m,2H)；m/z=417[M-1]-。
实施例79
N-(2-(3′-乙酰基-3-氟联苯-4-基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=8.6(s,1H),7.86-7.85(d,1H),7.68-7.66(d,1H),7.49-7.46(t,1H),7.38-7.33(m,2H),7.20-7.18(d,1H),7.09-7.03(q,1H),6.90(s,1H,br),6.57-6.54(t,1H),5.90(s,1H),br),2.61(s,3H),2.46-2.43(m,1H),1.15-1.13(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；m/z=459[M-1]-。
实施例80
N-(2-(4′-氰基-3-氟联苯-4-基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.68-7.66(m,2H),7.58-7.57(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.20-7.18(d,1H),7.18-7.02(q,1H),6.67(s,1H,br),6.58-6.54(t,1H),5.99(s,1H,br),2.47-2.44(m,1H),1.15-1.13(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；m/z=442[M-1]-。
实施例81
N-(2-(3,4′-二氟联苯-4-基氨基)-3,4-二氟苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.44-7.37(m,3H),7.29-7.27(d,1H),7.11-7.05(m,4H),6.70(s,1H,br),6.53-6.50(t,1H),5.81(s,1H,br),2.47-2.44(m,1H),1.15-1.13(m,2H),0.94-0.91(m,2H)；m/z=435[M-1]-。
实施例82
N-(3,4-二氟-2-(3-氟-4′-(甲磺酰氨基)联苯-4-基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D6]-DMSO)：δ=9.39(s,1H,br),7.63-7.60(m,3H),7.53-7.50(d,1H),7.30-7.23(m,4H),7.74-7.65(m,1H),2.99(s,3H),0.80-0.73(m,4H)；m/z=510[M-1]-。
实施例83
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-甲基苯基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ=7.38-7.36(m,1H),7.06-7.03(q,1H),6.92-6.90(1H),6.73-6.72(d,1H),6.63(s,1H,br),6.37-6.33(t,1H),5.54(s,1H,br),2.42-2.39(m,1H),2.25(s,3H),1.14-1.11(m,2H),0.94-0.90(m,2H)；m/z=355[M-1]-。
实施例84
4′-(6-(环丙烷磺酰氨基)-2,3-二氟苯基氨基)-3′-氟联苯-3-羧酸
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D4]-MeOH)：δ=8.21(s,1H),7.93-7.91(d,1H),7.73-7.72(d,1H),7.47-7.43(m,2H),7.33-7.31(d,2H),7.15-7.12(q,1H),6.71-6.68(m,1H),2.51-2.46(m,1H),0.94-0.93(m,2H),0.88-0.87(m,2H)；m/z=499[M-1]-。
实施例85
N-(3,4-二氟-2-(3-氟-3′-(甲磺酰氨基)联苯-4-基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D4]-MeOH)：δ=7.92(s,1H),7.46-7.34(m,5H),7.34-7.31(d,1H),7.29-7.22(m,1H),7.16-7.15(q,1H),6.74-6.71(m,1H),2.80(s,3H),2.54-2.51(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.91-0.90(m,2H)；m/z=510[M-1]-。
实施例86
N-(3,4-二氟-2-(3-氟-2′-(甲磺酰氨基)联苯-4-基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D4]-MeOH)：δ=7.50-7.49(d,1H),7.40-7.32(m,4H),7.29-7.28(d,1H),7.26-7.10(m,2H),6.73-6.71(m,1H),2.80(s,3H),2.51-2.49(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.91-0.90(m,2H)；m/z=510[M-1]-。
实施例87
N-(3,4-二氟-2-(3-氟-4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
通用步骤C：1H-NMR(500MHz,[D4]-MeOH)：δ=7.69-7.67(d,2H),7.46-7.43(d,1H),7.36-7.33(m,4H),7.30-7.29(q,1H),6.73-6.72(m,1H),2.51-2.49(m,1H),0.94-0.92(m,2H),0.91-0.90(m,2H)；m/z=501[M-1]-。
实施例88
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(甲基氨基)乙磺酰胺
通用步骤D：1HNMR(300MHz,CDCl3)：δ9.01(br s,D2O可交换，1H),7.36(dd,J=2.1&10.5Hz,1H),7.27(m,1H),7.17(m,1H),7.03(dd,J=9.0&16.8Hz,1H),6.48(s,D2O可交换的,1H),6.31(dt,J=3.0,8.7&17.4Hz,1H),3.45(br t.2H).3.31(br s,2H),2.65(s.3H).1.80(br s,D2O可交换,1H)。
实施例89
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)乙磺酰胺
通用步骤D。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.35(m,1H),7.25(m,1H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),7.02(dd,J=8.7&18.0Hz,1H),6.38(m,1H),6.18(dd,J=8.7&17.1Hz,1H),3.62(t,J=5.7&6.3Hz,2H),3.35(m,2H),3.26(m,2H),3.26(t,J=5.7&6.6Hz,2H),3.11(t,J=5.1&6.0Hz,2H),2.85(s,6H).
实施例90
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(乙基(甲基)氨基)乙磺酰胺
通用步骤D。1H NMR(300MHz,(CDCl3+D2O))：δ7.39(dd,J=1.5&10.5Hz,1H),7.31(m,2H),7.07(dd,J=9.0&17.4Hz,1H),6.30(dt,J=2.4,9.0&17.4Hz,1H),3.55(t,J=6.9&7.8Hz,2H),3.38(br t,J=6.0&8.7Hz,2H),3.05(q,2H),2.69(s,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例91
N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺
通用步骤D。1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ7.45(dd,J=2.1&10.8Hz,1H),7.30(m,2H),7.16(dd,J=9.6&17.7Hz,1H),6.39(dt,J=3.3,9.3&17.7Hz,1H),3.26(m,J=7.5Hz,2H),3.10(br m,6H),2.87(s,3H),2.82(t,J=7.5Hz,2H),2.48(br m,4H)。
体外生物活性
实施例92
IC50数据的生成
材料和试剂配制：将人类GST-MEK1和组成性活化等位基因GST-MEK1CA(带有突变Ser218Asp和Ser222Asp)从野生型人类MEK1 cDNA亚克隆至酵母菌表达载体pGEM4Z(Promega,Madison,WI)中。在大肠杆菌中表达GST-MEK1CA，并使用谷胱甘肽琼脂糖4B亲和树脂(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)对其进行部分纯化。将ERK2等位基因从pUSEamp(Upstate Biotechnology,Inc.,Waltham,MA)中的MAPK2/Erk2 cDNA(野生型)亚克隆至载体pET21a(Novagen,Madison,WI)中，产生N-末端组氨酸标记的小鼠ERK2等位基因。表达ERK2并将其纯化至均一[Zhang,1993#33]。髓磷脂碱性蛋白(MBP)购自Gibco BRL(Rockville,MD)。EasyTides腺苷5′-三磷酸(ATP)([γ-33P])(NEN Perkin Elmer,Wellesley,MA)是所有激酶反应的放射性标记来源。激活的Raf-1(截短的)和激活的MAP激酶2/ERK2购自Upstate,Inc.(Lake Placid,NY)。4-20%Criterion Precast凝胶购自Bio-Rad(Hercules,CA)。
测定酶活性：将化合物从二甲亚砜(DMSO)储备溶液稀释至1xHMNDE(20mM HEPESpH 7.2、1mM MgCl2、100mM NaCl、1.25mM DTT、0.2mM EDTA)中。典型的25微升测定包含0.002纳摩尔MEK1CA、0.02纳摩尔ERK2、0.25纳摩尔MBP、0.25纳摩尔未标记的ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。此筛选测定基本上包括4次添加。将5μl稀释的化合物分配至96-孔测定板。然后，向各孔加入10μl 2.5x酶合剂(仅MEK1CA和ERK2)，随后在环境温度下预温育30分钟。然后加入10μl 2.5x底物混合液(substrate cocktail)(标记的和未标记的ATP加MBP)，随后在环境温度下温育60分钟。最后，加入100μl 10%三氯乙酸(TCA)，并在室温下温育30分钟来终止此反应并使放射性标记的蛋白质产物沉淀。将反应产物收集至用水和1%焦磷酸盐预湿的玻璃纤维96孔过滤板上。然后用水洗涤此过滤板5次。用无水乙醇代替水，并在室温下使此板风干30分钟。手工密封背部，并将40μl的闪烁液(scintillation cocktail)分配至各孔。进行顶部密封并在TopCount中对此板进行计数，速度为2秒/孔。
对于某些实验，使用需要由Raf激酶激活的截短型MEK。
实施例93
EC50数据的生成
通过蛋白质印迹法测定磷酸化的ERK来检测细胞中化合物的效应。以20,000细胞/孔将MDA-MB-231乳腺癌细胞铺板于48孔板中，并在37°加湿的CO2培养箱中培养。第二天，除去生长培养基(DMEM+10%胎牛血清)，并用饥饿培养基(starve media)(DMEM+0.1%胎牛血清)替代。在饥饿培养基中温育细胞16小时，然后用一系列浓度的化合物处理30分钟。用化合物温育后，用100ng/ml EGF刺激细胞5分钟。然后溶解细胞，并使用抗磷酸化ERK单克隆抗体通过蛋白质印迹法分析。使用与近红外染料结合的第二抗体增强信号，并在LicorOdyssey扫描仪上检测信号。测定信号强度的量，此数据被用于生成剂量反应曲线和EC50计算。
图例：A,EC50=<2.0nM；B,EC50=2.0-15nM；C,EC50=15nM-100nM；D,EC50>100nM,IC50<20μM；F,EC50>100nM,IC50>20μM
图例：A,EC50=<2.0nM；B,EC50=2.0-15nM；C,EC50=15nM-100nM；D,EC50=100nM–200nM；E,EC50>200nM；ND=未测定
体内生物活性
实施例94
本文所述的化合物和组合物用于治疗或预防一种或多种疾病，所述疾病包括但不限于癌症、炎性肠病(IBD)、银屑病和类风湿性关节炎(RA)。本文所述的化合物和组合物还用于每日一次或每日两次的口服治疗或预防包括但不限于癌症、IBD、银屑病和RA的一种或多种疾病。
在本实施例中，描述了以下结构的化合物(如本文所述制备的化合物A)的体内试验：
将人类肿瘤植入nu/nu小鼠中。一旦肿瘤大小为约100mm3，即口服给药化合物A，持续14天。治疗14天后，以治疗组中肿瘤大小的减小与载体对照中对比来测定肿瘤生长抑制(TGI)。以肿瘤达到特定终点体积的时间或者研究的最终日中任何一个先到来的时间计算达到终点的时间(TTE)。从%肿瘤生长延迟(%TGD)测定治疗的结果，其定义为与载体处理的对照小鼠对比，接受治疗的小鼠的TTE中值的增长%。还对动物的退化反应(regressionresponse)进行了监测。通过蛋白质印迹法测定肿瘤和脑中的pERK水平，并且为了药效学/药动学研究使此pERK水平与化合物A的血浆水平相关联。以不同的剂量和给药方案评价一些肿瘤模型。在A375黑色素瘤肿瘤、Colo205结肠癌瘤和A431表皮样肿瘤中用25或50mg/kg每日一次(QD)的治疗显示出统计学显著的%TGD。以25mg/kg QD口服给药，对这些肿瘤模型以及在HT29结肠癌肿瘤中观察到统计学显著的TGI。在A375异种移植物中评价不同给药方案的效果。虽然每两天一次口服给药100mg/kg化合物A显示出统计学显著的%TGD(91%)，但是其没有以25mg/kg(143% TGD)或50mg/kg(233% TGD)的QD治疗有效。根据测定的%TGI，每日两次(BID)给药也较之QD给药更有效。以12.5mg/kg BID给药引起79.5% TGI，相比之下，以25mg/kg QD给药化合物A引起51.7% TGI。以25mg/kg BID给药引起110.1% TGI，相比之下，以50mg/kg QD给药得到69.9% TGI。Colo205异种移植物中的药效学/药动学研究表明肿瘤中pERK形成被抑制而在脑中观察到最小抑制，这表明具有有限CNS穿透性的有效抗肿瘤活性。
化合物A是有效的MEK1/2抑制剂，其抑制体外和体内肿瘤细胞生长。BRAF状态决定贴壁依赖性生长而非贴壁不依赖性生长中，或者异种移植物中对化合物引起的生长抑制的敏感性。由于给药越频繁，有效性越高，因此在整个给药间隔中维持足够的MEK抑制看来比维持峰水平更为重要。根据异种移植物结果，在人类中使用设计的治疗剂量20-40 mg/日，化合物A在人类中具有有利的pk特征。
实施例94A
抑制癌细胞生长(GI50)
在用化合物A处理384-孔板中培养的细胞48 hr后，使用CellTiterGlo试剂测量贴壁依赖性生长抑制。在处理培养于包含0.15%琼脂糖的培养基中或非粘附性板(A431)上的细胞7天后，贴壁不依赖性生长测定使用MTS(甲基硫代磺酸酯)试剂。在下表中所示为生长抑制值(GI50)。
肿瘤细胞系 BRAF状态 贴壁依赖性GI50(nM±sd) 贴壁不依赖性GI50(nM±sd)
A375黑色素瘤 V600E 67±12 68±34
Colo205结肠 V600E 74±45 33±16
HT29结肠 V600E 70±12 未测定
A431表皮样 正常 >10,000 65±19
实施例94B
抗肿瘤异种移植物活性
将A375黑色素瘤、Colo205结肠肿瘤、A431表皮样肿瘤或HT-29结肠肿瘤细胞植入雌性nu/nu小鼠，使这些肿瘤生长至100-200mm3。每日一次口服给药化合物A或载体(25mg/kg、50mg/kg或100mg/kg)，持续14天。对载体组和治疗组的平均肿瘤体积作图，并在图1中表示给出。
实施例94C
肿瘤生长抑制(TGI)25mg/kg QD
对于指出的肿瘤异种移植物，计算经25mg/kg化合物A治疗的组的肿瘤生长抑制。在每日一次给药14天结束时，测量肿瘤生长抑制，并按照下式计算：
A375和Colo205的范围表示来自2个独立研究的数值。
肿瘤异种移植物 %TGI P值
A375黑色素瘤 52-72** <0.001
Colo205结肠 70-123** <0.001
HT29结肠 56 <0.001
A431表皮样 67 <0.001
**在试验期间记录到退化
实施例94D
Colo205异种移植物中的ED50
将Colo205肿瘤细胞植入雄性nu/nu小鼠。10天后，按肿瘤大小(范围126-256mm3)将动物随机化，并用紫杉醇(IV,QODx5)、载体或化合物A(PO,QDx14)治疗。
从给药25mg/kg化合物A的Balb/c小鼠和较低剂量组的外推值得到药动学参数，并且在下表中给出。
*P<0.001
实施例94E
带有A375异种移植物的肿瘤生长抑制
向A375异种移植小鼠给药化合物A50mg/kg QD、25mg/kg BID、50mg/kg QD和12.5mg/kg BID。%TGI经计算和作图，并在图2中给出。
实施例94F
小鼠中的血浆浓度
将A375肿瘤细胞植入雌性nu/nu小鼠，使肿瘤生长至100-200mm3。每日一次(QD)或每日两次(BID)口服给药化合物A或载体(50mg/kg QD、25mg/kg BID、50mg/kg QD和12.5mg/kg BID)。在每日一次给药14天结束时，测量肿瘤生长抑制，并按照下式计算：
AUC(μg·hr/ml) 132.5 117.0 66.5 78.0
Cmax(μg/ml) 23.8 10.2 11.9 7.8
Cmin(μg/ml) 0.06 1.24 0.03 0.49
Cmin游离部分(ng/ml) 0.117 2.48 0.059 0.986
统计学显著性=时序检验
实施例94G
小鼠异种移植肿瘤和脑MEK活性的抑制
向植入有Colo205肿瘤细胞的雌性nu/nu小鼠给药单剂量的载体或者2.5、5、10或25mg/kg的化合物A。测定血浆样品中化合物水平，并且测定给药后2、6、12和24hr采集的肿瘤和脑样品中的pERK水平。使用LI-COR Odyssey将来自蛋白质印迹法的pERK水平定量，将其归一化成总ERK水平，并与经载体处理的水平对比来测定%MEK抑制。对每个小鼠肿瘤或脑中的MEK抑制和动物中相应的化合物A的血浆浓度作图。非线性回归得出肿瘤中MEK抑制的EC50为73nM。脑EC50>5000nM。
图3中所示为血浆浓度(log nM)相对于pERK%抑制的图表。
胶囊的制备
实施例95A
制备包含干粉混合组合物的蓝色尺寸1硬明胶胶囊，其中结构为的化合物A(参见以上实施例93中所示的表)的浓度为1mg和10mg。
如本文所述制备化合物A，然后使用流能磨将其微粉化(Spiral Jet Mill，电接地，研磨室直径为50mm；50°.4x0.8mm喷嘴环；喷射器嘴直径0.8mm，喷射器嘴距离3mm)。将化合物A和部分微晶纤维素混合，通过#20目筛子筛分，并加至扩散滚筒混合机(diffusion-tumble blender)(V-混合机)中。通过#20目筛子筛分剩余的微晶纤维素，加至混合机中的材料中，混合。通过#20目筛子筛分交联羧甲纤维素钠和十二烷基硫酸钠，加至混合机中的材料中，混合。使粉状混合物通过旋转中的叶轮式研磨机(Quadro CoMil)，加回至混合机中，继续混合。通过#20目筛子筛分硬脂酸镁，并与粉状混合物混合。将粉状混合物填充入尺寸1胶囊中。为了识别，将10mg胶囊绑扎。
下表中所示为胶囊的组成：
a根据混合物的实际效力调整的目标填充重量。
10,000批的1mg胶囊的典型批配方如下：
a根据混合物的实际效力调整的目标填充重量。
10,000批的10mg胶囊的典型批配方如下：
a根据混合物的实际效力调整的目标填充重量。
实施例95B
制备包含干粉混合组合物的蓝色尺寸1硬明胶胶囊，其中结构为的化合物B(参见以上实施例93中所示的表)的浓度为1mg和10mg。
如本文所述制备化合物B，并使用流能磨将其微粉化(Spiral Jet Mill，电接地，研磨室直径为50mm；50°.4x0.8mm喷嘴环；喷射器嘴直径0.8mm，喷射器嘴距离3mm)。将化合物B和部分微晶纤维素混合，通过#20目筛子筛分，并加至扩散滚筒混合机(V-混合机)中。通过#20目筛子筛分剩余的微晶纤维素，加至混合机中的材料中，混合。通过#20目筛子筛分交联羧甲纤维素钠和十二烷基硫酸钠，加至混合机中的材料中，混合。使粉状混合物通过旋转中的叶轮式研磨机(Quadro CoMil)，加回至混合机中，继续混合。通过#20目筛子筛分硬脂酸镁，并与经研磨的粉状混合物混合。将粉状混合物填充入尺寸1胶囊重。为了识别，将10mg胶囊捆扎。
下表所示为胶囊的组成：
在人类中的体内活性
实施例96
在人类癌症患者中给药实施例95A中所述的胶囊
向人类癌症患者给药单剂量的实施例95A中以上所述的1mg或10mg的胶囊组合物。对于2mg剂量，向患者给药2x1mg胶囊；对于4mg剂量，向患者给药4x1mg胶囊；对于6mg剂量，向患者给药6x1mg胶囊；对于10mg剂量，向患者给药1x10mg胶囊；对于20mg剂量，向患者给药2x10mg胶囊。
监测浓度-时间图，并在图4和下表中给出：
结晶多晶型物
实施例97：制备N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
按照上述步骤(参见公布的国际专利申请WO 2007/014011)和以下概述制备N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
步骤A：2-氟-N-(2,3,5-三氟-6-硝基苯基)-4-碘苯胺
在-78℃，在氮气下，将1.0M六甲基二硅基氨基锂(LiN(SiMe3)2)″LHMDS″溶液(15.37mL,15.37mmol)缓慢地加入2-氟-4-碘苯胺(3.64g,15.37mmol)在无水THF(100mL)中的经搅拌的溶液中，并在-78℃再继续搅拌1小时。加入2,3,4,6-四氟硝基苯，使此反应混合物温热至室温，并再继续搅拌16小时。加入乙酸乙酯(200mL)，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并通过柱色谱法进一步纯化生成黄色固体产物(3.75g,59.24%)。M-H+：410.9。1H NMR(DMSO,300MHz)：6.85(t,1H)；7.38(d,1H)；7.62(m,2H)；8.78(s,1H)。
步骤B：2-氟-N-(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基苯基)-4-碘苯胺
在氮气下，将(2-氟-4-碘-苯基)-(2,3,5-三氟-6-硝基-苯基)-胺(1.23g,3mmol)在无水THF(25ml)中的经搅拌的溶液冷却至-78℃，并缓慢地加入25%甲醇钠溶液(0.68ml,0.3mmol)。使此反应混合物温热至室温，并再继续搅拌16小时。TLC表明未完全反应。将乙酸乙酯(100mL)加入此反应混合物中，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，并通过柱色谱法进一步纯化生成黄色固体的预期化合物(0.6g,47.6%)。m/z=424[M+H]+。
步骤C：5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺
将氯化铵(1.18g,20.16mmol)和铁粉(1.15g,21.44mmol)加入(2,3-二氟-5-甲氧基-6-硝基-苯基)-(2-氟-4-碘-苯基)-胺(0.57g,1.34mmol)在乙醇(20mL)中的经搅拌的溶液中。回流搅拌混合物16小时，冷却至室温，经硅藻土过滤，并将滤液浓缩至干。将所得的残留物溶置于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，并通过从乙醇结晶进一步纯化生成灰白色固体(0.47g,90.3%)。M-H+：393.2。1H NMR(DMSO,300MHz)：3.76(s,3H)；6.1(t,1H)；6.8-7.0(m,1H)；7.2(d,1H)；7.35(s,1H)；7.42(d,1H)。
步骤D：1-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-1-磺酰胺
向5,6-二氟-N1-(2-氟-4-碘苯基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(1eq)在无水吡啶(5ml/mmole)中的经搅拌的溶液中加入1-烯丙基-环丙烷磺酰氯(1-5eq)。在40℃搅拌此反应混合物48小时。用水和乙酸乙酯分配此反应混合物。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法经硅胶纯化残留物得到标题产物。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.417(dd,1H),7.309(s,1H),7.25(m,1H),6.89(m,1H),6.52(m,1H),6.427(m,1H),6.03(s,lH),5.668(m,1H),5.11(t,1H),3.9(s,3H),2.75(d,2H),1.21(m,2H),0.767(m,2H)。
步骤E：N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
将l-烯丙基-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)环丙烷-l-磺酰胺(97mg,0.18mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(21mg,0.18mmol)溶于THF(8mL)中。在室温下加入四氧化锇(0.018mmol,0.13mL,4%在H2O中)，并在室温下搅拌此反应混合物16小时。加入乙酸乙酯，有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。经硅胶色谱法(洗脱剂：EtOAc/MeOH)纯化残留物得到标题产物(0.80g,78%)。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例98：制备N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
通过手性HPLC分离外消旋混合物，得到了纯的S异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例99：制备N-(R)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺
通过手性HPLC分离外消旋混合物，得到了纯的R异构体。1H NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38(dd,J=1.7&10.3Hz,1H),7.26(m,1H),7.14(s,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J=6.8&11.4Hz,1H),6.43(m,1H),4.06(m,1H),3.89(s,3H),3.63(dd,J=3.7&11.1Hz,1H),3.49(dd,J=6.4&11.1Hz,1H),2.3(dd,J=9.7&16.1Hz,1H),1.77(dd,J=1.9&16.0Hz,1H),1.37(m,1H),1.25(m,1H),1.21(m,2H),0.86(m,2H)；m/z=571[M-1]-。
实施例100：制备N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物A
制备i)将N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(216.10g)加入安装有大磁力搅拌棒和磁力搅拌器/加热板的4L锥形瓶。加入乙酸乙酯(约600mL，购自Fisher)。开始加热并搅拌以形成棕色悬浮液。使此混合物微弱回流，再额外加入乙酸乙酯(约200mL)以实现完全溶解生成深棕色溶液。以每次加入时形成的全部沉淀快速溶解且使回流保持的速度，将庚烷(购自Acros)缓慢逐份地加入正在回流的溶液中。当向此溶液加入2L庚烷时，形成的固体在回流下溶解非常缓慢。停止加热，并使此结晶混合物在搅拌下经16h平衡至室温。在陈化期间，在玻璃表面周围形成厚层的结晶材料。伴随着搅拌，在冰/水浴中平衡所得悬浮液。在配有Whatman #1过滤介质的25cm布氏漏斗上过滤此悬浮液。用庚烷(1L)洗涤收集的结晶，并在真空下使其风干。在40℃/<1托下，进一步干燥此结晶20h生成粉红色结晶固体产物(160.99g,77.2%)。
制备ii)将N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(13.2g)和乙酸乙酯(30mL)加入安装有大磁力搅拌棒和磁力搅拌器/加热板的锥形瓶。开始搅拌并加热至微弱回流以实现完全溶解生成深棕色溶液。以每次加入时形成的全部沉淀快速溶解且使回流保持的速度，将庚烷缓慢逐份地加入正在回流的溶液中，直至向溶液中加入庚烷引起形成的固体在回流下溶解非常缓慢(～90mL庚烷)。停止加热，并使此结晶混合物在搅拌下经16h平衡至室温。在陈化期间，在玻璃表面周围形成厚层的结晶材料。伴随着搅拌，在冰/水浴中平衡所得悬浮液。在配有Whatman #1过滤介质的布氏漏斗上过滤此悬浮液。用庚烷洗涤收集的结晶，并在真空下使其风干。在40℃/<1托下，进一步干燥此结晶20h生成粉红色结晶固体产物。
制备iii)将N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(44.8g)和乙酸乙酯(750mL)加入安装有大磁力搅拌棒和磁力搅拌器/加热板的锥形瓶。开始搅拌并加热至微弱回流以实现完全溶解生成深棕色溶液。以每次加入时形成的全部沉淀快速溶解且使回流保持的速度，将己烷缓慢逐份地加入正在回流的溶液中，直至向溶液中加入己烷引起形成的固体在回流下溶解非常缓慢(～2L己烷)。停止加热，并使此结晶混合物在搅拌下经16h平衡至室温。在陈化期间，在玻璃表面周围形成厚层的结晶材料。伴随着搅拌，在冰/水浴中平衡所得悬浮液。在配有Whatman #1过滤介质的布氏漏斗上过滤此悬浮液。洗涤收集的结晶，并在真空下使其风干。在40℃/<1托下，进一步干燥此结晶20h生成粉红色结晶固体产物。
实施例101：制备N-(R)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的结晶多晶型物
将N-(R)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(216.10g)加入安装有大磁力搅拌棒和磁力搅拌器/加热板的4L锥形瓶。加入乙酸乙酯(约600mL)。开始加热并搅拌形成棕色悬浮液。使此混合物微弱回流，再额外加入乙酸乙酯(约200mL)以实现完全溶解得到深棕色溶液。以每次加入时形成的全部沉淀快速溶解且使回流保持的速度，将庚烷缓慢逐份地加入正在回流的溶液中。当向此溶液加入2L庚烷时，形成的固体在回流下溶解非常缓慢。停止加热，并使此结晶混合物在搅拌下经16h平衡至室温。在陈化期间，在玻璃表面周围形成厚层的结晶材料。伴随着搅拌，在冰/水浴中平衡所得悬浮液。在配有Whatman #1过滤介质的25cm布氏漏斗上过滤此悬浮液。用庚烷(1L)洗涤收集的结晶，并在真空下使其风干。在40℃/<1托下，进一步干燥此结晶20h。
实施例102：IC50数据的生成
材料和试剂配制：将人类GST-MEK1和组成性活化的等位基因GST-MEK1CA(带有突变Ser218Asp和Ser222Asp)从野生型人类MEK1 cDNA亚克隆至酵母菌表达载体pGEM4Z(Promega,Madison,WI)中。在大肠杆菌中表达GST-MEK1CA，并使用谷胱甘肽琼脂糖4B亲和树脂(Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ)对其进行部分纯化。将ERK2等位基因从pUSEamp(Upstate Biotechnology,Inc.,Waltham,MA)中的MAPK2/Erk2 cDNA(野生型)亚克隆至载体pET21a(Novagen,Madison,WI)中，产生N-末端组氨酸标记的小鼠ERK2等位基因。表达ERK2并将其纯化至均一[Zhang,1993#33]。髓磷脂碱性蛋白(MBP)购自Gibco BRL(Rockville,MD)。EasyTides腺苷5′-三磷酸(ATP)([γ-33P])(NEN Perkin Elmer,Wellesley,MA)是所有激酶反应的放射性标记来源。激活的Raf-1(截短的)和激活的MAP激酶2/ERK2购自Upstate,Inc.(Lake Placid,NY)。4-20%Criterion Precast凝胶购自Bio-Rad(Hercules,CA)。
测定酶活性：将化合物从二甲亚砜(DMSO)储备溶液稀释至1xHMNDE(20mM HEPESpH 7.2、1mM MgCl2、100mM NaCl、1.25mM DTT、0.2mM EDTA)中。典型的25微升测定包含0.002纳摩尔MEK1CA、0.02纳摩尔ERK2、0.25纳摩尔MBP、0.25纳摩尔未标记的ATP和0.1μCi[γ33P]ATP。此筛选测定基本上包括4次添加。将5μl稀释的化合物分配至96-孔测定板。然后，向各孔加入10μl 2.5x酶合剂(仅MEK1CA和ERK2)，随后在环境温度下预温育30分钟。然后加入10μl 2.5x底物混合液(标记的和未标记的ATP加MBP)，随后在环境温度下温育60分钟。最后，加入100μl 10%三氯乙酸(TCA)，并在室温下温育30分钟来终止此反应并使放射性标记的蛋白质产物沉淀。将反应产物收集至用水和1%焦磷酸盐预湿的玻璃纤维96孔过滤板上。然后用水洗涤此过滤板5次。用无水乙醇代替水，并在室温下使此板风干30分钟。手工密封背部，并将40μl的闪烁液分配至各孔。进行顶部密封并在TopCount中对此板进行计数，速度为2秒/孔。对于某些实验，使用需要由Raf激酶激活的截短型MEK。
实施例103：EC50数据的生成
通过蛋白质印迹法测定磷酸化的ERK来检测细胞中化合物的效应。以20,000细胞/孔将MDA-MB-231乳腺癌细胞铺板于48孔板中，并在37°加湿的CO2培养箱中培养。第二天，除去生长培养基(DMEM+10%胎牛血清)，并用饥饿培养基(DMEM+0.1%胎牛血清)替代。在饥饿培养基中温育细胞16小时，然后用一系列浓度的化合物处理30分钟。用化合物温育后，用100ng/ml EGF刺激细胞5分钟。然后溶解细胞，并使用抗磷酸化ERK单克隆抗体通过蛋白质印迹法分析。使用与近红外染料结合的第二抗体增强信号，并在Licor Odyssey扫描仪上检测信号。测定信号强度的量，此数据被用于生成剂量反应曲线和EC50计算。
实施例104：化合物的活性数据
在上述测定中测试了实施例1、2和3中所述的化合物。结果概括于下表中(A,EC50=<2.0nM；B,EC50=2.0-15nM)：
实施例105：XRPD数据
在配置具有120°2θ范围的曲线位置灵敏探测器(curved position-sensitivedetector)的Inel XRG-3000衍射仪上进行XPRD。在0.03°2θ的分辨率下，使用Cu Kα辐射采集实时数据。将管的电压和电流强度分别设置为40kV和30mA。从2.5至40°2θ显示图以便于直接对图进行对比。通过将样品填充至薄壁玻璃毛细管中，制备用于分析的(S)-N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-l-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(如本文所述合成)的样品。将每个毛细管移至机动化的测角计头上，从而允许数据采集期间旋转毛细管。分析样品5分钟。使用硅参比标准每日进行仪器校准。图5是N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型物的粉末X射线衍射(PXRD)图。图7是N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺A型(上图)和无定形物(下图)的粉末X射线衍射(PXRD)图。
实施例106：差示扫描量热法(DSC)
在TA仪器差示扫描量热计Q1000上进行分析。使用铟作为参比物质校准仪器。将样品置于具有无褶皱盖(non-crimped lid)构造的标准铝质DSC盘中，并准确地记录重量。为了测定无定形物质的玻璃转化温度(Tg)，使样品池在-40℃至140℃之间循环若干次。使最终温度上升至150℃。从最后的循环转化的拐点报告Tg。图6是N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)的调制DSC热分析图。用以瓦特/克(W/g)为单位的归一化的热流量对以℃为单位的测得的样品温度作图。
实施例107：动态蒸汽吸附/脱附(DVS)
在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上采集水分吸附/脱附数据。以10%RH间隔，在氮气吹洗下，在5%至95%相对湿度(RH)范围间，采集吸附/脱附数据。在分析前，样品未经干燥。用于分析的平衡标准为在5分钟内重量变化低于0.0100%，若未满足重量标准，则最大平衡时间为3小时。未对样品的初始水分含量进行数据校正。使用氯化钠和聚乙烯吡咯烷(polyvinypyrrolidine)作为校准标准物。图8所示为N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)的DVS等温线。在实验期间，此物质显示出可忽略的重量变化。
实施例108：热重法(TG)
在TA仪器2950热重法分析仪上进行分析。校准标准物是镍和AlumelTM。将各样品置于铝质样品盘中，并将其***TG熔炉中。在25℃平衡样品，然后以10℃/min的加热速率在氮气流下加热，直至最终温度为350℃。图9所示为N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A型)的TG热分析图，直至140℃显示出可忽略的重量损失，表明多晶型物A型是非溶剂化的。
实施例109：体外癌症筛选
在包含5%胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中培养人类肿瘤细胞系。以取决于各细胞系倍增时间的范围为5,000至40,000细胞/孔的铺板密度，以100μL将细胞接种于96孔微孔板中。细胞接种后，在37℃、5%CO2、95%空气和100%相对湿度下，温育这些微孔板24h，然后加入N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
为了代表加入N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(Tz)时各细胞系的细胞群的测量值，在24h后，用TCA原位固定各细胞系的两个板。以400倍于所需最终最大测试浓度，将N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺溶于二甲亚砜中，并在使用前冷冻保存。在加入时，解冻等分量的冷冻浓缩液，并用包含50μg/ml庆大霉素的完整培养基将其稀释至两倍于所需最终最大测试浓度。为了提供共计5种浓度加对照，另外配制了4倍、10倍或1/2对数系列的稀释液。将这些不同稀释液的100μl等分液加入至已包含100μl培养基的适当的微量滴定孔中，得到所需的最终浓度。
加入N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺后，在37℃、5%CO2、95%空气和100%相对湿度下，再另外温育这些板48h。对于粘附细胞，通过加入冷TCA来终止测定。通过温和地加入50μl冷的50%(w/v)TCA(最终浓度，10%TCA)原位固定细胞，并在4℃温育60分钟。弃去上清液，用自来水洗涤板5次，并进行风干。将在1%乙酸中的0.4%(w/v)磺酰罗丹明(Sulforhodamine B)(SRB)溶液(100μl)加入各孔中，并在室温下温育这些板10分钟。染色后，通过用1%乙酸洗涤5次来除去未结合的染料，并风干这些板。其后用10mM三(羟基甲基)氨基甲烷(trizma base)溶解结合的染料，并使用自动读板器，在515nm波长处读取吸光度。对于悬浮细胞，除了通过温和地加入50μl 80%TCA(最终浓度，16%TCA)来固定在孔底部沉降的细胞以终止测定之外，方法相同。使用7个吸光度测量值[零时间(Tz)、对照生长(C)以及5种浓度水平的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺存在下的测试生长(Ti)]，计算在各药物浓度水平下的生长%。生长抑制%计算如下：
计算了三种剂量反应参数。由[(Ti-Tz)/(C-Tz)]x100=50计算50%生长抑制(GI50)，其为药物温育期间，引起对照细胞中净蛋白增长(通过SRB染色测得)降低50%的浓度。由Ti=Tz计算引起完全生长抑制(TGI)的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度。由[(Ti-Tz)/Tz]x100=-50计算表示处理后细胞的净减少量的LC50(引起药物处理结束时测得的蛋白质与初始时相比降低50%的药物浓度)。若达到活性水平，则计算这三种参数的各值；但是，若未达到或超过此作用，则该参数以高于或低于测试的最高或最低浓度表示。
对应于白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、CN癌症、黑色素瘤、卵巢癌、肾癌、***癌和乳腺癌的小组，检测了所示细胞系并给出以下结果。
实施例110：体外抗增殖活性
在本实施例中，检测了N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的以下作用：(1)对带有不同突变的若干肿瘤细胞系生长的抑制活性(GI50)；(2)对若干B-Raf突变细胞系生长的抑制活性(GI50)；(3)对贴壁不依赖性细胞生长的作用；(4)对细胞周期的作用；和(5)对原代肝细胞和肾细胞的毒效应。
细胞培养/生长抑制测定
人类黑色素瘤A375细胞和人类结肠癌Colo205细胞从ATCC(Manassas,VA)获得。在补加10%胎牛血清、谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的DMEM中培养A375细胞。在37℃、5%CO2和100%湿度下培养细胞。在补加10%胎牛血清、谷氨酰胺(2mM)、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的RPMI中培养Colo205细胞。对于生长抑制试验，以1000细胞/20μl/孔，将细胞铺板于白色384-孔微量培养板中。24hr后，加入5μl 5X药物储备溶液。最初将所有药物均配制成DMSO中的200X储备溶液，使最终DMSO浓度为0.5%。在37℃温育细胞48hr，并使用CellTiterGlo(Promega,Madison,WI)测定ATP水平。使用Toxilight(Cambrex,Walkersville,MD)测定腺苷酸激酶(AK)释放。使用GraphPad Prism 4(GraphPadSoftware,San Diego,CA)进行非线性曲线拟合。4-氨基-8-((2R,3R,4S,5R)-3,4-二羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-5(8H)-酮(VRX-14686)是用作参比化合物的细胞毒素剂。
生长抑制(%)=(仅载体对照(RLU)－N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺RLU)/(仅载体对照RLU－1μM N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺RLU)；根据由N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起的生长停滞，其中测量了ATP水平。
细胞活力(%)=(N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺RLU－10μM VRX-14686 RLU)/(仅载体对照RLU－10μM他莫昔芬RLU)；根据由VRX-14686引起的细胞杀伤，其中测量ATP水平。
细胞杀伤(%)=(N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺RLU－仅载体对照RLU)/(10μM他莫昔芬RLU－仅载体对照载体RLU)；根据由他莫昔芬引起的细胞杀伤，其中测量AK释放。
RLU=相对发光单位
评价细胞周期停滞
以10,000细胞/200μl/孔将A375细胞铺板于96孔微量培养板中。24hr后，细胞约50%汇合，加入50μl5X药物储备溶液。再24hr后，细胞经胰蛋白酶作用，固定于200μl Prefer(Anatech,Battle Creek,MI)中，并在4℃储存过夜。然后在PBS中清洗细胞，进行可渗透化处理，在0.1%Triton X-100、200μg/ml无脱氧核糖核酸酶的核糖核酸酶和25μg/ml碘化丙锭(Molecular Probes,Sunnyvale,CA)中染色，并在Guava PCA-96(Guava Technologies,Foster City,CA)上分析。使用ModFit LT(3.0版，Verity,Topsham,ME)分析数据。
(1)评价贴壁不依赖性细胞的生长抑制
使“超低粘附性”板(Corning,Acton MA)的孔充满60μl的在完整RPMI中的0.15%琼脂糖溶液。然后，将包含0.15%琼脂糖中的9000 Colo205细胞的60μl完全RPMI加入各孔。24hr后，加入60μl的在无琼脂糖的完全RPMI中的3X药物溶液。7天后，将36μl 6X MTS试剂(CellTiter 96 Aqueous,Promega,Madison,WI)加入各孔。在37℃下2hr后，在M5读板器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上，在490nm处测定吸光度。使用GraphPad Prism 4进行非线性曲线拟合。
(2)对MEK依赖性癌细胞生长的生长抑制(GI50)
使对数期正在***的B-Raf突变细胞A375(人类黑色素瘤)、A431(黑色素瘤)、Colo205(结肠癌)、HT29(结直肠腺癌)、MDA-MB231(乳腺腺癌)和BxPC3(胰腺腺癌)与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触48hr，并测定ATP含量。使用1μM N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺测定100%生长停滞。
下表所示为得自至少三个试验的各细胞系的平均GI50值，并表明N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起三种B-Raf突变细胞系(A375、Colo205和HT29)以及一种ras/raf/MEK/MAPK途径野生型细胞系(A431)中的生长抑制，其具有平均效力79nM(±9nM)。
细胞系 平均值 标准偏差 C.V.
A375 71nM 12.1nM 17%
A431 86nM 25.4nM 30%
Colo205 89nM 40.1nM 45%
HT29 70nM 12.2nM 18%
MDA >1uM
BxPC3 >1uM
在独立的研究中，使对数期正在***的B-Raf突变细胞A375(人类黑色素瘤)、SKMel28(人类黑色素瘤)和Colo205(人类结肠癌)与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触48hr，并测定ATP含量。下表所示为各细胞系的GI50，表明N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起生长抑制，其具有近似于其MEK抑制EC50值的效力。
细胞系 GI50(nM)
A375 56
SK Mel28 105
Colo205 27
图10A和图10B所示为与浓度增大的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触的对数期正在***的A375细胞的生长停滞。分析细胞测定ATP含量。使用1μM N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺测定100%生长停滞。
通过测量腺苷酸激酶(AK)释放，分析细胞上清液测定细胞毒性溶胞作用。使对数期正在***的A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和PD-325901接触48hr。(使用20μM他莫昔芬测定100%细胞杀伤)。在图11中显示出结果。此数据表明N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起若干易感性人类癌症细胞系中的非毒性生长停滞，这由i)生长停滞测定值(ATP定量)；和ii)缺乏细胞毒性细胞溶胞作用(AK释放)证明。对于测试的所有细胞系，证实缺乏AK释放。
贴壁不依赖性生长抑制
以96孔微量培养板模式定量地评价与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触7天的Colo205、A375和MDA-MB231细胞的贴壁不依赖性生长。通过MTS分析测定活力。GI50值如下所示：
细胞系 平均值 标准偏差 C.V.
Colo205 40nM 8.1nM 20%
A375 84nM 17.2nM 21%
MDA-MB231 81nM 55.6nM 69%
图12A-12C所示为N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(A)对人类结直肠癌Colo205细胞的生长抑制(GI50=11nM)；(B)对A375细胞的生长抑制(GI50=22nM)和(C)对MDA-MB231细胞的抑制，其在二维贴壁依赖性测定中未显示出N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起的生长停滞。
使对数期正在***的A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(1uM)接触48hr，并分析细胞上清液来测定生长抑制(ATP含量)和细胞毒性溶胞作用(AK释放)。在仅载体对照孔中，测定100%活力(ATP含量测定)。下表所示结果表明N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起B-Raf突变人类黑色素瘤A375细胞中的非毒性生长停滞。
%对照
ATP,细胞活力 27%
AK,细胞杀伤 4%
贴壁不依赖性生长抑制
以96孔微量培养板模式定量地评价贴壁不依赖性生长。图13A所示为对人类结直肠癌Colo205细胞的生长抑制，GI50值非别为6nM和11nM。图13B所示为对A375细胞的生长抑制，GI50值为5nM和22nM。
N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙 基)环丙烷-1-磺酰胺引起的生长停滞的细胞周期分析
已表明在A375细胞中MEK抑制引起G1/S期细胞周期停滞。
使对数期正在***的A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触24hr，并使用流式细胞仪测定因阶段依赖性细胞内DNA量而染色的细胞的百分比。
下表所示为经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和对照(仅载体)处理的细胞中处于各生长期的细胞的分布百分比。
图14A和图14B所示为N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对细胞周期进程的作用，这说明使A375细胞与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触引起细胞周期停滞于G1期内，其由处于G2期和S期的细胞均耗尽表明。
评价原代肝细胞和肾细胞毒性
冷藏保存的大鼠肝细胞从CellzDirect(Austin,TX)获得，并按照制造商的说明书将其铺板于涂有胶原的96孔板中。铺板后4hr，加入药物(最终DMSO浓度0.5%)。
铺板的人类肝细胞从CellzDirect获得，并按照制造商的说明书处理。
冷藏保存的人类肾近端小管上皮细胞(renal proximal tubule epithelialcell,RPTEC)从Cambrex获得，并按照制造商的说明书处理。使细胞增殖4天，然后以50,000细胞/孔铺板于96孔板中用于药物接触。
48hr后，使用Toxilight测定上清液AK水平，并使用CellTiterGlo测定细胞ATP水平。使用15μM VRX-14686测定完全杀伤值。
结果如下所示。观察到极少的细胞溶胞作用。在刚铺板的原代人类肝细胞中，观察到在30μM N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺下的最低毒性(81%存活率)。RPTEC细胞表现出剂量依赖性ATP损耗以及在30μM下明显的细胞溶胞作用。
以上数据表明(1)N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺抑制选定的人类癌细胞中的细胞生长和***，在贴壁依赖性增殖测定中，其GI50值在70-89nM范围内，正如细胞溶胞作用分析中所测定未产生毒性；(2)N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺抑制选定的人类癌症细胞中的细胞生长和***，在贴壁依赖性和不依赖性增殖测定中，GI50值分别为51nM和22nM；(3)N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺引起G1停滞并抑制A375细胞中的贴壁不依赖性生长，提供生理学相关的体外模型中抗癌活性证据；和(4)N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对原代正常人类肝细胞、人类肾近端小管上皮细胞和大鼠肝细胞几乎不表现出细胞毒性。
实施例111：多次给药后的癌症患者中N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的药动学
Rac：累积指数
*由于有限的取样时间评价不准确
以2、4或6mg/受试者多次给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺后，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺容易地被吸收，其平均Tmax范围是1.33至1.50hr。平均Cmax、Cτ和AUC值以与剂量成正比的方式随剂量增大。对于Cmax，累积指数范围是1.49至1.76，对于AUC，累积指数范围是1.90至2.07，这表明累积适度。虽然由于多次给药后取样时间有限，不能准确地测定半衰期，但根据累积指数，预期多次给药后半衰期长于22hr。这些半衰期值显著地长于小鼠效能模型中的观察值(观察到的通常范围为2至3hr)。此外，在所有剂量下，观察到令人鼓舞的峰谷比。
实施例112：多次给药后健康志愿者中N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的药动学
Ra：累积指数
*由于取样时间有限评价不准确
以10或20mg/受试者多次给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺后，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺容易地被吸收，其平均Tmax范围是2.00至2.25hr。平均Cmax、Cτ和AUC值随剂量增大。对于Cmax，累积指数范围是1.14至1.23，对于AUC，累积指数范围1.24至1.29，这表明累积不显著。两种给药方案的半衰期相似，其范围是13至15hr。这些半衰期值短于癌症患者中的观察值。
实施例113：体外抗增殖活性
在细胞增殖试验中，在源于人类胃癌的细胞系中检测N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对抑制细胞增殖的作用。
细胞培养/生长抑制试验：人类胃癌Hs746t细胞从ATCC(Manassas,VA)获得。在补加10%胎牛血清、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的DMEM中培养Hs746t细胞。在37℃、5%CO2和100%湿度下培养细胞。对于细胞增殖试验，以3000细胞/100μl/孔将细胞铺板于具有透明底部的白色96孔板中。24hr后，除去细胞培养基，并用包含各种剂量N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的培养基替代。在37℃温育48hr后，使用CellTiterGlo(Promega,Madison,WI)测定ATP水平，并使用LJL Biosystems Analyst HT(Sunnyvale,CA)读取发光值。使用独立的孔一式三份地测定各剂量的ATP水平。
相对细胞数=(平均RLU(经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺处理))/(平均RLU仅载体对照)。
图19所示为细胞数(相对于载体)对N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度的图表，并且表明在处理48小时后，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺抑制人类胃癌Hs746t细胞的增殖。
实施例114：体外抗增殖活性
在细胞增殖试验中，在源于人类胃腺癌(“胃癌”)的细胞系中检测N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺对抑制细胞增殖的作用。
细胞培养/生长抑制试验
人类胃腺癌AGS细胞从ATCC(Manassas,VA)获得。在补加10%胎牛血清、青霉素(100U/ml)和链霉素(100μg/ml)的DMEM/F12中培养AGS细胞。在37℃、5%CO2和100%湿度下培养细胞。对于细胞增殖试验，以3000细胞/100μl/孔将细胞铺板于具有透明底部的白色96孔板中。24hr后，除去细胞培养基，并用包含各种剂量N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的培养基替代。在37℃温育3天后，使用CellTiterGlo(Promega,Madison,WI)测定ATP水平，并使用LJL BiosystemsAnalyst HT(Sunnyvale,CA)读取发光值。使用独立的孔一式三份地测定各剂量的ATP水平。在另一实验中，铺板1000细胞/100ul/孔，处理细胞6天，并如上测定。
相对细胞数=(平均RLU(经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺处理))/(平均RLU仅载体对照)。
图15A和图15B所示为与N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺接触3天后(A)和6天后(B)，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺浓度对细胞数(相对于载体)的图表，这表明N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺抑制人类胃腺癌AGS细胞系的增殖。
实施例115：经不同量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的裸鼠中原位人类Hep3B肿瘤的生长反应
与最适剂量(75mg/kg)的5-氟尿嘧啶对比，在BALB/c nu/nu小鼠中评价N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(“化合物A”)对原位Hep3B2.1-7人类肝癌发生的抑制的剂量响应效能。
动物：雌性BALB/c nu/nu小鼠(University of Adelaide,Waite Campus,SA,澳大利亚)，10-14周龄，体重范围：19.1-29.94g(平均22.95g)被用于研究。将小鼠分成如下6个研究组(4个治疗组和2个对照组)：
小鼠数/组：包括第1-5组中为10只
“吸收率”对照组(第6组)中为15只
在受控的环境中(目标范围：温度21±3℃、湿度30-70%、10-15次换气/小时)，在屏障(检疫)条件下，以12小时光照/12小时黑暗周期，饲养小鼠。持续性地监控温度和相对湿度。随意地向动物供给商品啮齿动物饲料(Rat和Mouse Cubes,Speciality Feeds PtyLtd,Glen Forrest,Western Australia)和自来水。食物和水供应均通过高压灭菌法灭菌。
肿瘤接种：在RPMI1640细胞培养基中培养Hep3B人类肝癌细胞(来自工作储备VP-Stock 353的传代2)，所述培养基补加10%FBS和青霉素-链霉素(50IU/mL最终浓度)。通过胰蛋白酶作用收集细胞，在HBSS中清洗两次，并计数。然后，将细胞再次悬浮于HBSS:Matrigel(1:1,v/v)中，并将其调至包含1x108细胞/mL的最终体积。接种之前，用酒精充分地擦拭切口部位，并切开腹壁暴露出肝脏。将针***肝脏表面，在此处注入10μL细胞(1x106细胞)。为了避免肿瘤细胞渗漏至腹腔中，将针保持在此位置保持约30秒以使聚合。
接种后14天开始治疗。在研究的第7天(接种后第21天)，杀死“吸收率”对照组的所有小鼠，目测评价肝脏来检测肿瘤的存在。
材料：以下材料从各供应商获得。
无菌盐水溶液(0.9%NaCl(aq))从Baxter Healthcare澳大利亚，Old Toongabbie,NSW,澳大利亚获得。乳浮EL从Sigma-Aldrich Pty Ltd,Castle Hill,NSW,澳大利亚获得。澄清的无色液体的5-氟尿嘧啶临床制剂从Mayne Pharma Pty Ltd获得。RPMI1640细胞培养基、FBS和HBSS从Invitrogen澳大利亚Pty Ltd,Mt Waverley,VIC,澳大利亚获得。青霉素-链霉素和锥虫蓝从Sigma-Aldrich,Castle Hill,NSW,澳大利亚获得。Hep3B2.1-7人类肝癌细胞来源于美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)(ATCC),Rockville,MD,USA。Matrigel从BD Biosciences,North Ryde,NSW,澳大利亚获得。
在接种悬浮液中使用提高肿瘤的吸收率并降低肿瘤大小的可变性，并且当在这种细胞外基质存在下接种时Hep3B2.1-7人类肝癌细胞的生长更稳定。
化合物配制和给药：按照以下时间表给药乳浮EL:盐水(1:9,v/v；载体对照)、N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(“化合物A”)或者5-氟尿嘧啶(化合物对照)：
以10mL/kg的给药体积，每日一次持续21天(第0天至第20天)口服给药载体对照乳浮EL:盐水(1:9,v/v)。
在乳浮EL:盐水(1:9,v/v)中配制N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。每周配制储备溶液，并在4℃下保存。在给药的每一天配制给药溶液。以10mL/kg的给药体积，每日一次持续21天(第0天至第20天)口服给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。以2、10和50mg/kg的剂量给药所述化合物。
在无菌盐水中稀释5-氟尿嘧啶临床制剂，并且在浓度75mg/kg下，以10mL/kg的给药体积，每周一次持续3周(在第0天、第7天和第14天)，经由尾静脉进行静脉内给药。
不对第6组(“吸收率”对照)中的小鼠施加治疗。在研究的第7天(接种后21天)，杀死小鼠，并暴露肝脏以测定“吸收率”和肝脏壁内的肿瘤大小。
在给药前即刻测量各动物的体重。根据体重计算和调整向各小鼠的给药量。
肿瘤测量：当在研究的终止日于死后切除各肝脏和肿瘤时，测量肝脏和肿瘤湿重。在研究结束时，从各研究组的所有小鼠切除肝脏并称重。若可见的肿瘤存在，则计数其数量。从肝脏移除这些肿瘤并称重。
数据测量和样品采集时间表
数据采集和计算：在采集数据之前，即刻使用条码读取器(LabMax I,DataMars,Switzerland)扫描各动物的应答器(Bar Code Data Systems Pty Ltd,Botany Bay,NSW)。用相同的手持测径器(Absolute Digimatic Model CD-6”CS,Mitutoyo Corporation,Japan)获取所有测量值。使用Pendragon Forms 4.0(Software Corporation,Libertyville,IL,U.S.A.)作为传输软件，用vivoPharm′s安全关系数据库使数据同步。将AIDAM v2.4用于数据报告和数据计算。
统计和计算：使用SigmaStat 3.0.(SPSS Australasia Pty Ltd,North Sydney,NSW,澳大利亚)进行所有统计学计算。
使用双样本t-检验来测定在研究的第0天至终止日之间治疗组内体重变化的显著性。在数据未通过正态性检验或方差齐性检验的情况下，进行Mann-Whitney秩和检验。
在研究结束时，对肝脏重量和肿瘤重量数据进行单因素方差分析(ANOVA)(全部成对多重比较法(All Pairwise Multiple Comparison Procedure)和与对照组多重比较)。在该检验未通过方差齐性检验的情况下，按照等级进行Kruskal-Wallis单因素方差分析(ANOVA)。对研究中荷瘤小鼠的数据进行相同的统计学分析。
P值低于0.05被认为具有显著性。
荷瘤小鼠的肝脏重量和肿瘤重量数据以及荷瘤小鼠的每组每只小鼠的肝脏和肿瘤的平均重量
不从第5组(75mg/kg5-氟尿嘧啶)的小鼠(其在研究期间被杀死)采集样品。由于在一些小鼠中存在大肿瘤(正如腹部肿胀外观所表明)，在初始治疗后18天终止本研究。
在经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺-治疗组中，肝脏和肿瘤重量降低的剂量依赖性趋势明显。当仅考虑荷瘤小鼠时，发现在经最高剂量(第4组以50mg/kg)的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺和5-氟尿嘧啶(第5组以75mg/kg)治疗的组中肝脏的平均重量相对于载体对照组(第1组；p<0.05)具有显著性差异。而且发现在经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(第3和第4组分别以10mg/kg和50mg/kg)和5-氟尿嘧啶(第5组以75mg/kg)治疗的组中肿瘤的平均重量相对于载体对照组具有显著性差异。
在图16(平均肝脏重量—仅荷瘤小鼠)和图17(肝脏肿瘤重量—仅荷瘤小鼠)中通过图表给出这些结果。
实施例116：经不同量的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的裸鼠中原位人类HT-29结肠肿瘤的生长反应
与最适剂量的5-氟尿嘧啶(75mg/kg)对比，在BALB/c nu/nu小鼠中评价N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(“化合物A”)对原位HT-29人类结直肠腺癌发生的抑制的剂量响应效能。
动物：雌性BALB/c nu/nu小鼠(University of Adelaide,Waite Campus,SA,澳大利亚)，7-12周龄，体重范围：16.58-25.39g(平均21.52g)被用于研究。将小鼠分成如下6个研究组(4个治疗组和2个对照组)：
小鼠数/组：包括第1-5组中为10只
“吸收率”对照组(第6组)中为9只
在受控的环境中(目标范围：温度21±3℃、湿度30-70%、10-15次换气/小时)，在屏障(检疫)条件下，以12小时光照/12小时黑暗周期，饲养小鼠。持续性地监控温度和相对湿度。随意地向动物供给商品啮齿动物饲料(Rat和Mouse Cubes,Speciality Feeds PtyLtd,Glen Forrest,Western Australia)和自来水。食物和水供应均通过高压灭菌法灭菌。
肿瘤接种：在RPMI1640细胞培养基中培养HT-29人类结肠直肠腺癌细胞(来自自工作储备VP-Stock325的传代4)，所述培养基补加10%FBS和青霉素-链霉素(50IU/mL最终浓度)。通过胰蛋白酶作用收集细胞，在HBSS中清洗两次，并计数。然后，将细胞再次悬浮于HBSS中，并调至包含2x108细胞/mL的最终体积。接种之前，用酒精充分地擦拭切口部位，并切开腹壁暴露出盲肠壁。将针***盲肠壁表面，在此处注入5μL细胞(1x106细胞)。
材料：以下材料从各供应商获得。
无菌盐水溶液(0.9%NaCl(aq))从Baxter Healthcare澳大利亚，Old Toongabbie,NSW,澳大利亚获得。乳浮EL从Sigma-Aldrich Pty Ltd,Castle Hill,NSW,澳大利亚获得。澄清的无色液体的5-氟尿嘧啶临床制剂从Mayne Pharma Pty Ltd获得。RPMI1640细胞培养基、FBS和HBSS从Invitrogen澳大利亚Pty Ltd,Mt Waverley,VIC,澳大利亚获得。青霉素-链霉素和锥虫蓝从Sigma-Aldrich,Castle Hill,NSW,澳大利亚获得。HT-29人类结直肠腺癌细胞来源于美国典型培养物保藏中心(ATCC),Rockville,MD,USA。
化合物配制和给药：按照以下时间表给药乳浮EL:盐水(1:9,v/v；载体对照)、N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺或者5-氟尿嘧啶(化合物对照)：
以10mL/kg的给药体积，每日一次持续21天(第0天至第20天)口服给药载体对照乳浮EL:盐水(1:9,v/v)。
在乳浮EL:盐水(1:9,v/v)中配制N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。每周配制储备溶液，并在4℃下保存。在给药的每一天配制给药溶液。以2、10和50mL/kg的剂量，以10mL/kg的给药体积，每日一次持续21天(第0天至第20天)口服给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。
在无菌盐水中稀释5-氟尿嘧啶临床制剂，并且在浓度75mg/kg下，以10mL/kg的给药体积，每周一次持续3周(在第0天、第7天和第14天)，经由尾静脉进行静脉内给药。
不对第6组(“吸收率”对照)中的小鼠施加治疗。在研究的第7天(接种后21天)，杀死小鼠，并暴露结肠以测定“吸收率”和盲肠壁内的肿瘤大小。
在给药前即刻测量各动物的体重。根据体重计算和调整向各小鼠的给药量。
肿瘤测量：当在研究的终止日于死后切除各盲肠和肿瘤时，测量盲肠和肿瘤湿重。在研究结束时，从各研究组的所有小鼠切除盲肠并与肿瘤一起完整地称重。然后从盲肠切除肿瘤并称重。
数据测量和样品采集时间表
数据采集和计算：在采集数据之前，即刻使用条码读取器(LabMax I,DataMars,Switzerland)扫描各动物的应答器(Bar Code Data Systems Pty Ltd,Botany Bay,NSW)。用相同的手持测径器(Absolute Digimatic Model CD-6”CS,Mitutoyo Corporation,Japan)获取所有测量值。使用Pendragon Forms 4.0(Software Corporation,Libertyville,IL,U.S.A.)作为传输软件，用vivoPharm′s安全关系数据库使数据同步。将AIDAM v2.4用于数据报告和数据计算
统计和计算：使用SigmaStat 3.0.(SPSS Australasia Pty Ltd,North Sydney,NSW,澳大利亚)进行所有统计学计算。
使用双样本t-检验来测定在研究的第0天至终止日之间治疗组内体重变化的显著性。在经2和50mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗的组中，由于过度的体重损失中断治疗。在这些组中，使用双样本t-检验来测定在研究的第0天至最终治疗日之间以及在研究的最后治疗日至终止日之间治疗组内体重变化的显著性。在数据未通过正态性检验或方差齐性检验的情况下，进行Mann-Whitney秩和检验。
在研究结束时，对盲肠重量和肿瘤重量数据进行单因素方差分析(ANOVA)(全部成对多重比较法(All Pairwise Multiple Comparison Procedure)和与对照组多重比较)。在数据未通过正态性检验的情况下，在进行此方法之前，将数值转换成自然对数。。
P值低于0.05被认为具有显著性。
观察：在所有研究组包括载体对照组中测量平均体重损失。在所有研究组包括载体对照中，观察到腹泻和脱水的体征(皮肤弹性缺失)。在研究期间早期的严重体重损失导致在研究的第9天和第7天分别接受最低剂量(2mg/kg)和最高剂量(50mg/kg)N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的组中的治疗停止。因为在接受10mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的组中，体重损失较不严重，所以按照时间表对该组施行所有治疗。对于该组和5-氟尿嘧啶治疗组，在研究结束时，平均体重损失具有显著性。
虽然在接种后21天，“吸收率”组中HT-29肿瘤的吸收率为100%，但是这些肿瘤的大小远低于预期值。这可能导致N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗组和载体对照组之间的平均盲肠和肿瘤重量无显著性差异。5-氟尿嘧啶对盲肠和HT-29肿瘤的重量也无影响。
体重测量结果(±SEM)(最终治疗日和研究结束日期)
未收集第6组(“吸收率”对照)的体重数据。在研究的第7天(接种后的第21天)杀死此组小鼠来目测评价肿瘤生长对于本研究的目的是否充分。
由于小鼠损失过度的体重，在研究的第9天中断第2组(2mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)中的治疗，在研究的第7天中断第4组(50mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)中的治疗。在研究期间剩余组均接受所有定期治疗。
图18中所示为各组的平均肿瘤重量。各组的平均肿瘤重量仅包括存活至研究最终日的小鼠。在研究期间死亡的小鼠的数值未包括在计算的平均值中。
盲肠重量和肿瘤重量数据
阴影格表示采集自死于研究期间的小鼠的样品。盲肠重量和肿瘤重量的经计算平均值不包括这些值。趋势表明，经10mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺治疗后，HT-29肿瘤和盲肠重量的数据降低。
实施例117：带有人类A375黑色素瘤异种移植物的裸鼠中的肿瘤生长延迟
使用6组(n=9)荷瘤小鼠。对照组包括通过口腔管饲法(po)每天一次持续14天(qdx14)接受10%乳浮EL/盐水载体的一只小鼠，和以30mg/kg每隔一天持续5次地(qod x5)通过尾静脉注射(iv)给药作为参比药剂的紫杉醇的另一只小鼠。4个试验组接受25mg/kg或50mg/kg，qd x14，或者12.5或25mg/kg,bid x14的口服N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(“化合物A”)。通过TGD评价治疗结果，其定义为与对照组相比，治疗组中达到终点肿瘤体积的时间中值的差异。通过体重测量和临床观察评价毒性。
动物：在研究的第1天，雌性无胸腺裸小鼠(nu/nu,Harlan)为10–11周大，并且体重(BW)范围为19.3至25.5g。随意向这些动物饲喂水(反渗透，1ppm Cl)和NIH 31 Modifiedand Irradiated Lab该饲料由18.0%粗蛋白质、5.0%粗脂肪和5.0%粗纤维组成。在12小时光照周期下，在21–22℃(70–72℉)和40–60%湿度下，在静止的微隔离饲育箱(microisolator)中，在经辐射的实验动物垫料上饲养小鼠。遵循实验动物管理和使用指南(Guide for Care and Use of Laboratory Animals)关于限制、动物饲养管理、外科手术规程、饲料和液体规定以及兽医护理的建议。
肿瘤植入：通过无胸腺裸小鼠中的系列移植，从A375人类黑色素瘤肿瘤开始异种移植。将A375肿瘤碎片(～1mm3)皮下植入各测试小鼠的右胁腹中，并且当平均大小接近100-150mm3时，监测肿瘤生长。13天后，指定为研究的第1天，将动物分成6组，每组由各肿瘤体积范围为63至221mm3且组平均肿瘤体积为125.3至125.9mm3的9只小鼠(从10降低)组成。使用下式计算肿瘤体积：其中w=A375肿瘤的宽度(mm)，和l=A375肿瘤的长度(mm)。
材料：以5mg/mL的浓度将N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺溶于盐水中的10%乳浮EL中，伴随着超声处理、震摇和加热至35℃来助溶。5mg/mL溶液用作50mg/kg治疗的给药溶液，并通过系列稀释配制用于25mg/kg和12.5mg/kg治疗的给药溶液。在室温避光下，给药溶液储存长达1周。
通过在5%乙醇、5%乳浮EL在5%葡萄糖水溶液(D5W)中，将30mg/mL储备溶液稀释至3mg/mL配制每日使用的紫杉醇(NPI)给药溶液。紫杉醇剂量为30mg/kg。
治疗：下表所示为治疗方案。
第1组的小鼠，通过口腔管饲法(po)，每日14剂(qd x14)地接受由盐水中10%乳浮EL组成的载体，并用作肿瘤发展的对照。以30mg/kg，隔天一次5剂(qod x5)地向第2组动物静脉内(iv)给药作为参比试剂的紫杉醇。按照以下各时间表，第3–6组的小鼠接受口服N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺：50mg/kg,qd x14；25mg/kg,每日两次，14天，在第1天和最后1天给药单剂量(bidx14)；25mg/kg,qd x14；和12.5mg/kg,bid x14。以0.2mL体积/20g体重给药所有剂，并按动物的体重调整。
终点：使用测径器每周两次地测量所有组中的肿瘤。当各动物的肿瘤达到终点大小2000mm3时，或者在研究的最终日(第60天)，无论哪个先至，使各动物安乐死。从以下等式计算各小鼠达到终点的时间(TTE)：其中b是直线截距并且m是直线的斜率，所述直线通过log转化的肿瘤生长数据组的线性回归得到。
数据组包括超过研究终点体积的第一次观察，以及在即刻达到终点体积之前的三次连续观察。给未达到终点的动物指定等于研究的最后一天的TTE值。由于事故(NTRa)或由于未知原因(NTRu)被归类为NTR(非治疗相关性)死亡的动物不包括在TTE计算(和所有进一步的分析)内。指定归类为TR(治疗相关性)死亡或NTRm(因转移所致的非治疗相关性)死亡的动物的TTE值等于死亡之日。
从肿瘤生长延迟(TGD)确定治疗结果，其定义为与对照组相比，治疗组中达到终点的时间(TTE)中值的增加：TGD=T–C，以天数表达，或者表达为占对照组的TTE中值的百分比：其中：T=治疗组的TTE中值，C=对照组(第1组)的TTE中值。
治疗可能引起动物内肿瘤的部分退化(PR)或完全退化(CR)。在PR响应中，在研究过程中，三次连续测量的肿瘤体积是第1天体积的50%或更小，并且这3次测量中一次或多次测量的肿瘤体积等于或大于13.5mm3。在CR响应中，在研究过程中，三次连续测量的肿瘤体积小于13.5mm3。在研究结束时，具有CR响应的动物另外地被归类为无肿瘤存活者(TFS)。监测并记录肿瘤退化。
副作用：在研究的前5天每日称量动物，之后每周两次称重。频繁地观察小鼠的任何不良的、治疗相关的副作用的明显体征，并且当观察到时记录临床体征。可接受的耐受性被定义为测试期间组平均体重重量损失低于20%，并且动物组中治疗相关性死亡不多于1只。不满足这些标准的任何给药方案被认为超出最大耐受剂量(MTD)。如果经临床体征和/或尸检证明可归因于治疗副作用，则死亡被归类为TR，或者如果在给药期间或在最后给药的10天内由于未知原因，则死亡可以被归类为TR。如果无死亡与治疗副作用有关的证据，则死亡被归类为NTR。
统计学和绘图分析：使用时序检验来分析治疗组和对照组的TTE值之间差异的显著性。在显著性水平P=0.05，进行双尾统计学分析。
中值肿瘤生长曲线表明组肿瘤体积中值是时间的函数。当动物由于肿瘤大小或TR死亡退出研究时，包括记录的动物的最终肿瘤体积和数据用于计算随后的时间点的组肿瘤体积中值。在组中50%的动物由于肿瘤进展退出研究后，截断曲线。制作Kaplan-Meier图来表示作为时间的函数的研究中剩余动物的百分比，并且使用与时序检验相同的数据组。将Prism(GraphPad)Windows 3.03用于所有的图示和统计学分析。
治疗响应总结
对照小鼠(第1组)中A375肿瘤的生长：第1组的动物接受10%乳浮EL/盐水载体,po,qd x14。对照小鼠的肿瘤进行性地生长至2000mm3终点体积，TTE中值为22.8天(在37.1天的研究中确定了最大可能的T-C)或TGD为163%。
用紫杉醇(第2组)治疗的作用：向第2动物给药作为参比试剂的紫杉醇，30mg/kg,iv,qod x5。全部的9只动物达到肿瘤体积终点。肿瘤生长平行，并且对比对照组稍向右移。TTE中值为28.8天，对应于26%TGD，经时序分析(表2,P=0.0088 G1 vs.G2)结果具有显著性。无肿瘤退化与紫杉醇治疗有关。
经N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺(第3–6组)治疗的作用：第3–6组接受作为单一疗法的N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺口服给药。按照qdx14时间表向第3组动物给药50mg/kg。组中的9个肿瘤达到体积终点。在第1-10天，组的肿瘤体积中值经历少许的净变化，之后随研究持续增大。一只动物经历肿瘤PR。TTE中值为27.5天，或者21%TGD，为显著结果(P=0.0054 G1 vs.G)。
第4组的动物按照bid x14时间表接受25mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。在第60天，组中9只动物中的4只剩余，全部为TFS。在研究结束的前一天，另外的2/9动物的肿瘤达到体积终点。该组具有4/9PR、5/9CR和4/9TFS。在研究的最初几天，肿瘤体积中值开始降低，并且持续约30天。5/9动物中的肿瘤再生导致起始于约第32天的肿瘤生长中值的重现，并且持续至研究结束。该组TTE中值为59.9天，代表最大的可能的163%TGD(P<0.0001,表A1)。
第5组小鼠也接受了25mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺，但是按照较不紧张的qd x14时间表。第5组的全部9只动物达到肿瘤体积终点，无肿瘤退化。肿瘤生长紧密地沿着对照组的肿瘤生长轨迹变化。TTE中值为25.6天，或12%TGD，为非显著性结果(P=0.0662 G1 vs.G5)。
按照bid x14时间表，向第6组动物给药12.5mg/kg N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺。组中的所有肿瘤均达到体积终点。如同第4组，在研究的早期，第6组的肿瘤体积中值降低，但是此降低仅持续了约9天，并且与单次PR响应相关。从第10天至研究结束，肿瘤体积增大。该组的TTE中值为27.5天，对应于具有显著性的21%TGD(P=0.0424 G1 vs.G6)。
总之，以每日一次和每日两次口服给药N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺均显示出对人类A375黑色素瘤异种移植物的剂量相关性抗肿瘤活性。在产生的TGD大小和目标响应的数量方面，每日两次给药优于每日一次给药。因此，N-(S)-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺的抗肿瘤活性既是剂量依赖性的也是时间表依赖性的。
实施例118：抑制皮下COLO 205人类结肠癌异种移植物的活性
动物：在研究的第1天，雌性无胸腺裸小鼠(nu/nu,Harlan)为12–13周大，并且体重(BW)范围为18.3至27.3g。随意向这些动物饲喂水(反渗透，1ppm Cl)和NIH 31 Modifiedand Irradiated Lab该饲料由18.0%粗蛋白质、5.0%粗脂肪和5.0%粗纤维组成。在12-小时光照周期下，在21–22℃(70–72℉)和40–60%湿度下，在静止的微隔离饲育箱中，在经辐射的实验动物垫料上饲养小鼠。遵循实验动物管理和使用指南关于限制、动物饲养管理、外科手术规程、饲料和液体规定以及兽医护理的建议。
肿瘤植入：从COLO 205人类结肠癌细胞开始异种移植。在10%加热灭活的胎牛血清、100单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、0.25μg/mL两性霉素B和25μg/mL庆大霉素、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES和0.075%碳酸氢钠中培养肿瘤细胞。在37℃，在5%CO2和95%空气的气氛中，在加湿的培养箱中，于组织培养瓶内培养细胞。在肿瘤细胞植入之日，在对数生长期间收集Colo 205细胞，并以5x106细胞/mL的浓度再次悬浮于PBS中的50%Matrigel基质(BD Biosciences)中。各测试小鼠在右胁腹处接受经皮下植入的1x106个Colo 205细胞，并且当平均大小接近80至120mm3时，监测肿瘤生长。14日后，指定为研究的第1天，将动物分成8组(n=9)，各肿瘤体积范围为63至196mm3且组平均肿瘤体积为118至119mm3。使用下式计算肿瘤体积：其中w=COLO 205肿瘤的宽度(mm)，和l=COLO 205肿瘤的长度(mm)。假定1mg相当于1mm3的肿瘤体积，可以估算肿瘤重量。
材料：通过将需要量的化合物溶于100%乳浮EL中，每日配制新鲜的化合物A的给药溶液，然后用生理盐水稀释10倍。为了在10mL/kg给药体积中分别提供25、50、100或200mg/kg的剂量，最终给药溶液浓度为2.5、5、10或20mg/mL。在给药的每天，在由5%乙醇和90%D5W中的5%乳浮EL(5%EC载体)组成的载体中，配制新鲜的紫杉醇(Natural Pharmaceuticals,Inc.)。
治疗：下表所示为治疗方案。
第1组接受制剂载体(盐水中10%乳浮EL)，并且用作肿瘤生长对照组。第2组接受按照裸小鼠中其最适时间表给药(30mg/kg i.v.qod x5)的参比药物紫杉醇。第3–6组分别接受25、50、100和200mg/kg剂量的以p.o.qd x14给药的化合物A，，由于毒性，在6天后中断第6组的给药(200mg/kg)。根据动物的重量调整所有的剂量(0.2mL/20g体重)。
终点：使用测径器每周两次地测量肿瘤。当各动物的肿瘤达到预定的终点大小2000mm3时，或者在研究的最终日(第74天)，无论哪个先至，使各动物安乐死。但是，在达到大小约800mm3时，对照肿瘤未显示出对数增长特征。因此，终点肿瘤大小800mm3用于分析肿瘤生长延迟(TGD)。从以下等式计算各小鼠达到终点的时间(TTE)：其中b是直线截距并且m是直线的斜率，所述直线通过log转化的肿瘤生长数据组的线性回归得到。数据组包括超过研究终点体积的第一次观察，以及在即刻达到终点体积之前的三次连续观察。指定未达到终点的动物的TTE值等于研究的最后一天。由于事故(NTRa)或由于未知原因(NTRu)被归类为NTR(非治疗相关性)死亡的动物不包括在TTE计算(和所有进一步的分析)内。指定归类为TR(治疗相关性)死亡或NTRm(因转移所致的非治疗相关性)死亡的动物的TTE值等于死亡之日。
由肿瘤生长延迟(TGD)评价治疗结果，其定义为与对照组相比，治疗组中达到终点(TTE)的时间中值的增加：TGD=T–C，以天数表示，或者表达为占对照组的TTE中值的百分比：其中：T=治疗组的TTE中值，C=对照组的TTE中值。
对照组被指定为第1组小鼠。
治疗可能引起动物内肿瘤的部分退化(PR)或完全退化(CR)。在PR响应中，在研究过程中，三次连续测量的肿瘤体积是第1天体积的50%或更小，并且这3次测量中一次或多次测量的肿瘤体积等于或大于13.5mm3。在CR响应中，在研究过程中，三次连续测量的肿瘤体积小于13.5mm3。监测并记录退化响应。
副作用：在研究的前5天每日称量动物，之后每周两次称重。频繁地观察小鼠的任何不良的、治疗相关的副作用的明显体征，并且当观察到时记录毒性的临床体征。可接受的毒性被定义为研究期间组平均体重损失低于20%，并且在10只治疗的动物中治疗相关性(TR)死亡不多于1只，导致更大毒性的任何给药方案被认为超出最大耐受剂量(MTD)。如果经临床体征和/或尸检证明可归因于治疗副作用，则死亡被归类为TR，或者如果在给药期间或在最后给药的10天内由于未知原因，则死亡可以被评价为TR。如果无死亡与治疗副作用有关的证据，则死亡被归类为NTR。通过频繁的观察和BW测量，监测动物的副作用。BW变化不显著，并且除第6组外，所有治疗均是可接受地耐受，。每日一次，6次p.o.剂量的200mg/kg化合物A，在评价的第7天导致1个TR死亡，在第8天，导致另外2个TR死亡。第6组的全部小鼠显示出毒性的临床症状，包括***姿势、活动减退和便溏。
统计和绘图分析：使用时序检验来分析治疗组和对照组的TTE值之间差异的显著性。在显著性水平P=0.05，进行双尾统计学分析。
中值肿瘤生长曲线表明对数标度的组肿瘤体积中值是时间的函数。当动物由于肿瘤大小或TR死亡退出研究，包括记录的动物的最终肿瘤体积和数据用于计算在随后的时间点的组肿瘤体积中值。在组中50%的动物由于肿瘤进展退出研究后，或者在组中第2次TR后，截断曲线。制作Kaplan-Meier图来表示研究中剩余动物的百分比随时间的变化，并且使用与时序检验相同的数据组。将Prism(GraphPad)Windows 3.03用于所有的图示和统计学分析。
治疗响应总结
在对照小鼠(第1组)中COLO 205肿瘤的生长
第1组的肿瘤显示出缓慢的异种性生长。7/9载体处理的第1组对照小鼠的肿瘤达到800mm3肿瘤体积终点，并且在研究结束时剩余两只小鼠。第1组的TTE中值为41.0天，并因此在此74天的研究中最大的可能的TGD为33.0天(80%)。
用紫杉醇处理的效应(第2组)
在第74天，在研究中剩下8只接受紫杉醇治疗的第2组小鼠(n=9)，其具有MTV143mm3。这对应于最大的可能的TGD(33.0天或80%)和统计学上显著的活性(P=0.002)。记录了5次PR响应。中值肿瘤生长曲线表明直至第19天MTV的降低，随后少许变化，直至第47天当肿瘤生长恢复时。
用化合物A处理的效应(组3–6)
第3、4、5组产生的TTE中值分别为47.9、59.1和74.0天。第3和4组具有非显著性的时序检验结果，并且第5组时序检验检验达到边缘显著性(P=0.058)。这些治疗产生剂量依赖性数量的退化，但是，退化响应类型(PR vs.CR)以及每组的74-天存活者的数量与剂量不相关。中值肿瘤生长曲线表明，在研究的早期(直至第29天)，对于3种剂量水平，活性相似，随后是肿瘤再生的剂量依赖性延迟。第6组产生3例TR死亡，并在第6天后停止给药。因此，认为200mg/kg治疗超过MTD，并且不可评价TGD。
化合物A显示出对COLO 205结肠癌异种移植物的剂量依赖性活性。当在25mg/kg给药时，化合物A显示出3%的TGD。在50mg/kg，化合物A产生46%的TGD。可接受地耐受100mg/kg治疗，并且如同紫杉醇治疗，导致在试验中的最大的可能的TGD，具有相似数量的退化响应。200mg/kg治疗产生3/9例TR死亡，并且超出MTD。对比紫杉醇，对于化合物A，观察到荷瘤的更显著的初始降低；但是，效应的持续期较短。对比对照，在25和50mg/kg组中，最初肿瘤再生更快速地进展，并且至研究结束时，MTV接近于对照的肿瘤再生。100mg/kg治疗未显示出此快速再生，但是，对比紫杉醇的肿瘤再生，的确显示出更快的肿瘤生长。
实施例119：人类临床试验
将在患有首次接受化疗的(chemo-naive)晚期或转移胰腺癌的患者中用化合物A对照安慰剂进行随机的、双盲的、标签公开的、历史性对照的、单一分组的安全性/有效性人类I期临床试验。
本研究的首要目的是评价化合物A的安全性和耐受性。次要结果是评价用化合物A治疗后的响应速率、临床益处和肿瘤缩小。此外，本研究将被设计用于评价疾病进展的时间和胰腺癌患者的总存活率。而且，通过DCE-MRI评价肿瘤血管参数中的药效学变化(包括如血流量、血量、达到ROC受试者工作特性曲线峰值的时间)。
而且，将使用生物学标记例如MEK1和MEK2遗传学多态性和血清蛋白组学来使结果关联。这还将允许测定治疗后肿瘤的切除率以及评价化合物A的MTD。
在研究期间，以不同的剂量给药化合物A，所述剂量为：约1mg、约1.5mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5mg、约5.5mg、约6mg、约6.5mg、约7mg、约7.5mg、约8mg、约8.5mg、约9mg、约9.5mg、约10mg、约10.5mg、约11mg、约11.5mg、约12mg、约12.5mg、约13mg、约13.5mg、约14mg、约14.5或约15mg。
本研究的选择标准将基于以下因素：
●组织学上/病理学上确认的局部晚期不可切除的或边缘不可切除的胰腺癌，并且无转移性疾病的证据。
●基于通过双相CT扫描和/或超声内镜(EUS)的评价(如附录F中所述的EUS)，诊断为局部晚期不可切割的胰腺癌。
●在协议治疗登记前14天内，根据RECIST和通过双相CT扫描所得结果可测定的疾病。
●经双相计算机体层摄影术，肿瘤大小大于或等于2cm。
●在登记的14天内，由以下证据记载适当的器官功能：绝对嗜中性粒细胞数>1500/mm3；血小板数100,000/mm3；血红蛋白39gm/dL，在前4周内无需输血；总胆红素≤正常上限值(ULN)的1.5倍；转氨酶(AST和/或ALT)≤2.5x ULN；PT(或INR)≤1.5x ULN并且aPTT在正常界限内(接受药剂如华法林或肝素抗凝治疗的患者将被允许参加；对于接受华法林的患者，按照当地护理标准的限定，对至少每周的评价进行密切监测，直至INR基于在前剂量下的测量值是稳定的；使用Cockcroft-Gault式计算的肌酸酐清除率>60ml/min。
淘汰标准包括：登记前6个月内，预先用化合物A治疗；被肿瘤侵入十二指肠粘膜的临床证据(如通过内镜检查术或超声内镜所记载)；在研究登记的14天内的小外科手术(如细针抽吸活组织检查或针吸活组织检查)；在研究登记的21天内，大外科手术、明显的创伤性损伤、或严重的未愈合伤口、溃疡或骨折；在研究药物给药前的6个月内，以下任何项：严重的/不稳定的心绞痛(静止时的心绞痛症状)、新发作的心绞痛(起始于最近3个月内)或心肌梗死、充血性心力衰竭、需要抗心律失常治疗的心脏心室心律失常；在过去的6个月内，血栓形成或栓塞事件的病史例如脑血管意外或短暂性脑缺血发作；动脉瘤或动静脉畸形的病史；已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或慢性肝炎B或慢性肝炎C；高于CTCAE 2级的具有活性的临床上的严重感染；在研究登记的4周内，接受任何研究药剂；以尽管经最佳医学管理，收缩仍压大于150mmHg或者舒张压仍大于90mmHg定义的不受控制的高血压；在研究登记的4周内，高于CTCAE 2级的肺失血/出血事件；在研究登记的4周内，高于CTCAE 3级的任何其他失血/出血事件；出血素质或凝血病的证明或病史；用阿司匹林或其他非类固醇类抗炎药物长期的每日治疗；使用圣约翰草(St.John′s Wort)、利福平、酮康唑、伊曲康唑、利托那韦或葡萄柚汁；已知或怀疑对化合物A过敏；妨碍患者吞咽整个药丸的能力的任何病况；任何吸收不良问题；其他严重的急性或慢性的医学或心理学病况，或者可能使与参与研究物质或研究药物给药相关的风险增高的实验室异常，或者可能干扰研究结果的解释的实验室异常，以及按照研究者的判断会使患者不适合参与该研究的实验室异常；胶原血管疾病的病史；接受磁共振成像的任何禁忌证。
实施例120：人类临床试验
在患有晚期或转移胃癌的首次接受化疗的患者中，随机地、双盲法地、开放标记地、历史对照地、单一分组，用化合物A，以与实施例117所述相同的方式，进行安全性/效能的人类I期临床试验，除了注册的患者经诊断患有淋巴瘤、胃基质瘤或胃类癌瘤。
实施例121：大鼠中角叉菜胶引起的爪水肿(CPE)
口服给药化合物A(6、20&60mg/kg)或吲哚美辛(3mg/kg)，2hr后，将1%角叉菜胶混悬剂注射入雄性Sprague-Dawley大鼠(N=6/治疗组)的右后足掌中。3hr后，通过体积描记术评价爪体积来测量后爪水肿。后爪水肿降低30%或更多表明显著的急性抗炎活性。使用吲哚美辛(Indo)作为阳性对照药。图22中所示为各治疗组中爪体积的增大，这表明，在所有剂量组中，口服给药化合物A引起大鼠角叉菜胶爪水肿模型中显著的抗炎活性。
实施例122：大鼠佐剂关节炎炎症测定
在大鼠佐剂引起的关节炎模型中，将弗氏完全佐剂(CFA)注射入大鼠的右后爪中来引起类似于人类中类风湿性关节炎的病状。以2、6和20mg/kg口服给药化合物A连续5天。此外，以5mg/kg口服给药***5天。在第1天和第4天，以10mg/kg通过皮下注射给药Enbrel。在第1天，在第一次给药后1小时，将CFA注射入右后爪中。对于急性期，在第1天和第5天测定相对于经载体治疗的对照，对右后爪肿胀的抑制%，而对于延迟期，在第14天和第18天测定相对于经载体治疗的对照，对左后爪肿胀的抑制%。当前爪、尾部、鼻或耳内肿胀存在时，对多关节炎评分。
图23A和图23B中所示为不同治疗组相对于对照的肿胀抑制%。在急性期和延迟期内，化合物A在20mg/kg下均表现出肿胀的显著降低。对于多关节炎评分，载体治疗组中的所有6只动物的前爪和尾部均肿胀。对于20mg/kg化合物A组，6只动物中的2只的前爪未肿胀，6只动物中的4只的尾部未肿胀。对于enbrel组，所有动物均未免于前爪肿胀，6只动物中的3只的尾部未肿胀。
实施例123：小鼠中胶原抗体引起的关节炎(CAIA)的抑制
在第0天，向雄性Balb/c小鼠(N=8/治疗组)静脉内注射(尾静脉)2mg的胶原抗体混合液(Chondrex)。第0-4天，口服给药RDEA119(1、3&10mg/kg QD)或者***(1mg/kgQD)，而在第1天和第3天，皮下注射Enbrel。在第3天，向除了首次接受试验的动物之外的所有小鼠给予LPS(50μg)的腹膜内注射。确定所有四肢的关节炎评分，并如图24中所示(最高评分16)。记录所有测试物质和参比药物的显著的抗炎活性。使用Enbrel和***作为阳性对照。
实施例124：体内细胞增殖测定
用于测定经MEK蛋白激酶抑制剂处理的癌细胞中细胞增殖数的方法，是本领域已知的方法，并且被描述于Kenny,L.M.等，Positron Emission Tomography(PET)Imaging ofCell Proliferation in Oncology,Clinical Oncology,16:176-185(2004)中，其完整地援引加入本文中。体内检测MEK蛋白激酶抑制剂(例如化合物A)来测定他们对癌细胞增殖的作用。50位患者自愿参加本研究，他们全部患有处于相似癌症发展期的胰腺癌。向25位患者给药化合物A的组合。向最后25位患者给药安慰剂。向各患者给药日剂量，持续14天，与放射性标记的示踪剂(例如标记的氟-2-脱氧-DF-葡萄糖(FDG))联用。
处理14天后，经培训的医师使用非创伤性正电子成像术(PET)成像仪来检测肿瘤细胞增殖。而且，经培训的医师会测定经化合物A和安慰剂治疗的患者的肿瘤和正常细胞组织的细胞增殖数。结果表明，在MEK蛋白激酶抑制剂(例如化合物A)和安慰剂之间细胞增殖数的降低。使用标记的示踪剂和PET成像来测定细胞增殖数的此测定在本文中称为“体内细胞增殖方法”。其他体内细胞增殖方法是本领域已知的。
相似的分析可以用于测定肿瘤大小的减小。
实施例125：体内凋亡测定
体内检测MEK抑制剂(例如化合物A)来确定其对癌细胞凋亡的作用。40位患者自愿参加本研究，他们全部患有处于相似癌症发展期的胰腺癌。向20位患者给药化合物A并向20位患者给药安慰剂。向各患者给药日剂量，持续14天。
14天后，各患者将摄取可检测的偶联有标记的脂多糖结合蛋白(LBP)试剂。按照WO/2006/054068(其完整地援引加入本文中)，然后将各患者置于扫描仪的区域内，扫描仪检测与死细胞结合的被摄取的药剂。死细胞数可以与各患者的凋亡水平关联。可以相互对比给药联用药物的患者和给药单一实体试剂的患者的凋亡水平，并且与给药安慰剂的同期组比较。使用脂多糖结合蛋白和扫描仪来检测凋亡水平的此测定在本文中称为“体内凋亡方法”。
实施例126：溶出度研究
按照以上实施例中所述制备包含化合物A的胶囊剂。使用用于测定溶出度的USP<711>方法得到以下溶出度数据。
1mg形式 10mg形式
时间(min) %释放(%RSD) %释放(%RSD)
15 78(8.3) 80(7.3)
30 82(7.1) 87(9.2)
45 82(6.7) 92(9.6)
60 88(6.3) 92(7.2)
70 86(5.7) 95(5.4)

Claims (20)

1.选自：的化合物在制备组合物中的用途，其中所述组合物允许改进释放所述化合物并用于治疗MEK介导的病症，所述MEK介导的病症为脑癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、白血病、胃癌、或肝癌。
2.权利要求1的用途，其中所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
3.权利要求1的用途，其中所述白血病为髓样白血病、前B急性白血病或慢性淋巴细胞B白血病。
4.权利要求1的用途，其中所述肝癌为肝细胞癌。
5.权利要求1的用途，其中所述脑癌为胶质母细胞瘤。
6.权利要求1的用途，其中所述化合物上的2-OH碳处于R构型或者处于S构型。
7.权利要求1或6的用途，其中所述组合物基本上无所述化合物的R-异构体或者基本上无所述化合物的S-异构体。
8.权利要求1或6的用途，其中所述组合物用于联合疗法并进一步包含另一种治疗剂。
9.权利要求8的用途，其中所述另一种治疗剂为索拉非尼或吉西他滨，并且所述组合物用于治疗肝细胞癌或胰腺癌。
10.权利要求7的用途，其中所述化合物包含少于5％的所述化合物的R-异构体或者少于5％的所述化合物的S-异构体。
11.权利要求7的用途，其中所述化合物包含少于1％的所述化合物的R-异构体或者少于1％的所述化合物的S-异构体。
12.组合物，其包含的结晶多晶型物A，所述多晶型物A显示出包含至少50％的图5中所示粉末X射线衍射图中所鉴定的峰的粉末X射线衍射图，并且所述组合物用于治疗MEK介导的病症，所述MEK介导的病症为脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌、白血病、胃癌、或肝癌。
13.权利要求12的组合物，其中所述肺癌为非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
14.权利要求12的组合物，其中所述白血病为髓样白血病、前B急性白血病或慢性淋巴细胞B白血病。
15.权利要求12的组合物，其中所述肝癌为肝细胞癌。
16.权利要求12的组合物，其中所述脑癌为胶质母细胞瘤。
17.权利要求12的组合物，其中所述组合物基本上无与所述多晶型物A对应的R-异构体。
18.权利要求12的组合物，其中所述多晶型物A通过包括使无定形的N-(3，4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2，3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺结晶的步骤的方法制备。
19.权利要求12的组合物，其中所述组合物用于联合疗法并进一步包含另一种治疗剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述另一种治疗剂为索拉非尼或吉西他滨，并且所述组合物用于治疗肝细胞癌或胰腺癌。
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