JP5581390B2 - Akt阻害剤 - Google Patents
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Description
Aは、
R1は、CH3、CH2CH3またはCF3であり;
R2は、H、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、CN、Cl、Br、CH=CH2、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OCH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり、ここで、C3−C6シクロアルキルは1位にてメチルで置換されてもよく、テトラヒドロピラン−4−イルは4位にてメチルで置換されてもよく、R3はHであり;またはR2およびR3は両方Clであり;およびR4はHであり、R5はCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、シクロブチル、シクロペンチル、CH2−シクロプロピル、C(CH3)2CH2CH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり;またはR4およびR5は両方CH3であり;またはR4およびR5はそれらが結合するNと一緒に、3位にてヒドロキシで置換されてもよいピロリジン、またはアゼチジンを形成する]
またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
%ee=E1−E2
式中、E1は第1の鏡像異性体の量の割合であり、E2は第2の鏡像異性体の量の割合である。鏡像異性体富化は、キラルカラムによるガスクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーなどの標準的な技術および方法を使用して当業者により容易に決定される。
[式中、
Aは
R1はCH3またはCF3であり;
R2は、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2、C3−C6シクロアルキル、Cl、Br、CH=CH2、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OCH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり、ここで、C3−C6シクロアルキルは1位にてメチルにより置換されてもよく、テトラヒドロピラン−4−イルは4位にてメチルで置換されてもよく、R3はHであり;またはR2およびR3の両方はClであり;
R4はHであり、R5はCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、シクロブチル、シクロペンチルまたはCH2−シクロプロピルであり;またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒にピロリジンまたはアゼチジンを形成する]
またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
[式中、
Aは、
R1は、CH3、CF3またはCH2CH3であり;
R2は、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CH3、(CH2)2CH3、シクロプロピル、Br、CH2CH2OCH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり、R3はHであり;
R4はHであり、R5はC(CH3)3であり;またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒にピロリジンまたはアゼチジンを形成する]
またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
R1は、CH3またはCF3であり;
R2は、CH2CF3、CH2CH2CF3またはCH2CH3であり;
R4およびR5は、それらが結合するNと一緒にピロリジンまたはアゼチジンを形成する]
またはその医薬的に許容可能な塩を含む。
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピロド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−4−(4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピロド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;および
(R)−4−(4−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピロド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンが提供される。
4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンおよび(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
tert−ブチル4−(4,5−ジクロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートおよびtert−ブチル4−(4−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート
5−(4−(4−エチル−1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロピリミド[4,5−d]ピリミジン−2(1H)−オン
(R)−4−(4−(1−(2−(tert−ブチルアミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(R)−4−(4−(4−イソブチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンおよび(R)−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンおよび(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(R)−4−(4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン塩酸塩
(R)−4−(4−(1−(2−(tert−ブチルアミノ)エチル)−4−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
フラスコに、無水メタノール(50mL)、続いてナトリウムメトキシド(5.4g、0.1mol、0.3当量)を入れ、その混合物を65〜70℃に加熱する。プロパン二酸ジメチルエステル(44g、0.33mol、1.0当量)を滴下して加え、混合物を65〜70℃にて10〜30分間攪拌する。クロトン酸エチル(33.4g、0.33mol、1.0当量)を1〜2時間にわたって滴下して加え、混合物を65〜70℃にて1〜1.5時間攪拌する。反応混合物を−20℃〜−10℃に冷却する。別のフラスコ中で、無水メタノール(180mL)中のナトリウムメトキシド(54g、1.0mol、3.0当量)に溶解し、20〜30分間混合物を攪拌する。混合物を−20℃〜−10℃に冷却し、酢酸ホルムアミジン(40g、0.4mol、1.2当量)を加える。この溶液を、−20℃〜−10℃の温度に維持しながら、1時間にわたって第1の溶液に滴下して加える。1〜2時間攪拌し、次いで混合物を3〜4時間にわたって20〜25℃に加温する。混合物を2〜8時間攪拌し、次いで10℃未満の反応温度を維持しながら、水(330g〜390g)中の濃HCl(110〜130g)溶液を入れる。懸濁液を10℃未満にて30〜60分間攪拌し、濾過する。濾過ケーキを水(70mL)で洗浄し、その濾過ケーキをメタノール(56g)でスラリーにする。濾過して、メチル3−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)ブタノエート(55.6g、72%)を回収する。MS(ES)m/z=213[M]+。
メチル3−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)ブタノエート(59.4g、0.28mol、1.0当量)をトルエン(600mL)に溶解し、その溶液を10〜20分間攪拌し、次いで50〜60℃にて真空下で濃縮して、共沸により水を除去する。混合物を20〜30℃に冷却し、40℃未満に温度を維持しながら、塩化ホスホリル(91.4g、2.13当量)およびN,N’−ジエチルアニリン(45.7g、1.1当量)を連続して加える。反応混合物を10〜30分間攪拌し、次いで80〜85℃に加温し、18〜20時間攪拌する。混合物を20〜30℃に冷却し、30〜40℃にて水(500〜600g)に溶解したNa2HPO4・12H2O(60g、0.17mol)の溶液を加える。溶液を30〜60分間攪拌し、層を分離させる。水層をメチルtert−ブチルエーテル(220〜300g)で抽出し、有機層を合わせる。有機相を水(500〜600g)で洗浄し、50〜60℃にて真空中で有機相を約2.5〜3溶媒容量まで濃縮する。イソプロパノール(140〜160g)を加え、溶液を再濃縮する。次の工程においてIPA溶液をそのまま使用する(メチル3−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ブタノエートのその場での収率は85%である)。MS(ES)m/z=249[M]+。
メチル3−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)ブタノエート(500g、2mol)を含有する(b)において調製した溶液を共沸乾燥させ、イソプロパノール(6L)中のアンモニアガス(408g)の溶液に加える。混合物を58〜62℃に加熱し、40〜45時間攪拌する。混合物を20〜25℃に冷却し、その混合物のpHが9以下になるまで濃縮する。水(3.75L)を加え、懸濁液を0〜10℃に冷却し、2〜3時間攪拌する。懸濁液を濾過し、冷却したイソプロパノール(320mL)で濾過ケーキを洗浄する。真空中で生成物を乾燥させて、4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(255g、64%)を得る。MS(ES)m/z=198[M]+。
4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(233.6g、1.18mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(7.2g、0.05当量)およびジクロロメタン(880mL)を反応器にいれ、10〜20分間攪拌する。ジクロロメタン(200mL)に溶解したtert−ブトキシカルボニルtert−ブチルカルボネート(284.1g、1.1当量)の溶液を1.5〜2時間にわたって加える。混合物を室温にて1.5〜2時間攪拌し、ヘプタン(1100mL)を入れる。混合物を真空中で濃縮して、2wt%以下までジクロロメタンを除去する。混合物を5〜10℃に冷却し、この温度で0.5〜1時間攪拌する。懸濁液を濾過し、湿潤ケーキをヘプタン(200mL)でスラリーにする。濾過し、真空中で乾燥させて、ラセミ化合物(341.8g、96%)を得る。キラル分離(キラルパックAD、9:1ヘキサン(0.2%ジメチルエチルアミン):イソプロピルアルコール)により鏡像異性体分割を達成する。回収した画分を合わせ、真空下で混合物を濃縮する。ヘプタン(1000mL)を加え、真空中で約2容量まで溶液を濃縮する。残っているイソプロパノールレベルが1%(w/w)未満になるまでこの手順を繰り返す。混合物を0〜5℃に冷却し、2〜3時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、冷ヘプタン(180mL)で濾過ケーキを洗浄する。真空中で濾過ケーキを乾燥させて、鏡像異性体1(165g、99.8%ee、92%収率)として(R)−tert−ブチル4−クロロ−5−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−8(5H)−カルボキシレートを得る。MS(ES)m/z=298[M]+。
(R)−tert−ブチル4−クロロ−5−メチル−7−オキソ−6,7−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−8(5H)−カルボキシレート(36g、1.0当量)を水(120mL)に加え、攪拌して懸濁液を形成させる。12NのHCl(120g、10当量)を20〜30℃にて滴下して加え、混合物を6〜8時間攪拌する。溶液が徐々に形成する。その溶液を5〜10℃に冷却し、濃縮水酸化アンモニウム(86.4g、2.4当量)を加えて、懸濁液を形成させる。懸濁液を2〜3時間攪拌し、濾過する。冷水(36mL)で濾過ケーキを洗浄し、次いで冷イソプロパノール(28g)でスラリーにする。スラリーを濾過し、真空中で濾過ケーキを乾燥させて、(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(21g、87%)を得る。MS(ES)m/z=198[M]+。
窒素下で−20℃にて15分間、テトラヒドロフラン(520.22mL、3.0当量)中の2Mのイソプロピルマグネシウムクロリドを、テトラヒドロフラン(2.43L)中のメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(46.30mL、346.81mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(52.44g、1.6当量)の混合物に加える。30分後、−20℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液(400mL)を反応物に加える。その水溶液をメチルtert−ブチルエーテル(250mL×3)で抽出する。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。ジクロロメタン(500mL)を加え、セライト(登録商標)で濾過し、真空中で濃縮する。テトラヒドロフラン(700mL)を加え、次いで7℃にて15分にわたってテトラヒドロフラン中の3Mメチルマグネシウムクロリド(231.21mL、2.0当量)を滴下して加える。40分後、飽和塩化アンモニウム水溶液(250mL)を反応物に加える。その水溶液をメチルtert−ブチルエーテル(250mL×2)で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。2:1ヘキサン:酢酸エチル〜1:1ヘキサン:酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エタノン(33.18g、75%)を得る。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ3.98(m,2H),3.42(m,2H),2.52(m,1H),2.15(s,3H),1.74(m,4H)。
40%w/wの水酸化ナトリウム水溶液(264.5mL、1.15当量)を、メタノール(2.26L)中のメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(500g、3.47mol)の溶液に加える。50℃にて7時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を水(2L)に溶解し、メチル−tert−ブチルエーテル(2×1.2L)で洗浄する。35%塩酸水溶液を水層(pHを4に調節)に加え、メチルtert−ブチルエーテル(2×1.2L)で抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。物質がまだ水を含む場合、固体をジクロロメタンに溶解し、水層を捨てる。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(312.76g、69%)を得る。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.21(brs,1H),3.97(m,2H),3.44(m,2H),2.56(m,1H),1.81(m,4H)。
二酸化セレン(181.80g、1.64mol)、1,4−ジオキサン(630mL)、酢酸(31.5mL、0.67当量)、および水(31.5mL)を合わせる。90℃に加熱し、1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−エタノン(105.0g、1.0当量)を滴下して加える。90℃にて一晩攪拌する。冷却後、シリカ/セライト(登録商標)のプラグで濾過し、テトラヒドロフラン(2.5L)で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。粗物質をメタノール(500mL)に溶解し、0℃にて、メタノール(1.45L)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(174.72g、1.0当量)および酢酸アンモニウム(315.74g、5.0当量)の溶液に加える。一晩攪拌する。シリカ/セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮する。メチルtert−ブチルエーテル(400mL)および水(400mL)で希釈し、次いで85%リン酸水溶液を加えることによってpHを2に調節する。層を分離し、水相をメチルtert−ブチルエーテル(200mL)で洗浄する。得られた水相を固体の炭酸ナトリウムでpH10に塩基性にし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(105.1g、38%)を得る。MS(ES)m/z=336[M]+。
ジメチルスルホキシド(500mL)中にtert−ブチル4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(101.10g、301.39mmol)および新たに粉末にした水酸化カリウム(50.73g、3.0当量)を合わせる。15分間攪拌し、次いでヨウ化ナトリウム(49.69g、1.1当量)を加える。ジメチルスルホキシド(1.01L)中の1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジニウムクロリド(66.64g、1.3当量)の溶液を加え、室温にて4時間攪拌する。反応内容物を氷/水混合物(約1L)に注ぎ、メチルtert−ブチルエーテルで抽出する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。HPLC(キラルパックAD塩基性、ヘキサン/エタノール9:1)による精製により、tert−ブチル4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(82.0g、63%)を得る。MS(ES)m/z=433[M]+。
イソプロピルアルコール中の5M塩化水素(112.7mL、5.0当量)を、イソプロピルアルコール(549mL)中のtert−ブチル4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(132.0g、274.61mmol)の溶液に加える。50℃にて6時間、反応混合物を攪拌する。真空中で濃縮する。水(1L)で希釈し、2M水酸化ナトリウム水溶液でpHを12に調節する。酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、4−(1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン(81.9g、90%)を得る。MS(ES)m/z=333[M]+。
(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(53.55g、270.96mmol)、トリエチルアミン(37.77mL、1.1当量)、4−(1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)−ピペリジン(81.9g、1.0当量)およびN−メチルピロリジノン(246mL)を合わせる。110℃にて一晩攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(400mL)および水(1200mL)で希釈する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調節し、層を分離する。酢酸エチル(2×200mL)で水相を洗浄する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。水(1L)を有機物に加え、85%リン酸水溶液でpHを3に調節する。層を分離し、得られた酸性の水相を酢酸エチル(2×200mL)で洗浄する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液で水相のpHを10に調節する。酢酸エチル(3×200mL)で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮する。残留物をHPLC(キラルパックAD、70/30ヘキサン/イソプロピルアルコールw/0.2%ジメチルエチルアミン)により精製して、最終化合物(51.0g、42%)を得る。MS(ES)m/z=494[M]+。
HPLC:キラルパックAD−H(4.6×150mm;5um)100%エタノールw/0.2%ジメチルエチルアミン
SFC:キラルパックAD−H(4.6×100mm;5um)65/35CO2/エタノールw/0.2%ジメチルエチルアミン
を用いて反対の鏡像異性体との比較により、(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンのキラル純度を決定する。両方の方法において、鏡像異性体の割合は99%(R)、1%(S)ee=98%である。
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
リチウムジイソプロピルアミド(LDA)を以下のように調製する:ジイソプロピルアミン(316.8g、2.5当量)およびメチルtert−ブチルエーテル(1.25L)を反応器に入れ、反応容器を−10℃〜0℃に冷却する。−10℃〜0℃の間に温度を維持しながら、ヘキサン中のn−ブチルリチウム(748g、2.2当量)を加える。30〜60分間、混合物を攪拌する。別の容器に、メチルtert−ブチルエーテル(1.8L)、ジブロモメタン(471.6g、2.2当量)およびメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキシレート(180g)を加え、−90℃〜−70℃に冷却する。−90℃〜−70℃の間に温度を維持しながら、LDA溶液をゆっくりと加える。30〜90分後、反応混合物を、0〜10℃に維持した1N HCL溶液(5.58kg)に移す。添加の完了時に、混合物を15℃〜25℃に加温し、15〜20分間この温度で攪拌する。水層を分離し、捨てる。水層が6〜7のpHを記録するまで、有機層を水(1.8L)で洗浄し、真空中、35℃以下で約2.2〜2.5容量まで有機層を濃縮する。n−ヘプタン(720mL)を加え、−10℃〜−5℃に冷却し、1〜2時間攪拌する。濾過し、冷ヘプタン(90mL)で濾過ケーキをリンスし、真空下で乾燥させて、2,2−ジブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノンを淡黄色の固体(203.6g、55%)として得る。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(s,1H),4.02(m,2H),3.48(m,2H),3.34(m,1H),1.86(m,4H)。
反応器中に、2,2−ジブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エタノン(100g、1.0当量)、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(75g、1.0当量)、トルエン(800mL)を合わせる。20〜30℃にて15分間攪拌し、25〜28%水酸化アンモニウム水溶液(800mL、8.0当量)を加え、68℃〜72℃にて16〜20時間加熱する。反応混合物を20℃〜30℃に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル(300mL)を加える。20℃〜30℃にて15〜20分間攪拌し、水層を分離する。有機層をpH≦8まで水(500mL)で洗浄する。有機層を真空中で2容量まで濃縮し、トルエン(200mL)を加える。約2容量まで再濃縮し、カールフィッシャー滴定により含水量を決定する(水のwt%≦0.1%)。温度を20℃〜30℃に調節し、イソプロパノール(50mL)およびヘプタン(600mL)を加える。20℃〜30℃にて4〜16時間攪拌し、0℃〜5℃に冷却し、さらに2〜5時間攪拌する。濾過し、真空下で乾燥させて、tert−ブチル4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(40g、35%)を得る。MS(ES)m/z=336[M]+。
20℃〜35℃の間の温度を維持しながら、フラスコに、脱気したジメチルスルホキシド(750mL)、続いて、tert−ブチル4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(150g、1.0当量)、ヨウ化ナトリウム(87.2g、1.3当量)、水酸化カリウム(15g、0.6当量)およびカリウムtert−ブトキシド(95.3g、1.9当量)を入れる。混合物を30〜35℃に加熱する。別の反応器中で、ジメチルスルホキシド(750mL)中に1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(83.7g、1.1当量)を溶解し、30℃〜35℃にて第1の反応器に移す。40℃〜45℃に温度を調節し、2〜3時間攪拌する。混合物を20℃〜30℃に冷却し、メチルtert−ブチルエーテル(3L)を加える。有機相を水(1.5L)で洗浄し、水層をメチルtert−ブチルエーテル(3L)で逆抽出する。有機層を合わせ、水(1.5L)で洗浄し、有機層を分離し、40℃〜45℃にて1〜2時間、活性炭(7.5g、0.05当量))で処理する。炭を濾過し、メチルtert−ブチルエーテル(150mL)で洗浄する。真空中で3容量まで濃縮し、メタノール(1.05L)を加える。再び3〜4容量まで濃縮する。2Nの塩酸のメタノール溶液(1.1L、5.0当量)を加え、50℃〜60℃にて2時間加熱する。真空中で3〜4容量まで濃縮し、50℃〜60℃の温度で酢酸エチル(1.35L)を滴下して加え、その温度で1〜2時間攪拌する。反応混合物を20℃〜30℃に冷却し、その温度で1〜2時間攪拌する。濾過し、ケーキを3:1酢酸エチル:MeOH(300mL)でリンスして、4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン三塩酸塩を単一の位置異性体(130g、58%)として得る。MS(ES)m/z=333[M]+。
実施例92における工程kに従って調製する。
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例92の工程a〜eに従って調製する。
28%の水酸化アンモニウム水溶液(372.66mL、5.0当量)を、メタノール(508mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(127g、595.47mmol)の溶液に加え、15分間攪拌する。氷/水浴で混合物の温度を25℃以下に維持しながら、エタンジアール(108.74g、1.0当量)を滴下して加える。1時間攪拌する。水(1.14L)を45分にわたって滴下して加え、得られた懸濁液を室温にて16時間攪拌する。懸濁液を濾過して、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体(113g、76%)として得る。以前の濾液を再濾過して、さらなる物質(15g、10%)を得る。MS(ES)m/z=252[M]+。
方法1:
ヨウ素(104g、2.05当量)を、15分にわたって少しずつ、ジメチルスルホキシド(200mL)中のtert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50g、198.94mmol)の溶液に加える(温度は45℃に上昇する)。溶液を30分間攪拌し、次いで水酸化カリウム(85%、19.70g、1.5当量)を加え、16時間攪拌する。混合物を0.15Mの亜硫酸水素ナトリウム水溶液(1.25L)にゆっくりと注ぎ、黄色の懸濁液を得る。45分間攪拌し、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、tert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを淡黄色の固体(98g、98%)として得る。MS(ES)m/z=504[M]+。
N−ヨードスクシンイミド(46.81g、2.0当量)を、30℃以下に温度を維持しながら少しずつ、N−メチルピロリジノン(75mL)中のtert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(25g、99.47mmol)の溶液に加える。15分間攪拌し、次いで混合物を0.07Mの亜硫酸水素ナトリウム(0.75L)にゆっくりと注ぎ、黄色の懸濁液を得る。30分間攪拌し、濾過し、固体を水で洗浄し、乾燥させて、tert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを淡黄色の固体(49g、98%)として得る。MS(ES)m/z=504[M]+。
水酸化カリウム(45.13g、4.0当量)を、40℃以下に温度を維持しながら、25分にわたって少しずつ、N−メチルピロリジノン(258mL)中のtert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(86g、170.9mmol)の溶液に加える。混合物を25分間攪拌し、次いで1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(47.5g、1.6当量)を少しずつ加える。得られた混合物を40℃にて16時間攪拌し、次いで室温に冷却する。反応物を水(3.1L)に注ぎ、15%リン酸水溶液を加えてpHを7.5〜8に調節する。得られた懸濁液を0〜5℃にて1時間攪拌する。濾過し、水で洗浄し、50℃にて真空下で乾燥させて、tert−ブチル4−[4,5−ジヨード−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(102g、99%)を得る。MS(ES)m/z=601[M]+。
tert−ブチル4−[4,5−ジヨード−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(39g、64.97mmol)および2−メチルテトラヒドロフラン(273mL)を合わせ、次いで−15℃に冷却する。テトラヒドロフラン(32.48mL、1.0当量)中の2Mイソプロピルマグネシウムクロリドを、−10℃以下に温度を維持しながら、45分にわたって滴下して加える。さらに30分間攪拌する。酢酸(7.45mL)、次いで水(120mL)を滴下して加える。メチルtert−ブチルエーテル(2×50mL)で水相を洗浄する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。ヘキサン/メチルtert−ブチルエーテルから得られた油を結晶化して、tert−ブチル4−[4−ヨード−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートを白色の固体(29g、95%)として得る。MS(ES)m/z=475[M]+。
アリルブロミド(124.27g、1.03mol)およびメチルtert−ブチルエーテル(504mL)を合わせ、次いで−5/0℃に冷却する。水素化ナトリウム(49.30g、1.19当量)を加え、次いで3−ブチン−1−オール(78mL、1.0当量)を20分にわたって滴下して加える。混合物を−5/0℃にて15分間、次いで室温にて16時間、攪拌する。硫酸ナトリウム十水和物(36g、0.1当量)を加え、30分間攪拌する。超過圧力でセライト(登録商標)により濾過し、メチルtert−ブチルエーテル(200mL)で洗浄して、4−アリルオキシブト−1−インをメチルtert−ブチルエーテル中の溶液として得る。定量的収率を算出する。
塩化リチウム(44.90g、1.05当量)を、ジメチルホルムアミド(770mL)中の一塩化第一銅(104.85g、1.05当量)の懸濁液に加える。その混合物を1時間攪拌し、ビス(ピナコラト)ジボロン(271.70g、1.05当量)および酢酸カリウム(103.95g、1.05当量)を加える。得られた黒い懸濁液を0℃に冷却し、4−アリルオキシブト−1−イン(メチルtert−ブチルエーテル中の溶液、110g、998.58mmol)に滴下して加える。16時間攪拌し、次いで2Mの塩化アンモニウム水溶液(1L)、メチルtert−ブチルエーテル(500mL)およびヘキサン(500mL)で希釈する。懸濁液を30分間攪拌し、セライト(登録商標)で濾過し、ヘキサン(1L)で洗浄する。水相をヘキサン(2×200mL)で洗浄する。有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空中で濃縮して、粗油(218g)を得る。ヘキサン〜70/30ヘキサン/メチルtert−ブチルエーテルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより一部(45g)を精製して、2−(3−アリルオキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(27g、油の残留物から推定して131g、55%、2工程)を得る。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.93(m,2H),5.69(m,1H),5.26(dq,J=17.2,1.7Hz,1H),5.15(m,1H),3.97(dt,J=5.8,1.4Hz,2H),3.51(t,J=7.0Hz,2H),2.44(t,J=7.1Hz,2H),1.26(s,12H)。
グラブス触媒、第2世代(ベンジリデン−[1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾリジン−2−イリデン]−ジクロロ(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム、2.58g、0.03当量)を、ジクロロメタン(280mL)中の2−(3−アリルオキシ−1−メチレン−プロピル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(23.4g、98.26mmol)の溶液を加え、16時間攪拌する。真空中で濃縮し、ヘキサン(120mL)を残留物に加える。1時間攪拌し、濾過する。濾液を真空中で濃縮して、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを黄褐色の固体(20.4g、99%)として得る。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.50(m,1H),4.17(q,J=2.7Hz,2H),3.73(t,J=5.4Hz,2H),2.20(m,2H),1.24(s,12H)。
2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(19.1g、1.6当量)、tert−ブチル4−[4−ヨード−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(27g、56.9mmol)、炭酸ナトリウム(120.6g、3.0当量)、およびジメチルスルホキシド(135mL)を合わせる。5分間攪拌する。トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(1.7g、0.1当量)および酢酸パラジウム(II)(645.4mg、0.05当量)を加える。75〜80℃にて窒素下で45分間、得られた懸濁液を攪拌する。混合物を室温まで冷却し、次いで水(190mL)およびメチルtert−ブチルエーテル(80mL)で希釈する。水層をメチルtert−ブチルエーテル(3×54mL)で洗浄する。有機物を水(60mL)および次いで10%w/wのリン酸水溶液(60mL、20mL)で洗浄する。これらの水層を合わせ、それらをメチルtert−ブチルエーテル(60mL)で洗浄する。酸性の水層に炭酸ナトリウムを加え、pHを12に調節する。塩基性の水層をメチルtert−ブチルエーテル(120mL、30mL)で洗浄する。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、tert−ブチル4−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(23.6g、96%)を得る。MS(ES)m/z=431[M]+。
パラジウム炭(3.0g、50%湿潤、0.1g/g限定試薬)を、エタノール(210mL)中のtert−ブチル4−[4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(30g、69.67mmol)の溶液に加える。Parrシステム(200psi、65〜70℃)において水素雰囲気下で27時間攪拌する。さらなるパラジウム炭(0.6g、50%湿潤、0.02g/g限定試薬)を加え、Parrシステム(200psi、65〜70℃)において水素雰囲気下で5時間攪拌する。セライト(登録商標)で濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、エタノール(150mL)に残留物を溶解する。パラジウム炭(0.6g、50%湿潤、0.02g/g限定試薬)を加え、Parrシステム(250psi、70℃)において水素雰囲気下で16時間攪拌する。セライト(登録商標)で濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を真空中で濃縮して、tert−ブチル4−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレートを茶色の油(29.5g、98%)として得る。MS(ES)m/z=433[M]+。
35%の塩酸水溶液(23.20mL、4.7当量)を、イソプロピルアルコール(120mL)中のtert−ブチル4−[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−4−テトラヒドロピラン−4−イル−イミダゾール−2−イル]ピペリジン−1−カルボキシレート(29.0g、60.33mmol)の溶液に加える。50℃にて6時間攪拌する。真空中で濃縮する。水(1L)および2Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを12に調節する。酢酸エチル(3×200mL)およびジクロロメタン(3×200mL)で抽出する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、4−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(21.5g、100%)を得る。MS(ES)m/z=333[M]+。
(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(15.69g、1.2当量)、トリエチルアミン(10.14mL、1.1当量)、4−[1−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル]−ピペリジン(22g、66.17mmol)およびN−メチルピロリジノン(66mL)を合わせる。110℃にて16時間攪拌し、次いで室温まで冷却する。酢酸エチル(110mL)および水(220mL)で希釈する。5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを12に調節する。酢酸エチル(2×200mL)で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物に水(220mL)および85%のリン酸水溶液を加えてpHを3に調節する。得られた酸性の水層を酢酸エチル(2×100mL)で洗浄する。5Mの水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pHを12に調節する。酢酸エチル(3×70mL)で抽出する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、薄茶色の固体(21.5g、64%)として最終化合物を得る。MS(ES)m/z=494[M]+。
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン結晶形態III
約100mgの非晶質(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを小さなバイアルに加え、5mLのイソプロピルエーテルおよび100μLの酪酸ブチルと混合する。固体のスラリーを得る。種晶を加え、攪拌プレート上で一晩、室温および1000rpmにてサンプルをスラリーにする。白色の固体の厚いスラリーを得る。白色の固体を真空濾過により単離し、乾燥するまで65℃の真空オーブン中に置く。
(R)−4−(4−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
62℃にて、メタノール(1.49L、0.86当量)中の25%ナトリウムメトキシドの溶液を加熱する。プロパン二酸ジメチルエステル(1.00kg、7.57mol)およびエチル4,4,4−トリフルオロクロトネート(1.27kg、1.0当量)の混合物を、2時間にわたって滴下して加える。62℃にて2時間、混合物を加熱する。その混合物を30℃に冷却する。メタノール(2.34L、1.35当量)中の25%ナトリウムメトキシドおよび酢酸ホルムアミジン(867.2g、1.1当量)を加える。30℃にて一晩攪拌する。混合物を0℃に冷却し、5Mの塩酸水溶液を加えて、pHを4.5に調節する。濾過し、水(2L)で洗浄する。湿った固体に、メチルtert−ブチルエーテル(5L)を加える。濾過し、さらなるメチルtert−ブチルエーテル(2L)で洗浄し、50℃にて乾燥させて、メチル3−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート(1.05kg、52%)を得る。
塩化ホスホリル(3.15L、8.6当量)を0℃に冷却する。メチル3−(4,6−ジヒドロキシピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート(1.05kg、3.94mol)を滴下して加える。N,N−ジエチルアニリン(0.69L、1.1当量)を1時間にわたって滴下して加える。混合物を100℃にゆっくりと加温し、一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。アセトニトリル(4L)で希釈し、以前に−2℃に冷却した3Mの第二リン酸カリウム水溶液(6.86kg、10当量)の溶液に滴下して加える。濾過し、不要な固体をジクロロメタンで洗浄する。濾液層を分離する。さらなるジクロロメタンで水相を洗浄する。有機物を、2Mの塩酸水溶液、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、メチル3−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート(1.15kg、97%)を得る。
圧力反応器中で、メチル3−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−4,4,4−トリフルオロブタノエート(501.0g、1.57mol)およびイソプロピルアルコール中の2Mのアンモニア(1.57L、2.0当量)を合わせる。120℃にて7時間加熱する。混合物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮する。ヘキサン(1L)で希釈する。濾過して粗生成物を得る。この固体を水(600mL)中の10%イソプロピルアルコールおよび水(1.3L)で粉砕する。濾過し、70℃にて乾燥させて、4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(328.9g、83%)をラセミ化合物として得る。MS(ES)m/z=252[M]+。
二酸化セレン(8.80g、79.32mmol)、1,4−ジオキサン(50mL)、酢酸(2mL)、および水(2mL)を合わせる。窒素下で加熱還流し、次いで4,4,4−トリフルオロブタン−2−オン(7.59mL、1.0当量)をゆっくりと滴下して加える。窒素下で15時間加熱還流し、次いで室温に冷却する。反応混合物を濾過して、橙赤色の濾液を得る。別のフラスコに、メタノール(125mL)中のtert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(16.92g、1.0当量)および酢酸アンモニウム(15.28g、2.5当量)を加える。濾液を添加漏斗により滴下して加える。窒素下で室温にて一晩攪拌する。真空中で濃縮乾固する。水を加え、28%の水酸化アンモニウム水溶液で塩基性にする。ジクロロメタンで抽出する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン〜10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する、順相クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を黄色の油として得る。ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色の固体(16.38g、62%)として得る。MS(ES)m/z=334[M]+。
ジメチルスルホキシド(35mL)中にtert−ブチル4−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.52g、10.56mmol)、水酸化カリウム(1.91g、3.2当量)(新たに粉末にした)および2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.90mL、1.2当量)を合わせる。反応混合物を50℃にて一晩加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸エチルで希釈する。水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
tert−ブチル4−(1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(3.12g、6.76mmol)、ジクロロメタン(88mL)、およびメタノール(35mL)を合わせる。塩化水素(17.3mL、10.2当量)(ジオキサン中に4M)をゆっくりと加える。窒素下で一晩攪拌する。真空中で濃縮して、2−(2−(ピペリジン−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)エタノール二塩酸塩(2.37g、100%)を得る。MS(ES)m/z=278[M]+。
マイクロ波チューブ中に、(R)−4−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.70g、2.78mmol)、2−(2−(ピペリジン−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)エタノール二塩酸塩(1.17g、1.2当量)、N−メチルピロリジノン(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(2.20mL、5.7当量)を加える。クリンプキャップで密閉する。マイクロ波反応器中で150℃にて1時間加熱する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。5%メタノール/ジクロロメタン〜10%メタノール/ジクロロメタン〜メタノール/ジクロロメタン中の10%の2Mアンモニアで溶出する、順相クロマトグラフィーにより精製して、(R)−4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.93g、68%)を得る。MS(ES)m/z=493[M]+。
(R)−4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.93g、1.88mmol)、ジクロロメタン(14mL)、およびトリエチルアミン(0.79mL、3.0当量)を合わせる。窒素下に置き、0℃に冷却する。メタンスルホニルクロリド(0.17mL、1.2当量)を滴下して加える。30分後、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈する。層を分離する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、(R)−2−(2−(1−(7−オキソ−5−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチルメタンスルホネートを黄色の固体(1.07g、96%)として得る。MS(ES)m/z=571[M]+。
窒素下で、(R)−2−(2−(1−(7−オキソ−5−トリフルオロメチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−1−イル)エチルメタンスルホネート(1.04g、1.82mmol)、ジメチルホルムアミド(9.3mL)、およびアゼチジン(1.11mL、9.0当量)を合わせる。反応混合物を50℃にて一晩加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸エチルで希釈する。有機層を水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。10%メタノール/ジクロロメタン〜メタノール/ジクロロメタン中の10%の2Mアンモニアで溶出する、順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物である、(R)−4−(4−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを白色の固体(0.49g、51%)として得る。MS(ES)m/z=532[M]+。
(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例92の工程a〜eに従って調製する。
3,3,3−トリアセトキシ−3−ヨードフタリド(17.91g、1.2当量)およびジクロロメタン(95mL)を合わせる。窒素下で、ジクロロメタン(238mL)中の5,5,5−トリフルオロ−1−ペンタノール(5.00g、35.18mmol)を滴下して加える。4時間後、セライト(登録商標)で反応混合物を濾過する。濾液を真空中で濃縮し、50mLのジクロロメタンと合わせ、1:1の10%チオ硫酸ナトリウム:水酸化ナトリウム水溶液(1N)で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、5,5,5−トリフルオロペンタナールを無色の油(2.13g、43%)として得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.61(s,1H),2.50(m,2H),2.21(m,2H),1.66(m,2H)。
5,5,5−トリフルオロペンタナール(2.01g、14.35mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)、二酸化セレン(1.62g、1.0当量)、水(0.51mL)、および酢酸(0.69mL)を合わせる。混合物を90℃にて加熱し、一晩攪拌する。反応混合物を室温に冷却する。濾過し、固体をジオキサンで洗浄する。濾液を合わせ、洗浄して、5,5,5−トリフルオロ−2−オキソペンタナール(2.21g、100%)を得る。GCMSm/z=154。
28%の水酸化アンモニウム水溶液(18.6mL)、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(3.04g、14.25mmol)、およびメタノール(22.6mL)を合わせる。窒素下に置き、0℃に冷却する。窒素下で、5,5,5−トリフルオロ−2−オキソペンタナール(ジオキサン中の溶液として、2.21g、1.0当量)を加える。室温に加温する。2日間攪拌する。真空中で濃縮して、酢酸エチルおよび飽和塩化ナトリウム水溶液を加える。層を分離する。水層をさらに9:1ジクロロメタン:イソプロピルアルコールで抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン〜1:1ヘキサン:酢酸エチル〜酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを厚い琥珀色の油(2.32g、47%)として得る。MS(ES)m/z=348[M]+。
e.tert−ブチル4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート:
ジメチルスルホキシド(100mL)中に、tert−ブチル4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(2.27g、6.53mmol)、水酸化カリウム(1.20g、3.3当量)(新たに粉末にした)、および1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(1.34g、1.2当量)を合わせる。反応混合物を50℃にて一晩加熱し、次いで室温に冷却する。酢酸エチルで希釈する。水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。4:1ジクロロメタン:イソプロピルアルコールで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを厚い黄色の油(0.73g、25%)として得る。MS(ES)m/z=445[M]+。
tert−ブチル4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.73g、1.64mmol)およびジクロロメタン(16.2mL)を合わせる。窒素下に置き、0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(16.2mL)を加える。1時間後、真空中で濃縮して、4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジントリス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(1.12g、100%)を得る。MS(ES)m/z=345[M]+。
マイクロ波中に、(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(0.33g、1.66mmol)、4−(4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジトリス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(1.12g、1.0当量)、N−メチルピロリジノン(10mL)およびジイソプロピルエチルアミン(2.30mL、8.0当量)を加える。クリンプキャップで密閉する。マイクロ波反応器中で200℃にて10分間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。ヘキサン〜10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する、順相クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物である、(R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オンを琥珀色の固体(0.23g、27%)として得る。MS(ES)m/z=506[M]+。
(R)−4−(4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
実施例92の工程a〜eに従って調製する。
28%の水酸化アンモニウム水溶液(373mL)、tert−ブチル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(127.00g、595.47mmol)、およびメタノール(508mL)を合わせる。室温にて攪拌する。15分後、窒素下でエタンジアール(86.30mL、1.0当量)(水中に6.9M)を加える。1時間後、水(1.14L)を45分にわたって滴下して加える。得られた懸濁液を室温にて一晩攪拌する。濾過し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させて、tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(128.00g、86%)を得る。MS(ES)m/z=252[M]+。
tert−ブチル4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(50.00g、198.94mmol)およびジメチルスルホキシド(200mL)を合わせる。ヨウ素(104.03g、2.1当量)を15分にわたって少しずつ加える。反応混合物を窒素下で45℃に加熱する。30分後、水酸化カリウム(19.70g、1.5当量)を加える。室温に冷却し、一晩攪拌する。反応混合物を重硫酸ナトリウム水溶液(1.25L、1.65wt%)にゆっくりと加える。得られた懸濁液を45分間攪拌する。濾過し、水で洗浄し、得られた固体を乾燥させて、tert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(98.00g、98%)を得る。MS(ES)m/z=504[M]+。
40℃以下に温度を維持しながら、N−メチルピロリジノン(258mL)中にtert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(86.00g、170.93mmol)および水酸化カリウム(45.13g、4.0当量)を合わせる。室温にて25分間攪拌し、次いで1−(2−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(47.47g、1.6当量)を加える。反応混合物を40℃にて一晩加熱し、次いで室温に冷却する。
tert−ブチル4−(4,5−ジヨード−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(51.00g、84.96mmol)および2−メチルテトラヒドロフラン(357mL)を合わせる。反応混合物を0℃に冷却する。5℃以下に温度を維持しながら、テトラヒドロフラン中の2Mのイソプロピルマグネシウムクロリド(55.22mL、1.3当量)を45分にわたって滴下して加える。飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。層を分離する。水相をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、炭で脱色し、濾過し、真空中で濃縮して、tert−ブチル4−(4−ヨード−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを黄色の固体(39.50g、98%)として得る。MS(ES)m/z=475[M]+。
tert−ブチル4−(4−ヨード−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(40.00g、82.63mmol)およびテトラヒドロフラン(600mL)を合わせる。窒素下で−70℃に冷却する。ヘキサン中の2.5Mのn−ブチルリチウム(67.76mL、2.1当量)を滴下して加える。アセトアルデヒド(23.22mL、5.0当量)を加え、15分間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液(75mL)でクエンチする。層を分離する。水相をメチルtert−ブチルエーテルで洗浄する。有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。エタノールに溶解する。85%のリン酸水溶液を滴下して加えて、懸濁液を得る。室温にて混合物を一晩攪拌する。濾過し、得られたオフホワイトの固体を真空下で乾燥させて、tert−ブチル4−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;リン酸(28.00g、69%)を得る。MS(ES)m/z=393[M]+。
水酸化パラジウム炭素(4.20g、60%湿潤、0.15g/g限定試薬)を、メタノール(10mL)中のtert−ブチル4−(4−(1−ヒドロキシエチル)−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;リン酸(28.00g、57.08mmol)の溶液に加える。Parrシステム(150psi、60℃)において水素雰囲気下で6日間攪拌する。Parrシステム(300psi、80℃)において水素雰囲気下で7日間さらに攪拌する。セライト(登録商標)で濾過する。濾液を真空中で濃縮して、アセトン(280mL)で希釈する。室温にて一晩攪拌する。濾過し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させて、tert−ブチル4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;リン酸(23.00g、85%)を得る。MS(ES)m/z=377[M]+。
tert−ブチル4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート;リン酸(18.27g、38.50mmol)および水(9.1mL)を合わせる。12Mの塩酸水溶液(9.63mL、3.0当量)を滴下して加え、室温にて攪拌する。1時間後、反応混合物のpHを2Mの水酸化ナトリウム水溶液で10に調節する。ジクロロメタンで希釈する。層を分離する。水相をジクロロメタンで洗浄する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(7.70g、72%)を得る。MS(ES)m/z=277[M]+。
4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン(7.70g、27.86mmol)、(R)−4−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(6.06g、1.1当量)、N−メチルピロリジノン(25.4mL)およびトリエチルアミン(4.27mL、1.1当量)を合わせる。110℃にて窒素下で一晩攪拌し、次いで室温に冷却する。酢酸エチルおよび水で希釈する。2Mの水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に調節する。層を分離する。水相を酢酸エチルで洗浄する。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。真空中で濃縮する。酢酸エチルおよび水で希釈する。pHを5に調節する。層を分離し、有機層を捨てる。水相のpHを2Mの水酸化ナトリウム水溶液で11に調節する。水相を酢酸エチルで洗浄する。有機物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機物を真空中で濃縮する。2−メチルテトラヒドロフラン:ヘキサン(15:85、77mL)で希釈する。室温にて一晩攪拌する。濾過し、得られた白色の固体を真空下で乾燥させて、標題化合物である、(R)−4−(4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン(7.90g、65%)を得る。MS(ES)m/z=438[M]+。
マンニトール製剤
実施例73(500mg)およびマンニトール(500mg)の化合物を合わせ、2時間または均一な混合物が形成されるまで乾燥混合する。規定量の混合物(184.54mg;92.29gの実施例73の化合物に相当する)を、硬ゼラチンカプセルシェルの底部内で手動により秤量し、混合物を封入するために上部のカプセルシェルを合わせる。代替として、本発明の化合物とマンニトールの混合物を、Xcelodose(登録商標)S精密微量粉末充填システムおよび密封装置などの機器を用いて硬ゼラチンカプセル内に移してもよい。
実施例73(126mg)およびPEG400(621.5mg)の化合物を容器中で合わせ、2時間または実施例73の化合物が完全に溶解するまで、250rpmにて攪拌器を用いて70℃で加熱する。規定量の混合物を、軟ゼラチンカプセルシェルの底部内で手動または自動システムにより秤量し、カプセルを封入するために上部のカプセルを合わせる。
AKT1標的物に対する化合物IC50値を、AKT1 Transcreener(商標)キナーゼADP−FPアッセイを用いて測定する。このアッセイは、キナーゼ反応において生成されるアデノシン二リン酸(ADP)の濃度を測定することによって化合物阻害剤の存在下でのAKT1の活性を評価する。キナーゼ反応(25μLの反応体積)を、96ウェルの半分の領域のブラックポリスチレンプレート中で実施する。アデノシン三リン酸(ATP)を加えて、反応を開始する。最終反応条件は、56ミリモル濃度のN−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)pH7.4、0.008%TRITON(商標)X−100、5ミリモル濃度の塩化マグネシウム、30マイクロモル濃度のCrosstideペプチド、20マイクロモル濃度のATP、hAKT1ヒト組換え体、V−AKTマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子ホモログ1、ヒスチジン標識、昆虫細胞で発現、4%ジメチルスルホキシドおよび化合物の連続希釈(20,000から1ナノモル濃度で1:3希釈)。ATP添加後、反応物を室温で60分間インキュベートし、次いで52ミリモル濃度のHEPES pH7.5、20ミリモル濃度のエチレンジアミン四酢酸(EDTA)、0.4モル濃度の塩化ナトリウム、0.02%のBRIJ−35(商標)、10マイクログラム/ミリリットルの抗ADP抗体、および4ナノモル濃度のADP Far Red Tracerを含有する25μLのクエンチ検出試薬の添加によりクエンチする。クエンチした反応物を4〜16時間インキュベートし、次いでEx612nmおよびEm633nm波長の偏光フィルタを用いて蛍光偏光モードにおいてTecan Ultra Evolutionプレートリーダーで読み取る。ミリ偏光(mP)生データを、調製したADP/ATP標準曲線を用いてマイクロモル濃度のADPに変換する(Hussら,Development of a Transcreener(商標)Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter−Binding Assay Format,Journal of Biomolecular Screening,12(4);2007,578−584)。各化合物についてのIC50値を、プレート上のコントロールに対するマイクロモル濃度のADP反応データ(100ミリモル濃度の阻害された酵素コントロールに対する活性酵素)を用いて算出する阻害パーセントのデータを用いて導き出す。次いで阻害パーセントおよび10点化合物濃度データを、ACTIVITYBASE4.0(Assay Guidance Manual Version 5.0,2008,Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center)を用いて4パラメータロジスティック式にフィットさせる。
内因性リン酸化GSK3βセリン9(pGSK3β)の形成に対する化合物の効果を、pGSK3β(TGRGBS10K)についてAlphaScreen SureFire(登録商標)を用いて測定する。これは、リン酸化検体のイムノサンドイッチ捕捉、続いて、増幅シグナルを生成するために抗体でコーティングされたAlphascreenビーズを用いる検出を用いる均一アッセイフォーマットである。
単一のIV注射によるインビボでの標的阻害:
ヒト膠芽細胞腫由来の対数増殖期のU87MG細胞を、無胸腺ラットのひ腹に皮下移植する。腫瘍が200〜250mm3のサイズに到達した場合、用量反応研究または経時変化研究において、単一のIV注射により化合物を動物に投与する。各治療の終わりに、動物をCO2で窒息させる。腫瘍を外科的切除により採取し、液体窒素中で迅速に凍結させ、分析するまで−80℃に保存する。血清を心穿刺により心臓から採取した血液から調製し、分析するまで−80℃に保存する。
AKT阻害剤をアセトニトリル/メタノールを用いて血清から抽出し、LC/MS/MSによる内部標準と一緒に分析する。用量反応研究の場合、化合物血清曝露およびTMEC50(閾値最小有効濃度)の計算。
ROCK2キナーゼに対する化合物IC50値を、ROCK2 Transcreener(商標)キナーゼADP−FPアッセイを用いて測定する。このアッセイは、キナーゼ反応で形成されるADPの濃度を測定することによって化合物阻害剤の存在下でのROCK2の活性を評価する。キナーゼ反応(25μL容積)を96ウェルの半分の領域のブラックポリスチレンプレート中で実施する。酵素を加えて反応を開始する。最終反応条件は、20ミリモル濃度の3−(N−モルホリノ)−プロパンスルホン酸 pH7.4、4ミリモル濃度のベータ−グリセロ−リン酸、0.01%TRITON(商標)X−100、5ミリモル濃度の塩化マグネシウム、25マイクロモル濃度のペプチド基質(配列RFARKGSLRQKNV(配列番号1))、10マイクロモル濃度のATP、ROCK2ヒト組換え酵素(残基11〜552、ヒスチジン標識、昆虫細胞で発現)、4%ジメチルスルホキシドおよび化合物の連続希釈(20,000〜1ナノモル濃度で1:3希釈)である。酵素添加後、反応物を室温にて60分間インキュベートし、次いで52ミリモル濃度のHEPES pH7.5、20ミリモル濃度のEDTA、0.4モル濃度の塩化ナトリウム、0.02%のBRIJ−35(商標)、10マイクログラム/ミリリットルの抗ADP抗体、および4ナノモル濃度のADP Far Red Tracerを含有する25μLのクエンチ検出試薬の添加により停止する。クエンチした反応物を4〜16時間インキュベートし、次いでEx612nmおよびEm633nm波長の偏光フィルタを用いる蛍光偏光モードにおいてTecan Ultra Evolutionプレートリーダーで読み取る。ミリ偏光(mP)生データを、ADP/ATP標準曲線を用いてマイクロモル濃度のADPに変換する(Hussら,Development of a Transcreener(商標)Kinase Assay for Protein Kinase A and Demonstration of Concordance of Data with a Filter−Binding Assay Format,Journal of Biomolecular Screening,12(4);2007,578−584)。各化合物についてのIC50値を、プレート上のコントロールに対するマイクロモル濃度のADP反応データ(100ミリモル濃度のEDTAにより阻害された酵素コントロールに対する活性酵素)を用いて算出する阻害パーセントのデータを用いて導き出す。次いで阻害パーセントおよび10点化合物濃度データを、ACTIVITYBASE4.0(Assay Guidance Manual Version 5.0,2008,Eli Lilly and Company and NIH Chemical Genomics Center)を用いて4パラメータロジスティック式にフィットさせる。
増殖アッセイは、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay System(Promegaから市販されている)を使用して、代謝的に活性な細胞の存在を示す、ATP存在の定量に基づいて培地中の生存細胞の細胞数を測定する。
活性レベルxにおける併用指標=[活性レベルxの併用における他の治療剤の濃度/他の治療剤のICx]+[活性レベルxの併用における本発明の化合物の濃度/本発明の化合物のICx]
U87MGヒト膠芽細胞腫細胞(5×106)を、0.2mLのマトリゲル中で無胸腺ヌードマウスのひ腹に皮下移植する。移植の2週間後、時間経過、単一用量/単一時点、またはTMED50(閾値最小有効量)の測定のための用量反応プロトコルに従ってマウスに経口または非経口投与する。腫瘍を採取時に急速冷凍し、用量反応研究の場合、親化合物血漿曝露の測定およびTMEC50(閾値最小有効濃度)の算出のために血液を収集する。腫瘍または組織を液体N2で粉砕し、Lysing Matrix Dチューブ(MP Biomedicals,Solon,OH,cat#6913−500)およびBIO101 Thermo Savant Fast Prep FP12を用いて400μLのXY溶解バッファー(10μg/mLのロイペプチン、10μg/mLのトリプシン−キモトリプシンインヒビター、10μg/mLのトシルフェニル−アラニルクロロメチルケトン、10μg/mLのアプロチニン、60mMのベータ−グリセロールリン酸、1%のTriton 100、25mMのTris pH7.5、2.5mMのピロリン酸塩、150mMのNaCl、2mMのp−トシル−L−アルギニンメチルエステル、15mMのパラ−ニトロフェニルリン酸、5mMのベンズアミジン、1mMのバナジン酸ナトリウム、10mMのNaF、50μg/mLのフェニル−メタンスルホニルフルオリド、1mMの1,4−ジチオスレイトール(DTT)、15mMのEDTA pH8.0、5mMのEGTA pH8.0、1μMのミクロスチン、1μMのオカダ酸、および10mL当たり1つのRocheコンプリートプロテアーゼインヒビターミニタブレット)中に溶解する。溶解物をアリコートし、直接評価するか、または後の試験のために−80℃で保存する。AKTのインビボでの標的阻害を、Meso Scale Discovery(Gaithersburg,MD)ELISA技術を利用して測定し、下流エフェクターFOXO、PRAS40およびGSK3β(S9)のリン酸化反応に対する効果を評価する。手短に言えば、20μgの溶解物を、適切な捕捉抗体を予めスポットされた96ウェルプレートを含有する炭素電極に加える。対象のタンパク質を、ルテニウムで標識した検出抗体を用いて調べる。共反応物TPAを含有するリードバッファーの存在下で電極上を電流が通過する時に、電気化学ルミネセンスにより、MSD Sector 6000機器を用いて定量化され、記録される光が生成する。各研究について、阻害パーセントをビヒクルコントロール群に対して算出し、ANOVA分析を、統計的有意性を決定するためにJMPソフトウェアパッケージを用いて実施する。
Claims (3)
- 以下の式の化合物:
Aは
R1は、CH3、CH2CH3またはCF3であり;
R2は、H、CF3、CH2CF3、CH2CH2CF3、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、CN、Cl、Br、CH=CH2、CH2CH2OCH3、C(CH3)2CH2OCH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり、ここでC3−C6シクロアルキルは1位においてメチルで任意に置換され、テトラヒドロピラン−4−イルは4位においてメチルで任意に置換され、R3はHであり;
またはR2およびR3は両方Clであり;
R4はHであり、R5はCH3、C(CH3)3、CH(CH3)2、シクロブチル、シクロペンチル、CH2−シクロプロピル、C(CH3)2CH2CH3またはテトラヒドロピラン−4−イルであり;
またはR4およびR5は両方CH3であり;
またはR4およびR5は、それらが結合するNと一緒に3位においてヒドロキシで任意に置換されるピロリジン、またはアゼチジンを形成する]
またはその医薬的に許容可能な塩。 - (R)−5−メチル−4−(4−(1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;
(R)−4−(4−(4−エチル−1−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−メチル−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン;および
(R)−4−(4−(1−(2−(アゼチジン−1−イル)エチル)−4−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−7(8H)−オン
から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1または2に記載の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、肺癌、乳癌または膠芽細胞腫を治療するための医薬製剤。
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