CN103012201A

CN103012201A - 2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法

Info

Publication number: CN103012201A
Application number: CN2012105055815A
Authority: CN
Inventors: 卫洁; 李新; 孙斌; 宋成斌; 王立志; 张广军; 卢朋; 郗金标; 张知伟; 班青
Original assignee: WUTONG AROMA CHEMICALS CO Ltd
Current assignee: WUTONG AROMA CHEMICALS CO Ltd
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2032-12-03
Also published as: CN103012201B

Abstract

本发明提供一种降血压药中间体2-腈基4’-甲基联苯的合成方法。邻溴苄腈与对溴甲苯在Pd配合物催化剂的催化作用下，一步反应可制得高纯度的2-腈基4’-甲基联苯，具有反应步骤少、反应条件易控制、操作简便、原料价格低廉且容易获得等优点。

Description

2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法

技术领域

本发明属于化学领域，特别涉及一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法。

背景技术

2-氰基- 4’-甲基联苯的CAS登录号为：114772-53-1；英文名称：4'-Methyl-2-cyanobiphenyl，别名为4'-Methylbiphenyl-2-carbonitrile, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl；分子结构为：

2- 氰基-4’-甲基联苯(商品名：沙坦联苯，Sartanbiphenyl) 是沙坦类抗高血压药物（如洛沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等）的关键中间体。沙坦类药物具有作用广泛、降压作用显著、服用方便、副作用小等特点，随着近年来一大批药物进入市场，2- 氰基-4’-甲基联苯中间体的市场用量日益增长，研究2-氰基- 4’-甲基联苯的制造技术显得尤为重要。

目前，合成2- 氰基- 4’-甲基联苯的方法概括下式所示：

路线(1)以邻甲氧基苯甲酸为原料，利用Meyer 反应合成2-氰基-4’-甲基联苯，合成路线长、总收率低、工业化成本高。路线(2)、(4) 分别以钯的芳基膦配合物（Herrmann WA, Brossmer C, Oefele K, etal. Palladacycles as structurally defined catalysts for the Heck olefination of chloro- and bromoarenes, Angew Chem Int Ed Engl. 1995,34(17),1844-1847）和溴化亚铜为催化剂，进行格氏反应合成2-氰基- 4’-甲基联苯，格氏反应危险性大，在工业应用困难；而且催化剂和产物难以分离，不能重复使用。路线(3)以镍、锌或锰的配合物(EP0566468)为催化剂，反应选择性低、分离提纯困难。路线(5)中用到的4-甲基苯硼酸需在-70℃下合成，条件苛刻，限制了工业化。路线(6)原料价格便宜，但催化剂中用到大量的锰，后处理比较麻烦。路线(7)是国内外已工业化的合成2-氰基- 4’-甲基联苯的方法，此法原料便宜，催化剂结构简单，操作条件温和，收率较高，但仍存在着副产物多，主产物分离困难，收率不稳定等问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种新的2-氰基-4’-甲基联苯的化学合成方法。

本发明的合成方法如下：

一种2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：

1）将邻溴苄腈溶入有机溶剂；

2）加入催化剂，搅拌下加热至30～60℃，并继续搅拌5～10min；

3）滴入对溴甲苯，于30～60℃搅拌2～4 h；

4）冷至室温, 加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，

5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4’-甲基联苯。

优选的，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、石油醚、环己烷、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。更优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或石油醚中的一种或两种。更优选的，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃：甲苯＝1：1～2，体积比。溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同溶剂的差异性很大。溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，反应的选择性最好。

步骤1）中，邻溴苄腈的浓度为0.5~2mol/L；邻溴苄腈的浓度太低，会使反应速度减慢；邻溴苄腈的浓度太高，反应速度虽然会相应提高，但副反应的反应速率增加更多，产物的纯度和反应的选择性都降低。

步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

；其中，^DBCPh-的结构为

；R选自1～15个碳的烷基；更优选的，R为甲基、乙基、丙基、二苯甲基。催化剂的合成方法采用CN102671704A的方法。

步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.01~0.05:1，摩尔比。催化剂的加入时机对反应也存在影响，催化剂先与邻溴苄腈进行充分混合，然后加入对溴甲苯，产物的产率和纯度都较高。如果先将邻溴苄腈与对溴甲苯混合，然后加入催化剂，不仅产物的产率低，而且杂质较多，这可能是反应中副产物引起。从反应的机理分析，催化剂先与邻溴苄腈络合，形成缔合物或络合物中间体，然后和对溴甲苯发生偶联反应。

步骤3）中，对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.2~1:2；对溴甲苯慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。反应物的配比、反应物的加料顺序和滴加时间对反应十分重要。滴加时间太短，会使产率降低；加料顺序对反应的产率也有明显影响。反应物的配比对产率的影响最大，在反应过程中一直保持邻溴苄腈过量，有利于反应的进行。

步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2.5 mol / L。

步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的比例为1：2，体积比。重结晶溶剂对产品的纯度和得率影响很大，溶剂的极性、溶剂化能力和溶解性对重结晶的效果都有影响。采用不同的溶剂，得到的结晶物的难度不同，有些溶剂，如石油醚，根本无法得到结晶的产物。使用甲苯、四氢呋喃、或甲苯与四氢呋喃的混合溶剂，都可以得到晶状产物。但使用四氢呋喃作为重结晶溶剂时，由于产品在四氢呋喃中的溶解度很大，重结晶过程中产品的损失较大。我们最后发现，以甲苯与四氢呋喃1：2体积比的混合溶剂重结晶时，效果最好，产品纯度最高。

优选的，所述反应在N₂的保护下进行。

本发明得有益效果是：本发明采用直接催化溴代物偶联的方法，一步法完成反应，产量高，副产物少，催化剂重复利用，降低了反应成本。本发明的方法既减少了反应步骤，又减少了废液的产生量。工艺路线简单，操作简便，原料便宜易得，毒性较小，适应市场发展的需求。

附图说明

图1为2-氰基-4’-甲基联苯的红外谱图。

具体实施方式

本发明将通过以下实施例，作进一步的说明。本发明未详述的步骤均可采用现有技术。

本发明所述的催化剂按照专利申请CN102671704A的方法制备。

实施例1

2-氰基-4’-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：

1）500ml四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈(50.96 g，0.28mol) 和250ml四氢呋喃；

2）加入催化剂3mmol，搅拌下加热至45℃，并继续搅拌5min，

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

；其中，^DBCPh-的结构为

，R为二苯甲基。。

3）对溴甲苯(37.5g，0.22mol) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.27；于45℃搅拌3h；

催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.014:1，摩尔比。

4）冷至室温，加入1.5mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层，

5）水层用正己烷(150ml×2) 提取, 合并有机层，水(200ml×2) 洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，收集130～138℃/266Pa 馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体，mp46～48℃。TLC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例2：

1）500 ml 四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈( 25. 48 g, 0. 14 mol )和250ml四氢呋喃；

2）加入催化剂3mmol，搅拌下加热至30℃，并继续搅拌10min,

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

；其中，^DBCPh-的结构为，R为丙基。

3）对溴甲苯(17.1 g ,0. 1mol) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.4；于30℃搅拌4 h；

催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.03:1，摩尔比。

4）冷至室温, 加入1mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层；

5）水层用正己烷(150ml ×2) 提取, 合并有机层，水(200ml×2) 洗，无水Na₂SO₄干燥，减压蒸馏，收集130～138℃/266Pa 馏分，苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体，mp46～48℃。TLC检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例3：

1）500 ml 四口瓶中，通N₂置换瓶中的空气，反复3次，至空气置换净为止；依次加邻溴苄腈( 81. 9 g, 0. 45 mol ) 和250ml四氢呋喃,

2）加入催化剂12mmol，搅拌下加热至60℃，并继续搅拌8min,

所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

；其中，^DBCPh-的结构为

，R为乙基。

3）对溴甲苯( 42.75 g ,0. 25 mol ) 慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.8；于60℃搅拌2 h；

催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.048:1，摩尔比。

4）冷至室温, 加入2.5mol / L的稀盐酸调至pH＝6～7；分出有机层；

5）水层用正己烷(150ml×2)提取, 合并有机层, 水(200ml×2)洗, 无水Na₂SO₄干燥, 减压蒸馏, 收集130～138℃/266Pa 馏分, 苯与四氢呋喃的体积比为1：2的苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，重结晶得淡黄色针状晶体, mp 46～48℃。T LC 检查显示一点。经检测产品为2-氰基-4’-甲基联苯。

实施例4：

其它同实施例1，不同之处在于有机溶剂不同，其转化率如下表所示：

表1 溶剂对产物的影响

有机溶剂	转化率	选择率	产品纯度
				吡啶	82	68	86.4
N-甲基吡咯烷酮	78	65	88.6
				甲苯	84	86	99.2
四氢呋喃	86	65	92.2
				甲苯、四氢呋喃混合物（1：1体积比混合）	92	89	99.7
苯	72	66	81.7
				石油醚	86	76	98.8
环己烷	34	26	84.6
				N,N-二甲基甲酰胺	68	72	82.8

有机溶剂对产物的转化率、选择率有很大影响，不同有机溶剂的差异性很大。有机溶剂和反应物之间存在溶剂化效应或协同效应。石油醚、四氢呋喃和甲苯做溶剂时，转化率和选择性都比较高；环己烷做溶剂时，转化率和选择性都比较低。我们意外的发现，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃和甲苯的体积比为1：1时，选择性最好；其转化率和选择性明显高于其它溶剂。

Claims

1.一种2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，包括下列步骤：

1）将邻溴苄腈溶入有机溶剂；

3）滴入对溴甲苯，于30～60℃搅拌2～4 h；

4）冷至室温, 加入稀盐酸调至pH＝6～7，分出有机层，

5）水层用正己烷提取，合并有机层，水洗、干燥、蒸馏、重结晶得淡黄色针状晶体，即为产品2-氰基-4-甲基联苯。

2.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）所述的有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯、苯、石油醚、环己烷、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；优选的，有机溶剂选自：四氢呋喃、甲苯或石油醚中的一种或两种；更优选的，有机溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合物，四氢呋喃：甲苯＝1：1～2，体积比。

3.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）中，邻溴苄腈的浓度为0.5~2mol/L。

4.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤1）所述的催化剂为Pd配合物催化剂，其结构式为：

Figure DEST_PATH_747341DEST_PATH_IMAGE002

；其中，^DBCPh-的结构为：；R选自1～15个碳的烷基；更优选的，R为甲基、乙基、丙基或二苯甲基。

5.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤2）中，催化剂的加入量为：催化剂：对溴甲苯=0.01~0.05:1，摩尔比。

6.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤3）中，对溴甲苯与邻溴苄腈的摩尔比为：对溴甲苯:邻溴苄腈=1:1.2~1:2；对溴甲苯慢慢滴入溶液中，滴加时间为0.5~1小时。

7.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤4）中，所述稀盐酸的浓度为1～2.5 mol / L。

8.根据权利要求1所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，步骤5）所述的重结晶，使用苯和四氢呋喃的混合物作为重结晶溶剂，苯与四氢呋喃的体积比为1：2。

9.根据权利要求1～8任一项所述的2-氰基-4-甲基联苯的合成方法，其特征在于，所述反应在N₂的保护下进行。