CN103360393B

CN103360393B - 茶碱乙酸的制备方法

Info

Publication number: CN103360393B
Application number: CN201310321329.3A
Authority: CN
Inventors: 袁相富; 张崇东; 华晨声; 瞿亮
Original assignee: SHANGHAI WONDER PHARMACEUTICAL Co Ltd; SHANGHAI WANXIANG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: Shanghai Wanxiang Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2013-07-29
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2016-01-06
Anticipated expiration: 2033-07-29
Also published as: CN103360393A

Abstract

本发明属于化学合成领域，现有合成茶碱乙酸的原料都使用了剧毒品氯乙酸，氯乙酸的购买渠道受到严格限制，因此茶碱乙酸的生产受到较大影响。本发明提供了一种茶碱乙酸的制备方法，采用二甲基FAU与氢氧化钠水溶液反应生成茶碱钠盐，再滴加氯乙酸钠水溶液，反应液澄清后，通过补加20%Na₂CO₃水溶液使反应液PH保持在8～12。本发明所得产品的收率提高到90%以上，产物含量达到99.9%，且质量稳定，符合药典规定。

Description

茶碱乙酸的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种茶碱乙酸的制备方法。

背景技术

茶碱乙酸（Theophylline-7-aceticacid），化学名为2-(1,3-二甲基-2,6-二氧代-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-7-基)乙酸，也称乙酸茶碱，英文名称为Dimethyl-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-purin-7-yl)aceticacid，分子式：C₉H₁₀N₄O₄，分子量：238.204，CAS：211-490-2。

茶碱乙酸为白色粉末，略溶于水，易溶于二甲基甲酰胺，化学结构式如下所示：

茶碱乙酸

茶碱乙酸主要用于哌醋茶碱（Acefyllinepigerazine）的中间体，哌醋茶碱类似于氨茶碱为心血管***和周围血管***扩张类药物，主要用于平喘治疗，其口服和注射耐受性较好。

最新研究发现，茶碱乙酸可作为HEK-293人体干细胞传递A_2B腺苷受体具有结合活性(Kim,Soon-Ai;Marshall,MelissaA.;Melman,Neli;Kim,HakSung;Mueller,CHristaE.;Linden,Joel;Jacobson,KennethA.;JournalofMedicinalChemistry;vol.45;nb.11;(2002);p.2131-2138)。茶碱乙酸也可用于防治脂肪或“橘皮”皮肤作为有效成分，表现出良好的柔软性和非粘着性的化妆品性能(美国专利申请US2006134234A1，申请人为L'OREAL，发明名称为Cosmeticcomposition)。

经检索，茶碱乙酸的合成工艺主要是通过茶碱与氢氧化钠水溶液混合后90℃反应30分钟，降温滴加氯乙酸溶液，95～100℃反应约2.5小时，补加NaOH维持pH8～9，直至pH值不变即为反应终点；冷却，浓盐酸中和，冷却洗涤过滤干燥，得到7-乙酸茶碱，收率86.5%。（茶胺黄酮的合成，夏莘强，《中国医药工业杂志》，1977年10期，第37-38页，以下称“文献1”）。

上世纪70年代的美国专利US3562273（申请人为FERRERLABOR，发明名称为TRIS(HYDROXYMETHYL)AMINOMETHANETHEOPHYLLINEACETATE，以下称“文献2”）、中国专利申请CN101407517A（申请人：成都摩尔生物医药有限公司，发明名称：氨溴索茶碱－7－乙酸盐的制备方法，以下称“文献3”）都报道了和上述类似的合成工艺。由于合成茶碱乙酸的原料都使用了剧毒品氯乙酸，氯乙酸的购买渠道受到严格限制，因此茶碱乙酸的生产受到较大影响。

发明内容

本发明的目的就是要提供一种新的茶碱乙酸的合成方法，该方法首先在原料选择上要摒弃剧毒品氯乙酸，其次要提高产品的纯度及收率，并使化学合成更加有利于环境保护。

为了解决受限剧毒品氯乙酸的使用问题，本发明首先以氯乙酸钠代替氯乙酸，不仅使用时安全，而且便于保存。

其次，本发明进一步地改善工艺条件，采用茶碱中间体—N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪（简称“二甲基FAU”）与氢氧化钠水溶液反应，PH值控制为10～11，滴加氯乙酸钠水溶液，反应液澄清后，通过补加20%Na₂CO₃水溶液使反应液PH保持在8～12。

另外，本发明还采用TLC监控反应，通过补加适量碳酸钠一直至检测原料基本反应完（原料点消失），使反应完全；再加硫酸，析出白色固体，过滤，得茶碱乙酸。

本发明提供了一种茶碱乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

（a）在水溶液中将二甲基FAU与氢氧化钠或氢氧化钾（无机碱）反应，生成茶碱钠盐或茶碱钾盐；

（b）向茶碱钠盐或茶碱钾盐中，滴加氯乙酸钠水溶液，缩合反应得到含茶碱乙酸钠盐水溶液；

（c）TLC薄层层析监控反应，补加20%碳酸钠或碳酸钾溶液，直至原料点消失，控制pH为8～12。

（d）用无机酸调节步骤pH至pH2～2.5，活性炭脱色得到的茶碱乙酸。

所述的步骤（a）中，氢氧化钠水溶液加热升温至40℃，加入二甲基FAU，二甲基FAU与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.10，反应生成茶碱钠盐；继续加热升温至90℃，在90～95℃保温半小时；

所述的步骤（b）中，缩合反应温度为55～65℃，pH值为10～11，按摩尔比优选为1.00：0.90～1.20，最优为1:1.0～1.1滴加氯乙酸钠水溶液到茶碱钠盐反应液中。

所述的步骤（c）中，所述的TLC薄层层析优选为TLC₂₅₄。

所述的步骤（d）中，所述的无机酸优选硫酸。

较优的，本发明的制备方法包括以下步骤：

氢氧化钠水溶液加热升温至40℃，加入二甲基FAU，二甲基FAU与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.1，反应生成茶碱钠盐；继续加热升温至90℃，测料液PH值为10～11，在90～95℃保温0.5小时，降至55～65℃向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液，茶碱钠盐与氯乙酸钠进行缩合反应的摩尔比为1:1.0～1.1，55～65℃缩合反应1～2小时，TLC监控反应，补加适量20%碳酸钠水溶液使pH在8～12之间茶碱钠盐原料点完全消失，反应完毕，得到含茶碱乙酸钠的水溶液；用50%硫酸调节pH至2～2.5，冷却结晶，得到白色产品即茶碱乙酸。

向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液，滴加时间较优地控制在20～60分钟。

反应结束后，冷却至60～65℃，再用50%硫酸调节PH为2～2.5，大量白色固体析出，搅拌半小时复测PH值不变；然后滤去母液，将湿品投入1000ml纯水中，加热升温至50～55℃；趁热过滤，再用适量50～55℃纯水洗涤，烘干。

本发明的工艺条件下，收率达到了90%以上，产品熔点270～272oC，HPLC检测含量99.9%，单个杂质0.05%以下。

本发明与背景技术中的文献1、2、3工艺相比具有以下有益效果：

（1）文献工艺所用原料为茶碱；本工艺原料为茶碱中间体—二甲基FAU。一步法合成乙酸茶碱，简化生产步骤，减少三废排放。

（2）本方法在选用氯乙酸钠作进行缩合反应时，避免使用了剧毒品氯乙酸，提高了实际生产的可靠性和安全性。

（3）采用TLC（TLC₂₅₄）监控反应，通过补加适量碳酸钠至原料点消失，使反应完全。

（4）本发明将产品的收率提高到90%以上，产物含量达到99.9%，从而降低成本，提高了原料的利用率。

综上所述，本发明方法原料易得，副产物少，反应条件温和且容易控制，成本较低，易实现工业化，生产能力大，所得产品纯度高，质量稳定，符合药典规定，提供了一条新的茶碱乙酸的合成途径。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。

实施例1：

3L反应瓶内投入1500ml纯水和44g(1.1mol)片碱。加热升温至40℃，投入198g（1.0mol）N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪（简称二甲基FAU，上海万代制药有限公司提供）。继续加热升温至90℃，测料液PH值为11，在90～95℃保温半小时，氯乙酸钠128g（1.1mol）溶于500g纯水溶液，降至55～65℃，匀速滴加氯乙酸钠水溶液约0.5h，溶液澄清后滴加20%Na₂CO₃水溶液使反应液PH保持在8～12，滴加时保持在55～65℃℃，同时TLC₂₅₄检测茶碱钠盐直至原料点茶碱钠盐完全消失(Rf_茶碱钠盐=0.7；Rf_乙酸茶碱=0.4)，反应2小时毕，复测PH：8～12。

冷却至60～65℃加入50%硫酸，调节PH为2～2.5，大量白色固体析出，搅拌半小时复测PH值不变。然后滤去母液，将湿品投入1000ml纯水中，加热升温至50～55℃。趁热过滤，再用适量50～55℃纯水洗涤，烘干，得乙酸茶碱成品218g，收率91.5%，HPLC含量99.95%。

本发明的反应方程式如下：

TLC（TLC₂₅₄）薄层层析检测，具体方法如下：

TLC薄层层析板（台州市路桥四甲生化塑料厂，硅胶层析板（3×10cm），GF254），展开剂：二氯甲烷：甲醇=10:1，的毛细点样管。

实施例2：

3L反应瓶内投入1500ml纯水和42g（1.05mol）片碱。加热升温至40℃，投入198g(1.0mol)二甲基FAU（上海万代制药有限公司提供）。继续加热升温至90℃，测料液PH值为10，在90～95℃保温半小时，搅拌溶解氯乙酸钠128g(1.1mol)溶于500g纯水的溶液后，在反应液55～65℃匀速滴加氯乙酸钠水溶液约1h，溶液澄清后滴加20%Na₂CO₃水溶液使反应液PH保持在8～12，反应液保持在55～65℃约2h毕，复测PH：8～12。

用50%硫酸调节pH至2～2.5，冷却结晶，再用适量纯水洗涤，烘干，得乙酸茶碱成品215.1g，收率90.5%，HPLC含量99.91%。

表1：实施例1，2与文献1、2、3工艺中主要反应条件和收率的对比

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims

1.一种茶碱乙酸的制备方法，该方法包括以下步骤：

(a)氢氧化钠水溶液加热升温至40℃，加入N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪，N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.10，反应生成茶碱钠盐；继续加热升温至90℃，在90～95℃保温半小时；

(b)向茶碱钠盐中，滴加氯乙酸钠水溶液，缩合反应得到含茶碱乙酸钠盐水溶液，缩合反应温度为55～65℃，pH值为10～11，茶碱钠盐与氯乙酸钠的摩尔比为1：0.90～1.20；

(c)TLC薄层层析监控反应，补加20％碳酸钠或碳酸钾溶液，直至原料点消失，控制pH为8～12；

(d)用无机酸调节步骤pH至pH2～2.5，活性炭脱色得到茶碱乙酸。

2.根据权利要求1所述的一种茶碱乙酸的制备方法，其特征在于，茶碱钠盐与氯乙酸钠的摩尔比为1:1.0～1.1。

3.根据权利要求1或2所述的一种茶碱乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(c)中，所述的TLC薄层层析为TLC₂₅₄薄层层析。

4.根据权利要求1或2所述的一种茶碱乙酸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(d)中，所述的无机酸为硫酸。

5.根据权利要求1所述的一种茶碱乙酸的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

氢氧化钠水溶液加热升温至40℃，加入N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪，N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪与氢氧化钠的摩尔比为1:1.05～1.1，反应生成茶碱钠盐；继续加热升温至90℃，测料液pH值为10～11，在90～95℃保温0.5小时，降至55～65℃向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液，茶碱钠盐与氯乙酸钠进行缩合反应的摩尔比为1:1.0～1.1，55～65℃缩合反应1～2小时，TLC监控反应，补加适量20％碳酸钠水溶液使pH在8～12之间茶碱钠盐原料点完全消失，反应完毕，得到含茶碱乙酸钠的水溶液；用50％硫酸调节pH至2～2.5，冷却结晶，即得茶碱乙酸。

6.根据权利要求5所述的一种茶碱乙酸的制备方法，其特征在于，向茶碱钠盐水溶液中滴加氯乙酸钠水溶液，滴加时间控制在20～60分钟。