CN101475476A - 一种吉法酯化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉法酯化合物及其合成方法。其步骤是将橙花叔醇、原乙酸三甲酯和丁酸混合，加热，反应后，减压蒸馏，得产物(1)；向产物(1)中加入氢氧化钠和N，N－二甲基甲酰胺，反应一定时间后，加入丙酮，析出固体，过滤，固体溶于水，硫酸调节pH值，用乙酸乙酯萃取，得有机相用蒸馏水洗涤，再用固体干燥剂干燥，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)；向产物(2)中加入香叶醇和二甲苯，回流反应，除去反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入***溶解，再洗涤，有机相用固体干燥剂干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体，即吉法酯。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉法酯的合成方法。
背景技术
吉法酯为异戊间二烯化合物，具有加速新陈代谢，调节肠胃机能和胃酸分泌，加强粘膜保护等作用。作用机制可能是直接作用于胃粘膜上皮细胞，增强其抗溃疡因子的能力。用于治疗胃及十二指肠溃疡，急、慢性胃炎，结肠炎，胃痉挛等。
目前国内尚无吉法酯原料上市，吉法酯最初由卷心菜分离所得，后由Adami等合成而得，由日本生晃荣养药品株式会社上市销售，该药兼具有治疗，预防作用，自面世以来，治疗肠胃病患者不可胜数，在国际医学界获得极高评价，病者更一致推崇。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉法酯的合成方法。
本发明所采用的技术方案是：
本发明提供一种吉法酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)橙花叔醇和原乙酸三甲酯在酸催化剂存在下进行加热反应，反应后除去酸催化剂、多余的原料以及反应生成的甲醇，得产物(1)；
(2)向产物(1)中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行反应，反应后加入有机溶剂A，析出固体，固体溶于水后调节pH值至酸性，再用有机溶剂B萃取，将有机相用蒸馏水洗涤、固体干燥剂干燥后，去除有机溶剂，得产物(2)；
(3)向产物(2)中加入香叶醇和二甲苯，回流反应，反应后除去反应生成的水以及多余的二甲苯，剩余物加入有机溶剂C溶解，洗涤后，有机相用固体干燥剂干燥，去除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体，即为吉法酯。
上述所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的酸催化剂是有机酸，优选是含1—5个碳原子的烷基酸，更优选是丁酸。
作为优选，上述方法的步骤(1)中，反应后减压蒸馏除去低沸点的甲醇、丁酸及没有反应完的原乙酸三甲酯。
本发明上述所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C可以相同，也可以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、***、乙腈；其中，优选有机溶剂A为丙酮，有机溶剂B为乙酸乙酯，有机溶剂C为***。
其中，上述所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中是用无机酸调节pH值1—6，优选所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。作为优选，所述步骤(2)中，采用质量百分数为10％的硫酸调节pH值为3。
上述所述的固体干燥剂，没有特别限制，例如可以为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝。
本发明上述所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述洗涤是用蒸馏水和/或质量百分数为10％的碳酸钠溶液进行洗涤。
作为本发明一优选具体实施方案，所述的吉法酯的合成方法包括如下步骤：
1)将橙花叔醇、原乙酸三甲酯和丁酸混合，加热到130℃，反应25小时，减压蒸馏蒸除甲醇和丁酸及没有反应完的原乙酸三甲酯，得剩余产物(1)；
2)向产物(1)中加入固体氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺，60℃反应2小时，冷却到室温，加入丙酮，搅拌析出固体，过滤，所得固体溶于水，用硫酸调节pH值为3，用乙酸乙酯分次萃取，合并有机相用蒸馏水洗涤，再用固体干燥剂干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)；
3)向产物(2)中加入香叶醇和二甲苯，回流反应8小时，通过采用共沸蒸除反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入***溶解，分别用碳酸钠溶液和蒸馏水洗涤两次，有机相用固体干燥剂干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体，即为吉法酯。
其中，所述的固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸镁。
本发明为人工合成得到吉法酯，为吉法酯提供了一种新的制备方法，并还填补了国内吉法酯合成技术的空白。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
1)将橙花叔醇100g、原乙酸三甲酯106.7g和丁酸5.13g混合，加热到130℃，反应25小时，减压蒸馏蒸除低沸点的甲醇和丁酸及没有反应完的原乙酸三甲酯，得剩余产物(1)；
2)向产物(1)中加入固体氢氧化钠22.3g和N，N-二甲基甲酰胺100ml，60℃反应2小时，冷却到室温，加入丙酮300ml，搅拌析出固体，过滤，所得固体溶于水，用10％硫酸调节pH值为3，分别用乙酸乙酯200ml萃取，合并有机相，用150ml蒸馏水洗涤，再用无水硫酸镁干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)70.8g；
3)向产物(2)中加入香叶醇123.9g和二甲苯112ml，回流反应8小时，通过采用共沸蒸除反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入300ml***溶解，分别用150ml的10％碳酸钠溶液洗涤两次，再用蒸馏水洗涤两次，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体96g，收率89.4％。
4)元素分析C：72.9％；H：15.7％；O：11.4％(理论值C：72.8％；H：15.8％；O：11.4％)
实施例2
1)将橙花叔醇100g、原乙酸三甲酯134.7g和乙酸6.44g混合，加热到130℃，反应25小时，减压蒸馏蒸除低沸点的甲醇和乙酸及没有反应完的原乙酸三甲酯，得剩余产物(1)；
2)向产物(1)中加入固体氢氧化钠25.78g和N，N-二甲基甲酰胺150ml，60℃反应2小时，冷却到室温，加入乙醇200ml，搅拌析出固体，过滤，所得固体溶于水，用1mol/L盐酸调节pH值为3.5，分别用乙酸甲酯200ml萃取，合并有机相，用200ml蒸馏水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)71.5g；
3)向产物(2)中加入香叶醇124.2g和二甲苯125ml，回流反应8小时，通过采用共沸蒸除反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入400ml***溶解，分别用200ml的10％碳酸钠溶液洗涤两次，再用蒸馏水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体94.7g，收率88.2％。
4)元素分析C：72.9％；H：15.5％；O：11.6％(理论值C：72.8％；H：15.8％；O：11.4％)
实施例3
1)将橙花叔醇100g、原乙酸三甲酯100g和甲酸5.14g混合，加热到130℃，反应25小时，减压蒸馏蒸除低沸点的甲醇和甲酸及没有反应完的原乙酸三甲酯，得剩余产物(1)；
2)向产物(1)中加入固体氢氧化钠20.14g和N，N-二甲基甲酰胺80ml，60℃反应2小时，冷却到室温，加入异丙醇100ml，搅拌析出固体，过滤，所得固体溶于水，用10％磷酸调节pH值为3.8，分别用苯甲酸甲酯100ml萃取，合并有机相，用150ml蒸馏水洗涤，再用无水硫酸钙干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)69.1g；
3)向产物(2)中加入香叶醇122.2g和二甲苯110ml，回流反应8小时，通过采用共沸蒸除反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入200ml乙腈溶解，分别用100ml的10％碳酸钠溶液洗涤两次，再用蒸馏水洗涤两次，有机相用无水硫酸钙干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得微黄色液体93.2g，收率86.8％。
4)元素分析C：72.6％；H：15.9％；O：11.5％(理论值C：72.8％；H：15.8％；O：11.4％)
实施例4
(1)鉴别
取实施例1、实施例2、实施例3样品，分别加***适量使溶解并稀释制成每1ml中约含0.1g的溶液，作为供试品溶液。照气相色谱法(中国药典2005年版二部附录VE)测定。以甲基硅橡胶(SE-30)为固定相，涂布浓度为5％，柱温为230℃，量取供试品溶液1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图。结果：顺式吉法酯和反式吉法酯的相对保留时间为0.9:1.0，结果与吉法酯对照品一致。
(2)有关物质检查 照高效液相色谱法。
色谱条件与***适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(95：5)为流动相，检测波长为210nm，理论板数按吉法酯峰计算不低于2000。
检测法 取实施例1、实施例2、实施例3样品，分别加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，作为供试品溶液；取吉法酯对照品，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1.0mg的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，结果对照品与供试品主峰保留时间一致，且供试品中有关物质检查符合药用级要求。
(3)性状检查
结果：实施例1—3制得的样品，均为微黄色并有微弱萜二醇味的液体，沸点165～168℃，溶于醇、醚、二甲基甲酰胺、丙酮、脂油，不溶于水、甲酞胺、乙二醇、丙烯醇和甘油。
上述实验结果表明：实施例1-3样品鉴别和检查均和作为对照品的上市吉法酯原料一致，符合标准要求，实施例1—3所制得的产品为吉法酯。
根据上述的实施例对本发明作了详细描述。需说明的是，以上的实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和实质的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种吉法酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)橙花叔醇和原乙酸三甲酯在酸催化剂存在下进行加热反应，反应后除去酸催化剂、多余的原料以及反应生成的甲醇，得产物(1)；
(2)向产物(1)中加入氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺进行反应，反应后加入有机溶剂A，析出固体，固体溶于水后调节pH值至酸性，再用有机溶剂B萃取，将有机相用蒸馏水洗涤、固体干燥剂干燥后，去除有机溶剂，得产物(2)；
(3)向产物(2)中加入香叶醇和二甲苯，回流反应，反应后除去反应生成的水以及多余的二甲苯，剩余物加入有机溶剂C溶解，洗涤后，有机相用固体干燥剂干燥，去除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得到吉法酯。
2、如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的酸催化剂是有机酸，优选是含1—5个碳原子的烷基酸，更优选是丁酸。
3、如权利要求1—2所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应后减压蒸馏除去低沸点的甲醇、丁酸及没有反应完的原乙酸三甲酯。
4、如权利要求1—3所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂A、有机溶剂B、有机溶剂C可以相同，也可以不同，分别独立选自丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、***、乙腈；其中，优选有机溶剂A为丙酮，有机溶剂B为乙酸乙酯，有机溶剂C为***。
5、如权利要求1—4所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中是用无机酸调节pH值1—6，优选所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸。
6、如权利要求5所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中用质量百分数为10％的硫酸调节pH值为3。
7、如权利要求1—6所述的合成方法，其特征在于，所述的固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝。
8、如权利要求1—7所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述洗涤是用蒸馏水和/或质量百分数为10％的碳酸钠溶液进行洗涤。
9、如权利要求1所述的吉法酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将橙花叔醇、原乙酸三甲酯和丁酸混合，加热到130℃，反应25小时，减压蒸馏蒸除甲醇和丁酸及没有反应完的原乙酸三甲酯，得剩余产物(1)；
(2)向产物(1)中加入固体氢氧化钠和N，N-二甲基甲酰胺，60℃反应2小时，冷却到室温，加入丙酮，搅拌析出固体，过滤，所得固体溶于水，用10％的硫酸调节pH值为3，用乙酸乙酯分次萃取，合并有机相用蒸馏水洗涤，再用固体干燥剂干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏有机溶剂，得产物(2)；
(3)向产物(2)中加入香叶醇和二甲苯，回流反应8小时，通过采用共沸蒸除反应生成的水，减压蒸馏二甲苯，剩余物加入***溶解，分别用碳酸钠溶液和蒸馏水洗涤两次，有机相用固体干燥剂干燥，蒸除有机溶剂，减压蒸馏收集166～170℃馏分，得吉法酯。
10、如权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述的固体干燥剂为无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸镁。
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