CN106496089B

CN106496089B - 一种制备奥拉西坦的方法

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Publication number: CN106496089B
Application number: CN201610081511.XA
Authority: CN
Inventors: 刘开湘; 周宜遂; 李凯; 马红敏
Original assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Double Crane Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2016-02-05
Filing date: 2016-02-05
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2036-02-05
Also published as: CN106496089A

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括以下步骤：使奥拉西坦酸与化合物R‑CH₂‑OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；其中，R如说明书中所定义。本发明还涉及具有式(I)所示结构的化合物及其用于制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的用途。本发明还涉及R‑CH₂‑OH用于制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的用途。

Description

一种制备奥拉西坦的方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法。

背景技术

目前，我国老龄化人群不断增加，老年痴呆症对患者本人、患者家庭以及周边人群的生活造成很多影响，所以日益被社会所关注。奥拉西坦(Oxiracetam)是一种促智药，用于改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。该药于1974年被合成出来，并于1984年上市，至今仍在临床上广泛应用。已有大量文献报道了奥拉西坦的合成路线和工艺。不同工艺所采用的起始原料和反应步骤不同，但归纳起来，都存在着总收率低的问题。一些方法中，由于中间体需要柱色谱纯化，或终产品需要离子树脂纯化，使得操作繁琐，生产成本高。

专利CN200710059625.5提出了下列合成奥拉西坦的路线：

此路线长达六步，在第一步用到了氯化亚砜，要求在绝对无水的条件下进行，且氯化亚砜的挥发性强，与水反应产生盐酸，刺激性强；第五步脱除半缩醛保护基的反应，要求以冰醋酸作溶剂，并需要通入干燥的氯化氢气体至饱和，因而对设备和环境要求高；并且，原料对设备的腐蚀性强，且对操作人员的呼吸道刺激和危害十分严重。另外，此方法的总收率不高，不适于工业化生产。

专利CN200910050116.5，提出了另一种合成路线：

该方法的合成路线比专利CN200710059625.5的合成线大大缩短，在第二步中，奥拉西坦酸与乙醇发生酯化反应，需以硫酸作催化剂，并以环己烷作共沸溶剂，以分离除去反应生成的水。但是，此步骤中生成的水的量较少，且水易与环己烷和乙醇形成均一的三相体系，无法分离，所以生成的水无法被除去，而仍停留在反应液中。尽管第二步的酯化反应时间长达十多个小时，但是反应仍不能向前推进，所以反应无法完全进行。第二步反应结束后，部分奥拉西坦酸仍然留在反应混合物中，无法在第三步中与氨反应生成奥拉西坦，给后续纯化精制操作带来麻烦。

专利CN201110022874.5利用4-氯-2-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺通过一步法得到目标化合物的方法，但该方法中的一步法其实是利用“一锅法”的两步连续反应。因反应位点多，副产物多，且又在强碱性条件下反应，使得生成的奥拉西坦很不稳定，易被分解，进而导致反应液组成复杂，不易纯化，反应收率不高；并且，由于反应复杂，有气体副产物生成，气体的移除程度不同，使得反应产物的组成及收率也不同，反应条件不易控制，不易形成稳定的工艺。

发明内容

在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

如本文中使用的，术语“奥拉西坦”是指4-羟基-吡咯烷-2-酮-1基乙酰胺，其具有以下结构：

本发明所述的奥拉西坦包括S-奥拉西坦、R-奥拉西坦，以及由两者组成的组合物，例如由两者组成的外消旋体。

如本文中使用的，术语“奥拉西坦酸”是指4-羟基-吡咯烷-2-酮-1基乙酸，其具有以下结构：

本发明所述的奥拉西坦酸包括S-奥拉西坦酸、R-奥拉西坦酸，以及由两者组成的组合物，例如由两者组成的外消旋体。

如本文中使用的，术语“R-CH₂-OH”是指结构式为R-CH₂-OH的化合物，其中，R如说明书中所定义。

如本文中使用的，术语“外温”是指反应体系的加热介质的温度。

如本文中使用的，术语“室温”是指25±5℃。

如本文中使用的，术语“稠环芳烃基”是指由两个或两个以上苯环彼此共用两个相邻的碳原子所形成的芳香环状基团。优选地，所述稠环芳烃基具有10-16个环原子，例如具有10个、14个或16个环原子。所述稠环芳烃基包括但不限于萘基、蒽基和菲基。

如本文中使用的，术语“C₁-C₄烷基”是指具有1-4个碳原子的烷基，包括但不限于C₁-C₂烷基、C₁-C₃烷基和C₂-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。所述“C₁-C₂烷基”、“C₁-C₃烷基”和“C₂-C₄烷基”分别指C₁-C₄烷基中含有1-2个、1-3个和2-4个碳原子的具体实例。

如本文中使用的，术语“C₁-C₄烷氧基”是指C₁-C₄烷基通过氧原子与其他结构相连接的基团，包括但不限于C₁-C₂烷氧基、C₁-C₃烷氧基和C₂-C₄烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。所述“C₁-C₂烷氧基”、“C₁-C₃烷氧基”和“C₂-C₄烷氧基”分别指C₁-C₄烷氧基中含有1-2个、1-3个和2-4个碳原子的具体实例。

如本文中使用的，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。

如本文中使用的，术语“药学上可接受的溶剂化物”是指一个或多个溶质分子与一个或多个溶剂分子形成的复合体或聚集体，所述溶剂为药学上可接受的溶剂，例如有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇或乙酸等)或水。当溶剂是水时，形成的溶剂化物是水合物(例如半水合物、单水合物、二水合物或三水合物等)。

如本文中使用的，术语“浓硫酸”是指H₂SO₄的质量分数为至少90％(例如至少92％、至少95％或至少98％)的H₂SO₄的水溶液。

在利用奥拉西坦酸制备奥拉西坦的过程中，奥拉西坦酸的酯化是一个可逆反应，因为反应生成的水的存在，反应进程不能向前推进，使得反应不能进行完全。现有技术通常用乙醇与奥拉西坦酸进行反应，并利用水与环己烷等溶剂的共沸原理，通过回流冷凝，将水从反应体系中分离。但是，乙醇与环己烷的沸点相近(乙醇的沸点为78.4℃，环己烷的沸点为80.7℃)，在进行回流时，乙醇、环己烷和水会被同时蒸馏出来。同时因为酯化反应产生的水量较少，而所生成的水既与乙醇互溶，也可与环己烷互溶，所以乙醇、环己烷和水之间形成均一的溶液，无法形成清晰的界面。因此，含有乙醇、环己烷和水的蒸汽在冷凝之后，水又被带回反应体系，不能被有效地分离出来，影响酯化反应进程，进而影响产物的总收率。

本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种改良的制备奥拉西坦的方法，所述方法具有产物的总收率高、反应时间短、纯化方便、成本低、产品质量稳定和/或试剂易回收再利用等优点，由此提供了下述发明：

在一个方面，本发明提供了一种制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，其包括步骤1：使奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；

其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基。

在一个优选的实施方案中，所述苯基、苄基或稠环芳烃基被一个或多个(例如2个、3个、4个或5个)取代基所取代。

在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基具有10-16个(例如10个、14个或16个)环原子。

在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基为萘基。

在一个优选的实施方案中，所述取代基选自烷基(例如C₁-C₄烷基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘)和烷氧基(例如C₁-C₄烷氧基)。

在一个优选的实施方案中，所述烷基选自甲基和乙基。

在一个优选的实施方案中，所述烷氧基选自甲氧基和乙氧基。

在一个优选的实施方案中，R为苯基、苄基、萘基(例如β-萘基)或2,4-二甲氧基苯基。

在一个优选的实施方案中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应以环己烷或甲苯为溶剂；优选地，所述溶剂的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍，例如5-7倍、6-8倍或8-10倍。

在一个优选的实施方案中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂为酸(例如H₂SO₄或4-甲基苯磺酸)或强酸性阳离子交换树脂，更优选地，所述催化剂为H₂SO₄。

在一个优选的实施方案中，所述催化剂为浓硫酸；优选地，所述浓硫酸中，H₂SO₄的质量分数为至少98％；

在一个优选的实施方案中，所述催化剂与奥拉西坦酸的摩尔比为1:5-1:15，例如1:5-1:10、1:10-1:15，例如1:5、1:7、1:9、1:10、1:12或1:15。

在一个优选的实施方案中，R-CH₂-OH与奥拉西坦酸的摩尔比为2-5:1；例如2:1、2.5:1、3:1、4:1、4.5:1或5:1。

在一个优选的实施方案中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应的外温为88-95℃；例如88℃、89℃、90℃、91℃、92℃或95℃。

在一个优选的实施方案中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应在回流条件下进行4-5小时。

在一个优选的实施方案中，所述步骤1包括步骤1a：将含有奥拉西坦酸、化合物R-CH₂-OH和溶剂的混合物加热至回流。

在一个优选的实施方案中，所述步骤1还包括步骤1b：在奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH反应的同时，将反应生成的水除去。

在一个优选的实施方案中，通过溶剂与水的共沸，将反应生成的水除去。优选地，所选溶剂为环己烷或甲苯，更优选为环己烷。

在一个优选的实施方案中，使用如附图1所示的分水器(或称油水分离器)将反应生成的水除去。如图所示，所述分水器包含第一开口1、第二开口2、容置空间3、管道4和活塞5。第一开口1位于管道4的下端，用于连接反应容器。第二开口2位于容置空间3的上端，用于连接冷凝装置。容置空间3为柱状，用于盛装冷凝后的液体。管道4为弯折状，其上端与容置空间3的侧壁相连，并与容置空间3相通。活塞5位于容置空间3的下端，用于排出冷凝后的液体。

在一个优选的实施方案中，关闭活塞5，对连接于第一开口1的反应容器进行加热，使包含溶剂和水的蒸汽通过第一开口1从反应容器进入分水器中，再经管道4和第二开口2进入冷凝装置，冷凝成为液体。冷凝后的液体流入容置空间3中。所述溶剂不溶于水或微溶于水，并且密度小于水，因此，在容置空间3中，溶剂和水可以形成具有清晰界面的两层，其中，所述溶剂在上层，积累至一定高度并通过管道4和第一开口1流入反应容器中；水在下层，操作者可以打开活塞5，将水排出。

在一个优选的实施方案中，所述步骤1还包括步骤1c：对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化；优选地，利用萃取对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化。

在一个优选的实施方案中，所述步骤1还包括步骤1d：回收未反应的R-CH₂-OH；优选地，利用精馏或减压蒸馏回收未反应的R-CH₂-OH

在本发明中，以R-CH₂-OH代替现有技术中的乙醇，与奥拉西坦酸反应。在酯化反应的温度下，R-CH₂-OH不会随环己烷和水一同被蒸出。因此，含有环己烷和水的蒸汽在冷凝之后，会在分水器中形成界面清晰的两层，使得水很容易被除去。由于本发明的方法可以持续、及时地除去水分，有利于酯化反应的进程向前推进，因而反应可以进行完全，并且可以大大缩短反应时间。

另一方面，现有技术中，由乙醇与奥拉西坦酸生成的乙酯化合物，具有较大的极性，导致在反应后处理中，需要以四氢呋喃溶液以连续提取法提取十多个小时，才能将乙酯化合物萃取出来。而在本发明的方法中，如式(I)所示结构的化合物具有体积较大、疏水性强的R基团，所以生成的酯的极性也远小于奥拉西坦酸乙酯，在后处理时，很容易从水溶液中被萃取出来，节省了时间和能源。另外，具有如式(I)所示结构的化合物可在紫外光下显色，因此在酯化反应中，可以方便地利用紫外灯进行进程监控和纯度观察。

在本发明中，优选地，所述方法还包括步骤2：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃反应，生成奥拉西坦和R-CH₂-OH，所述R如上述定义。

在一个优选的实施方案中，所述步骤2包括以下步骤：

步骤2a：将含有具有式(I)所示结构的化合物的溶液冷却至-5℃-0℃；优选地，所述溶液为乙醇溶液；

步骤2b：将氨气通入步骤2a的冷的溶液中，直至饱和；和

步骤2c：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃在外温88-92℃(优选90℃)下反应7-16小时(例如7-10小时、10-13小时或13-16小时)。

在一个优选的实施方案中，所述步骤2还包括步骤2d：在步骤2c之后，回收氨气。例如，所述步骤2d包括：将反应混合物冷却(例如，冷却至室温)，通入气流(例如，空气流)，吹出未反应的氨气。

在一个优选的实施方案中，所述步骤2还包括步骤2e：分离出奥拉西坦。例如，所述步骤2e包括：将具有式(I)所示结构的化合物与NH₃反应后的混合物冷却(例如，冷至0℃-5℃)，搅拌，使固体的奥拉西坦析出(优选地，搅拌进行一小时)，通过过滤将奥拉西坦分离。优选地，所述步骤2e在步骤2d之后进行。

在一个优选的实施方案中，分离出的奥拉西坦的纯度为至少90％，例如至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％。

在一个优选的实施方案中，所述步骤2还包括步骤2f：回收反应生成的R-CH₂-OH；优选地，利用精馏或减压蒸馏回收反应生成的R-CH₂-OH。

在本发明中，以R-CH₂-OH与奥拉西坦酸反应，生成的酯在与NH₃的反应中具有很高的反应活性。相比之下，某些醇类化合物(例如叔丁醇)虽然具有比乙醇更高的沸点，但是其与奥拉西坦酸反应得到的酯，与NH₃的反应活性较低，因而无法得到目标产物奥拉西坦。由于具有如式(I)所示结构的化合物可在紫外光下显色，因此，可以利用紫外灯方便地监测反应，判断反应何时完成。另外，由于反应的目标化合物奥拉西坦为固体，而生成的副产物R-CH₂-OH为液体，副产物可以很方便地与目标化合物分离开。再者，通过例如减压蒸馏或精馏，R-CH₂-OH可以从母液中方便且高收率地分离回收，得到高纯度的R-CH₂-OH，用于下一轮的反应。这样可以减少物料的浪费，创造绿色化学的反应工艺，减少环境污染，并且大大降低生产成本。

在本发明中，优选地，所述方法还包括步骤3：对奥拉西坦进行精制纯化。

在一个优选的实施方案中，所述步骤3包括：将奥拉西坦在活性炭存在的条件下进行回流。

在一个优选的实施方案中，所述步骤3包括以下步骤：

步骤3a：将奥拉西坦溶于溶剂(例如，水)中，优选地，所述溶剂与奥拉西坦的质量比为2：1-4：1(例如2:1-3:1或3:1-4:1)；优选地，对含有奥拉西坦和溶剂的混合物进行加热(例如，加热至45-50℃，例如45-47℃、47-49℃或49-50℃)以辅助溶解，得到奥拉西坦溶液；

步骤3b：向步骤3a得到的奥拉西坦溶液中加入活性炭，优选地，活性炭的质量为奥拉西坦质量的0.15-0.5倍，例如0.15-0.2倍、0.2-0.4倍或0.4-0.5倍；和

步骤3c：对含有奥拉西坦和活性炭的溶液加热，进行回流。

在一个优选的实施方案中，所述步骤3还包括以下步骤：

步骤3d：在回流之后，对含有奥拉西坦和活性炭的溶液趁热过滤；和

步骤3e：对步骤3d得到的滤液进行浓缩和冷却，析出奥拉西坦晶体。

在本发明中，优选地，所述方法包括以下步骤1、步骤2和步骤3：

步骤1：使奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH反应，生成具有式(I)所示结构的化合物；

其中，R为苯基、苄基、萘基(例如β-萘基)或2,4-二甲氧基苯基；

所述反应中，R-CH₂-OH与奥拉西坦酸的摩尔比为2-5:1；所述反应以环己烷为溶剂，环己烷的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍；所述反应以浓硫酸(例如，H₂SO₄的质量分数为至少98％的浓硫酸)为催化剂，H₂SO₄与奥拉西坦酸的摩尔比为1:5-1:15(例如1:5-1:10、1:10-1:15，例如1:5、1:7、1:9、1:10、1:12或1:15)；所述反应的外温为88-95℃(例如88℃、89℃、90℃、91℃、92℃或95℃)；所述反应在回流条件下进行4-5小时。

所述步骤1包括以下步骤：

步骤1a：将含有奥拉西坦酸、化合物R-CH₂-OH和溶剂的混合物加热至回流；

步骤1b：在反应进行的同时，使用分水器将反应生成的水除去；

步骤1c：反应结束后，通过萃取对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化；

步骤1d：利用减压蒸馏回收未反应的R-CH₂-OH。

步骤2：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃反应，生成奥拉西坦和R-CH₂-OH；

所述步骤2包括以下步骤：

步骤2a：将具有式(I)所示结构的化合物的乙醇溶液冷却至-5℃-0℃；

步骤2b：将氨气通入所述冷的乙醇溶液中，直至饱和；

步骤2c：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃在外温为88-92℃(优选90℃)下反应7-16小时(例如7-10小时、10-13小时或13-16小时)；

步骤2d：在步骤2c之后，回收未反应的氨气；

步骤2e：在步骤2d之后，对反应后的混合物冷却，搅拌，使固体的奥拉西坦析出，通过过滤将奥拉西坦分离；

步骤2f：利用精馏或减压蒸馏回收反应生成的R-CH₂-OH。

步骤3：对奥拉西坦进行精制纯化；

所述步骤3包括以下步骤：

步骤3a：将步骤2得到的奥拉西坦溶于水中，水与奥拉西坦的质量比为2：1-4：1(例如2:1-3:1或3:1-4:1)；将水与奥拉西坦的混合物加热至45-50℃(例如45-47℃、47-49℃或49-50℃)以促进溶解，得到奥拉西坦水溶液；

步骤3b：向步骤3a得到的奥拉西坦水溶液中加入活性炭，活性炭的质量为奥拉西坦质量的0.15-0.5倍(例如0.15-0.2倍、0.2-0.4倍或0.4-0.5倍)；

步骤3c：对步骤3b中含有奥拉西坦和活性炭的溶液加热，进行回流；

步骤3d：在回流之后，对含有奥拉西坦和活性炭的溶液趁热过滤；

在一个优选的实施方案中，步骤1、步骤2和步骤3的总收率为65％-100％，例如65％-70％、70％-75％、75％-80％、80％-85％、85％-90％、90％-95％或95％-100％。所述总收率由步骤1、步骤2和步骤3的收率相乘得到。

在本发明中，优选地，所述奥拉西坦酸是通过甘氨酸与4-氯-3-羟基丁酸乙酯反应得到的。

在一个优选的实施方案中，所述甘氨酸与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的反应在碱性环境中(例如氢氧化钠存在的条件下)进行。

在另一方面，本发明提供了一种具有如式(I)所示结构的化合物，

其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基。

在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基为萘基。

在一个优选的实施方案中，所述烷基选自甲基和乙基。

在另一方面，本发明提供了如上所述的具有如式(I)所示结构的化合物用于制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的用途。

在另一方面，本发明提供了R-CH₂-OH用于制备奥拉西坦或其药学上可接受溶剂化物的用途，其中，R为任选被取代基取代的苯基、苄基或稠环芳烃基。

在一个优选的实施方案中，所述稠环芳烃基为萘基。

在一个优选的实施方案中，所述烷基选自甲基和乙基。

有益效果

本发明的制备奥拉西坦或其药学上可接受的溶剂化物的方法，具有以下有益效果中的一个或多个：

(1)本发明方法中，利用R-CH₂-OH与奥拉西坦酸进行酯化反应，可以持续、及时地除去反应生成的水，有利于酯化反应的进程向前推进，使得反应可以进行完全，且可大大缩短反应时间。

(2)本发明的方法中，由酯化反应生成的产物，在后处理时，很容易被萃取出来，节省了时间和能源。

(3)在本发明中，以R-CH₂-OH与奥拉西坦酸反应，生成的具有如式(I)所示结构的化合物，在后续反应(例如与NH₃的反应)中具有很高的反应活性，有利于提高产物的收率。

(4)具有如式(I)所示结构的化合物可在紫外光下显色，因此在反应中，可以方便地利用紫外灯监控反应进程，以及观察产物的纯度。

(5)具有如式(I)所示结构的化合物与NH₃的反应中，副产物R-CH₂-OH为液体，可以很方便地与目标化合物分离开。并且，无论是步骤1中未反应的R-CH₂-OH，还是步骤2中反应生成的副产物R-CH₂-OH，均可以从母液中方便且高收率地分离回收，得到高纯度的R-CH₂-OH，用于下一轮的反应。这样可以减少物料的浪费，创造绿色化学的反应工艺，减少环境污染，并且大大降低生产成本。

具体实施方式

下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。附图和实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

附图说明

图1显示了本发明使用的分水器(或称油水分离器)，其用于将反应生成的水除去。如图所示，所述分水器包含第一开口1、第二开口2、容置空间3、管道4和活塞5。第一开口1位于管道4的下端，用于连接反应容器。第二开口2位于容置空间3的上端，用于连接冷凝装置。容置空间3为柱状，用于盛装冷凝后的液体。管道4为弯折状，其上端与容置空间3的侧壁相连，并与容置空间3相通。活塞5位于容置空间3的下端，用于排出冷凝后的液体。

合成例以及实施例1-5的制备奥拉西坦的方法，按照以下反应路线进行

合成例合成奥拉西坦酸(化合物1)

将甘氨酸(50克)悬浮于200毫升水中，剧烈搅拌，加热升温至80℃，同时向该甘氨酸悬浮液滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯(100克)和氢氧化钠的水溶液(10mol/L，121毫升)，半小时内滴加完毕，之后，80℃反应10小时。经薄层色谱检验，反应完成，得一棕色溶液，冰浴冷却下滴加浓盐酸至pH为2，以活性炭脱色。滤液经旋转蒸发浓缩至干，以乙醇和甲醇的混合溶剂(体积比为1:1)结晶，得81克白色晶状的产品，为奥拉西坦酸(化合物1)，收率84.6％。

实施例1

步骤1合成化合物2(R为苯基)

将化合物1(79.5g，0.5mol)，苯甲醇(162g，1.5mol)，2.7毫升质量分数为98％的浓硫酸(0.05mol H₂SO₄)和780毫升的环己烷置于设有分水器(如附图1所示)的反应瓶中，搅拌的同时，加热回流反应5小时。弃去分出的水，将反应液浓缩至干，回收环己烷。加入300毫升水，再边搅拌边加入粉末状的碳酸氢钠，调节pH值为7～8。以石油醚萃取两次，石油醚萃取层经减压蒸馏浓缩，回收未反应完的苯甲醇，剩余的水相再用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1：1)萃取三遍。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，浓缩后得淡黄色油状物，重116克。未经提纯，直接用于下一步反应。用柱层析分离纯化部分样品，用于分析。¹HNMR(CDCl₃):7.24(m,5H),5.32(s,2H),4.48(m,1H),4.23(br,s,1H),4.18(d,J＝17.4,1H),3.95(d,J＝17.4,1H),3.77(dd,J＝10.5,5.4,1H),3.35(dd,J＝10.5,1.5,1H),2.68(dd,J＝17.4,6.3,1H),2.39(dd,J＝17.4,1.5,1H)；ESI-MS:231.1[M-18]⁺.

步骤2合成奥拉西坦

在高压釜中，将化合物2(R为苯基)溶于1000毫升的无水乙醇中，冷至-5℃，通入干燥的氨气至饱和，再封闭加热至90℃，反应7小时。冷至室温，通入空气将未反应完的氨气吹出，并回收氨气。再冷至-5℃，搅拌析晶一小时。过滤，滤液浓缩至干，加入水，以石油醚萃取。萃取液经干燥，减压蒸馏回收苯甲醇，再将回收的苯甲醇重蒸馏，纯度达98％以上，可以在下一批的试验中继续使用。滤饼以冷乙醇洗涤两次，得类白色粉状晶体奥拉西坦。

步骤3对奥拉西坦精制和纯化

将步骤2所得的晶体溶于水中，加入活性炭，加热至50℃，脱色1小时。趁热过滤，滤液减压蒸馏浓缩，结晶，得白色粉状晶体奥拉西坦，重60克。步骤1、2和3的总收率为76％。产物的HPLC纯度达到99.75％，奥拉西坦酸的含量小于0.05％。

¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm)：7.30(s,1H)，7.10(s,1H),5.20(d,1H)(加重水后消失),4.30(m,1H),3.82-3.90(d,1H)，3.62-3.68(d,1H),3.59-3.60(dd,1H),3.13-3.15(d,1H),2.56-2.57(dd,1H)，2.03-2.10(d,1H)；¹³C-NMR(200MHz,DMSO)δ(ppm)：172.99,169.91,63.45,56.86,44.91,39.70；MS m/z；159.0765[M+H]⁺.

实施例2

步骤1合成化合物2(R为苄基)

将化合物1(79.5g，0.5mol)，苯乙醇(183g，1.5mol)，2.7毫升质量分数为98％的浓硫酸(0.05mol H₂SO₄)和780毫升的环己烷置于设有分水器(如附图1所示)的反应瓶中，搅拌的同时，加热回流反应4小时。弃去分出的水，将反应液浓缩至干，回收环己烷。加入300毫升水，再边搅拌边加入粉末状的碳酸氢钠，调节pH值为7～8。以石油醚萃取两次，石油醚萃取层经减压蒸馏浓缩，回收未反应完的苯乙醇。剩余的水相再用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1：1)萃取三遍。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，浓缩后得淡黄色油状物。未经提纯，直接用于下一步反应。用柱层析分离纯化部分样品，用于分析。¹HNMR(CDCl₃):7.22(m,5H),5.32(s,2H),4.48(m,1H),4.43(t,J＝7.2,2H),4.23(br,s,1H),4.18(d,J＝17.4,1H),3.95(d,J＝17.4,1H),3.77(dd,J＝10.5,5.4,1H),3.35(dd,J＝10.5,1.5,1H),2.87(t,J＝7.2,2H),2.69(dd,J＝17.4,6.3,1H),2.39(dd,J＝17.4,1.5,1H)；ESI-MS:245.2[M-18]⁺.

步骤2合成奥拉西坦

在高压釜中，将化合物2(R为苄基)溶于1000毫升的无水乙醇中，冷至-5℃，通入干燥的氨气至饱和，再封闭加热至90℃，反应7小时。冷至室温，通入空气将未反应完的氨气吹出，并回收氨气。再冷至-5℃，搅拌析晶一小时。过滤，滤液浓缩至干，加入水，以石油醚萃取。萃取液经干燥，减压蒸馏回收苯乙醇，再将回收的苯乙醇重蒸馏，纯度达98％以上，可以在下一批的试验中继续使用。滤饼以冷乙醇洗涤两次，得类白色粉状晶体奥拉西坦。

步骤3对奥拉西坦精制和纯化

将步骤2所得晶体溶于水中，加入活性炭，加热至50℃，脱色1小时。过滤，滤液减压蒸馏浓缩，结晶，得白色粉状晶体奥拉西坦，重59克。步骤1、2和3的总收率为75％。产物的HPLC纯度达到99.67％，奥拉西坦酸的含量小于0.05％。

实施例3

步骤1合成化合物2(R为2,4-二甲氧基苯基)

将化合物1(79.5g，0.5mol)，2,4-二甲氧基苯甲醇(252g，1.5mol)，2.7毫升质量分数为98％的浓硫酸(0.05mol H₂SO₄)和780毫升的环己烷置于设有分水器(如附图1所示)的反应瓶中，搅拌的同时，加热回流反应4小时。弃去分出的水，将反应液浓缩蒸馏至干，回收环己烷。加入200毫升水，边搅拌边加入粉末状的碳酸氢钠，调节pH值为7～8。以石油醚萃取两次，石油醚萃取层经减压蒸馏浓缩，回收未反应完的2,4-二甲氧基苯甲醇。剩余的水相再用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1：1)萃取三遍。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，浓缩后得淡黄色油状物。未经提纯，直接用于下一步反应。用柱层析分离纯化部分样品，用于分析。¹HNMR(CDCl₃):7.05(d,J＝3.6,1H),6.43(d,J＝3.6,1H),6.38(s,1H),5.34(s,2H),4.48(m,1H),4.23(br,s,1H),4.18(d,J＝17.4,1H),3.95(d,J＝17.4,1H),3.81(s,6H),3.77(dd,J＝10.5,5.4,1H),3.35(dd,J＝10.5,1.5,1H),2.68(dd,J＝17.4,6.3,1H),2.39(dd,J＝17.4,1.5,1H)；ESI-MS:291.1[M-18]⁺.

步骤2合成奥拉西坦

在高压釜中，将化合物2(R为2,4-二甲氧基苯基)溶于1000毫升的无水乙醇中，冷至-5℃，通入干燥的氨气至饱和，再封闭加热至90℃，反应7小时。冷至室温，通入空气将未反应完的氨气吹出，并回收氨气。再冷至-5℃，搅拌析晶一小时。过滤，滤液浓缩至干，加入水，以石油醚萃取。萃取液经干燥，减压蒸馏回收苄醇，再将回收的苄醇重蒸馏，纯度达98％以上，可以在下一批的试验中继续使用。滤饼以冷乙醇洗涤两次，得类白色粉状晶体奥拉西坦。

步骤3对奥拉西坦精制和纯化

将步骤2所得晶体溶于水中，加入活性炭，加热至50℃，脱色1小时。过滤，滤液减压蒸馏浓缩，结晶，得白色粉状晶体奥拉西坦，重61克。步骤1、2和3的总收率为77％。产物的HPLC纯度达到99.72％，奥拉西坦酸的含量小于0.05％。

实施例4

步骤1合成化合物2(R为β-萘基)

将化合物1(79.5g，0.5mol)，β-萘甲醇(237.3g，1.5mol)，2.7毫升质量分数为98％的浓硫酸(0.05mol H₂SO₄)和780毫升的环己烷置于设有分水器(如附图1所示)的反应瓶中，搅拌的同时，加热回流反应4小时。弃去分出的水，将反应液浓缩至干，回收环己烷。加入200毫升水，边搅拌边加入粉末状的碳酸氢钠，调节pH值为7～8。以石油醚萃取两次，石油醚萃取层经减压蒸馏浓缩，回收未反应完的β-萘甲醇。剩余的水相再用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂(体积比为1：1)萃取三遍。合并萃取液，以无水硫酸钠干燥，浓缩后得淡黄色油状物。未经提纯，直接用于下一步反应。用柱层析分离纯化部分样品，用于分析。¹HNMR(CDCl₃):7.6～7.8(m,3H),7.48(s,1H),7.31(m,2H),7.19(m,1H),5.35(s,2H),4.48(m,1H),4.24(br,s,1H),4.17(d,J＝17.4,1H),3.96(d,J＝17.4,1H),3.81(s,6H),3.77(dd,J＝10.5,5.4,1H),3.35(dd,J＝10.5,1.5,1H),2.68(dd,J＝17.4,6.3,1H),2.39(dd,J＝17.4,1.5,1H)；ESI-MS:281.3[M-18]⁺.

步骤2合成奥拉西坦

在高压釜中，将化合物2(R为β-萘基)溶于1000毫升的无水乙醇中，冷至-5℃，通入干燥的氨气至饱和，再封闭加热至90℃，反应7小时。冷至室温，通入空气将未反应完的氨气吹出，并回收氨气。再冷至-5℃，搅拌析晶一小时。过滤，滤液浓缩至干，加入水，以石油醚萃取。萃取液经干燥，减压蒸馏回收β-萘甲醇，合并步骤1回收的β-萘甲醇，精馏，得纯度达98％以上的β-萘甲醇，可以在下一批的试验中继续使用。滤饼以冷乙醇洗涤两次，得类白色粉状晶体奥拉西坦。

步骤3对奥拉西坦精制和纯化

将步骤2所得晶体溶于水中，加入活性炭，加热至50℃，脱色1小时。过滤，滤液减压蒸馏浓缩，结晶，得白色粉状晶体奥拉西坦，重60.3克。步骤1、2和3的总收率为76％。产物的HPLC纯度达到99.65％，奥拉西坦酸的含量小于0.05％。

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims

1.一种制备奥拉西坦的方法，其包括

其中，R为任选被1个或2个取代基取代的苯基、苄基或萘基；

所述取代基选自C₁-C₄烷基、氟、氯、溴、碘和C₁-C₄烷氧基。

2.权利要求1的方法，所述C₁-C₄烷基选自甲基和乙基。

3.权利要求1的方法，所述C₁-C₄烷氧基选自甲氧基和乙氧基。

4.权利要求1的方法，R为苯基、苄基、β-萘基或2,4-二甲氧基苯基。

5.权利要求1的方法，其中，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应以环己烷或甲苯为溶剂。

6.权利要求5的方法，所述溶剂的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍。

7.权利要求1的方法，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应在催化剂存在的条件下进行。

8.权利要求7的方法，所述催化剂为酸或强酸性阳离子交换树脂。

9.权利要求8的方法，所述催化剂为H₂SO₄或4-甲基苯磺酸。

10.权利要求7的方法，所述催化剂与奥拉西坦酸的摩尔比为1:5-1:15。

11.权利要求1的方法，R-CH₂-OH与奥拉西坦酸的摩尔比为2-5:1。

12.权利要求1的方法，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应的外温为88-95℃。

13.权利要求1的方法，所述奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH的反应在回流条件下进行4-5小时。

14.权利要求1的方法，其中，所述步骤1包括步骤1a：将含有奥拉西坦酸、化合物R-CH₂-OH和溶剂的混合物加热至回流。

15.权利要求14的方法，所述步骤1还包括步骤1b：在奥拉西坦酸与化合物R-CH₂-OH反应的同时，将反应生成的水除去。

16.权利要求15的方法，通过溶剂与水的共沸，将反应生成的水除去。

17.权利要求16的方法，所述溶剂为环己烷或甲苯。

18.权利要求14的方法，所述步骤1还包括步骤1c：对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化。

19.权利要求18的方法，利用萃取对具有式(I)所示结构的化合物进行分离和/或纯化。

20.权利要求14的方法，所述步骤1还包括步骤1d：回收未反应的R-CH₂-OH。

21.权利要求20的方法，利用精馏或减压蒸馏回收未反应的R-CH₂-OH。

22.权利要求1的方法，所述步骤2包括以下步骤：

步骤2a：将含有具有式(I)所示结构的化合物的溶液冷却至-5℃-0℃；

步骤2b：将氨气通入步骤2a的冷的溶液中，直至饱和；和

步骤2c：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃在外温为88-92℃下反应7-16小时。

23.权利要求22的方法，其中，含有具有式(I)所示结构的化合物的溶液为乙醇溶液。

24.权利要求22的方法，所述步骤2还包括步骤2d：在步骤2c之后，回收氨气。

25.权利要求24的方法，所述步骤2还包括步骤2e：分离出奥拉西坦。

26.权利要求25的方法，所述步骤2e在步骤2d之后进行。

27.权利要求25的方法，分离出的奥拉西坦的纯度为至少90％。

28.权利要求22的方法，所述步骤2还包括步骤2f：回收反应生成的R-CH₂-OH。

29.权利要求28的方法，利用精馏或减压蒸馏回收反应生成的R-CH₂-OH。

30.权利要求1的方法，所述方法还包括步骤3：对奥拉西坦进行精制纯化。

31.权利要求30的方法，所述步骤3包括：将奥拉西坦在活性炭存在的条件下进行回流。

32.权利要求30的方法，所述步骤3包括以下步骤：

步骤3a：将奥拉西坦溶于溶剂中，得到奥拉西坦溶液；

步骤3b：向步骤3a得到的奥拉西坦溶液中加入活性炭；

步骤3c：对含有奥拉西坦和活性炭的溶液加热，进行回流；

33.权利要求32的方法，步骤3a中的溶剂为水。

34.权利要求32的方法，步骤3a中，所述溶剂与奥拉西坦的质量比为2：1-4：1。

35.权利要求32的方法，步骤3a中，对含有奥拉西坦和溶剂的混合物进行加热以辅助溶解，得到奥拉西坦溶液。

36.权利要求32的方法，步骤3b中，活性炭的质量为奥拉西坦质量的0.15-0.5倍。

37.权利要求1的方法，所述方法包括以下步骤1、步骤2和步骤3：

其中，R为苯基、苄基、萘基或2,4-二甲氧基苯基；

所述反应中，R-CH₂-OH与奥拉西坦酸的摩尔比为2-5:1；所述反应以环己烷为溶剂，环己烷的质量为奥拉西坦酸质量的5-10倍；所述反应以浓硫酸为催化剂，H₂SO₄与奥拉西坦酸的摩尔比为1:5-1:15；所述反应的外温为88-95℃；所述反应在回流条件下进行4-5小时；所述浓硫酸是指H₂SO₄的质量分数为至少90％的H₂SO₄的水溶液；

所述步骤1包括以下步骤：

步骤1d：利用精馏或减压蒸馏回收未反应的R-CH₂-OH；

所述步骤2包括以下步骤：

步骤2b：将氨气通入所述冷的乙醇溶液中，直至饱和；

步骤2c：使具有式(I)所示结构的化合物与NH₃在外温为88-92℃下反应7-16小时；

步骤2d：在步骤2c之后，回收未反应的氨气；

步骤2f：利用精馏或减压蒸馏回收反应生成的R-CH₂-OH；

步骤3：对奥拉西坦进行精制纯化；

所述步骤3包括以下步骤：

步骤3a：将步骤2得到的奥拉西坦溶于水中，水与奥拉西坦的质量比为4：1-2：1，将水与奥拉西坦的混合物加热至45-50℃以辅助溶解，得到奥拉西坦水溶液；

步骤3b：向步骤3a得到的奥拉西坦水溶液中加入活性炭，活性炭的质量为奥拉西坦质量的0.15-0.5倍；

步骤3c：对步骤3d中含有奥拉西坦和活性炭的溶液加热，进行回流；

38.权利要求37的方法，所述步骤1、步骤2和步骤3的总收率为65％-100％。

39.权利要求1的方法，其中，所述奥拉西坦酸是通过甘氨酸与4-氯-3-羟基丁酸乙酯反应得到的。

40.权利要求39的方法，所述甘氨酸与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的反应在碱性环境中进行。