CN105294698A

CN105294698A - N-甲基-n-((3r,4r)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的一种结晶形式

Info

Publication number: CN105294698A
Application number: CN201510862091.4A
Authority: CN
Inventors: 毋立华; 张治云; 刘荣磊; 李帅; 刘亚芳; 张利剑; 郑德强; 段崇刚
Original assignee: Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Current assignee: Shandong Academy of Pharmaceutical Sciences
Priority date: 2015-11-30
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2016-02-03

Abstract

本发明公开了一种托法替尼中间体即N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的新的结晶形式及其制备方法，以及利用该晶型的中间体制备托法替尼的方法。该晶型中间体具有纯度高、稳定性好、制备简单、易于生产销售的优点。

Description

N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的一种结晶形式

技术领域

本发明涉及一种药物中间体的结晶、制备方法及其在制备药物托法替尼中的用途，具体的涉及一种托法替尼的中间体的结晶及其制备方法。

背景技术

托法替尼（Tofacitinib）是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布（Tofacitinib）对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5~100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物（first-in-classdrug），FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂tofacitinib用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤（MTX）反应不佳的中至重度类风湿关节炎（RA）患者。FDA表示，中到重度的类风湿性关节炎病人，无法从常规口服治疗药物甲氨蝶呤（methotrexate）中获益或无法耐受治疗时，可使用辉瑞的新药Xeljanz(托法替尼)。托法替尼可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。其化学结构如下：

在CN200680027901.3描述了下述托法替尼的合成路线：

该路线以化合物(1)(3R,4R)-1-苄基-4-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺为中间体，催化加氢脱去苄基后得到化合物(2)(3R,4R)-甲基-(4-甲基-哌啶-3-基)-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺。化合物(2)与氰乙酸乙酯反应，生成化合物(3)3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨

基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，即托法替尼。

该路线中化合物1的合成是把化合物7用对甲苯磺酰基保护生成化合物6，在碳酸钾和水中和化合物5回流缩合得到化合物4，化合物4在50%氢氧化钠溶液中回流脱掉对甲苯磺酰基生成化合物1。

CN200680027901.3中描述的化合物1最后经水洗得到湿润的固体。该固体为无定型固体，纯度低，稳定性差，不易保存；同时该固体包含大量氢氧化钠，很难靠洗涤完全除去。后续氢化脱保护时需要加酸调节pH，如果产品中含有不确定量的碱会造成加酸量的不确定，导致反应不彻底。同时该产品中会有少量化合物4、5、6、7的存在，影响产品的整体质量，需要进行必要的纯化精制，得到高纯度的化合物1，才能满足商业化生产销售的需要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种托法替尼中间体的新结晶及其制备方法，克服了现有的工艺中托法替尼中间体化合物1稳定性差，不易保存，纯度不高，不利于工业化和商业销售的缺陷。本发明还提供了一种用化合物1的结晶形式来制备枸橼酸托法替尼的方法。

本发明涉及一种托法替尼中间体化合物1的结晶形式：

其粉末X射线衍射图以2θ计包含处于8.6°、14.0°、15.8°、17.3°、18.5°、26.0°处的峰，2θ值误差范围为±0.2°。

化合物1的结晶形式，其具有在约149.7℃左右的熔融吸热峰。

本发明进一步涉及上述中间体化合物（Ⅰ）的结晶制备方法，其特征在于将该化合物在C1-C4醇或者C1-C4醇和水的混合物中结晶。

结晶制备方法其进一步包括下列步骤：

将化合物（Ⅰ）和溶剂混合加热搅拌溶解，冷却，析出化合物（Ⅰ）的结晶。

其中，所述溶剂为C1-C4醇或者C1-C4醇和水的混合物，所述醇类优选乙醇。

所述醇水混合物中醇含量为大于10%，优选的醇含量大于33%。

所述加热温度为室温到醇水混合物回流。

本发明涉及的原料和试剂除特殊说明外均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物的结晶易保存、易操作、稳定性好、纯度高；且其制备方法简单可靠，适宜工业上实施。

附图说明

图1为参照例3制得的化合物1的粉末X-射线衍射图谱。

图2为实施例1制得的化合物1结晶的粉末X-射线衍射图谱。

图3为实施例3制得的化合物1结晶的粉末X-射线衍射图谱。

图4为实施例1制得的化合物1结晶的DSC图谱。

图5为实施例3制得的化合物1结晶的DSC图谱。

图6为参照例3制得的化合物1的HPLC图谱。

图7为实施例1制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图8为实施例2制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图9为实施例3制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图10为实施例4制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图11为实施例5制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图12为实施例6制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图13为实施例7制得的化合物1结晶的HPLC图谱。

图14为实施例8制得的化合物2反应液的HPLC图谱。

图15为实施例9制得的化合物2反应液的HPLC图谱。

图16为实施例9制得的枸橼酸托法替尼的HPLC图谱。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。

参照例1（参照CN200680027901.3实施例7）化合物6的制备：

反应釜中加入3.5L丙酮、1.36kg对甲苯磺酰氯和1kg化合物7，搅拌下降温到0~-5℃，维持在低于5℃滴加2.5M氢氧化钠溶液3.5L，滴完升温至20-30℃反应1小时，TLC监测反应完全后过滤，50%丙酮洗涤打浆，过滤抽干，50度真空干燥，得化合物6约2kg。

参照例2（参照CN200680027901.3实施例8）化合物4的制备：

反应釜中加入2kg化合物6、水和2kg化合物5，搅拌下加入2.7kg碳酸钾，加完升温至回流，反应10小时，TLC监测反应完全后降温至50℃，加入2L乙腈，50℃搅拌1小时，降温到20℃搅拌3小时，过滤，水洗抽干，得化合物4约3.2kg。

参照例3（参照CN200680027901.3实施例9）化合物1的制备：

反应釜中配置50%氢氧化钠溶液14L，加入2.5kg化合物1，升温至100℃反应5小时，高效液相监控反应完全（化合物5<0.1%），降温到70℃，加入水，冷至20℃搅拌1小时，离心，50℃烘干得到类白色固体，即化合物1约1.7kg。(HPLC纯度88.92%)。取样进行X-射线衍射测试分析，为无定型粉末。

实施例1化合物1结晶形式的制备：

参照例3所得化合物1粗品加8L乙醇80℃加热溶解，过滤，80℃搅拌下加入8L水，室温析晶6小时，过滤，50%乙醇洗涤，60℃真空干燥6小时，得到1.46kg的白色结晶形式的化合物1，收率85%，HPLC纯度99.84%。

所得结晶DSC检测图谱在149.7℃处有吸热峰；经过X-射线衍射测试分析，测试条件如下：采用PANalyticalX’PertPro粉末X射线衍射仪测定，以CuKa40Kv40mA为光源，步长0.02°，扫描速度：8°/min，扫描范围：3°～80°，室温。粉末X-射线衍射分析结果见表1。

表1实施例1中化合物1的粉末X-射线衍射数据

峰序号	2θ角(±0.2°)	相对强度%
			1	8.6°	12.0
2	13.9°	20.8
			3	15.8°	29.1
4	17.2°	100.0
			5	18.4°	14.0
6	25.9°	39.8

实施例2化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加10ml乙醇80℃加热溶解，回流下滴加入5ml水，降至室温析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.81g的结晶形式的化合物1，收率81%，HPLC纯度99.94%。

实施例3化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加4ml乙醇80℃加热溶解，降至0℃析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.63g的结晶形式的化合物1，收率63%，HPLC纯度99.94%，其粉末X-射线衍射分析结果见表2。

表2实施例3中化合物1的粉末X-射线衍射数据

峰序号	2θ角(±0.2°)	相对强度%
			1	8.6°	10.8
2	14.0°	11.8
			3	15.8°	15.3
4	17.3°	100.0
			5	18.5°	15.7
6	26.0°	39.1

实施例4化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加5ml乙醇80℃加热溶解，回流下滴加入45ml水，过程中有固体析出，降至室温析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.98g的结晶形式的化合物1，HPLC纯度91.22%，收率98%。

实施例5化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加10ml甲醇70℃加热溶解，回流下滴加入20ml水，降至室温析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.93g的结晶形式的化合物1，收率93%，HPLC纯度95.81%。

实施例6化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加5ml异丙醇80℃加热溶解，回流下滴加入5ml水，降至室温析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.84g的结晶形式的化合物1，收率84%，HPLC纯度99.75%。

实施例7化合物1结晶形式的制备：

1g化合物1加10ml正丁醇80℃加热溶解，降至室温析晶，过滤，60℃真空干燥，得到0.47g的结晶形式的化合物1，收率47%，HPLC纯度99.85%。

实施例8由化合物1粗品制备化合物2

参考例3所得化合物1粗品5g加10%Pd/C（湿）0.5g、乙醇50ml、盐酸1ml置于氢化釜中，4～5atm、50℃氢化4小时至不吸氢为止，取反应液进行HPLC检测，未反应化合物1比例为43.77%。

实施例9枸橼酸托法替尼的制备

15g化合物1结晶形式加10%Pd/C（湿）1.5g、乙醇150ml、盐酸3ml置于氢化釜中，4～5atm、50℃氢化4小时至不吸氢为止，取反应液进行HPLC检测，未反应化合物1比例为1.46%。

过滤，滤液减压蒸馏，加25ml无水乙醇，搅拌下加入氰乙酸乙酯12ml、DBU8ml通氮气排掉空气，室温反应20小时，HPLC监控原料反应完全，加入水10ml，加热至回流，加入柠檬酸9g，回流反应1小时，缓慢降至室温析晶，过滤，真空干燥箱中60℃烘干，得枸橼酸托法替尼18.5g，收率81.8%HPLC纯度99.60%。

在40℃和相对湿度75%的条件下放置6个月，考察实施例1结晶形式的化合物1和参照例3的化合物1的外观和有关物质变化情况。有关物质采用高效液相（HPLC）法测定。

HPLC液相检测条件：

色谱柱：watersXBridge^TMC185um4.6×250nm柱温：35℃流速：1.0ml/min，检测波长：210nm，进样量：10ul

流动相：A.0.01MKH₂PO4(1MNaOH调PH7.0)

B.乙腈

梯度表：

时间（分钟）	流动相A（%）	流动相B（%）
			0	100	0
10	75	25
			40	40	60
45	30	70
			60	30	70

有关物质测定结果（%）

Claims

1.N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的结晶形式，其粉末X射线衍射图以2θ计包含处于8.6°、14.0°、15.8°、17.3°、18.5°、26.0°处的峰。

2.如权利要求1的结晶形式，其具有在约149.7℃的熔融吸热峰。

3.如权利要求1所述化合物结晶形式的制备方法，其特征在于将该化合物在C1-C4醇或者C1-C4醇和水的混合物中结晶。

4.如权利要求3制备方法中所述醇水混合物中醇含量大于10%。

5.如权利要求3制备方法中所述醇水混合物中醇含量大于33%。

6.用N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基-1-苄基-3-哌啶基)-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-4-胺的结晶形式合成托法替尼的方法：

结晶形式在金属催化剂存在的情况下，通入氢气氢化得到化合物2,

化合物2和氰乙酸乙酯反应生成化合物3托法替尼，

。