CN103270027A - 制备取代的n-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它们的中间体n-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了制备通式(I)或(I’)的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和中间体式(II)或(II’)的磺酰胺的新的合成方法。

Description

制备取代的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它们的中间体N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的方法
发明概述
本发明提供了制备通式(I)的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它的中间体式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的新的合成方法。式(I)和(II)的化合物是有用的结构单元，尤其是在药物的合成中使用。
发明领域
本发明涉及制备通式(I)和(I’)的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它们的中间体式(II)和(II’)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的新合成方法：
    。
R1选自A、C3-C8-环烷基、Het和Ar。
R2选自Ar和Het。
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其是未取代的，或被下列单取代、二取代或三取代：Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、全氟烷基、A、-OR6、-NHR6、-COR6、-CONHR6、-CON(R6)2、-NR6COR6、-NR6CO2R6、-NR6SO2A、NR6CONR’R’’、-COOR6、-SO2A、-SO2NR6A、-SO2Het、-SO2NR6Het、Ar、Het、-NR6SO2NR6Het、COHet、COAr或C3-C8-环烷基。
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子和/或1个选自CO、SO或SO2的基团的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其是未取代的，或被下列单取代、二取代或三取代：Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、全氟烷基、A、-OR6、-NHR6、-COR6、-CONHR6、-CON(R6)2、-NR6COR6、-NR6CO2R6、-NR6SO2A、NR6CONR’R’’、-COOR6、-SO2A、-SO2NR6A、-SO2Het、-SO2NR6Het、Ar、Het、-NR6SO2NR6Het或C3-C8-环烷基。
A是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个，优选1至7个H原子可以被Hal、Ar、Het、OR6、CN、NR6COA、CONR’R’’、COOR6或NR’R’’代替，其中一个或多个，优选1至7个非相邻的CH2基团可以被O、NR6或S和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团代替，或表示具有3-7个环C原子的环烷基、环烯基或环烷基烯基，其中环烯基任选被1至3个选自下列的基团取代：OR6、Hal、Ar、Het、CN、NR6COA、CONR’R’’、COOR6；
R’、R’’相互独立地表示H、A、Ar或Het，
R6是H、A。
该方法使用商购的或容易获得的起始化合物。
发明背景
制备N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺(I)的合成方法为熟知的。现有技术的实例报道，2,3-二氯-喹喔啉(商购或容易从商购的起始化合物获得，方案1)与式(III)的磺酰胺反应，其中R1是芳基或杂芳基，得到中间体(II)(方案1，步骤1)。在第二个步骤中，中间体式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺通过与式(IV)的胺反应，其中R2是芳基或杂芳基，转化为N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺(I)(方案1，步骤2)。
方案1.
Figure 630119DEST_PATH_IMAGE002
一些文献报道，在作为碱的碳酸盐(例如K2CO3或Cs2CO3)存在下，在极性非质子溶剂例如DMSO、DMF、NMP或DMA中，2,3-二氯-喹喔啉与式(III)的磺酰胺转化为式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺(参考文献1-9)，方案2。
方案2
Figure 409856DEST_PATH_IMAGE003
例如，专利申请(WO 2007023186 A1，参考文献2)描述了使用碳酸钾、在DMA中、在135℃下，使2,3-二氯-喹喔啉与式(III)的化合物(其中R1是苯基，即苯磺酰胺)进行反应(80%产率)。使用碳酸钾，在DMF中，在回流下，S. V. Litvinenko等人(参考文献7)制备了相同化合物。
合成式(II)化合物(其中R1是二氯苯基)的进一步实例可以在WO 2005021513 A1(参考文献4，实施例10步骤a，p27)中得到。在该实施例中，碳酸铯用作转化所使用的碱。
方案3.
Figure 867382DEST_PATH_IMAGE004
为了形成式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺，在文献中得到的上述方法描述了使用碳酸盐作为碱，例如碳酸钾或碳酸铯。这些条件需要的反应时间长，或需要更高温度来完成反应。此外，这些反应条件可能导致形成不希望的副产物或杂质，这些副产物或杂质难以除去，或除去的代价昂贵。
本发明提供了合成式(I)化合物的新方法，其中，方案1中的步骤I不需要使用碳酸盐作为碱，但使用碱金属氢氧化物，尤其是使用氢氧化锂作为碱。使用碱金属氢氧化物改进了纯度性质和产率。此外，使用碱金属氢氧化物使得在更低温度下具有类似的反应时间，或反应时间减少。
文献(参考文献1、2、8、9)报道了由式(II)化合物转化为式(I)化合物组成的第二个步骤(方案1)。这些报道常常公开该反应在升温下、在极性溶剂(例如DMA、DMF、NMP、DMSO或EtOH)或者非质子非极性溶剂(例如，甲苯或二甲苯)中进行。替代性的条件是使用乙酸/DMA。
例如，专利申请WO 2007023186 A1(参考文献2)描述了4-氰基-N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺与3,5-二甲氧基苯胺(IV)在EtOH中、在100℃下加热过夜的条件下进行反应(50%产率)，(方案4)。
方案4.
Figure 996269DEST_PATH_IMAGE005
WO 2008127594(参考文献8，实施例373，p434)描述了式(II)化合物(其中R1是苯基)与4-氟苯胺在DMA中、在120℃、在25分钟内、在微波辐射下进行反应(62%产率)，(方案5)。
方案5.
Figure 818731DEST_PATH_IMAGE006
WO 2008127594(参考文献8，实施例14，p379)还描述了N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺(II)(其中R1是3-硝基-苯基)与3,5-二甲氧基-苯胺在二甲苯中、在150℃进行反应(70%产率)，(方案6)。
方案6. 
Figure 85764DEST_PATH_IMAGE007
在形成式(I)的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺过程中，在文献中得到的上述方法包括：在没有碱的条件下，将式NH2R2的胺在不同溶剂中加热，或与乙酸一起加热。这些条件需要的反应时间长，或需要更高温度来完成反应。此外，这些反应条件可能导致形成不希望的副产物或杂质，这些副产物或杂质难以除去，或除去的代价昂贵。
本发明提供了需要使用吡啶碱的新方法，优选2,6-二甲基吡啶(卢剔啶)。使用这种碱可提高纯度性质和/或提高产率。此外，这些条件使得在更低温度下具有类似的反应时间，或反应时间减少。
发明详述
本发明提供了制备通式(I)和(I')的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺和它们的中间体式(II)和(II’)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的改进条件。
尤其是，本发明提供了第一步的新方法(方案7)，该方法使用碱金属氢氧化物作为碱，相比于使用其它碱，例如碳酸盐，可以提高纯度性质、产率，并且在更低温度下达到出色的产率和转化率，或可以在相同温度但在更短的反应时间内达到出色的产率和转化率。优选的条件是使用氢氧化锂作为碱的条件。
方案7.
Figure 346982DEST_PATH_IMAGE008
此外，本发明提供了第二个步骤的新方法(方案6)，该方法使用吡啶碱，优选2,6-二甲基吡啶(卢剔啶)，相比于文献中描述的条件，可以提高纯度性质、产率，并且在更低温度下达到出色的产率和转化率，或可以在相同温度但在更短的反应时间内达到出色的产率和转化率。
优选地，在合成的第一步中使用的碱金属氢氧化物碱选自NaOH、KOH和LiOH。
非质子溶剂表示不与其所溶解的产品交换质子或“H原子”的有机溶剂。非质子溶剂包括极性非质子溶剂和非极性的非质子溶剂。
极性非质子溶剂的实例是：二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(MeCN)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
化合物(例如式(II)的化合物或式(I)的化合物)的粗品纯度表示：在纯化步骤之前，所述化合物相对于粗混合物中获得的其它杂质或副产物的比例。优选地，使用通常使用的分析方法来测定粗品纯度，例如HPLC(高效液相色谱)，GC(气相色谱)，GC-MS(气相色谱质谱联用)，SFC(超临界流体色谱)。这些方法可以包括或不包括使用内标。
优选地，Ar表示具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其可以被下列单取代、二取代或三取代：
- Hal，
- -C1-C6-烷基，其任选被1至3个Hal、OH、OC1-C6-烷基、-(CH2-CH2-O)qCH3或-(CH2-CH2-O-)qH取代，
- OC1-C6-烷基，其任选被1至3个Hal、OH、OC1-C6-烷基、-(CH2-CH2-O)qCH3或-(CH2-CH2-O-)qH取代，
- CF3，
- OCF3，
- -NO2，
- -CN，
- -(CH2)nNH(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCO(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCONH(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCON(C1-C6-烷基)2，
- -(CH2)nCON(C1-C6-烷基)2，
- -(CH2)nNHCO2(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nNHCO(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCOHet，
- -(CH2)nCOAr，
- -(CH2)nN(C1-C6-烷基)(CH2)nAr, 
- -(CH2)nN(C1-C6-烷基)(CH2)nHet, 
n独立地是0、1、2或3，优选0或1，
q独立地是0、1、2或3，优选1或2。
更优选地，Ar表示下列基团之一：
Figure 15860DEST_PATH_IMAGE009
Figure 822273DEST_PATH_IMAGE010
Figure 576603DEST_PATH_IMAGE011
Figure 313615DEST_PATH_IMAGE012
。
当变量在基团中出现多于一次时，每个变量独立地表示其定义所提供的含义之一。
优选地，Het表示具有1至3个N、O和/或S原子和/或1个CO基团，优选1至2个N、O和/或S原子的单环或稠合的双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其可以被下列单取代、二取代或三取代：
- Hal，
- -C1-C6-烷基，其任选被1至3个Hal、OH、OC1-C6-烷基、-(CH2-CH2-O)qCH3或-(CH2-CH2-O-)qH取代，
- OC1-C6-烷基，其任选被1至3个Hal、OH、OC1-C6-烷基、-(CH2-CH2-O)qCH3或-(CH2-CH2-O-)qH取代，
- CF3，
- OCF3，
- NO2，
- CN，
- -(CH2)nNH(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCO(C1-C6-烷基), 
- -(CH2)nCONH(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCON(C1-C6-烷基)2，
- -(CH2)nCON(C1-C6-烷基)2，
- -(CH2)nNHCO2(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nNHCO(C1-C6-烷基)，
- -(CH2)nCOHet，
- -(CH2)nCOAr，
- -(CH2)nN(C1-C6-烷基)(CH2)nAr，
- -(CH2)nN(C1-C6-烷基)(CH2)nHet，
n独立地是0、1、2或3，优选0或1，
q独立地是0、1、2或3，优选1或2。
当Het是稠合的双环基团时，环状基团之一含有1至4个N、O和/或S原子或选自CO、SO或SO2的基团就足够了。作为实例，Het还包括苯基或饱和或不饱和的碳环，其与具有1至4个N、O和/或S原子和/或1个选自CO、SO或SO2的基团的饱和、不饱或芳香族杂环稠合，并且任选被Het所定义的取代基取代。
更优选地，Het表示下列基团之一：
Figure 899317DEST_PATH_IMAGE013
Figure 329161DEST_PATH_IMAGE014
。
优选地，基团A表示具有1至6个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选1至3个)H原子可以被下列代替：
- Hal，
- Ar，
- Het，
- OH，
- OC1-C6-烷基，其任选被1至3个Hal、OH、OC1-C6-烷基、-(CH2-CH2-O)qCH3或-(CH2-CH2-O-)qH取代，
- CF3，
- OCF3，
- NO2，
- CN，
并且其中1至5个(优选1至3个)非相邻的CH2基团可以被O、NH、N(C1-C6-烷基)或S代替。
本发明的方法包括下列步骤1和2或由下列步骤1和2组成：
步骤1：按照本发明，中间体式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺，其中R1如以上所定义，可以由以下方法制备：使用碱金属氢氧化物，例如LiOH、KOH或NaOH；优选LiOH(无水或水合形式)，使2,3-二氯-喹喔啉(商购或容易从商购的起始化合物获得，方案1)，在非质子性极性溶剂例如DMA、DMSO、DMF或NMP中、在20℃至150℃的温度范围内，与式(III)的磺酰胺(其中R1如上面所定义)反应0.5至48小时(取决于磺酰胺(III)的性质)。
优选地，该反应在DMA、DMF或DMSO中进行。
步骤2：然后，使用吡啶碱，例如吡啶、甲基吡啶或二甲基吡啶例如卢剔啶作为碱，使中间体式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺与式NH2R2的胺(其中R2如上面所定义)反应，转变成式(I)的化合物，其中R1如上面所定义。优选地，该反应在极性溶剂中进行，例如DMA、DMF、NMP、DMSO或醇(EtOH、MeOH、iPrOH、正丙醇、正丁醇)。该反应的温度是20℃至150℃，反应时间是0.5至48小时(取决于胺NH2R2和中间体(II)的性质)。
优选地，在醇例如正丁醇或正丙醇中，使用2,6-二甲基-吡啶(卢剔啶或2,6-卢剔啶)进行该反应。
化合物或中间体的分离产率是指在纯化步骤之后获得的这种化合物或中间体的产率。纯化步骤是意图在反应之后、使用任何认为合适的纯化方法从粗品混合物中除去杂质的任何步骤。纯化方法的实例是色谱、结晶、蒸馏、萃取、吸附、蒸发、离心或分馏。
在第一个实施方案中，本发明方法的第一步使用碱金属氢氧化物、在极性非质子溶剂中、在30℃至80℃的温度下，以高于50%，优选高于70%，最优选高于80%的分离产率提供了式(II)或(II’)的化合物。更优选地，使用极性非质子溶剂，在大约50℃的温度下，在10小时至20小时的反应时间内，获得式(II)的化合物。更优选，使用选自LiOH、KOH和NaOH的碱金属氢氧化物（优选LiOH），在40℃至60℃的温度下，在选自DMA、DMSO、NMP、DMF的极性非质子溶剂中（优选DMA），在10至24小时的反应时间内（优选15至20小时），以高于60%的产率获得(II)的化合物。
在第二个实施方案中，本发明方法的第一步使用碱金属氢氧化物、在极性非质子溶剂中、在40℃至60℃的温度下，以高于70%的粗品纯度提供了式(II)或(II’)的化合物。优选地，反应时间持续10至20小时，更优选地，在15至18小时之间。更优选地，本发明方法的第一步使用选自LiOH或KOH的碱金属氢氧化物、在选自DMA、DMSO、NMP和DMF的极性非质子溶剂(优选DMA)中、在40℃至60℃的温度下(优选大约50℃)、在15至20小时(优选大约16小时)的反应时间内，以高于或等于80%的粗品纯度提供式(II)的化合物。
在第三个实施方案中，本发明方法的第一步在低于90℃的温度下、在短于24小时的时间内，以高于80%的粗品纯度提供式(II)或(II’)的化合物。
在第四个实施方案中，本发明方法的第一步在低于或等于100℃的温度下、在短于5小时(优选短于3小时，更优选大约1小时)的时间内，以高于70%的粗品纯度提供式(II)或(II’)的化合物。极性非质子溶剂选自DMF、DMA、NMP和DMSO，优选DMA。碱金属氢氧化物选自LiOH、KOH和NaOH，优选LiOH。相对于2,3-二氯喹喔啉，碱金属氢氧化物的量优选为1.8至2.5摩尔当量，优选大约2摩尔当量。
在第五个实施方案中，本发明方法的第一步在低于90℃的温度下，以高于70%的粗品纯度提供了式(II)或(II’)的化合物，优选地，在低于60℃的温度下，以高于70%的粗品纯度提供了式(II)或(II’)的化合物。优选地，反应时间为5至24小时，更优选10至20小时，且甚至更优选15至18小时。优选地，溶剂是选自DMF、NMP、DMA和DMSO的非质子溶剂，更优选DMA。碱金属碱选自LiOH、NaOH和KOH，优选LiOH。
在第六个实施方案中，使用的碱金属氢氧化物与2,3-二氯喹喔啉的摩尔比为0.5至2.5。优选地，使用的碱金属氢氧化物与2,3-二氯喹喔啉的摩尔比为0.8至1.5，更优选大约1.2的摩尔比。
在第七个实施方案中，本发明涉及利用本文所描述方法获得或可获得的任何式(I)或(I')的化合物。
在第八个实施方案中，本发明涉及利用本文所描述方法的步骤a)获得或可获得的任何式(II)或(II’)的化合物。
实验部分
在400 MHz光谱仪上记录1H NMR。相对于剩余溶剂信号，以ppm报道化学位移(δ)(在DMSO-d6中，对于1H NMR，δ=2.49 ppm)。1H NMR数据报道如下：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数目)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
提供于下述实施例中的NMR、HPLC和MS数据记录在下列上：
NMR：Bruker DPX-300，使用氘化溶剂的残留信号作为内标。
HPLC：Waters Alliance 2695，柱：Waters XBridge C8 3.5μm 4.6x50 mm，条件：溶剂A(含有0.1% TFA的水)，溶剂B(含有0.05% TFA的ACN)，梯度：5% B至100% B，经过8分钟，UV检测：利用PDA Water 996(230-400 nm)。
LCMS方法：0.1% TFA/水，B：0.1% TFA/ACN，流速：2.0 mL/min，柱：Xbridge C8(50x4.6 mm，3.5μ)。
UPLC/MS：Waters Acquity，柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵/水+5% ACN)，溶剂B(ACN)，梯度：5% B至100% B，经过3分钟，UV检测(PDA，230-400 nm)和MS检测(SQ检测器，正和负ESI模式，锥电压：30V)。
式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的制备
实施例II-1：N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制备
Figure 882371DEST_PATH_IMAGE015
在含有1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(80.98 g；502.4 mmol；1.0 eq)的DMA(900 mL)溶液的3升三颈圆底烧瓶中，以一份形式加入氢氧化锂(22.86 g；954.6 mmol；1.9 eq)，搅拌8分钟之后，以一份形式加入2,3-二氯喹喔啉(100 g；502.4 mmol；1.0 eq)。
将该反应混合物在50℃下搅拌16小时，直到反应完成为止(剩余大约3%的2,3-二氯喹喔啉，仅仅形成大约1-2%的副产物3-氯喹喔啉-2-醇，通过UPLC/MS测定)。将该反应混合物(黄色溶液)冷却至2℃(冰浴)，用40分钟逐滴加入HCl(502.4 mL；1N)，保持温度低于15℃。
将得到的浅黄色微悬浮液搅拌5分钟(T=13℃)，并通过玻璃过滤器过滤。将得到的黄白色滤饼真空吸干2小时，然后用冷水(5℃；500 mL)洗涤两次。将得到的白色悬浮液吸干10分钟，在40℃真空干燥过夜，得到为浅黄色粉末的N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(149.32 g，产率：91.8%，97%(AUC)，利用UPLC/MS)，0%的3-氯喹喔啉-2-醇；3%的2,3-二氯喹喔啉，利用NMR：2.4%(w/w)的1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
实施例II-2：2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制备
Figure 157495DEST_PATH_IMAGE016
在含有2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(109.67 g；502.41 mmol；1.0 eq)的DMA(900.0 mL)溶液的3升三颈圆底烧瓶中，以一份形式加入氢氧化锂(22.86 g；954.6 mmol；1.9 eq)，搅拌8分钟之后，以一份形式加入2,3-二氯喹喔啉(100.0 g；502.41 mmol；1.0 eq)。将该反应混合物在50℃下搅拌16小时，直到反应完成为止(剩余大约4%的2,3-二氯喹喔啉，仅仅形成大约3%的副产物3-氯喹喔啉-2-醇，通过UPLC/MS测定)。
将该反应混合物(褐色溶液)冷却至5℃(冰浴)，用35分钟逐滴加入HCl(502.4 mL；1N)，保持温度低于17℃。将得到的米色微悬浮液搅拌5分钟(T=13℃)，并通过玻璃过滤器过滤。将米色滤饼真空吸干10分钟，然后用冷水(T=5℃；V=2x500 mL；2x5V)洗涤两次。将得到的白色悬浮液吸干达整个周末，在40℃、在30 mbar下干燥16小时，得到为灰白色粉末的N-(3-氯喹喔啉-2-基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺[168.44 g，产率：88%，94%(AUC)，利用UPLC/MS]，1.25%的3-氯喹喔啉-2-醇；3.4%的2,3-二氯喹喔啉，利用NMR：3.6%(w/w)的2-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺。
实施例II-4：制备N-(3-氯喹喔啉-2-基)-4-氟苯磺酰胺
Figure 800965DEST_PATH_IMAGE017
在氮气下，在含有4-氟苯磺酰胺(4.40 g；25.12 mmol；1.0 eq)的DMA(45.00 mL)溶液的150 mL烧瓶中，以一份形式加入氢氧化锂(1.14 g；47.73 mmol；1.9 eq)，搅拌10分钟之后，以一份形式加入2,3-二氯喹喔啉(5.00 g；25.12 mmol；1.0 eq)。将反应混合物在50℃下搅拌20小时，直到反应完成为止(UPLC/MS显示)。将该反应混合物(黄色溶液)冷却至5℃(冰浴)，在同一个釜中加入HCl(25.12 ml；1N)，并将得到的悬浮液在冰浴中老化20分钟，直到完全沉淀为止。然后，将悬浮液过滤，用水(3x50 mL)洗涤，然后将得到的固体用MTBE洗涤，除去过量的2,3-二氯喹喔啉(2x30 mL)。当在MTBE相中沉淀时，获得额外一批产物(将庚烷加入到滤液中，开始沉淀，过滤获得第二批产物)。将两批产物合并，干燥之后，得到标题产物白色粉末(5.59 g；65.9%)。
HPLC纯度：99.3%(最大值化(max plot))，Rt：3.76分钟；UPLC/MS：纯度：100%(最大值化(max plot))，Rt：1.06分钟。
实施例II-5(使用氢氧化锂作为碱)：2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure 198449DEST_PATH_IMAGE018
在氮气下，在含有2-氯苯磺酰胺(4.81 g；25.1 mmol；1.0 eq)的DMA(45 mL)溶液的150 mL烧瓶中，以一份形式加入氢氧化锂(1.14 g；47.7 mmol；1.9 eq)，搅拌10分钟之后，以一份形式加入2,3-二氯喹喔啉(5.0 g；25.12 mmol；1.0 eq)。将该反应混合物在50℃下搅拌20小时，直到反应完成为止(UPLC/MS显示)。
然后，将该反应混合物(澄清的褐色溶液)冷却至5℃(冰浴)，在同一个釜中加入1N盐酸(25.1 mL)。将得到的悬浮液在冰浴中老化20分钟，直到完全沉淀为止。然后，将该悬浮液过滤，用水(3x50 mL)洗涤，并将得到的固体用MTBE(2x30 mL)洗涤，除去过量的2,3-二氯喹喔啉。当在MTBE相中沉淀时，获得额外一批产物(将庚烷加入到滤液中，开始沉淀，过滤获得第二批产物)。将两批产物合并，干燥之后，得到标题产物米色固体(6.25 g；粗品产率：70.2%)。
HPLC纯度：98.9%(最大值化(max plot))，Rt：3.86分钟；UPLC/MS：纯度：100%(最大值化(max plot))，Rt：1.08分钟。
实施例II-5(使用碳酸钾作为碱)：2-氯-N-(3-氯喹喔啉-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure 927370DEST_PATH_IMAGE019
在氮气下，在含有2-氯苯磺酰胺(0.48 g；2.51 mmol；1.0 eq)的DMA(4.5 mL)溶液的25 mL烧瓶中，以一份形式加入碳酸钾(0.66 g；4.77 mmol；1.9 eq)，搅拌10分钟之后，以一份形式加入2,3-二氯喹喔啉(500 mg；2.51 mmol；1.0 eq)。将该反应混合物在50℃下搅拌22小时，直到利用UPLC/MS分析为止。然后，将该反应混合物(黄色溶液)在100℃下搅拌整个周末，直到利用UPLC/MS分析为止。然后，将该反应混合物冷却至5℃(冰浴)，在同一个釜中加入1N盐酸(5.0 mL)，并将得到的悬浮液过滤，用水洗涤，然后用MTBE洗涤，干燥之后，得到标题产物米色固体(173 mg；粗品产率：19.4%)。PLC/MS：纯度：100%(最大值化(max plot))，Rt：1.08分钟。
使用上述方案，使用氢氧化锂、氢氧化钾或碱金属氢氧化物，可以获得下列其它化合物(表1)。
Figure 819234DEST_PATH_IMAGE020
Figure 317212DEST_PATH_IMAGE021
Figure 88858DEST_PATH_IMAGE022
Figure 101814DEST_PATH_IMAGE023
优选的条件是下列条件：使用氢氧化锂，在DMA中，在大约50℃的温度下。与其它碱(例如K2CO3)相比，使用氢氧化锂可以获得更好的分离产率(表2)。
表2：使用LiOH或K2CO3作为碱的2,3-二氯-喹喔啉与式(III)的磺酰胺(其中R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基)反应的对比分离产率
Figure 292974DEST_PATH_IMAGE024
。
此外，当使用碱金属氢氧化物时，粗品反应的纯度性质提高(表3)。与使用其它碱(例如K2CO3)相比较，在这些条件下，反应期间形成的副产物或杂质减到最小。
描述在表3中的粗品反应的纯度性质是使用下列HPLC方法通过色谱分析来测定的：溶剂A：0.1% TFA/水，溶剂B：0.1% TFA/ACN，流速：2.0 mL/min，柱：Waters X Bridge C8 (50X4.6mm, 3.5μ)。
尤其是，当使用LiOH时，相比于其它碱，例如K2CO3，反应期间形成的杂质或副产物E减到最小。从目标的式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺中除去杂质或副产物E常常需要彻底洗涤、结晶或其它纯化过程。
表3. 2,3-二氯-喹喔啉与式(III)磺酰胺(其中R1如以上所定义)反应得到中间体(II)之后的产物、反应物和杂质的比例表(通过UPLC/MS测定，用%表示)
Figure 588006DEST_PATH_IMAGE026
Figure 88258DEST_PATH_IMAGE027
条件：C1：LiOH(DMA，16小时，50℃)，C2：KOH(DMA，16小时，50℃)；C3：K2CO3(DMSO，16小时，50℃)；C4：K2CO3 (DMA，48小时，100℃)
利用UPLC/MS测定化合物的比例：Waters Acquity，柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵/水+5% ACN)，溶剂B(ACN)，梯度：5% B至100% B，经过3分钟，UV检测(PDA，230-400 nm)和MS检测(SQ检测器，正和负ESI模式，锥电压：30V)
bdl：低于检测限(UPLC/MS)
nd：未测定。
表4举例说明了该反应所使用碱的其它实例，说明了来自反应混合物的纯度性质提高，并且使用更低的反应温度，也可以达到类似的或更好的分离产率(表4)。
表4. 按照上面制备实施例II-1所描述的方案，从1 eq的2,3-二氯喹喔啉A和1或1.05 eq的式(III)的1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺起始，在不同条件下，使用不同的碱得到的粗品反应混合物的对比纯度性质(利用UPLC/MS测定)。
Figure 508875DEST_PATH_IMAGE029
Figure 981444DEST_PATH_IMAGE030
使用下列方法，通过UPLC/MS测定粗品混合物的N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺II-1的纯度：Waters Acquity，柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵/水+5% ACN)，溶剂B(ACN)，梯度：5% B至100% B，经过3分钟，UV检测(PDA，230-400 nm)和MS检测(SQ检测器，正和负ESI模式，锥电压：30V)。
bdl：低于检测限(UPLC/MS)
(1) 形成主要杂质D
(2) 转化率极低。
通过下列实施例举例说明式(II’)化合物的合成，其中A’与B’反应。在表5中，已经按照上面描述的方法测定了化合物A’、B’、C’和D’的粗品比例。
Figure 907943DEST_PATH_IMAGE031
Figure 833174DEST_PATH_IMAGE032
式(I)的N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺的制备
在第二个步骤中，使用吡啶碱，优选2,6-二甲基吡啶(卢剔啶)，使中间体式(II)的N-(3-氯-喹喔啉-2-基)-磺酰胺与式NH2R2的胺(其中R2如上面所定义)反应，转变为N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺(I)(方案1，步骤2)。优选地，相比于式(II)的化合物，吡啶碱(即，卢剔啶)的量为0.5至2摩尔当量，更优选为0.8至1.2摩尔当量，更优选大约1.1摩尔当量。
实施例I-1：N-(3-{[2-(3-羟基丙氧基)-3.5-二甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺
Figure 119799DEST_PATH_IMAGE033
将200 mg的N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺、180 mg的3-(2-氨基-4,6-二甲氧基苯氧基)丙-1-醇和72μl卢剔啶倒入2 mL丙醇中，在140℃、在微波辐射(高吸收模式)下加热大约3小时，直到反应完成为止。将该反应混合物冷却至室温，过滤，将收集的产物用1-丙醇洗涤，然后真空干燥。分离出251 mg的为浅黄色粉末的N-(3-{[2-(3-羟基丙氧基)-3,5-二甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺(80%)。MS-FAB(M+H+)=515.1。
实施例I-2：N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的制备
Figure 181296DEST_PATH_IMAGE034
在氮气下，在含有N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(100.0 g；308.9 mmol；1.0 eq)和3-(2-氨基-4-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(61.58 g；339.8 mmol；1.1 eq)(悬浮在1-丁醇(2升)中)的4升三颈烧瓶中，以一份形式加入2,6-二甲基吡啶(39.44 mL；339.8 mmol；1.1 eq)。
将该反应混合物在120℃(油浴，在125℃)、在氮气下搅拌42小时，直到反应完成为止。
将温度冷却至室温，并将该反应混合物通过玻璃过滤器过滤，将得到的黄色滤饼首先用正丁醇(2x400ml)洗涤两次，然后用蒸馏水(2x500 mL)洗涤两次。过滤后，吸干30分钟，达到100%纯度(通过UPLC/MS测定)。将产物在35℃下真空干燥2天，直到观察不到重量变化为止，得到N-(3-{[2-(3-羟基丙基)-5-甲氧基苯基]氨基}喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺[115.69 g，产率：79.9%，98%(AUC)，利用HPLC；CHN：[C22H24N604S]精确值：C：56.40%，H：5.16%，N：17.94%；实测值：C：56.30%，H：5.12%，N：17.86%；0.1% Cl；水<0.1%；0.3%正丁醇，利用NMR]。
表6举例说明上述反应所使用碱的其它例子，说明利用卢剔啶可以提高纯度性质。
表6. 按照上面制备实施例1-2所描述的方案，从N-(3-氯喹喔啉-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺B和3-(2-氨基-4-甲氧基苯基)丙-1-醇A起始，在不同条件下，使用不同的碱的粗品反应混合物的对比纯度性质(利用UPLC/MS测定)。与其它碱(例如吡啶，DMAP，N-甲基-咪唑)相比，使用卢剔啶，可以获得更好的粗品纯度(利用UPLC/MS测定)。
Figure 777231DEST_PATH_IMAGE035
Figure 189758DEST_PATH_IMAGE037
使用下列方法，通过UPLC/MS来测定粗品混合物内的纯度性质：Waters Acquity，柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵/水+5% ACN)，溶剂B(ACN)，梯度：5% B至100% B，经过3分钟，UV检测(PDA，230-400 nm)和MS检测(SQ检测器，正和负ESI模式，锥电压：30V)。
*其它指的是UPLC/MS分析粗品反应混合物之后的未表征的化合物的比例。
NA：不适用。
使用上面列出的方案，尤其是使用卢剔啶作为碱，可以获得下列其它化合物I-3至I-93(表7)。
Figure 461656DEST_PATH_IMAGE039
Figure 651329DEST_PATH_IMAGE040
Figure 364201DEST_PATH_IMAGE041
Figure 930312DEST_PATH_IMAGE042
Figure 231980DEST_PATH_IMAGE043
Figure 41990DEST_PATH_IMAGE045
参考文献1：Preparation of quinoxaline derivatives for use as therapeutic agents for autoimmune disorders. Gaillard, Pascale; Pomel, Vincent; Jeanclaude-Etter, Isabelle; Dorbais, Jerome; Klicic, Jasna; Montagne, Cyril. PCT国际申请(2008), 211pp. WO 2008101979 A1。
参考文献2：Preparation of pyrazine derivatives, particularly N-[3-(oxyphenylamino)quinoxalin-2-yl]sulfonamides, as PI3K inhibitors. Gaillard, Pascale; Quattropani, Anna; Pomel, Vincent; Rueckle, Thomas; Klicic, Jasna; Church, Dennis.(Applied Research Systems Ars Holding N.V., Neth. Antilles). PCT国际申请(2007), 170pp. WO 2007023186 A1。
参考文献3：Preparation of substituted N-(pyrazin-2-yl)benzenesulfonamides and related compounds as CRTH2 modulators, particularly inhibitors, and their use for treating allergic and immune diseases, inflammatory dermatosis and neurodegenerative disorders. Page, Patrick; Schwarz, Matthias; Sebille, Eric; Cleva, Christophe; Merlot, Cedric; Maio, Maurizio.(Applied Research Systems ARS Holding N.V., Neth. Antilles). PCT国际申请(2006), 112pp. WO 2006111560 A2。
参考文献4：Preparation of condensed n-pyrazinyl-sulfonamides and their use in the treatment of chemokine mediated diseases. Baxter, Andrew; Kindon, Nicholas; Stocks, Michael.(Astrazeneca Ab, Swed.). PCT国际申请(2005), 48 pp. WO 2005021513 A1。
参考文献5：Preparation of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to G-protein coupled receptors. Jones, Graham Peter; Hardy, David; Macritchie, Jacqueline Anne; Slater, Martin John.(Biofocus Pic, UK). PCT国际申请(2004), 102 pp. WO 2004058265。
参考文献6：Preparation of N-pyrazinylthiophenesulfonamides as chemokine receptor modulators. Baxter, Andrew; Johnson, Timothy; Kindon, Nicholas; Roberts, Bryan; Steele, John; Stocks, Michael; Tomkinson, Nicholas.(Astrazeneca AB, Swed.). PCT国际申请(2003), 51 pp. WO 2003051870 A1。
参考文献7：Synthesis, Structure , and chemical properties of some N-(3-chloro-2-quinoxalyl)arylsulfonamides. S.V. Litvinenko, V.I. Savich, mid L.D. Bobrovnik. Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 30, No. 3, 1994。
参考文献8：Lamb, Peter; Matthews, David. Quinaxoline derivatives as inhibitors of PI3K-alpha and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer. PCT国际申请(2008), 496pp. WO 2008127594 A2。
参考文献9：Bajjalieh, William; Bannen, Lynne Canne; Brown, S. David; Kearney, Patrick; Mac, Morrison; Marlowe, Charles K.; Nuss, John M.; Tesfai, Zerom; Wang, Yong; Xu, Wei. 2-Amino-3-sulfonylaminoquinoxaline derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of cancer. PCT国际申请(2007), 296 pp. WO 2007044729 A2。

Claims (11)

1. 制备式(I)或(I’)化合物的方法：
其中
R1选自A、C3-C8-环烷基、Het和Ar，
R2选自Ar和Het，
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，其是未取代的，或被下列单取代、二取代或三取代：Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、全氟烷基、A、-OR6、-NHR6、-COR6、-CONHR6、-CON(R6)2、-NR6COR6、-NR6CO2R6、-NR6SO2A、NR6CONR’R’’、-COOR6、-SO2A、-SO2NR6A、-SO2Het、-SO2NR6Het、Ar、Het、-NR6SO2NR6Het、COHet、COAr或C3-C8-环烷基，
Het表示具有1至4个N、O和/或S原子和/或1个选自CO、SO或SO2的基团的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，其是未取代的，或被下列单取代、二取代或三取代：Hal、CF3、OCF3、NO2、CN、全氟烷基、A、-OR6、-NHR6、-COR6、-CONHR6、-CON(R6)2、-NR6COR6、-NR6CO2R6、-NR6SO2A、NR6CONR’R’’、-COOR6、-SO2A、-SO2NR6A、-SO2Het、-SO2NR6Het、Ar、Het、-NR6SO2NR6Het或C3-C8-环烷基，
A是具有1至12个C原子的支链或直链烷基，其中一个或多个，优选1至7个H原子可以被Hal、Ar、Het、OR6、CN、NR6COA、CONR’R’’、COOR6或NR’R’’代替，其中一个或多个，优选1至7个非相邻的CH2基团可以被O、NR6或S和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团代替，或表示具有3-7个环C原子的环烷基、环烯基或环烷基烯基，其中环烯基任选被1至3个选自下列的基团取代：OR6、Hal、Ar、Het、CN、NR6COA、CONR’R’’、COOR6；
R’、R’’相互独立地表示H、A、Ar或Het，
R6是H或A，
所述方法包括：
步骤a)：在极性非质子溶剂中，在碱金属氢氧化物存在下，使2,3-二氯喹喔啉与式(III)的化合物反应，
Figure 74073DEST_PATH_IMAGE004
以提供式(II)或(II’)的化合物：
Figure 663930DEST_PATH_IMAGE006
和，
步骤b)：使式(II)的化合物与式NH2R2的胺反应。
2. 权利要求1所定义的方法，其中所述极性非质子溶剂选自DMA、DMF、NMP和DMSO。
3. 权利要求1的方法，其中所述碱金属氢氧化物选自LiOH和KOH。
4. 权利要求1的方法，其中步骤b)是在吡啶碱存在下进行的。
5. 权利要求4的方法，其中所述吡啶碱选自吡啶、甲基吡啶和2,6-二甲基吡啶。
6. 权利要求4的方法，其中所述吡啶碱是卢剔啶。
7. 权利要求1的方法，其中步骤b)是在极性溶剂中进行的。
8. 权利要求7的方法，其中所述极性溶剂选自DMA、DMF、NMP、DMSO或醇。
9. 权利要求1至3的方法，其中式(II)的化合物选自下列组：
Figure 59139DEST_PATH_IMAGE008
Figure 758291DEST_PATH_IMAGE012
。
10. 权利要求1至3的方法，其中式(II’)的化合物是
。
11. 权利要求1至9所定义的方法，其中式(I)的化合物选自下列组：
Figure 37274DEST_PATH_IMAGE016
Figure 706153DEST_PATH_IMAGE018
Figure 761833DEST_PATH_IMAGE020
Figure 516163DEST_PATH_IMAGE022
Figure 589609DEST_PATH_IMAGE026
Figure 816191DEST_PATH_IMAGE028
Figure 57817DEST_PATH_IMAGE030
Figure 332940DEST_PATH_IMAGE032
。
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