CN103232370A - 一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法 - Google Patents

一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法 Download PDF

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本发明公开了一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，包括Asp(OtBu)2的制备，Asp(OtBu)2经铜盐选择性脱除1-叔丁酯制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)，再经脱铜，得到Asp(OtBu)，再与Fmoc-Osu或者Fmoc-Cl反应得到Fmoc-Asp(OtBu)；该方法通过设置铜盐中的Cu2+对Asp(OtBu)2的1-叔丁酯叔丁基进行选择性脱除，大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰谷氨酸-5-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。

Description

一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法
技术领域
本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种天冬氨酸衍生物即芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法。
背景技术
现有技术中，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的合成路线为Asp与Z-osu反应生成Z-Asp，Z-Asp和醋酸酐共热生成Z-Asp酸酐，Z-Asp酸酐溶于***和苯甲醇中，冰浴滴加环己胺而得到Z-Asp-OBzl.DCHA结晶，脱除DCHA得到Z-Asp-OBzl，再经酸催化和异丁烯加成生成Z-Asp(OtBu)OBzl，Z-Asp(OtBu)OBzl再经Pd催化，通H2氢解得到Asp(OtBu)，最后与Fmoc-OSu反应得到目标产物Fmoc-Asp(OtBu)，上述方法或类似方法生产Fmoc-Asp(OtBu)较为繁琐，得率低，成本高，不适用于商业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中Fmoc-Asp(OtBu)的制备工艺复杂、成本高、收率低的问题，提供一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，该方法简单，成本低，适于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：提供一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将Asp制备成Asp(OtBu)2；
（2）将Asp(OtBu)2与铜盐混合，得到Cu[Asp(OtBu)]x，x=1～2；
（3）再在Cu[Asp(OtBu)]x中加入脱铜剂脱铜，得到Asp(OtBu)；然后在Asp(OtBu)加入Fmoc基团的保护试剂混合，得到Fmoc-Asp(OtBu)，即芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯。
所述将Asp制备成Asp(OtBu)2的具体步骤为：将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，再经萃取、碱洗，得到Asp(OtBu)2；其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1：5～20：1.2～2；其合成路线如下：
Figure BDA00003167714600021
所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为10～20℃，反应时间为24～48小时。
所述将Asp制备成Asp(OtBu)2的具体步骤为：将Asp与异丁烯混合，在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成反应，得到Asp(OtBu)2；其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1：3～10：1.2～2，其合成路线如下：
Figure BDA00003167714600022
所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
所述Asp(OtBu)2与铜盐按照摩尔比为1～2:1的比例混合，在30～50℃下反应12～16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x，其合成路线如下：
Figure BDA00003167714600023
所述铜盐为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3。
在Cu[Asp(OtBu)]x中按照一定的比例加入脱铜剂和溶剂，调节溶液的pH值为8～9，得到Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入Fmoc基团的保护试剂，调节溶液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯；其中，所述脱铜剂与Cu[Asp(OtBu)]x的摩尔比为1:1；溶剂与Cu[Asp(OtBu)]x(x=1-2)的摩尔比为3～10：1；所述Asp(OtBu)与Fmoc基团的保护试剂的摩尔比为1:1，其合成路线如下：
Figure BDA00003167714600025
所述脱铜剂为Na2EDTA、Na2S或四甲基乙二胺；所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷。
所述Fmoc基团的保护试剂为Fmoc-OSu或Fmoc-Cl。
综上所述，本发明的制备方法通过设置铜盐中的Cu2+对Asp(OtBu)2的1-叔丁酯叔丁基进行选择性脱除，大大简化了工艺路线，降低了成本，适用于大规模生产；本发明通过设置独特的工艺路线，在特有的工艺条件下制备芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯，收率高，产品质量也得到大大提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细的描述，但它们不是对本发明的进一步限制。
实施例1
在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加96.5mL高氯酸，在10℃下反应48小时，降温至0℃，再加入700mL水，萃取（剩余的醋酸叔丁酯作为溶剂萃取），用Na2CO3中和至pH=7，分液，减压浓缩醋酸叔丁酯层，制得Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用。
将所得混合物转入3000mL三口瓶，加入125gCuSO4·5H2O，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至50℃，反应12小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)；再降到室温，加入116.2g四甲基乙二胺和300mL二氧六环，再用三乙胺调节pH为8～9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入82g Fmoc-OSu，维持pH为8～9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得85g芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯，收率20.7%。
通过HPLC对芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的纯度为99.2%，旋光度为-23.5，熔点为147.9～149.5，异构体含量为0.18%。
实施例2
在3000mL三口瓶中加入1162g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加130mL高氯酸，在15℃下反应30小时，降温至0℃，再加入1200mL水，萃取（剩余的醋酸叔丁酯作为溶剂萃取），用Na2CO3中和至pH=7，分液，减压浓缩醋酸叔丁酯层，制得Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用。
所得混合物转入3000mL三口瓶，加入241.6gCu(NO3)2·3H2O，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至40℃，反应16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)；再降到室温，加入372.5g Na2EDTA·2H2O和450mL二氧六环，再用三乙胺调节pH为8～9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入100g Fmoc-OSu，维持pH为8～9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得105g芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯，收率25.5%。
通过HPLC对芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的纯度为99.97%，旋光度为-23.7，熔点为148.8～150.1，异构体含量为0.07%。
实施例3
在5000mL三口瓶中加入2324g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加160.8mL高氯酸，在20℃下反应24小时，降温至0℃，再加入1200mL水，萃取（剩余的醋酸叔丁酯作为溶剂萃取），用Na2CO3中和至pH=7，分液，减压浓缩醋酸叔丁酯层，制得Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用。
所得混合物转入3000mL三口瓶，加入135g CuCl2，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至30℃，反应16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)；再降到室温，加入232.4g四甲基乙二胺和450mL二氧六环，用三乙胺调节pH为8～9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入118g Fmoc-OSu，维持pH为8～9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得124g芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯，收率30.2%。
通过HPLC对芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的纯度为99.35%，旋光度为-24.6，熔点为146.8～148.0，异构体含量为0.18%。
实施例4
在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷1000mL，降温到-5℃，加入344g无水对甲苯磺酸和133g谷氨酸，通入448g异丁烯，维持在-5℃下反应50小时；再用10%Na2CO3水溶液调pH为7，分液，水层待用，减压蒸干，制得Asp(OtBu)2、Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用，收率为58.4%。
所得混合物转入3000mL三口瓶，加入125gCuSO4·5H2O，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至40℃，反应16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x=1～2)；再降到室温，加入186.3g Na2EDTA·2H2O和400mL二氧六环，用三乙胺调节pH为8～9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入200g Fmoc-OSu，维持pH为9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得205g芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯，收率为49.9%。
通过HPLC对芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯进行分析，芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的纯度为99.64%，旋光度为-23.7，熔点为148.5～149.8，异构体含量为0.21%。
本发明中所使用的缩写或英文全称的含义列于下表：
Asp 天冬氨酸
Fmoc-OSu 芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺
Z-OSu 苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺
Na2EDTA 乙二胺四乙酸二钠
DCHA 二环己胺
Fmoc-Asp(OtBu) 芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯
Asp(OtBu)2 天冬氨酸双叔丁酯
Asp(OtBu) 天冬氨酸-4-叔丁酯
Z-Asp 苯甲氧羰酰谷氨酸
Z-Asp-OBzl 苯甲氧羰酰天冬氨酸-1-苄酯
Z-Asp(OtBu)-OBzl 苯甲氧羰酰天冬氨酸-1-苄酯-4-叔丁酯
tert-butylacetate 醋酸叔丁酯
2-methylpropene 异丁烯
Triethylamine 三乙胺
Tos-OH 对甲苯磺酸
虽然结合具体实施例对本发明的具体实施方式进行了详细地描述，但并非是对本专利保护范围的限定。在权利要求书所限定的范围内，本领域的技术人员不经创造性劳动即可做出的各种修改或调整仍受本专利的保护。

Claims (10)

1.一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将Asp制备成Asp(OtBu)2；
（2）将Asp(OtBu)2与铜盐混合，得到Cu[Asp(OtBu)]x，x=1～2；
（3）再在Cu[Asp(OtBu)]x中加入脱铜剂脱铜，得到Asp(OtBu)；然后在Asp(OtBu)加入Fmoc基团的保护试剂混合，得到Fmoc-Asp(OtBu)，即芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述将Asp制备成Asp(OtBu)2的具体步骤为：将Asp与醋酸叔丁酯混合，在高氯酸的催化作用下进行转酯反应，再经萃取、碱洗，得到Asp(OtBu)2；其中，Asp、醋酸叔丁酯与高氯酸的物质的量比为1：5～20：1.2～2。
3.根据权利要求2所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述Asp与醋酸叔丁酯反应时的温度为10～20℃，反应时间为24～48小时。
4.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述将Asp制备成Asp(OtBu)2的具体步骤为：将Asp与异丁烯混合，在无水对甲苯磺酸的催化作用下进行加成反应，得到Asp(OtBu)2；其中，Asp、异丁烯与无水对甲苯磺酸的物质的量比为1：3～10：1.2～2。
5.根据权利要求4所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述Asp与异丁烯反应时的温度为-10～-5℃，反应时间为48～72小时。
6.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述Asp(OtBu)2与铜盐按照摩尔比为1～2:1的比例混合，在30～50℃下反应12～16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x，x=1～2。
7.根据权利要求1或6所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述铜盐为CuSO4、Cu(NO3)2、CuCl2或Cu2(OH)2CO3。
8.根据权利要求1所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：在Cu[Asp(OtBu)]x中按照一定的比例加入脱铜剂和溶剂，调节溶液的pH值为8～9，得到Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入Fmoc基团的保护试剂，调节溶液的pH值为8～9，反应7～10小时，再经酸化、萃取、结晶，得到芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯；其中，所述脱铜剂与Cu[Asp(OtBu)]x的摩尔比为1:1；溶剂与Cu[Asp(OtBu)]x的摩尔比为3～10：1；所述Asp(OtBu)与Fmoc基团的保护试剂的摩尔比为1:1。
9.根据权利要求1或8所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述脱铜剂为Na2EDTA、Na2S或四甲基乙二胺；所述溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷。
10.根据权利要求1或8所述的芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法，其特征在于：所述Fmoc基团的保护试剂为Fmoc-OSu或Fmoc-Cl。
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