CN108947831A - 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 - Google Patents
一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108947831A CN108947831A CN201810767215.4A CN201810767215A CN108947831A CN 108947831 A CN108947831 A CN 108947831A CN 201810767215 A CN201810767215 A CN 201810767215A CN 108947831 A CN108947831 A CN 108947831A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- salbutamol
- intermediate iii
- iii
- purification process
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
沙丁胺醇是一种β受体激动剂，目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，沙丁胺醇中间体Ⅲ主要采用酯化反应，酯化反应制备得到的沙丁胺醇中间体Ⅲ成油状物，油状中间体Ⅲ中残留的杂质会影响溴代反应投料的控制，及产品的质量。本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，将沙丁胺醇中间体Ⅲ加入结晶溶剂，结晶、干燥后，得到纯化的沙丁胺醇中间体Ⅲ。提高了沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯度，同时避免引入新的杂质，提高产品纯度。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法。
背景技术
沙丁胺醇是一种β受体激动剂，主要用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。由于全球呼吸道疾病的频发，致使沙丁胺醇的用量也是居高不下。目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，原研工艺以对羟基苯乙酮为起始物料，经过氯甲基化，酯化，溴代，胺化，水解，还原制备得到沙丁胺醇，工艺路线如下：
上述合成路线中合成沙丁胺醇中间体Ⅲ主要采用酯化反应，酯化反应制备得到的沙丁胺醇中间体Ⅲ成油状物，且不易固化，而下一步溴代反应对反应条件的控制要求严格，因此油状中间体Ⅲ中残留的溶剂，杂质会影响溴代反应投料的控制，及产品的质量。
沙丁胺醇的制备方法有诸多报道，但其中未见中间体Ⅲ以结晶方式进行纯化的方法，如专利CN106278910公开了沙丁胺醇制备方法，其中提到了中间体Ⅲ的后处理：待反应液冷却至室温，依次经10wt％碳酸钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、减压蒸除溶剂并干燥，得到化合物Ⅲ。该工艺方案油状中间体Ⅲ残留杂质多，残留的杂质不利于下一步的投料及反应，容易导致下一步反应杂质太多，以至不利于放大生产。可见对沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法的研究改进，有利于对沙丁安醇工业化工艺及最终产品质量的控制，具有重大的工业化意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，本发明提供的制备方法解决了沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯度低的问题，有利于后续制备沙丁胺醇的工艺产品质量。
本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，沙丁胺醇中间体Ⅲ的结构式为
其特征在于：将所述沙丁胺醇中间体Ⅲ加入结晶溶剂，保温-5～30℃溶解、结晶后在10～40℃进行干燥，得到纯化的沙丁胺醇中间体Ⅲ。
进一步的，所述结晶溶剂为低极性溶剂或低极性溶剂与四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，无水乙醇，无水甲醇，异丙醇中任一种溶剂的混合物。
进一步的，所述低极性溶剂选自石油醚，***，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种。
进一步的，所述结晶溶剂选自异丙醚，或异丙醚与乙酸乙酯的混合物。
进一步的，所述结晶溶剂的用量为沙丁胺醇中间体Ⅲ质量的5～30倍。
进一步的，所述结晶溶剂的用量为沙丁胺醇中间体Ⅲ质量的10～20倍。
进一步的，所述溶解、结晶的温度为10～20℃。
进一步的，所述干燥温度为20～30℃。
本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：避免油状沙丁胺醇中间体Ⅲ中残留的溶剂影响后续的溴代反应，降低产品的质量；提高了沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯度，同时避免引入新的杂质，提高产品纯度及收率。
具体实施方式
本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法为：将油状沙丁胺醇中间体Ⅲ加入结晶溶剂，保温-5～30℃溶解、结晶后10～40℃进行干燥，得到纯化的沙丁胺醇中间体Ⅲ。工艺路线如下：
其中，结晶溶剂为低极性溶剂或低极性溶剂与四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，无水乙醇，无水甲醇，异丙醇中任一种溶剂的混合物。低极性溶剂选自石油醚，***，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种。
实施例一：沙丁胺醇中间体Ⅲ的制备
参照专利US3642896，将100g对羟基苯乙酮，加入450ml预热至45-50℃浓盐酸，66ml 40％的甲醛溶液，混合后维持在50℃搅拌反应2h，然后加入450ml水，过滤，用200ml热水洗涤，60℃干燥得到沙丁胺醇中间体Ⅱ。
94g沙丁胺醇中间体Ⅰ，47g无水醋酸钠，220ml冰醋酸和110ml醋酸酐，回流下搅拌反应2h，减压蒸馏，然后加入水，用乙酸乙酯提取，浓缩乙酸乙酯后得到油状物沙丁胺醇中间体Ⅲ。
实施例二：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
5g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入50ml异丙醚，保温15～20℃搅拌结晶30分钟，过滤，10ml异丙醚洗涤滤饼，滤饼于30℃减压干燥后得到4.0g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度98.7％。
实施例三：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
5g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入0.5ml乙醇，50ml异丙醚，保温15～20℃搅拌结晶30分钟，过滤，10ml异丙醚洗涤滤饼，滤饼于30℃减压干燥后得到3.6g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度99.0％。
实施例四：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
5g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入0.5ml乙酸乙酯，50ml异丙醚，保温15～20℃搅拌结晶30分钟，过滤，10ml异丙醚洗涤滤饼，滤饼于30℃减压干燥后得到3.3g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度99.3％。
实施例五：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
5g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入0.5ml乙酸乙酯，50ml正己烷，保温15～20℃搅拌结晶30分钟，过滤，10ml正己烷洗涤滤饼，滤饼于30℃减压干燥后得到3.8g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度98.8％。
实施例六：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
4.8g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入60ml正己烷，保温15℃搅拌结晶20分钟后，过滤，取10ml正己烷洗涤滤饼，滤饼于25℃减压干燥后得到3.5g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度99.0％。
实施例七：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
4.6g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入50ml石油醚，保温18℃搅拌结晶20分钟后，过滤，取10ml石油醚洗涤滤饼，滤饼于20℃减压干燥后得到3.2g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度98.8％。
实施例八：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
4.9g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入50ml正庚烷，保温18℃搅拌结晶30分钟后，过滤，取10ml正庚烷洗涤滤饼，滤饼于30℃减压干燥后得到3.6g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度98.9％。
实施例九：沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化
5.1g沙丁胺醇中间体Ⅲ油状物，加入65ml***，保温20℃搅拌结晶20分钟后，过滤，取10ml***洗涤滤饼，滤饼于25℃减压干燥后得到4.1g纯化后的沙丁胺醇中间体Ⅲ，纯度98.6％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，沙丁胺醇中间体Ⅲ的结构式为
其特征在于：将所述沙丁胺醇中间体Ⅲ加入结晶溶剂，保温-5～30℃溶解、结晶后在10～40℃进行干燥，得到纯化的沙丁胺醇中间体Ⅲ。
2.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述结晶溶剂为低极性溶剂或低极性溶剂与四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，二氯甲烷，无水乙醇，无水甲醇，异丙醇中任一种溶剂的混合物。
3.如权利要求2所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述低极性溶剂选自石油醚，***，异丙醚，正己烷，正庚烷中的一种。
4.如权利要求3所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述结晶溶剂选自异丙醚，或异丙醚与乙酸乙酯的混合物。
5.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述结晶溶剂的用量为沙丁胺醇中间体Ⅲ质量的5～30倍。
6.如权利要求5所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述结晶溶剂的用量为沙丁胺醇中间体Ⅲ质量的10～20倍。
7.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述溶解、结晶的温度为10～20℃。
8.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅲ的纯化方法，其特征在于：所述干燥温度为20～30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810767215.4A CN108947831A (zh) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810767215.4A CN108947831A (zh) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108947831A true CN108947831A (zh) | 2018-12-07 |
Family
ID=64484094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810767215.4A Pending CN108947831A (zh) | 2018-07-13 | 2018-07-13 | 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108947831A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112500291A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-16 | 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 | 一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642896A (en) * | 1966-09-23 | 1972-02-15 | Allen & Hanburys Ltd | Process for the preparation of alpha**1-tertiary butylaminomethyl - 4 - hydroxy-m-xylene-alpha**1 alpha**3-diol |
-
2018
- 2018-07-13 CN CN201810767215.4A patent/CN108947831A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3642896A (en) * | 1966-09-23 | 1972-02-15 | Allen & Hanburys Ltd | Process for the preparation of alpha**1-tertiary butylaminomethyl - 4 - hydroxy-m-xylene-alpha**1 alpha**3-diol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赵临襄: "《化学制药工艺学 第4版》", 31 August 2015, 中国医药科技出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112500291A (zh) * | 2020-12-14 | 2021-03-16 | 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司 | 一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016062212A1 (zh) | 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 | |
| CN108623486A (zh) | 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法 | |
| CN113121416A (zh) | 一种雷芬那辛的制备方法 | |
| CN113651710A (zh) | 3，5-取代-4-氨基三氟苯乙酮及其衍生物的制备方法 | |
| CN105503638A (zh) | 沙库比曲二环己胺盐、晶型及其制备方法 | |
| CN108947831A (zh) | 一种沙丁胺醇中间体ⅲ的纯化方法 | |
| CN112500291B (zh) | 一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法 | |
| CN105884644B (zh) | 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 | |
| CN112125943A (zh) | 一种高纯度16α-羟基***龙的制备方法 | |
| CN103755577B (zh) | 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法 | |
| CN101973909A (zh) | 一种米屈肼的制备方法 | |
| CN102731340A (zh) | 去甲基金霉素盐酸盐制备方法 | |
| CN112250586A (zh) | 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法 | |
| CN101492388A (zh) | 一种合成米曲肼药物原料的方法 | |
| CN106957235B (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN110590591A (zh) | 一种碘克沙醇，碘海醇杂质的制备方法 | |
| CN109879775A (zh) | 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法 | |
| CN111187161B (zh) | 一种二氢辣椒素和二氢辣椒素酯的制备方法 | |
| CN115010616B (zh) | 一种1-氨基环丙烷羧酸盐酸盐的合成方法 | |
| CN110183355B (zh) | 一种高纯度邻氯扁桃腈的精制方法 | |
| CN108558676B (zh) | 一种n,n-二苄基乙二胺二乙酸盐的制备方法 | |
| CN110845354B (zh) | 一种西司他丁钠中间体的制备方法 | |
| AT216495B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen | |
| CN106674030A (zh) | N‑芴甲氧羰基‑l‑2‑氨基‑4‑环己基丁酸的制备方法 | |
| CN113387913A (zh) | 一种高纯度脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 401120 Yubei District, Chongqing, 101 Jinyu Road, Kaiyuan. Applicant after: Chongqing kangkere Pharmaceutical Co., Ltd Address before: 401120 Yubei District, Chongqing, 101 Jinyu Road, Kaiyuan. Applicant before: CHONGQING CONQUER PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20181207 |