JP5695800B2 - ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 - Google Patents
ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5695800B2 JP5695800B2 JP2014517432A JP2014517432A JP5695800B2 JP 5695800 B2 JP5695800 B2 JP 5695800B2 JP 2014517432 A JP2014517432 A JP 2014517432A JP 2014517432 A JP2014517432 A JP 2014517432A JP 5695800 B2 JP5695800 B2 JP 5695800B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- organic solvent
- dihydrochloride
- carbon atoms
- ray
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Description
メタノール/水(40:1)、エタノール/水(40:1)、アセトニトリル/水(25:1)、テトラヒドロフラン/水(40:1)、アセトン/水(30:1)、1,4−ジオキサン/水(25:1)等;メタノール/アセトニトリル、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/ジクロロメタン、メタノール/酢酸エチル、メタノール/tert−ブチルメチルエーテル、メタノール/n−ヘキサン、メタノール/トルエン、エタノール/アセトニトリル、エタノール/テトラヒドロフラン、エタノール/ジクロロメタン、エタノール/酢酸エチル、エタノール/tert−ブチルメチルエーテル、エタノール/n−ヘキサン、エタノール/トルエン、イソプロパノール/アセトニトリル、イソプロパノール/テトラヒドロフラン、イソプロパノール/ジクロロメタン、イソプロパノール/酢酸エチル、イソプロパノール/tert−ブチルメチルエーテル、イソプロパノール/n−ヘキサン、イソプロパノール/トルエン、アセトニトリル/tert−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル/酢酸エチル、アセトニトリル/ジクロロメタン、アセトニトリル/テトラヒドロフラン、アセトニトリル/n−ヘキサン、アセトニトリル/トルエン、tert−ブチルメチルエーテル/酢酸エチル、tert−ブチルメチルエーテル/ジクロロメタン、tert−ブチルメチルエーテル/テトラヒドロフラン、tert−ブチルメチルエーテル/n−ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル/トルエン、酢酸エチル/ジクロロメタン、酢酸エチル/テトラヒドロフラン、酢酸エチル/n−ヘキサン、酢酸エチル/トルエン、ジクロロメタン/テトラヒドロフラン、ジクロロメタン/n−ヘキサン、ジクロロメタン/トルエン、テトラヒドロフラン/n−ヘキサン、テトラヒドロフラン/トルエン、n−ヘキサン/トルエン(上記混合溶媒の体積比は1:1である)等。「メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール等の炭素数1〜4の低級アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のような炭素数3〜6の低級ケトン;アセトニトリル;プロピオニトリル;テトラヒドロフラン;等」のうちの2種又は2種以上の有機溶媒が一定の体積割合で形成した混合溶媒、又はこれらの有機溶媒と水が一定の体積割合で形成した混合溶媒であることが好ましく、エタノール/水の混合溶媒であることが更に好ましい。
(1)粉末X線回折の測定
粉末X線回折測定の条件:Cu−Kα線、1.54Å(モノクロメーター)、D/MAX−RB型X線回折メーターによって測定する。
Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度(°)で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、8.7±0.2°、19.4±0.2°、23.5±0.2°、27.2±0.2°に特徴ピークを有し;さらに12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°に特徴ピークを有し;さらに11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°に特徴ピークを有する。
供試体:
化合物A二塩酸塩の結晶形I:実施例1によって製造された;
影響要素試験の考察条件
高温60℃(内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーして封止した)、高湿RH75%±5%(乾燥清潔な時計皿に敷いた)、光照射4500Lx±500Lx(乾燥清潔な時計皿に敷いた)の条件でそれぞれ放置し、第5、10日目にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Aの含有量を測定し、0日目のサンプルと比較した。
長期安定性試験の考察条件
温度25℃±2℃、RH60%±10%の条件で放置し、3、6、9、12、18月目の月末にそれぞれサンプリングし、関連物質及び化合物Aの含有量を測定し、0日目のサンプルと比較した。考察期間中、サンプルは、内層として薬品包装用プラスチック袋を用い、それをアルミニウム箔でカバーしてサンプルを封止した。
含有量の測定
中国薬局方2010版付録におけるVD高速液体クロマトグラフィー法に従って、外部標準法を用いて測定を行った。
関連物質の測定
中国薬局方2010版付録におけるVD高速液体クロマトグラフィー法に従って、相対面積比較法を用いて測定を行った。
実験結果を下記表に示す。
供試体:実施例1で得られた化合物A二塩酸塩の結晶形I
被験動物:C57BL/6マウス 40匹
方法:試験の前日の午後5時にマウスの餌を取り除き、空腹で一晩中過ごさせ、翌日の午前9時に、−30分間血糖としての空腹血糖を測定し、体重を秤量して記録した。血糖と体重の釣り合いを取りながら、ランダムにブランク対照グループ、溶媒対照グループ、投与グループ1及び投与グループ2という4つのグループに分けた。体重によって、溶媒(0.9%NaCl注射液)、供試体1mg/kg及び供試体3mg/kgをそれぞれ投与し、投与容量が10 mL/kgである。胃内投与で投与した後、30分間目に血糖を測定し、0分間目血糖とした。溶媒対照グループ、投与グループ1及び投与グループ2には、さらにグルコースを3g/kg胃内投与した。ブランク対照グループに0.9%NaCl注射液を胃内投与し、投与容量が10mL/kgである。そして、グルコース投与後の20、40、60及び120分間目の血糖値を測定した。
結論:化合物A二塩酸塩の結晶形Iは顕著な血糖低下作用を有し、インスリン非依存型糖尿病を治療及び/又は予防することができる。
供試体:実施例1で製造された化合物Aの二塩酸塩の結晶形I
被験動物:SD(Sprague Dwaley)ラット、12匹
方法:SDラットを静脈注射投与グループと胃内投与グループに分け、それぞれのグループには6匹を有し、雌雄が各半分であり、投与量がいずれも(化合物A換算で)10mg/kgである。静脈注射投与による投与容量は5mL/kgであり、胃内投与による投与容量は10mL/kgである。採血時点は、投与前(0min)と投与後5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24hである。投与後、尾静脈又は眼窩静脈から約150μL採血し、それをへパリンナトリウム抗凝固チューブに保管した。全血を高速冷凍遠心器(8000回転/分、0〜4℃)に配置して6分の遠心を行い、上層血漿清澄液を分離して冷蔵庫に保存した。全ての血液サンプルでは、採血後30分間以内に遠心を完成させた。LC−MS/MS法によって、SDラット血漿における化合物Aの薬物濃度を測定した。
データ分析及び処理:血中濃度−時間曲線を描き、Pharsight Phoenix 6.1中のノンコンパートメントモデルを用いて薬物動態パラメータを計算した。
結果:SDラットに静脈注射投与した後、血漿クリアランス(CL)は2.40L/h/kgであり、見掛けの分布容積(Vd)は6.17L/kgであり、バイオアベイラビリティ(F%)は96.56%である。
結論:化合物A二塩酸塩の結晶形Iは、SDラットの生体内において、バイオアベイラビリティが高く、臨床投与量が低く、治療コストを大幅に倹約できる。
Claims (13)
- Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、さらに12.5±0.2°、22.5±0.2°、25.5±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項1に記載の結晶形I。
- Cu−Kα線の照射で得られる2θ角度で示される粉末X線回折スペクトルにおいて、さらに11.7±0.2°、14.6±0.2°、26.0±0.2°に特徴ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶形I。
- 化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルを有機溶媒に溶解し、昇温し、一定の化学量論比で塩酸を滴下してから、撹拌、ろ過、乾燥することによって、前記化合物の二塩酸塩の結晶形Iを得ることを特徴とする、請求項1、2又は3に記載の結晶形Iの製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数1〜4の低級アルコール、炭素数3〜6の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれるものであることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、及びイソブタノールからなる群より選ばれる炭素数1〜4の低級アルコールであることを特徴とする、請求項5に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数1〜4の低級アルコール、炭素数3〜6の低級ケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる2種又は2種以上から形成される混合溶媒であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒はエタノール/水の混合溶媒であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 前記化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルと塩酸とのモル比≦1:2であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 前記化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリルと塩酸とのモル比が1:4〜1:2であることを特徴とする、請求項10に記載の製造方法。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の式(1)で示される化合物の二塩酸塩の結晶形Iを含むことを特徴とする薬物組成物。
- 請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の化合物(R)−2−[[7−(3−アミノピペリジン−1−イル)−3,5−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−1−イル]メチル]ベンゾニトリル二塩酸塩の結晶形Iの、インスリン非依存型糖尿病治療及び/又は予防用薬物の製造における使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201110202157 | 2011-07-09 | ||
CN201110202157.9 | 2011-07-09 | ||
PCT/CN2012/078294 WO2013007167A1 (zh) | 2011-07-09 | 2012-07-06 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的盐的晶型i及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014520763A JP2014520763A (ja) | 2014-08-25 |
JP5695800B2 true JP5695800B2 (ja) | 2015-04-08 |
Family
ID=47442601
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014517432A Expired - Fee Related JP5695800B2 (ja) | 2011-07-09 | 2012-07-06 | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8927572B2 (ja) |
EP (1) | EP2730575B1 (ja) |
JP (1) | JP5695800B2 (ja) |
CN (1) | CN102863440B (ja) |
ES (1) | ES2547687T3 (ja) |
HK (1) | HK1192231A1 (ja) |
WO (1) | WO2013007167A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108602817B (zh) * | 2015-12-24 | 2020-12-25 | 吉林惠升生物制药有限公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的苯甲酸盐的晶型 |
WO2017211293A1 (zh) * | 2016-06-08 | 2017-12-14 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 二肽基肽酶-iv抑制剂的丁二酸盐的晶型 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UY28103A1 (es) * | 2002-12-03 | 2004-06-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos |
AU2003302657B8 (en) * | 2002-12-04 | 2009-12-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused 1,3-dihydroimidazole ring compounds |
US7521557B2 (en) * | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
CN101228164A (zh) | 2005-05-20 | 2008-07-23 | 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 | 二肽基肽酶iv的吡咯并吡啶类抑制剂及方法 |
JP2011510985A (ja) | 2008-02-04 | 2011-04-07 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 特定の化学的実体、組成物および方法 |
AR074072A1 (es) * | 2008-11-11 | 2010-12-22 | Lilly Co Eli | Compuesto de imidazol -piperidin -pirrol-pirimidin-6-ona, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar el glioblastoma multiforme |
CN102127070A (zh) * | 2010-01-15 | 2011-07-20 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 吡啶并环衍生物 |
-
2012
- 2012-07-06 EP EP12812010.2A patent/EP2730575B1/en not_active Not-in-force
- 2012-07-06 JP JP2014517432A patent/JP5695800B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-06 US US14/127,824 patent/US8927572B2/en active Active
- 2012-07-06 WO PCT/CN2012/078294 patent/WO2013007167A1/zh active Application Filing
- 2012-07-06 ES ES12812010.2T patent/ES2547687T3/es active Active
- 2012-07-08 CN CN201210251941.3A patent/CN102863440B/zh active Active
-
2014
- 2014-06-11 HK HK14105514.0A patent/HK1192231A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2730575B1 (en) | 2015-09-16 |
US8927572B2 (en) | 2015-01-06 |
HK1192231A1 (en) | 2014-08-15 |
JP2014520763A (ja) | 2014-08-25 |
CN102863440A (zh) | 2013-01-09 |
EP2730575A1 (en) | 2014-05-14 |
CN102863440B (zh) | 2015-05-27 |
ES2547687T3 (es) | 2015-10-08 |
WO2013007167A1 (zh) | 2013-01-17 |
US20140206874A1 (en) | 2014-07-24 |
EP2730575A4 (en) | 2014-11-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2017209250B2 (en) | Angiotensin II receptor antagonist metabolite and NEP inhibitor composite, and preparation method thereof | |
RU2686722C1 (ru) | Новые кристаллы урацильного соединения | |
TW200944508A (en) | Novel solid forms of bendamustine hydrochloride | |
CN107663177B (zh) | 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途 | |
EP3279201B1 (en) | Cdk inhibitor, eutectic crystal of mek inhibitor, and preparation method therefor | |
TW201209041A (en) | New crystalline forms of N-[2-[[(2,3-difluorophenyl)methyl]thio]-6-{[(1R,2S)-2,3-dihydroxy-1-methylpropyl]oxy}-4-pyrimidinyl]-1-azetidinesulfonamide | |
CN102548988A (zh) | 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 | |
JP5695800B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−iv阻害剤の塩の結晶形i、及びその製造方法並びにその応用 | |
RU2677660C2 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА α МОНОБЕНЗОАТА СОЕДИНЕНИЯ А, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
CN109311820B (zh) | 2,6-二甲基嘧啶酮衍生物的盐及其用途 | |
US20140121220A1 (en) | Crystals of phenylpyrrole derivative | |
JP4566128B2 (ja) | イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 | |
CN114848585B (zh) | 一种改进的低毒高效原酸酯混溶物药用辅料、制备方法、包含该辅料的局部缓释给药制剂 | |
JP2020500887A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体の臭化水素酸塩、その調製方法及び使用 | |
CN102245606B (zh) | 新化合物 | |
WO2021088762A1 (zh) | 肝靶向药、其药物组合物及其用途 | |
CN113831342B (zh) | 一种酮咯酸衍生物、药物组合物及其制备方法和应用 | |
JP7322151B2 (ja) | 医薬化合物、その製造方法、及び薬剤としての使用 | |
RU2732577C1 (ru) | Полиморф малеата ингибитора дипептидилпепдидазы iv(dppiv) и способ его получения | |
EP3257856B1 (en) | Crystal form a of compound and preparation method thereof | |
WO2023104201A1 (zh) | 芳基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其用途 | |
CN102731430B (zh) | 非布司他的晶型和其制备方法以及应用 | |
JP2019509314A (ja) | Dppiv阻害剤の塩形態およびその製造方法 | |
CN105315301B (zh) | 噻二唑类dpp‑ⅳ抑制剂的枸橼酸盐 | |
CN117209480A (zh) | 一种甲状腺激素β受体调节剂的晶型及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141118 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150206 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5695800 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |