CN107235842B - 一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用，该苯丙酸酯衍生物的结构如式I所示：
Figure DDA0001347360300000011
其中，R1、R2为H、OH、OCH3、异戊烯基、3‑甲基丁‑2‑烯基、烷基；R3为H、CH3、i‑Pr、t‑Bu、CF3或OCH3。通过正常小鼠的OGTT及STZ诱导的大鼠糖尿病模型，显示该衍生物有显著的降糖活性，且能够剂量依赖的降低糖尿病模型大鼠的血糖，同时对高脂型糖尿病小鼠有一定的保护作用，证实了该衍生物的降糖作用和降脂作用，可制备糖尿病特别是肥胖型糖尿病以及糖尿病并发症辅助治疗的相关药物。

Description

一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于制药领域，涉及苯丙酸酯衍生物及其在降糖和肾脏保护中的应用，具体涉及所述衍生物在制备抗糖尿病及其并发症等相关药物中的用途。
背景技术
糖尿病是一种由内分泌***紊乱引起的慢性疾病。预计到2030年全世界罹患糖尿病的人数将由2013年2.85亿增加到5.66亿。糖尿病病期作用时间长，以高血糖为特征，容易引起其他器官如眼睛、肾脏、血管、心脏等的损害。其具有患病率高、死亡率高、致残率高、知晓率低、治疗率低、控制率低的“三高三低”现象。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病。1型临床上表现为多饮、多尿、多食和消瘦，2型疲乏无力。1型糖尿病多见于青少年，一般年龄小于30岁，2型糖尿病常见于中老年人，人数占糖尿病患者的70％以上。
现有的磺脲类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、DPP-IV抑制剂类、SGLT2抑制剂类等降糖药物研究主要关注降糖作用，对其降脂作用关注较少，目前亟需开展对糖尿病并发症、肥胖型糖尿病等具有治疗作用的新型糖尿病治疗药物的研发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种苯丙酸酯衍生物，该苯丙酸酯衍生物的结构如式1所示：
Figure GDA0001377154580000011
其中，R1为H、OH、OCH3、异戊烯基、3-甲基丁-2-烯基或烷基(烷基优选5个碳原子以下的烷基)；R2为H、OH、OCH3、异戊烯基、3-甲基丁-2-烯基或烷基(烷基优选5个碳原子以下的烷基)；R选自
Figure GDA0001377154580000012
R3为H、CH3、i-Pr、t-Bu、CF3或OCH3。
所述R选自
Figure GDA0001377154580000021
所述苯丙酸酯衍生物的结构如式Ⅳ、式Ⅴ、式Ⅵ或式Ⅶ所示：
Figure GDA0001377154580000022
上述苯丙酸酯衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将苯丙酸或苯丙酸衍生物与1-(卤代甲基)萘衍生物或2-(卤代甲基)萘衍生物进行缩合反应，然后依次经萃取、洗涤、干燥、柱层析纯化，得到苯丙酸酯衍生物。
所述苯丙酸酯衍生物的制备方法具体包括以下步骤：
1)将原料A溶解于有机溶剂中得溶液I，所述原料A为苯丙酸或苯丙酸衍生物；
2)向溶液I中加入碱后，于1-30℃(一般在室温即可)搅拌0.5～1h，得溶液II；
3)向溶液II中依次加入碘盐以及原料B，得反应液；加入碘盐与加入原料B之间间隔10～20min，所述原料B为1-(卤代甲基)萘衍生物或2-(卤代甲基)萘衍生物，将反应液升温至40～80℃后反应3～12小时；
4)反应结束后(可冷却后再萃取，也可以直接进行萃取)，先用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯的混合液萃取，混合液中饱和氯化钠水溶液:乙酸乙酯的体积比为1:1～2:1(混合液用量以1mmol原料A计算，为9～15mL)，对萃取得到的水相继续用乙酸乙酯进行萃取(以1mmol原料A计算，每次2～5mL，2～3次)，然后洗涤该萃取得到的有机相，洗涤后无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发除去溶剂得固体粗产物，所述粗产物通过柱层析纯化得到苯丙酸酯衍生物。
所述有机溶剂选自非质子性有机溶剂(用量以1mmol原料A计算，为1～2mL)，优选含有N的沸点高于水的有机溶剂，例如DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、N-甲基吡咯烷酮(优选的原因，1)无活泼H；2)溶剂极性相对较大)；所述碱选自碳酸盐或碳酸氢盐；所述碘盐选自碘化铯、碘化钾、碘化钠或碘化锂。
所述苯丙酸衍生物的结构如式2所示：
Figure GDA0001377154580000031
其中，R1为H、OH、OCH3、异戊烯基、3-甲基丁-2-烯基或烷基(烷基优选5个碳原子以下的烷基)，R2为H、OH、OCH3、异戊烯基、3-甲基丁-2-烯基或烷基(烷基优选5个碳原子以下的烷基)；
所述1-(卤代甲基)萘衍生物或2-(卤代甲基)萘衍生物的结构如式3所示：
Figure GDA0001377154580000032
其中，R3为H、CH3、i-Pr、t-Bu、CF3或OCH3，X为Cl、Br或I，并且CH2X-有α和β(即1位和2位)两种不同的取代基位置，即1-(卤代甲基)萘衍生物结构为
Figure GDA0001377154580000033
或2-(卤代甲基)萘衍生物结构为
Figure GDA0001377154580000034
按物质的量比例计，所述原料A与碱的用量比例为1:1～1:3，原料A与碘盐的用量比例为1:1～1:4，原料A与原料B的用量比例为1:1～1:3。
所述洗涤的具体步骤为：依次用饱和硫酸铜水溶液(以1mmol原料A计算，每次2.5～10mL，3～6次，去除DMF、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等)和饱和氯化钠水溶液(以1mmol原料A计算，每次1.5～6mL，1～2次)对萃取得到的有机相进行洗涤，或者，在未使用含有N的沸点高于水的有机溶剂时，仅使用饱和氯化钠水溶液(以1mmol原料A计算，每次2～6mL，1～2次)对萃取得到的有机相进行洗涤，去除残留的水溶性杂质。
所述柱层析中，按照石油醚:乙酸乙酯的体积比＝10:1～2:1进行梯度洗脱，柱层析具体条件为：
柱层析硅胶型号是100～300目；用量为固体粗产物质量的10～100倍；所述粗产物中加入两倍(质量比)的柱层析硅胶，搅拌均匀后装柱；
梯度洗脱为：
梯度I,石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)，总体积(单位：毫升)为固体粗产物质量(单位：克)的10～20倍；
梯度II,石油醚:乙酸乙酯＝5:1(体积比)，总体积(单位：毫升)为固体粗产物质量(单位：克)的4～15倍；
梯度III,石油醚:乙酸乙酯＝2:1(体积比)，总体积(单位：毫升)为固体粗产物质量(单位：克)的5～10倍；
每试管收集4～5mL，TLC(GF254)鉴定同一色谱峰后，收集、合并，-0.08MPa，40℃旋转蒸发除去溶剂。
所述总体积对固体粗产物质量的倍数因制备的苯丙酸酯衍生物具体结构的不同而不同，从而形成上述倍数范围。
上述苯丙酸酯衍生物在制备防治糖尿病的药物、用于辅助治疗糖尿病并发症的药物及降糖药物中的应用。
上述苯丙酸酯衍生物在制备降脂药物中的应用。
上述苯丙酸酯衍生物在制备防治肥胖型糖尿病及高血脂型糖尿病的药物中的应用。
本发明的有益效果体现在：
本发明所述苯丙酸酯衍生物的合成方法简单，合成原料易得，通过糖尿病模型动物的体内实验，验证了该苯丙酸酯衍生物的显著的降糖活性，总胆固醇、甘油三脂等生化指标检测初步证明了该苯丙酸酯衍生物的降脂作用。药代动力学实验初步证实了其良好的药代动力学性质。该苯丙酸酯衍生物可作为药物活性成分制备抗糖尿病、改善脂代谢及辅助治疗糖尿病并发症的药物。
本发明在现有合成工艺基础上，优化了合成路线和工艺参数条件、提高了产率，产物容易分离纯化，同时扩展了底物的适用范围，对多种官能团取代的底物均具有较好的适用性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作详细说明。
本发明合成、筛选了一系列苯丙酸酯衍生物，同时生物活性数据表明，该类化合物有非常好的体内降糖作用和理想的药代动力学性质，为其提供新的应用，特别是在医药学方面的应用，具有十分重要的意义。
本发明所述一系列苯丙酸酯衍生物是以苯丙酸(或苯丙酸衍生物)和1或2-(卤代甲基)萘衍生物通过缩合反应得到。
该苯丙酸酯衍生物的结构如式I所示：
Figure GDA0001377154580000051
其中，R1、R2为H、OH、OCH3、异戊烯基、3-甲基丁-2-烯基或烷基；R3为H、CH3、i-Pr、t-Bu、CF3或OCH3，并且有α和β(即1位和2位)两种不同的取代基位置。
本发明采用正常小鼠的OGTT实验和STZ诱导的II型大鼠糖尿病模型，评价所述苯丙酸酯衍生物对糖尿病模型体内糖代谢的影响，相对于其他评价模型，能够更加真实的反映糖尿病人的糖代谢环境；同时，药代动力学实验数据表明，部分化合物有非常好的成药性。生化测试数据表明部分化合物亦有明显的降脂活性，因此该类苯丙酸酯衍生物特别适用于肥胖型糖尿病的进一步研究。
(一)合成实例
实例1二氢咖啡酸-2-萘甲酯(简称PN1，如式II所示)的合成
Figure GDA0001377154580000052
1)称取1.10mmol的二氢咖啡酸，溶于1.5mL DMSO中，加入1.32mmol的Na2CO3室温下搅拌0.5h后，依次加入1.10mmol的碘化钾和1.20mmol的2-(氯甲基)萘。将反应混合物在60℃下搅拌6h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液5mL和乙酸乙酯5mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤(3mL×4次)，以及饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为20倍，梯度II为5倍，梯度III为5倍)后得二氢咖啡酸-2-萘甲酯(PN1 220.4mg,产率65％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:323.1(M+1+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.85(s,2H),8.01-7.90(m,3H),7.61-7.51(m,3H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),6.73-6.64(m,2H),6.52(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),5.56(s,2H),2.71(d,J＝7.4Hz,2H),2.61(d,J＝7.4Hz,2H)。
实例2对羟基苯丙酸-1-萘甲酯(简称PN2，如式Ⅲ所示)的合成
Figure GDA0001377154580000061
1)称取1.10mmol的对羟基苯基丙酸，溶于1.5mL丙酮中，加入2.2mmol的NaHCO3室温下搅拌1h后，依次加入2.2mmol的碘化锂和2.2mmol的1-(溴甲基)萘。将反应混合物在40℃下搅拌12h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液10mL和乙酸乙酯5mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为20倍，梯度II为5倍，梯度III为5倍)后得对羟基苯丙酸-1-萘甲酯(PN2 229.6mg,产率68％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:307.1(M+1+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.22(s,1H),7.91(dd,J＝8.9,4.0Hz,3H),7.83(s,1H),7.53(p,J＝4.9Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,2H),5.24(s,2H),2.78(t,J＝7.4Hz,2H),2.66(t,J＝7.4Hz,2H)。
实例3二氢咖啡酸-1-萘-(5-异丙基)-甲酯(简称PN3，如式Ⅳ所示)的合成
Figure GDA0001377154580000071
1)称取1.10mmol的二氢咖啡酸，溶于1.5mL DMF中，加入3.3mmol的KHCO3室温下搅拌1h后，依次加入3.3mmol的碘化钠和1.20mmol的1-(氯甲基)-(5-异丙基)-萘。将反应混合物在80℃下搅拌3h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液5mL和乙酸乙酯5mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤(4mL×4次)，以及饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为20倍，梯度II为10倍，梯度III为5倍)后得二氢咖啡酸-1-萘-(5-异丙基)-甲酯(PN3180.6mg,产率45％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:365.2(M+1+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),8.88(s,1H),7.92(m,3H),7.80(s,1H),7.54(m,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(m,2H),6.53(d,J＝8.3,1H),5.53(s,2H),3.19(m,1H),2.72(d,J＝7.4Hz,2H),2.60(d,J＝7.4Hz,2H),1.36(d,J＝8.0Hz,6H)。
实例4 3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙酸-2-萘-(5-甲基)-甲酯(简称PN4，如式Ⅴ所示)的合成
Figure GDA0001377154580000072
1)称取1.10mmol的3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙酸，溶于2mL DMSO中，加入1.1mmol的Li2CO3室温下搅拌1h后，依次加入4.4mmol的碘化铯和2.2mmol的2-(氯甲基)-(5-甲基)-萘。将反应混合物在60℃下搅拌10h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液5mL和乙酸乙酯8mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤(3mL×3次)，以及饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为15倍，梯度II为10倍，梯度III为10倍)后得3-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-丙酸-2-萘-(5-甲基)-甲酯(PN4 201mg,产率52％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:351.2(M+1+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10(s,1H),8.03-7.93(m,3H),7.64-7.53(m,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝2Hz,1H),6.65(m,2H),5.25(s,2H),3.83(s,3H),2.90(d,J＝7.4Hz,2H),2.69(d,J＝7.4Hz,2H),2.53(s,3H)。
实例5 3-(4-羟基-3,5-二异戊烯基苯基)-丙酸-1-萘-(5-三氟甲基)-甲酯(简称PN5，如式Ⅵ所示)的合成
Figure GDA0001377154580000081
1)称取1.10mmol的3-(4-羟基-3,5-二异戊烯基苯基)-丙酸，溶于2mL N-甲基吡咯烷酮中，加入1.8mmol的Cs2CO3室温下搅拌1h后，依次加入1.20mmol的碘化铯和3.20mmol的1-(氯甲基)-(5-三氟甲基)-萘。将反应混合物在60℃下搅拌8h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液5mL和乙酸乙酯5mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤(3mL×4次)，以及饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为20倍，梯度II为10倍，梯度III为5倍)后得3-(4-羟基-3,5-二异戊烯基苯基)-丙酸-1-萘-(5-三氟甲基)-甲酯(PN5 400mg,产率71％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:511.2(M+1+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.06(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.69-7.49(m,3H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),6.83-6.73(m,2H),5.55(s,2H),5.29-5.34(m,2H),3.21(d,J＝7.2Hz,4H),2.92(d,J＝7.4Hz,2H),2.71(d,J＝7.4Hz,2H),1.79(s,6H),1.77(s,6H)。
实例6 3-(4-羟基-3-异戊烯基苯基)丙酸-1-萘-(5-甲氧基)-甲酯(简称PN6，如式Ⅶ所示)的合成
Figure GDA0001377154580000091
1)称取1.10mmol的3-(4-羟基-3-异戊烯基苯基)丙酸，溶于1.5mL DMSO中，加入1.32mmol的KHCO3室温下搅拌1h后，依次加入1.20mmol的碘化铯和2.60mmol的1-(氯甲基)-(5-甲氧基)-萘。将反应混合物在50℃下搅拌5h(TLC检测反应结束)。
2)反应结束后冷却至室温，加入饱和氯化钠溶液5mL和乙酸乙酯10mL，混匀后静置分层；水相用乙酸乙酯萃取两次(3mL×2次)，合并有机相，然后用饱和硫酸铜溶液洗涤(3mL×4次)，以及饱和氯化钠溶液洗涤(2mL×2次)，无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发(-0.08MPa，45℃)除去溶剂得固体粗产物。
3)所述粗产物通过柱层析纯化，柱层析(所述总体积对固体粗产物质量的倍数：梯度I为15倍，梯度II为15倍，梯度III为5倍)后得3-(4-羟基-3-异戊烯基苯基)丙酸-1-萘-(5-甲氧基)-甲酯(PN6 187.1mg,产率42％)。结构鉴定数据如下：LC-MS:405.2(M+1+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.19(s,1H),7.75-7.54(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.92-6.82(m,2H),6.83-6.73(m,2H),6.64(s,1H),5.51(s,2H),5.32(m,1H),3.80(s,3H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),2.91(d,J＝7.4Hz,2H),2.70(d,J＝7.4Hz,2H),1.79(s,3H),1.77(s,3H)。
(二)正常小鼠的口服葡萄糖耐量试验
测定方法参考文献报道的标准方法，简述为：实验前雌雄各半的C57BL/6小鼠禁食12h，以2g/kg(浓度为0.4g/mL)体重量的葡萄糖剂量灌胃，葡萄糖灌胃前30min给药(灌胃给药)。用血糖仪分别在葡萄糖灌胃后0、0.5、1、1.5、2h测定血糖(BG)。每组实验动物7只，共56只。
给药方式
(1)空白组：与其他组等体积生理盐水(20mL/kg)；
(2)PN组(给药苯丙酸酯衍生物组，PN1-PN6摩尔浓度相同，生理盐水溶解，少量DMSO助溶)：按照20μmol/kg灌胃给药；
(3)阳性组：二甲双胍溶解于超纯水中，终浓度是10g/L，按照20μmol/kg灌胃给药；
尾静脉采血，逸动型罗氏血糖仪测定；每组实验数据取平均值。
测试结果及数据分析(结果见表1)表明：(1)相较于空白组，PN组均可不同程度的降低血糖；(2)与阳性组相比，上述实例所制备的苯丙酸酯衍生物的降糖能力略低于或接近二甲双胍，其中PN5和PN6的降糖能力与二甲双胍非常接近。
因此对于正常小鼠模型，所制备的苯丙酸酯衍生物具有明显的降糖能力。
表1.正常小鼠的口服葡萄糖耐量实验结果
Figure GDA0001377154580000101
(三)STZ诱导大鼠的糖尿病模型及药物的降糖作用
模型构建及药物筛选方法参考文献报道的标准方法，简述为：取SD鼠，抽签法分为模型组和正常对照组。模型组禁食不禁水12h后左下腹腔注射STZ 40mg/kg(0.01mol/L，pH4.2枸橼酸缓冲液为溶剂)，1次/d，连续5d。正常对照组禁食不禁水12h后腹腔注射等体积量枸橼酸缓冲液，1次/d，连续5d。最后一次注射后1周内，每天断尾取血测量血糖。连续3d血糖>16.7mmol/L者为糖尿病大鼠，第4天进行药物筛选实验。
药物筛选实验：取建模成功的大鼠，禁食12h，以2g/kg(浓度为0.4g/mL)体重量的葡萄糖剂量灌胃，同时灌胃给药。用血糖仪分别在给药后0、0.5、1、1.5、2h测定血糖(BG)；用药时曲线下面积(AUC)来反映糖耐量。
给药方式
(1)空白对照组(简称空白组)：与其他组等体积的生理盐水(20mL/kg)；这个组与正常对照组不同，空白对照组也是模型动物，但不给药，只给生理盐水。
(2)苯丙酸酯衍生物实验组(简称PN组，PN2-PN5浓度相同)：衍生物按照20μmol/kg灌胃给药；
(3)阳性对照药物组(简称阳性组)：二甲双胍溶解于超纯水中，终浓度是10g/L，按照20μmol/kg灌胃给药；
每组实验动物5只，血糖测定及数据处理方法同(二)。
测试结果及数据分析(结果见表2)表明：STZ诱导的SD大鼠糖尿病模型中PN5和PN6的降糖能力略高于二甲双胍，其对体内血糖的调节更加平缓，有利于进一步的抗糖尿病药物临床前研究。
表2.STZ诱导的SD大鼠糖尿病模型结果
Figure GDA0001377154580000111
(四)降脂生化检测
模型构建及药物筛选方法参考文献报道的标准方法，简述为：取昆明小鼠42只，抽签法分为模型组(n＝28)和空白对照组(n＝7)。模型组均以高脂高糖饲料饲喂，饲喂量为：小鼠自由取食，一天6g左右，不限饮水。高脂高糖饲料的组分及质量配比如下：猪油18％、蔗糖20％、鸡蛋黄3％以及实验小鼠日常维持型饲料59％。8周喂养后，对各组小鼠禁食12小时，全自动生化分析仪(HITACHI 7600)测定甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。
给药方式如下：
(1)空白对照组：喂养正常饲料，同时灌胃给药与其他组等体积生理盐水(20mL/kg)；
(2)模型对照组：喂养高脂高糖饲料，同时灌胃给药与其他组等体积生理盐水(20mL/kg)；
(3)保护组(PN5和PN6组)：喂养高脂高糖饲料，同时灌胃给药(生理盐水溶解，5％吐温80助溶)，剂量20μmol/kg/day，共8周；
(4)阳性组：喂养高脂高糖饲料，阿托伐他汀(Lipitor)溶解于超纯水中，DMSO助溶，终浓度是10mg/mL，同时灌胃给药，剂量20μmol/kg/day；
表3.降脂模型小鼠的生化检测结果
Figure GDA0001377154580000121
测试结果及数据分析(结果见表3)
(1)相较于模型组，PN5和PN6组对血脂的各项生化指标均有保护作用，可有效降脂；其中，TG的含量可基本降至正常水平；相对于阿托伐他汀，其对TC有更好的正常化效果；
(2)相较于模型组，PN5和PN6组对LDL-C均有非常好的保护作用，可大幅降低LDL-C的含量；同时对HDL-C的保护作用基本相同。
PN1～PN4的降脂效果，劣于PN5和PN6。
本发明公开的苯丙酸酯衍生物，通过正常小鼠的OGTT及STZ诱导的大鼠糖尿病模型，显示该衍生物有显著的降糖活性，且能够剂量依赖的降低糖尿病模型大鼠的血糖，同时对高脂型糖尿病小鼠有一定的保护作用，证实了该衍生物的降糖作用和降脂作用，可制备糖尿病特别是肥胖型糖尿病的相关药物。
(五)药代动力学实验
药代动力学实验采用文献报道的方法，简述为：取STZ建模成功的糖尿病大鼠，灌胃给药PN6(5mg/kg)；0min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、150min取血，150μL血浆加入600μL甲醇除蛋白，SPE纯化后，UPLC-MS/MS检测样品中的PN6血药浓度(MRM扫描模式，离子对405.2-188.1m/z)，两室模式预测药代动力学性质(表4)。
表4.PN6的药代动力学性质(5mg/kg灌胃给药)
Figure GDA0001377154580000122
Figure GDA0001377154580000131
初步的药代动力学实验表明，化合物PN6的体内半衰期为19.3h，血浆清除率较低，为17.2L/h/kg，药代动力学性质理想，成药性较好。
本发明所制备的苯丙酸酯衍生物具有显著的降糖作用，相较于临床所用降糖药物，即便其降糖能力总体略低于二甲双胍，但是，对原有的高血糖现象有一定的缓解作用。本发明所制备的苯丙酸酯衍生物可作为预防和治疗糖尿病药物的先导化合物。
通过降糖的模型及降脂实验，初步筛选出了化合物PN6，在实验条件下降糖的同时，还有一定的降脂作用，且其成药性较好，可以作为降糖药物，特别是针对高血脂型糖尿病的先导化合物。

Claims (9)

1.一种苯丙酸酯衍生物，其特征在于：该苯丙酸酯衍生物的结构如式1所示：
Figure FDA0002903295220000011
其中，R1为异戊烯基；R2为H或异戊烯基；R选自
Figure FDA0002903295220000013
R3为CF3或OCH3。
2.根据权利要求1所述一种苯丙酸酯衍生物，其特征在于：所述R选自
Figure FDA0002903295220000014
Figure FDA0002903295220000015
3.根据权利要求1或2所述一种苯丙酸酯衍生物，其特征在于：所述式1中，苯丙酸酯衍生物的结构如式Ⅵ或式Ⅶ所示：
Figure FDA0002903295220000012
4.如权利要求1所述的苯丙酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
将苯丙酸衍生物与1-(卤代甲基)萘衍生物或2-(卤代甲基)萘衍生物进行缩合反应，然后依次经萃取、洗涤、干燥、柱层析纯化，得到苯丙酸酯衍生物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述苯丙酸酯衍生物的制备方法具体包括以下步骤：
1)将原料A溶解于有机溶剂中得溶液I，所述原料A为苯丙酸衍生物；
2)向溶液I中加入碱后搅拌0.5～1h，得溶液II；
3)向溶液II中依次加入碘盐以及原料B，得反应液；加入碘盐与加入原料B之间间隔10～20min，所述原料B为1-(卤代甲基)萘衍生物或2-(卤代甲基)萘衍生物，将反应液升温至40～80℃后反应3～12小时；
4)反应结束后，先用饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯的混合液萃取，混合液中饱和氯化钠水溶液:乙酸乙酯的体积比为1:1～2:1，对萃取得到的水相继续用乙酸乙酯进行萃取，然后洗涤该萃取得到的有机相，洗涤后无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发除去溶剂得固体粗产物，所述粗产物通过柱层析纯化得到苯丙酸酯衍生物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自非质子性有机溶剂；所述碱选自碳酸盐或碳酸氢盐；所述碘盐选自碘化铯、碘化钾、碘化钠或碘化锂。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：按物质的量比例计，所述原料A与碱的用量比例为1:1～1:3，原料A与碘盐的用量比例为1:1～1:4，原料A与原料B的用量比例为1:1～1:3。
8.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于：所述洗涤的具体步骤为：依次用饱和硫酸铜水溶液和饱和氯化钠水溶液对萃取得到的有机相进行洗涤，或者，仅使用饱和氯化钠水溶液对萃取得到的有机相进行洗涤；所述柱层析中，按照石油醚:乙酸乙酯的体积比＝10:1～2:1进行梯度洗脱。
9.如权利要求1所述的苯丙酸酯衍生物在制备降脂药物中的应用。
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