CN107827724A - 姜黄素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 - Google Patents

姜黄素‑2,5‑二羟基苯甲酸共晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种姜黄素‑2，5‑二羟基苯甲酸共晶，为姜黄素和2，5‑二羟基苯甲酸形成的共晶；其由质量比为1∶0.5～1∶5的姜黄素和2，5‑二羟基苯甲酸在二氯甲烷、乙醇、***和丙酮的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。本发明还提供了所述的共晶的制备方法。本发明共晶在继承了传统原料药本身的药理活性外，其溶解性、稳定性等方面均有明显改进。

Description

姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型姜黄素药物共晶及其制备方法。
背景技术
传统的晶型药物以多种固体形态存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、无定形、以及盐等。一个药物的疗效很大程度上取决于药物自身的理化性质及选择的剂型，而药物不同的固体形态对药物的溶解度、稳定性、溶出速率和生物利用度等均有影响。
晶体工程学为药物的晶型设计提供了更广阔的空间，如将超分子化学的概念引入药物分子的晶体设计，通过弱的分子间作用力，得到具有特定理化性质的新晶型-药物共晶。
药物共晶本质上是一种超分子自组装***。在分子自组装过程中，分子间的相互作用以及空间效应影响超分子网络的形成，从而影响晶体的构成。在共晶体系内，不同分子间的相互作用主要有氢键，π-π堆积作用，范德华力和卤键。药物共晶的特点在于，保留药物本身药理活性的同时，达到了修饰其物理化学性质的目的，形成的新晶体可以提高药物的稳定性、改变其熔点、提高其溶解性，降低其引湿性，减缓其释放和溶出度，改善其机械性质、提高其生物利用度。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
世界上许多国家在新药开发方面都寄希望于天然药物，将其作为药物发现和发展的先导来源，天然植物药已成为世界药物市场上一个重要的组成部分。姜黄素是从姜科植物中提取的一种相对分子质量小的多酚类物质，现代研究发现姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗溃疡、保护肝脏、抗心肌缺血、抗抑郁、抗菌、消炎、抗病毒和抗真菌等作用，可用于治疗癌症、糖尿病、冠心病、关节炎、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)以及其他慢性疾病。
姜黄素属脂溶性化合物，难溶于水，在体外也容易被氧化，在体内吸收少，代谢过快(血浆中消除半衰期仅为7.4min)，稳定性差，制约了姜黄素在临床中的广泛应用。近年来，关于姜黄素的剂型主要有微乳、微球、固体分散体、脂质体、磷脂复合物、胶束、纳米粒以及环糊精包合物等。例如公开号为101396334的中国专利文献公开了一种姜黄素的脂质载体，包含姜黄素；脂质；表面活性剂和助表面活性剂。再如公开号为103319508A的中国专利文献公开了一种以姜黄素药物分子为配体的微孔结构超分子化合物。以上方法尽管在溶解或口服吸收方面有一定改善，但仍有不足：(1)载药量低，如微球、纳米粒、固体分散体、脂质体等需要大量载体辅料，给药体积增大，使载药量受限；(2)有潜在毒性，如微乳制剂含有大量表面活性剂；(3)制备过程有可能引起姜黄素降解，如磷脂复合物需在一定温度下药物与磷脂进行复合反应并除掉溶剂。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶(本发明也称为姜黄素共晶，或者简称为共晶)。
本发明第二目的在于，提供了所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法；旨在稳定地获得所述的共晶。
一种姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸形成的共晶。
本发明人通过大量研究，独创性地发现，以姜黄素作为共晶药物活性成分(API)，以2，5-二羟基苯甲酸为前驱体，可以通过分子间氢键作用得到所述的姜黄素药物共晶。本发明提供的共晶，有助于改善姜黄素溶解性和溶出速率及稳定性，促使姜黄素在医药领域广泛应用。
本发明中用到的药物活性成分(API)为姜黄素，化学名称为(1E，6E)-1，7-双(4-羟基-3-甲氧基苯基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，分子式为：C21H20O6，其结构式如式1所示。本发明中用2，5-二羟基苯甲酸作为共晶前体，其结构式如式2所示。
作为优选，所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，由质量比为1：0.5～1∶5的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸自组装得到。
进一步优选，所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，在二氯甲烷、乙醇、***和丙酮中的至少两种的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。本发明所述的共晶，将所述质量比的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸溶解在所述的混合溶剂中，进行自组装；随后将自组装的反应液经挥发析晶，得到所述的共晶。
作为优选，所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角2θ为7.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24°±0.2°、27.9°±0.2°、35.9°±0.2°处具有主特征峰。
研究还发现，所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶在粉末X射线衍射下，还在衍射角度2θ为为8.8°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、21.0°±0.2°、21.8°±0.2°、29.4°±0.2°、31.5°±0.2°、32.1°±0.2°、36.8°±0.2°、39.6°±0.2°处具有特征峰。
作为优选，所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的熔点为156℃±0.2℃。姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶经差式扫描量热仪测试，其熔点为156℃。
本发明还提供了一种所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：将质量比为1：0.5～1∶5的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸在结晶溶剂中自组装；
所述的结晶溶剂为二氯甲烷、乙醇、***和丙酮中的至少两种的混合溶剂；
姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸的重量与结晶溶剂的体积比为10～25mg/mL；
步骤(2)：将步骤(1)得到的溶液经挥发析晶、洗涤、干燥，即得所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶。
本发明人通过大量研究发现，在所述的混合溶剂体系下，控制姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸质量比以及在混合溶剂(结晶溶剂)中的浓度，可稳定地得到所述的共晶。
作为优选，所述的结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮，选择性包含乙醇和***。
作为优选，所述的结晶溶剂中，二氯甲烷的体积份数为1～4份；丙酮的体积份数为1～4份；乙醇的体积份数小于或等于2份；***的体积份数小于或等于2份。
作为优选：步骤(1)中，自组装过程的温度为20～35℃。
在所述的自组装温度下，优选的自组装时间为4～12小时。
本发明自组装过程中，优选在密闭条件下进行所述的自组装，有助于避免溶剂的过早挥发。
作为优选：步骤(2)中，挥发析晶温度为室温。所述的室温例如为20～35℃。
本发明中，将步骤(1)自组装得到的溶液在室温下缓慢挥发，析出所述的共晶。本发明选用的结晶溶剂的沸点较低，在溶剂挥发的过程中即有晶体结晶出来。
挥发析晶的时间优选为24～48小时。
步骤(2)中，洗涤过程中，采用温度低于室温(例如，低于15℃)的所述的结晶溶剂作为洗涤溶剂。
本发明中，对洗涤后的产物进行干燥，干燥的方法可采用现有可脱除所述结晶溶剂的方法，例如真空干燥。
本发明的姜黄素有机药物共晶选用二氯甲烷、乙醇、***和丙酮为混合溶剂，采用溶剂室温挥发法制备而得。优选的制备方法，包括如下步骤：
1)将质量比1∶0.5～1∶5的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸、体积比为1～4∶1～2∶1～2∶1～4的二氯甲烷、乙醇、***和丙酮中的至少两种混合溶剂，一并加入到透明玻璃小瓶中，反应体系的固体物含量为10～25mg/mL；
2)将透明玻璃小瓶置于振荡器上，在20～35℃下进行恒温振荡4～12小时；
3)振荡停止后，将透明玻璃小瓶置于室温环境下放置24～48小时后有针状晶体析出；
4)过滤，洗涤滤饼并进行真空干燥，即得姜黄素有机药物共晶。
姜黄素具有抗氧化、抗肿瘤、降血脂、降血糖、抗溃疡、保护肝脏、抗心肌缺血、抗抑郁、抗菌、消炎、抗病毒和抗真菌等作用，可用于治疗癌症、糖尿病、冠心病、关节炎、阿尔茨海默氏病(早老性痴呆)以及其他慢性疾病。姜黄素逐渐被证实在抗肿瘤、抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗凝、降血脂、抗突变、保肝等方面具有广阔的开拓空间，发展前景十分诱人。本发明独创性地选用2，5-二羟基苯甲酸为前驱体，形成的共晶保留了姜黄素良好的药效性能。
本发明中，与现有改善药物活性成分性质的方法相比，共晶的制备更具可操作性，即可使药物活性分子的结构中不存在可电离基团，也可以通过工艺改进而制得共晶，从而达到改善药物性质的目的。
有益效果
本发明制备的共晶继承了姜黄素本身的药理活性，并对其溶解性、稳定性等方面均有明显的改进。
附图说明
图1为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸及其共晶的PXRD图，其中：CU为姜黄素；DHBA为2，5-二羟基苯甲酸；CU/DHBA为姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶；
图2为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸及其共晶的HPLC图，其中：图2a为姜黄素(CU)；图2b为2，5-二羟基苯甲酸(DHBA)；图2c为姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶(CU/DHBA)；
图3为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸及其共晶在氮气氛围下测试的DSC图，其中：图3a为姜黄素；图3b为2，5-二羟基苯甲酸；图3c为姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶(CU/DHBA)；
图4为姜黄素固体粉末和姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶化合物的吸光度随光照时间变化的关系图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明中检测药物共晶结构的仪器如下：
1.X射线粉末衍射仪，日本岛津公司生产，型号为XRD-6000X，Cu-K(α)，管电压40kV，管电流40mA，扫描速度2°/min。
2.高效液相色谱仪，上海莱睿科学仪器有限公司，型号为Agilent 1260，检测波长320nm；柱温30℃；流速1.0mL/min；流动相为乙腈/2％醋酸溶液(45/55)。
3.差式扫描量热仪，美国TA公司，型号Q20，本发明采用氮气气氛，升温速率10℃/min。
3.紫外可见分光光度计，北京莱伯泰科仪器股份有限公司，型号Blue Star B。
4.光稳定性实验测试方法：
分别取等量的姜黄素固体粉末和姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶化合物于4个透明自封袋内，密封后平摊于白瓷盘中。室内光照实验结束后，用无水乙醇溶解样品，以1cm石英比色皿为吸收池、无水乙醇为参比，测定其在425nm处的吸光度。
发明中使用的透明玻璃小瓶容量20mL，密封性很好。
实施例1
使用姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素：2，5-二羟基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取20.00mg的姜黄素和20.00mg的2，5-二羟基苯甲酸，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取1mL二氯甲烷、2mL***和1mL丙酮置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素共晶。
从图1可知，CU/DHBA在7.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24°±0.2°、27.9°±0.2°、35.9°±0.2°处具有明显区别于原料药(CU和DHBA)的特征衍射峰，同时CU及DHBA中的主特征峰在共晶化合物中消失，说明CU与DHBA通过氢键作用形成了具有新的晶型结构的共晶化合物。
从图2c可知，CU/DHBA的HPLC中同时出现了CU和DHBA的色谱峰，且出峰时间分别与CU和DHBA一致。另一方面，在图2c中，CU与DHBA色谱峰峰面积之比同CU、DHBA物质的量之比(CU：DHBA)相一致，这说明CU与DHBA通过分子间相互作用形成了共晶化合物。
从图3可知，CU的熔点为186℃，DHBA的熔点为206℃，而CU/DHBA的熔点(156℃)明显不同于原料药，说明CU与DHBA通过自组装形成了共晶化合物。
由图4可知，经过连续3天的室内光照实验，姜黄素固体粉末的吸光度开始略微下降。与之对比，姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶化合物经过连续四周室内光照实验后吸光度基本不变，说明其光稳定性较好。
经HPLC法测得25℃时姜黄素、姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶在水中的溶解度分别为0.38μg/mL和10.6μg/mL，姜黄素共晶化合物的溶解度提高了约28倍。
实施例2
使用姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶2，5-二羟基苯甲酸＝1∶5的质量比投料。用电子分析天平准确称取10.00mg的姜黄素和50.00mg的2，5-二羟基苯甲酸，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取1mL二氯甲烷、2mL***和1mL丙酮置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸药物共晶。
实施例3
使用姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶2，5-二羟基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取20.00mg的姜黄素和20.00mg的2，5-二羟基苯甲酸，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL二氯甲烷、1mL乙醇和1mL丙酮置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，溶液达到饱和，晶体开始析出，随着溶剂的不断挥发，得到橘黄色针状透明的晶体，即为姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸药物共晶。
对比例1
使用姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶2，5-二羟基苯甲酸＝1∶10的质量比投料。用电子分析天平准确称取10.00mg的姜黄素和100.00mg的2，5-二羟基苯甲酸，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取2mL二氯甲烷、2mL***和1.5mL丙酮置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，随着溶剂的不断挥发，得到棕红色粉末，经PXRD测试，其衍射特征峰与姜黄素完全一致，确定产物为姜黄素，未能得到共晶化合物。
对比例2
使用姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸通过溶剂室温挥发法合成共晶：
反应物按姜黄素∶2，5-二羟基苯甲酸＝1∶1的质量比投料。用电子分析天平准确称取20.00mg的姜黄素和20.00mg的2，5-二羟基苯甲酸，置入透明玻璃小瓶内。
原料药的溶解：
用移液枪准确移取4mL二氯甲烷置入玻璃小瓶内，25℃温度条件下，于磁力搅拌器上搅拌4小时，取出搅拌子，瓶盖和瓶体之间加一层锡纸增加密封性，拧紧。
溶剂室温挥发法：
将玻璃小瓶放置在室温环境中，用锡纸稍稍封口，防止异物进入培养液，静置30小时，随着溶剂的不断挥发，得到棕红色粉末，经PXRD测试，其衍射特征峰与姜黄素完全一致，确定产物为姜黄素，未能得到共晶化合物。
和对比例2相比，区别仅在于，采用单一的乙醇、***和丙酮替代所述的二氯甲烷，实验结果和对比例2类似，均无法得到姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶。

Claims (10)

1.一种姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：为姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸形成的共晶。
2.如权利要求1所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：由质量比为1∶0.5～1∶5的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸自组装得到。
3.如权利要求2所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：在二氯甲烷、乙醇、***和丙酮中的至少两种的混合溶剂中自组装、挥发析晶得到。
4.如权利要求1～3任一项所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶在粉末X射线衍射下，在衍射角2θ为7.8°±0.2°、15.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24°±0.2°、27.9°±0.2°、35.9°±0.2°处具有主特征峰。
5.如权利要求4所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶在粉末X射线衍射下，还在衍射角度2θ为8.8°±0.2°、13.9°±0.2°、14.3°±0.2°、21.0°±02°、21.8°±0.2°、29.4°±0.2°、31.5°±0.2°、32.1°±0.2°、36.8°±0.2°、39.6°±0.2°处具有特征峰。
6.如权利要求1所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶，其特征在于：所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的熔点为156℃±0.2℃。
7.如权利要求1～6任一项所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：
步骤(1)：将质量比为1∶0.5～1∶5的姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸在结晶溶剂中自组装；
所述的结晶溶剂为二氯甲烷、乙醇、***和丙酮中的至少两种的混合溶剂；
姜黄素和2，5-二羟基苯甲酸的重量与结晶溶剂的体积比为10～25mg/mL；
步骤(2)：将步骤(1)得到的溶液经挥发析晶、洗涤、干燥，即得所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶。
8.如权利要求7所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为二氯甲烷、丙酮，选择性包含乙醇和***；
其中，二氯甲烷的体积份数为1～4份；丙酮的体积份数为1～4份；乙醇的体积份数小于或等于2份；***的体积份数小于或等于2份。
9.如权利要求7所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，自组装过程的温度为20～35℃；时间为4～12小时。
10.如权利要求7所述的姜黄素-2，5-二羟基苯甲酸共晶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，挥发析晶温度为室温；
挥发析晶的速度24～48小时；
步骤(2)中，洗涤过程中，采用温度低于室温的所述的结晶溶剂作为洗涤溶剂。
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